DE4413185A1 - 11beta,19-überbrückte 13alpha-Alkylsteroide - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 11β,19-überbrückte 13α-Alkylsteroide der allgemeinen Formel I

worin
W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe (=N∼OH) oder zwei Wasserstoffatome steht,
R^6a und R_6b für je ein Wasserstoffatom und R⁷ für ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder β-ständigen C₁-C₄-Alkylrest steht oder
R^6a und R_6b gemeinsam für eine Methylengruppe oder einen gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring stehen und R⁷ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R^6a für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten C₁-C₄-Alkylrest steht, wobei dann R_6b und R⁷ je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen und, wenn R_6b und R⁷ je ein Wasserstoffatom bedeuten, R^6a α- oder β-ständig sein kann, oder
R^6a für ein Wasserstoffatom steht, wobei dann R_6b und R⁷ gemeinsam für eine α- oder β-ständige Methylenbrücke oder eine zusätzliche Bindung stehen, oder
R¹⁵ und R¹⁶ je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder β-ständige Methylenbrücke stehen, oder
R¹⁵ für ein Wasserstoffatom und R¹⁶ für eine α- oder β-ständige C₁-C₄-Alkylgruppe oder aber R¹⁶ gemeinsam mit R¹⁷a für eine α- oder β-ständige Methylenbrücke und R₁₇b für einen Rest

stehen, sowie
R^11′ und R^19′ je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen,
R^17a/R^17b eine der Substituentenkombinationen

oder R^17a/R^17b gemeinsam

bedeuten, mit
R²¹ und R²³ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkyl- oder einer C₁- C₄-Alkanoylgruppe,
R²² in der Bedeutung einer C₁-C₃-Alkyl- oder einer 1-Hydroxy-C₁-C₃-Alkylgruppe,
A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyanogruppe, eines Restes der Formel -COOR²⁴ oder -OR²⁵, wobei R²⁴ für einen C₁-C₄-Alkylrest und R²⁵ für Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkanoylrest stehen,
B in der Bedeutung eines Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatoms, einer C₁-C₄- Alkyl-, C₂- oder C₃-Alkinylgruppe, einer Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- oder/und Alkanoyloxyteil,
D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy- oder C₁-C₄- Alkanoyloxygruppe,
n in der Bedeutung 0, 1, 2, 3 oder 4,
m in der Bedeutung 0, 1 oder 2,
p in der Bedeutung 0 oder 1,
k in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3 und
R¹⁸ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.

Die Schlangenlinien in der Darstellung der allgemeinen Formel I bedeuten, daß der betreffende Substituent α- oder β-ständig sein kann.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen
W für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
R^6a und R^6b je für ein Wasserstoffatom oder
R^6a für ein Chloratom oder für einen geradkettigen gesättigten, gegebenenfalls α- oder β-ständigen, C₁ C₄-Alkylrest, oder
R^6b und R⁷ je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung, oder
R¹⁵ und R¹⁶ je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen,
R^17b/R^17a
-OH/-CH₃,
-OC(O)CH₃/-CH₃;
-OH/-C≡CH,
-OC(O)CH₃/-C≡CH;
-OH/-C≡C-CH_3,
-OC(O)CH₃/-C≡C-CH₃;
-C(O)CH₃/-OC(O)CH₃
-C(O)CH3/-CH3
bedeuten,
sowie die anderen Substituenten alle die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.

Nachstehend genannte Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt:
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6′H-benzo[10,9,1 1]-13α-estr-4-en-3-on;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on;
9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6′H-benzo[10,9,11] -13α-estr-4-en-3-on;
9,11α-Dihydro-17α-hydroxy-17β-(1-propinyl)-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3-on;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α-h ydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3-on;
9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6′H-benzo[10,9,1 1]-13α-estra-4,15-dien-3-on;
9,11α-Dihydro-17α-hydroxy-17β-(1-propinyl)-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3-on;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro -6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-9,11α-dihydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien- 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-9,11α-dihydro-6H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6- dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6-methyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien- 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6-methyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6- dien-3,20-dion;
17-(Acety loxy)-9,11α-dihydro-6α-methyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20- dion;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6α-methyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en- 3,20-dion;
9,11α-Dihydro-17-methyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
9,11α-Dihydro-17-methyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
9,11α-Dihydro-6,17-dimethyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
9,11α-Dihydro-6,17-dimethyl-6′H-benzo-[10,9,14]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20- dion;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-3- on;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α -hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-3-on;
9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4- en-3-on;
9,11α-Dihydro-17α-hydroxy-17β-(1-propinyl)-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α -estr-4- en-3-on;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estra-4,15- dien-3-on;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estra-4,15- dien-3-on;
17-(Acetyloxy)-9, 11α-dihydro-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20- dion;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-19-nor-13α,17α-pregn-4-en- 3,20-dion;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4 -en-17β-ol;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-6′H-benzo-[10,9,11]-13α-estr-4-en-17α-ol;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-17β-ol;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-6H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-17α-ol;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-17β-ol;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-17α-ol;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo-10,9,111-13α-estr-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3- on;
17α-Hydroxy-17β-(1-propinyl)-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3- on;
17-(Acetyloxy)-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20- dion;
17-(Acetyloxy)-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en- 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6- dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α- pregna-4,6-dien-3,20-dion.

19,11β-überbrückte Steroide als den vorliegend beschriebenen Verbindungen strukturell nächstkommende Spezies gehen erstmals aus der DE-A 37 08 942 (EP-A 0 283 428) hervor. Die bekannten Verbindungen weisen im Unterschied zu den hier in Frage stehenden Verbindungen aber keine Etheno- oder Ethanobrücke zwischen C11 und C19 auf; vielmehr sind dort die beiden Kohlenstoffatome durch zwei benachbarte Kohlenstoffatome eines im allgemeinen substituierten Phenylenringes überbrückt. Sowohl die bekannten als auch die hier beschriebenen Verbindungen zeichnen sich im Gestagenrezeptor-Bindungstest unter Verwendung von Cytosol aus Kaninchenuterushomogenat und von ³H-Progesteron als Bezugssubstanz durch eine außerordentlich hohe Affinität zum Gestagenrezeptor aus.

Während diese starke Bindung aber bei den bekannten Verbindungen in erster Linie zu ausgeprägter kompetitiver progesteron-antagonistischer Wirksamkeit führt und diese Verbindungen somit in erster Linie zur Auslösung von Aborten, gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden können, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise durch starke agonistische, d. h. gestagene Wirksamkeit aus und sind im Schwangerschaftserhaltungs-Test an der Ratte nach subcutaner Applikation stark wirksam.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verfügen über sehr starke gestagene Wirksamkeit bei nur schwacher androgener oder sogar schwach antiandrogener Aktivität (Dissoziation).

Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I allein oder in Kombination mit Estrogen in Präparaten zur Kontrazeption verwendet werden.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontrazeptionspräparaten soll vorzugsweise 0,01 bis 2 mg pro Tag betragen.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabfolgt.

Als Estrogene kommen vorzugsweise synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol, 14α,17α-Ethano- 1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diol (WO 88/01275) oder 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien- 3,16α,17β-triol (WO 91/08219) in Betracht.

Das Estrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,05 mg Ethinylestradiol entspricht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut geeignet zur Behandlung praemenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie. Die Tagesdosis bei der Behandlung praemenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 1 bis 20 mg.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem Estrogen, mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls Geschmackskorrigentien usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt.

Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.

Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Substanzen in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren.

Schließlich können die neuen Verbindungen auch als gestagene Komponente in den neuerdings bekannt gewordenen Zusammensetzungen für die weibliche Fertilitätskontrolle, die sich durch die zusätzliche Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten auszeichnen, zum Einsatz kommen (H. B. Croxatto und A. M. Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, Seite 245).

Die Dosierung liegt im bereits angegebenen Bereich, die Formulierung kann wie bei konventionellen OC-Präparaten erfolgen. Die Applikation des zusätzlichen, kompetitiven Progesteronantagonisten kann dabei auch sequentiell vorgenommen werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß wie nachstehend beschrieben hergestellt. Die Syntheseroute für den die neuartige Überbrückung enthaltenden Grundkörper mit 13α-ständiger Alkylgruppe ist in Schema 1 gezeigt:

Schema I

K ist eine gängige Ketalschutzgruppe, beispielsweise die Ethylendioxy- oder die 2,2- Dimethylpropylen-1,3-dioxygruppe. Auch andere gängige Ketoschutzgruppen kommen in Betracht. K kann auch eine geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die Hydroxygruppe dann beispielsweise als Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Tetrahydroxypyranyl- oder Silylether, z. B. als tert.-Butyl-dimethyl-silylether, geschützt ist. Durch Abspaltung der Schutzgruppe und Oxidation der freien Hydroxygruppe gelangt man zur Ketogruppe.

Gemäß Schema 1 wird das zum Beispiel in den EP-A 0 110 434 und 0 127 864 beschriebene Epoxid 1, in dem R¹⁸ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und K für eine Ketalschutzgruppe, durch Öffnung mit Propargylmagnesiumhalogeniden der Formel H-C≡CH₂MgHal (Hal = Cl, Br; Darstellung siehe "Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes", L. Brandsma und H. D. Verkruÿsse, S. 16, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York (1981) in eine Verbindung 2 überführt.

Verbindung 2 wird dann durch Oxidation der 17-Hydroxygruppe nach bekannten Verfahren in eine Verbindung 3 umgewandelt.

Die Umkehr der Konfiguration an C-13 erfolgt dann ausgehend von einer Verbindung 3 durch Bestrahlung mit UV-Licht (siehe z. B. EP-A 0 259 248 oder US-A 5,273,971).

Alternativ zur geschilderten Vorgehensweise kann die Konfigurationsumkehr an C-13 aber auch beispielsweise ausgehend vom Epoxid 1 durch Oxidation zum 17-Keton und Bestrahlung auf der Epoxidstufe erfolgen (die Darstellung des entsprechenden 13α-Epoxids wurde z. B. in US-P 5,273,971 oder DE-A 38 22 770 beschrieben). Durch analoge Propargyladdition an das erhaltene 13α-Alkyl-17-keton gelangt man auch auf diesem Weg zu einer Verbindung 4. Bei dieser Vorgehensweise kann ein Schutz der 17-Ketofunktion während der Propargyl-Addition erforderlich werden, um eine ungewünschte Addition des Propargylrestes auch am 17-Kohlenstoffatom zu unterbinden. Als mögliche Schutzgruppen kommen die vorstehend unter der Definition von K angegebenen Gruppen in Frage.

Generell ist die Konfigurationsumkehr aber auch auf einer späteren Zwischenstufe durchführbar.

Verbindung 4 wird schließlich nach einem bekannten Verfahren am terminalen Ende der Dreifachbindung bromiert (H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)) und die erhaltene Verbindung 5 durch Hydrierung bzw. Hydrid- Übertragung in das Vinylhalogenid 6 überführt. Vorzugsweise wird die Reaktion mittels Diimid-Reduktion durchgeführt.

Die radikalische Cyclisierung von Verbindung 6 erfolgt analog zu der bereits beschriebenen Cyclisierung entsprechender Arylhalogenide, d. h. von Verbindungen, worin die Doppelbindung Bestandteil eines Phenylenrestes ist (siehe zum Beispiel E. Ottow, G. Neef und R. Wiechert, Angew. Chem. 101, 776 (1989)).

Von den möglichen Verfahren zur Generierung der intermediären Radikale kommen auch hier insbesondere zwei zur Anwendung:

Die Reaktion mit Trialkylstannanen, vorzugsweise mit Tri-n-butyl-zinnhydrid, in geeigneten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Toluol, oder die Umsetzung mit Lithium in flüssigem Ammoniak, gemischt mit einem organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -78 und -33°C.

Im Gegensatz zu den oben erwähnten Arylhalogeniden verläuft die Reaktion im vorliegenden Fall allerdings nicht selektiv zum 6-endo-trig-Produkt (11β,19-Brücke), sondern man erhält auch Anteile an 5-exo-Produkt (9β,19-Brücke), die aber z. B. durch Säulenchromatographie ohne Probleme abgetrennt werden können.

Die Verbindungen 7 sind zentrales Ausgangsprodukt bei der Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. Sie gehören als Verbindungen der allgemeinen Formel II zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Gegebenenfalls wird die Vinylbrücke nach bekannten Verfahren hydriert (wenn R^11′ und R^19′ je für ein Wasserstoffatom stehen sollen).

Die nächsten Schritte beinhalten dann gewünschte Funktionalisierungen im D-Ring.

Die Einführung einer 15,16-Doppelbindung (R¹⁵ und R¹⁶ bilden eine gemeinsame zusätzliche Bindung) erfolgt zum Beispiel durch eine modifizierte Saegusa-Oxidation (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura und J. Tsuji, Tetrahedron 42, 2971 (1986); EP- A 02 99 913) der entsprechenden Enolverbindungen des 17-Ketons.

Für Beispiele in denen R¹⁵ und R¹⁶ einen gemeinsamen α- oder β-ständigen 3-Ring darstellen, erfolgt die Einführung dieses 3-Ringes zum Beispiel durch Umsetzung der entsprechenden 15,16-en-17-on-Verb. mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z. B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; E. J. Corey und M. Chaykovsky, J.Am.Chem.Soc. 84, 867 (1962)).

Nach erfolgter D-Ringmodifikation gelten die weiteren Schritte zunächst der Einführung der Reste R¹⁷a und R^17b am C-17-Atom. Diese Einführung erfolgt analog zu literaturbekannten Verfahren (z. B. J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol 1-2) durch nucleophile Addition der gewünschten 17-Seitenkette oder eines reaktiven Vorläufers von dieser an die 17-Ketogruppe. Analog zu früher beschriebenen 13α-konfigurierten Verbindungen (siehe z. B. DE-A 38 22 770, US-A 5,273,971) verläuft auch im vorliegenden Fall die Addition an C-17 nicht stereoselektiv. Je nach verwendetem Nucleophil variiert hierbei das Verhältnis der beiden Isomeren zueinander, wobei bedingt durch die 11β,19-Brücke die α-Addition (Eintritt des zu addierenden Substituenten von der Rückseite) meist bevorzugt ist.

Die Einführung des Substituenten -C≡C-B als R^17a mit den genannten Bedeutungen für B erfolgt mit Hilfe der metallierten Verbindungen, die auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden können. Die Bildung der metallierten Verbindungen erfolgt zum Beispiel durch Reaktion der Acetylene mit Alkalimetalien, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak. Das Alkalimetall kann aber auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Verbindungen in denen B = Brom oder Iod ist, werden aus den 17-Ethinyl-Verbindungen in bekannter Weise dargestellt (siehe z. B. H. Hofmeister, K. Ahnen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)).

Die Einführung von 3-Hydroxy-1-propin in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroxypropin), z. B. dem in situ generierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols oder mit entsprechenden, an der Hydroxyfunktion geschützten Derivaten, wie z. B. der Lithiumverbindung des 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propin.

Die Hydroxypropyl- und Hydroxypropenyl-Verbindungen können aus den Hydroxypropinyl-Derivaten dargestellt werden. Die Darstellung der Hydroxypropylkette erfolgt z. B. durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium.

Die Darstellung von Verbindungen mit Z-konfigurierter Doppelbindung in der Seitenkette erfolgt durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkatalysator, z. B. 10% Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5% Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei(II)-Acetat. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme eines Equivalents Wasserstoff abgebrochen.

Verbindungen mit E-konfigurierter Doppelbindung in der Seitenkette entstehen durch Reduktion der Dreifachbindung z. B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak (K. N. Cambell und L. T. Eby, J.Am.Chem.Soc. 63, 216 (1941)), mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak oder mit Lithium in niedermolekularen Aminen (R. A. Benkeser et al., J.Am.Chem.Soc. 77, 3378 (1955)).

Die Einführung der Hydroxyalkene und Hydroxyalkane kann auch direkt durch Umsetzung des 17-Ketons mit deren metallierten Derivaten erfolgen (E. J. Corey und R. H. Wollenberg, J.Org.Cem. 40, 2265 (1975); H. P. On, W. Lewis und G. Zweifel, Synthesis 999 (1981); G. Gohiez, A. Alexakis und J. F. Normant, Tetrahedron Lett. 3013 (1978); P. E. Eaton et al., J.Org.Chem.37, 1947 (1972)). Die Einführung homologer Hydroxyalkin-, Hydroxyalken- und Hydroxyalkangruppen ist in analoger Weise möglich.

Produkte in denen R^17a/R^17b für

mit x = 1 oder 2 steht, lassen sich aus den 17-(3-Hydroxypropyl)- bzw. 17-(4-Hydroxybutyl)-Verbindungen durch Oxidation in bekannter Weise, z. B. mit dem Jones-Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz darstellen.

Produkte, in denen R^17a/R^17b für

mit x = 1 oder 2 steht, können durch Ringschlußreaktion der entsprechenden (Z)-17α-(3- Hydroxyprop-1-enyl) bzw. (Z)-17α-(4-Hydroxy-1-butenyl)-17β-hydroxy-Verbindungen oder den entsprechend in der Seitenkette gesättigten Verbindungen dargestellt werden. Verbindungen mit einem gesättigten Spiroether können auch durch Hydrierung der ungesättigten Spiroether an Platin- oder Palladium-Katalysatoren dargestellt werden.

Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt aus dem 17-Keton entweder direkt durch Addition von Acetonitril oder durch Spaltung des Spiroepoxides mit HCN gemäß K. Ponsold et al., Z. Chem. 18 (1978) 259-260.

Die Synthese von 16,17(α bzw. β)-Methylen-17(β bzw. α)-alkanoyl-substituierten Verbindungen erfolgt nach literaturbekannten Verfahren. So lassen sich beispielsweise ausgehend von den 17-Ketonen Δ¹⁶-17-Perfluorsulfonyloxyverbindungen darstellen, die in Gegenwart von Übergangsmetallkatalysatoren mit Alkoxyvinylzinn- oder Zinkverbindungen gekuppelt werden können (siehe z. B. M. Kosugi, T. Sumiya, Y. Obara, M. Suzuki, H. Sano und T. Migati, Bull.Chem.Soc.Jpn. 60, 767 (1987); P.G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Lett. 31, 1989 (1990)). Saure Hydrolyse der Kupplungsprodukte ergibt die Δ¹⁶-17-Acetylverbindungen. Diese Enone lassen sich nach den oben für die Cyclopropanierung der Δ¹⁵-17-Ketone angegebenen Verfahren mit Trimethylsulfoxoniumiodid zu 16,17-Methylen-17-Acetylverbindungen umsetzen, oder aber durch konjugierte Addition von Alkylkupferverbindungen in die 16α- bzw. β-Alkyl-Progesteronderivate überführen.

Verbindungen, in denen R^17a ein Alkanoylrest und R^17b ein Alkylrest ist, lassen sich beispielsweise aus Δ¹⁶-17-Alkanoylverbindungen oder 17α(oder β)-Hydroxy-17β(oder α)- alkanoylverbindungen darstellen, indem man durch Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak, gemischt mit Tetrahydrofuran, 17-Enolatanionen erzeugt, die sich mit dem entsprechenden Alkylhalogenid zu den gewünschten Verbindungen alkylieren lassen (siehe z. B. M.J. Weiss, R.E. Schaub, G.R. Allen, Jr., J.F.Poletto, C. Pidacks, R.B. Conrow und C. J. Coscia, Tetrahedron 20, 357 (1964).

Alternativ hierzu kann aber auch ausgehend von den entsprechenden 17-Ketonen mit Tosylmethylisocyanat (TosMic) und z. B. Kaliumtert.butylat als Base in geeigneten Lösungsmitteln wie Diethylether oder Dimethoxyethan ein Gemisch der 17α/17β-Nitrile hergestellt werden. Nach Trennung der Isomeren wird dann z. B. mit Lithiumdiisopropylamid oder anderen starken Basen deprotoniert und anschließend mit Alkylhalogeniden alkyliert. Die Nitrile können schließlich durch Reaktion mit Alkylmagnesiumhalogeniden oder Alkyllithium Verbindungen in die Alkanoyl-Verbindungen überführt werden.

Die Darstellung von Derivaten, in den R^17a und R^17b gemeinsam für

stehen, erfolgt ausgehend vom 17-Keton nach literaturbekannten Methoden (z. B. EP-A-0 444 3951, 1991; und EP-A-0 154 429, 1989). Hierzu werden beispielsweise durch reduktive Allylierung der oben erwähnten Δ¹⁶-17-Acetylverbindungen die entsprechenden 17α(bzw. β)-(2-Propenyl)-verbindungen dargestellt. Die endständige Doppelbindung wird dann entweder über Hydroborierung, z. B. mit 9-BBN (9-Borabicyclononan), oxidative Aufarbeitung und Weiteroxidation zum entsprechenden C₃-Aldehyd oder aber durch ozonolytischen Abbau in den C₂-Aldehyd überführt. Die 6-Ring- bzw. 5-Ringspiroketone können dann via Aldolreaktion dargestellt werden. Hierbei entstehen zunächst die α,β-ungesättigten Ketone, die gewünschtenfalls nach bekannten Methoden zu den gesättigten Ketonen reduziert werden können.

Die Einführung des Hydroxyprogesteronsubstitutionsmusters (R^17a=Acetyl, R^17b=Hydroxy) erfolgt nach literaturbekannten Verfahren. Beispielsweise kann das entsprechende 17-Keton mit Trimethylsilylcyanid in geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, ggf. in Gegenwart von Kronenethern, z. B. 18-Krone-6, als Gemisch der isomeren 17-Cyanhydrine synthetisiert werden. Die silylgeschützten Cyanhydrine werden dann z. B. chromatographisch getrennt und entweder direkt mit einem Alkylmagnesiumhalogenid oder einer Alkyllithiumverbindung, z. B. Methyllithium, umgesetzt oder aber zunächst mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) zu den Aldehyden reduziert, die dann nach Umsetzung mit einem Alkylmagnesiumhalogeniden oder einer Alkyllithiumverbindung und Reoxidation zum 20-Keton die 17α- bzw. 17β-Alkanoyl-Verbindungen ergeben.

Ausgehend von den 17α- (bzw. β-)Hydroxy-17β- (bzw. α-)Alkanoyl-Verbindungen können dann in bekannter Weise durch Veresterung der 17-Hydroxyfunktion die 17α-Alkanoyloxy­ derivate erhalten werden.

Des weiteren besonders hervorzuheben ist die formale Wasseraddition an 17α- (bzw. 17β-)Ethinyl-17β(bzw. 17α)-hydroxy-Derivate beispielsweise mittels Oxymercurierung. Hierbei entstehen ausgehend vom 17α-Ethinylisomeren die 17α-Acetyl- und ausgehend vom 17β-Ethinylisomeren die 17β-Acetyl-Verbindung. Die Einführung des Hydroxyprogesteronsubstitutionsmusters ist aber auch aus den 17-Ethinylverbindungen unter Umkehr der ursprünglichen Stereochemie an C-17 möglich (17α-Ethinyl-17β-hydroxy ergibt 17β-Acetyl-17α-hydroxy und umgekehrt). Hierfür sind besonders die Überführung von 17α- (oder β)-Ethinyl-17β-(oder α)-nitrooxy-Verbindungen (siehe H. Hofmeister, K. Ahnen, H. Laurent und R. Wiechert, Chem.Ber. 111, 3086 (1978)) bzw. von aus 17α-(oder β)-Ethinyl- 17β-(oder α)-hydroxy-Verbindungen generierten Allensulfoxiden (siehe V. VanRheenen und K.P. Shephard, J.Org.Chem. 44, 1582 (1979)) in die entsprechenden 17β-(bzw. α)-Acetyl- 4 7α-(bzw. β)-hydroxy-Verbindungen hervorzuheben.

17β-(bzw. α)-Acetyl-17α-(bzw. β)-fluorverbindungen können z. B. aus den entsprechenden 17β-(bzw. α)-Acetyl -17α-(bzw. β)-hydroxy-Verbindungen durch Umsetzung mit DAST (Diethylaminoschwefeltrifluorid) in geeigneten Lösungsmitteln wie beispielsweise Trichlormethan dargestellt werden.

Die sich anschließende Freisetzung der 3-Ketofunktion unter Wasserabspaltung und Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säuren oder einem sauren Ionentauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man das entsprechende 5α-Hydroxy-3-Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis vorhandene Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung läuft bei Temperaturen von 0 bis 100°C ab.

Die nächsten Schritte gelten in aller Regel der Einführung der Reste R^6a, R^6b und R⁷. Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung gelingt ausgehend vom 3-Keton (W = Sauerstoffatom) über Dienoletherbromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z. B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).

Die Dienoletherbromierung kann z. B. analog der Vorschrift von J.A. Zderic, Humberto Carpio, A. Bowers und Carl Djerassi in Steroids 1, 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Mitteln, wie z. B. LiBr oder Li₂CO₃ in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 50-120°C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel wie Collidin oder Lutidin erhitzt werden.

Die Einführung einer 6,7-Methylenfunktion erfolgt aus dem 4,6-Dien-3-on durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid, wobei ein Gemisch der α- und β-Isomeren erhalten wird (das Verhältnis ist abhängig von den verwendeten Substraten und liegt bei ca. 1 : 1), das z. B. über Säulenchromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.

Verbindungen worin R⁷ für einen Alkylrest steht, werden aus den 4,6-Dien-3-on-Verbindungen durch 1,6-Addition nach bekannten Methoden hergestellt (J. Fried, J.A. Edwards: "Organic Reactions in Steroid Chemistry", von Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 75 bis 82; und A. Hosomi und H. Sakurai, J.Am.Chem.Soc.99, 1673 (1977)). Besonders hervorzuheben ist hierbei die Addition von Dialkylkupferlithium-Verbindungen.

Verbindungen, in denen R^6a ein Chloratom darstellt und R_6b und R⁷ eine gemeinsame zusätzliche Bindung bilden, werden ebenfalls ausgehend von den 4,6-Dien-3-on- Verbindungen dargestellt. Hierzu wird zunächst die 6,7-Doppelbindung unter Verwendung organischer Persäuren, wie z. B. meta-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid und ggf. in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat (siehe W. Adam et al, J.Org.Chem.38, 2269 (1973)) epoxidiert. Die Öffnung dieses Epoxides und die Eliminierung der primär gebildeten 7α-Hydroxygruppe erfolgt z. B. durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffgas in Eisessig (siehe u. a. DE-A 11 58 966 und DE-A 40 06 165).

Die Einführung einer 6-Methylengruppe kann zum Beispiel ausgehend von einem 3-Amino- 3,5-dien-Derivat durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung unter Bildung einer 6α-Hydroxymethylgruppe und anschließender saurer Wasserabspaltung z. B. mit Salzsäure in Dioxan/Wasser erfolgen. Die Wasserabspaltung kann aber auch in der Weise erfolgen, daß zunächst die Hydroxygruppe gegen eine bessere Fluchtgruppe ausgetauscht und dann eliminiert wird. Als Fluchtgruppen sind z. B. das Mesylat, Tosylat oder Benzoat geeignet (siehe DE-A 34 02 3291, EP-A. 0 150 157, US-A 4,584,288; K. Nickisch et al., J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der 6-Methylenverbindungen besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit z. B. Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln wie Chloroform (siehe z. B. K. Ahnen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).

Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen R^6a gleich Methyl ist und R^6b und R⁷ gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden.

Hierzu kann man z. B. ein von D. Burn et al. in Tetrahedron 21, 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.

Die Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten kann aber auch direkt erfolgen (siehe K. Ahnen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).

Verbindungen, in denen R^6a eine α-Methylfunktion darstellt, können aus den 6-Methylenverbindungen durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (E.A. Brande, R.P. Linstead und P.W.D. Mitchell, J.Chem.Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6-Methylenderivate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie z. B. Cyclohexen, so kommt man in sehr guten Ausbeuten zu 6α-Methylderivaten. Geringe Anteile an 6β-Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (siehe z. B. D. Burn, D.N. Kirk und V. Petrow, Tetrahedron 1619(1965)).

Auch die gezielte Darstellung von 6β-Alkylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4(5)-ungesättigten 3-Ketone z. B. mit Ethylenglycol, Trimethylorthoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, (z. B. p-Toluolsulfonsäure) zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Ketalisierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position 5(6). Eine selektive Epoxidierung dieser 5(6)-Doppelbindung gelingt z. B. durch Verwendung organischer Persäuren, z. B. m-Chlorperbenzoesäure, in geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von z. B. Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkylmagnesiumhalogenide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Man gelangt so zu 5α-Hydroxy-6β-Alkylverbindungen; Die Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4 n Salzsäure bei 0°C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α-Hydroxyfunktion mit z. B. verd. wäßriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en-Verbindungen mit einer β-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (wäßrige Salzsäure oder eine andere starke Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen W für ein Sauerstoffatom steht, können gewünschten falls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C in ihre entprechenden Oxime überführt werden (allgemeine Formel I mit W in der Bedeutung von N∼OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist.

Die Entfernung der 3-Oxogruppe zur Herstellung eines Endprodukts der allgemeinen Formel I mit W in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung erfolgen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1 9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hvdroxy-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on a) 3,3-[2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-19-ethinyl-5α-androst-9(11)-en-5,17β-diol

Zu einer Suspension von 24,3 g Magnesiumspänen in 350 ml absolutem Diethylether werden 1,5 g Quecksilber(II)-chlorid gegeben. Man rührt 30 Minuten nach und kühlt dann auf 0°C. Anschließend werden unter Argon zunächst 4 ml 3-Brompropin addiert. Nach dem Anspringen der Reaktion (Temperaturanstieg) wird auf 5°C gekühlt. Dann werden weitere 33,5 ml 3-Brompropin mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugetropft, daß die Innentemperatur nicht 0°C übersteigt. Nach vollständiger Zugabe wird 30 Minuten bei 0°C nachgerührt und dann eine Lösung von 25 g 3,3-[2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]- 5,10α-epoxy-5α-estr-9(11)-en-17β-ol in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam hinzugetropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und dekantiert dann vom überschüssigen Magnesium ab. Anschließend addiert man vorsichtig 500 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und läßt eine Stunde bei Raumtemperatur rühren (starke Gasentwicklung). Es wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 22,5 g 1a) als weiße Kristalle.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,42 m (1H,H-11); 4,40 s (1H,OH); 3,75 dd (J=14, 7.5Hz, 1H,H-17); 3,40-3,60 m (4H,Ketal); 1,93 t (J=1.5 Hz,1H,Ethin); 0,99 s (3H,Me-Ketal); 0,92 s (3H, Me- Ketal); 0,76 s (3H,C-18)

b) 3,3-[2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-19-ethinyl-5-hydroxy-5α-androst-9(11)-en-17-on

Zu 110 ml Pyridin in 900 ml Dichlormethan werden bei 0°C 33 g Chromtrioxid addiert. Man rührt 30 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 22,5 g der unter 1a) beschriebenen Substanz in 250 ml Dichlormethan. Anschließend läßt man eine Stunde bei 0°C nachrühren. Danach wird die Reaktionslösung abdekantiert und der Rückstand dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 21 g 1b) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,43 ppm dbr (J=5.5 Hz, 1H, H-11); 4,40 s (1H, OH); 3,40-3,60 m (4H, Ketal); 1,92 t (J=1.5 Hz, 1H, Ethin); 1,02 s (3H, C-18); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,91 s (3H, Me-Ketal)

c) 3,3-[2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-19-ethinyl-5-hydroxy-5α,13α-androst-9(11)- en-17-on

21 g der unter 1b) beschriebenen Verbindung werden in 1,5 l Dioxan gelöst. Die Lösung wird danach in einer Quarzglas-Apparatur 1,5 Stunden mit UV-Licht bestrahlt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 13,8 g 1c) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,35 ppm m (1H, H-11); 4,30 s (1H, OH); 3,45-3,60 m (4H, Ketal); 1,90 t (J=1.5 Hz, 1H, Ethin); 1,12 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me- Ketal)

d) 19-(2-Bromethinyl)-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5α,13α-androst-9(11)-en- 17-on

13,8 g der unter 1c) beschriebenen Substanz werden in 400 ml Aceton gelöst. Man addiert unter Argon 580 mg Silbernitrat und 7,32 g N-Bromsuccinimid. Anschließend wird 20 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann gießt man die Reaktionslösung auf 350 ml eiskalte gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 15,6 1d), welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.

e) 19-(2-Bromethenyl)-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)] -5-hydroxy-5α,13α- androst-9(11)-en-17-on

15,6 g der unter 1d) beschriebenen Substanz werden in 300 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Wasser (1 : 1) gelöst. Man addiert unter Argon 24 g p-Toluolsulfonsäurehydrazid und 15,6 g Natriumacetat. Anschließend wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung auf 150 ml eiskalte gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 9,4 g 1e) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 6,12 ppm dbr (J= 7 Hz, 1H, Vinyl); 5,70 q (J=7 Hz, 1H, Vinyl); 5,26 m (1H, H-11); 4,32 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 1,12 s (3H, C-18); 0,99 s (3H, Me- Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal)

f) 9,11α-Dihydro-3,3-(2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6′H-ben-zo-[10,9,11]- 5α,13α-estran-17-on

9,4 g der unter 1e) beschriebenen Substanz werden in 250 ml absolutem Toluol gelöst. Man addiert unter Argon 9 ml Tributylzinnhydrid und 25 mg Azobisisobutyronitril und kocht eine Stunde unter Rückfluß (bei gleichzeitiger Bestrahlung mit einer UV-Lampe). Nach vollständiger Umsetzung wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 4,6 g 1f) sowie 2,4 g 3,3-[2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5- hydroxy-3′H-cyclopenta[9,10]-9β,13α-estran-17-on als weiße Schäume.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,43 ppm m (1H, Bügel); 5,36 dbr (J=10 Hz, 1H, Bügel); 4,40 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,35 m (1H, H-11); 1,00 s (6H, C-18 + Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal)

g) 9,11 α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-1 7α-ethinyl-6′H-benzo- [10,9,11]-5α,13α-estran-5,17β-diol

30 ml absolutes Tetrahydrofuran werden mit Ethingas bei 0°C über 30 Minuten gesättigt. Anschließend addiert man unter Argon 6 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und läßt weitere 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Danach wird eine Lösung von 400 mg der unter 1f) beschriebenen Substanz in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und quencht dann mit gesättigter wäßriger Animoniumchloridlösung. Es wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Anschließend filtriert man und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 261 mg 1g) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,65 ppm m (1H, Bügel); 5,52 dbr (J=10 Hz, 1H, Bügel); 4,37 s (1H, OH); 3,50-3,65 m (4H, Ketal); 2,50 s (1H, Ethin); 2,49 m (1H, H-11); 1,15 s (3H, C-18); 1,00 s (6H, Me-Ketal)

h) 9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on

261 mg der unter 1g) beschriebenen Substanz werden in 12 ml Aceton gelöst. Man addiert 0,6 ml 4 normale wäßrige Salzsäure und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 160 mg 1h) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,80 ppm sbr (1H, H-4); 5,71 m (1H, Bügel); 5,59 dbr (J=10 Hz, 1H, Bügel); 2,60 m (1H, H-11); 2,50 s (1H, Ethin); 1,15 s (3H, C-18)

Beispiel 2 9,11 α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on a) 9,41α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-17α-(1-propinyl)-6′H- benzo[10,9,11]-5α,13α-estran-5,17β-diol

30 ml absolutes Tetrahydrofuran werden bei 0°C 30 Minuten mit Propingas gesättigt. Anschließend addiert man unter Argon 6 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Dann wird eine Lösung von 400 mg der unter 1f) beschriebenen Verbindung in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und quencht dann mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung. Es wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 276 mg 2a) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,61 ppm m (1H, Bügel); 5,53 dbr (J=10 Hz, 1H, Bügel); 4,35 s (1H, OH); 3,50-3,65 m (4H, Ketal); 2,47 m (1H, H-11); 1,93 s (3H, Propin); 1,13 s (3H, C-18); 1,00 s (6H, Me-Ketal)

2b) 9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on

Analog zu Beispiel 1h) werden 276 mg der unter 2a) beschriebenen Substanz in 12 ml Aceton mit 0,6 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure umgesetzt. Man erhält nach Reinigung des Rohproduktes durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 170 mg 2b) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,80 ppm sbr (1H, H-4); 5,65 m (1H, Bügel); 5,59 dbr (J=10 Hz, 1H, Bügel); 2,57 m (1H, H-11); 1,88 s (3H, Propin); 1,10 s (3H, C-18)

Beispiel 3 17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α17α-pregn-4-en-3,20-dion 3a) 9,11α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-17β- [(trimethylsilyl)oxy]-6′H-benzo[10,9,11]-5α,13α-estran-17α-carbonitril

1,88 g der unter 1f) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man addiert 15 mg Kaliumcyanid, 15 mg 48-Krone-6 sowie 0,7 ml Trimethylsilylcyanid und läßt bei Raumtemperatur 8 Stunden nachrühren. Die Reaktionslösung wird direkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1,165 g 3a).
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,45-5,52 m (2H, Bügel); 4,30 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,40 m (1H, H-11); 1,25 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,20 s (9H, SiMe₃)

3b) 9,11α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-17β- [(trimcthylsilyl)oxy]-6′H-benzo[10,9,11]-5α,13α-estran-17α-carbaldehyd

Zu einer Lösung von 1,165 g der unter 3a) beschriebenen Substanz in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei -10°C 11 ml einer 1 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan addiert. Man läßt 6 Stunden bei 0°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch vorsichtig auf Wasser. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 20 ml Ethylacetat gelöst. Man versetzt mit 10 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung sowie 0,5 ml gesättigter wäßriger Oxalsäure und läßt zwei Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung sowie gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Reinigung des Rohproduktes durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 644 mg 3b) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 9,60 s (1H, Aldehyd), 5,50-5,55 m (2H, Bügel); 4,40 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,40 m (1H, H-11); 1,05 s (3H, C-18); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,20 s (3H, SiMe₃); 0,10 (6H, SiMe₃)

3c) 9,11α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-17-[(trimethylsil-yl)oxy]-6′H- benzo[10,9,11]-19-nor-5α,13α,17α-pregnan-5,20ξ-diol

Zu einer Lösung von 644 mg der unter 3b) beschriebenen Substanz in 20 ml absolutem Diethylether werden bei 0°C 2,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und gießt danach das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Man erhält 530 mg 3c) als Gemisch der 20-Isomeren, welches ohne Trennung in die Folgestufe eingesetzt wird.

3d) 9,11α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-17- [(trimethylsilyl)oxy]-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-5α,13α,17α-pregnan-20-on

Analog zu Beispiel 1b) werden 530 mg der unter 3c) beschriebenen Substanz mit 600 mg Chromtrioxid und 2,2 ml Pyridin in Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung durch Säulenchromatographie 385 mg 3d) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,50-5,55 m (2H, Bügel); 4,30 s (1H, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,40 m (1H, H-11); 2,20 s (3H, Acetyl); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,82 s (3H, C-18); 0,15 s (9H, SiMe₃)

e) 9,11α-Dihydro-5,17-dihydroxy-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-6′-H- benzo[10,9,11]-19-nor-5α,13α,17α-pregnan-20-on

Zu einer Lösung von 385 mg der unter 3d) beschriebenen Substanz in 15 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 1,5 ml einer 1,1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 1,5 Stunden nachrühren, gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (315 mg) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.

3f) 9,11α-Dihydro-17-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion

Analog zu Beispiel 1h) werden 315 mg der unter 3e) beschriebenen Substanz mit 0,8 ml 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung durch Säulenchromatographie 195 mg 3f) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,80 ppm sbr (1H, H-4); 5,65 m (1H, Bügel); 5,55 dt (J=10, 2.5 Hz, 1H, Bügel); 3,10 s (1H, H-11); 2,26 s (3H, Acetyl); 0,95 s (3H, C-18)

3g) 17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20- dion

Zu einer Suspension von 195 mg der unter 31) beschriebenen Verbindung in 3,5 ml Eisessig werden bei 0°C 1,2 ml Trifluoressigsäureanhydrid addiert. Man läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und tropft anschließend das Reaktionsgemisch vorsichtig auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Nach Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 150 mg 3g) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,80 sbr (1H, H-4); 5,68 m (1H, Bügel); 5,62 dt (J=10, 2.5 Hz, 1H, Bügel); 2,53 m (IH, H-11); 2,10 s (3H, Acetyl); 2,09 s (3H, Acetoxy); 0,90 s (3H, C-18)

Claims (5)

1. 11β,19-überbrückte 13α-Alkylsteroide der allgemeinen Formel I worin
W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe (=N∼OH) oder zwei Wasserstoffatome
steht,
R^6a und R^6b für je ein Wasserstoffatom und R⁷ für ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder β-ständigen C₁-C₄-Alkylrest steht oder
R^6a und R_6b gemeinsam für eine Methylengruppe oder einen gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring stehen und R⁷ ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R^6a für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten C₁-C₄-Alkylrest steht, wobei dann R_6b und R⁷ je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen und, wenn R^6b und R⁷ je ein Wasserstoffatom bedeuten, R^6a α- oder β-ständig sein kann, oder
R^6a für ein Wasserstoffatom steht, wobei dann R^6b und R⁷ gemeinsam für eine α- oder β- ständige Methylenbrücke oder eine zusätzliche Bindung stehen, oder
R¹⁵ und R¹⁶ je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder β-ständige Methylenbrücke stehen, oder
R¹⁵ für ein Wasserstoffatom und R¹⁶ für eine α- oder β-ständige C₁-C₄-Alkylgruppe oder aber R¹⁶ gemeinsam mit R^17a für eine α- oder β-ständige Methylenbrücke und R^17b für einen Rest stehen, sowie
R^11′ und R^19′ je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen,
R^17a/R^17b eine der Substituentenkombinationen oder R^17a/R^17b gemeinsam bedeuten, mit
R²¹ und R²³ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkyl- oder einer C₁- C₄-Alkanoylgruppe,
R²² in der Bedeutung einer C₁-C₃-Alkyl- oder einer 1-Hydroxy-C₁-C₃-Alkylgruppe,
A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyanogruppe, eines Restes der Formel -COOR²⁴ oder -OR²⁵, wobei R²⁴ für einen C₁-C₄-Alkylrest und R²⁵ für Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkanoylrest stehen,
B in der Bedeutung eines Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatoms, einer C₁-C₄- Alkyl-, C₂- oder C₃-Alkinylgruppe, einer Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- oder/und Alkanoyloxyteil,
D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy- oder C₁-C₄- Alkanoyloxygruppe,
n in der Bedeutung 0, 1, 2, 3 oder 4,
m in der Bedeutung 0, 1 oder 2,
p in der Bedeutung 0 oder 1,
k in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3 und
R¹⁸ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.

2. 9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on;
9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6′H-benzo[10,9,11]-13α -estr-4-en-3-on;
9,44 α-Dihydro-17α-hydroxy-17β-(1-propinyl)-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3-on;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-13 α-estra-4,15-dien-3-on;
9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3- on;
9,11 α-Dihydro-17α-hydroxy-17β-(1-propinyl)-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-3- on;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α, 17α-pregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-9,11α-dihydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien- 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-9,11α-dihydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6- dien-3,20-dion;
17-(Ace tyloxy)-9,11α-dihydro-6-methyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien- 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6-methyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6- dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6α-methyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20- dion;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6α-methyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en- 3,20-dion;
9,11α-Dihydro-17-methyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20-dion;
9,11α-Dihydro-17-methyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en-3,20-dion;
9,11α -Dihydro-6,17-dimethyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
9,11α-Dihydro-6,17-dimethyl-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregna-4,6-dien-3,20- dion;
9,11 α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-3- on;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-3- on;
9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4- en-3-on;
9,11α-Dihydro-17α-hydroxy-17β(1-propinyl)-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4- en-3-on;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-17β-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estra-4,15- dien -3-on;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-17α-hydroxy-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estra-4,15- dien-3-on;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20- dion;
17-(Acetyloxy)-9,11α-dihydro-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-19-nor-13α,17α-pregn-4-en- 3,20-dion;
9,1α-Dihydro-17α-ethinyl-6′H-benzo[10,9, 11]-13α-estr-4-en-17β-ol;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-17α-ol;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-17β-ol;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estra-4,15-dien-17α-ol;
9,11α-Dihydro-17α-ethinyl-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-17β-ol;
9,11α-Dihydro-17β-ethinyl-6′H-benzo[10,9,11]-18a-homo-13α-estr-4-en-17α-ol;
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on;
17β-Ethinyl-17α-hydroxy-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3-on;
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3- on;
17α-Hydroxy-17β-(1-propinyl)-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6H-benzo[10,9,11]-13α-estr-4-en-3- on;
17-(Acetyloxy)-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregn-4-en-3,20- dion;
17-(Acetyloxy)-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α-pregn-4-en- 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α-pregna-4,6- dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-4′,5′,9,11α-tetrahydro-6′H-benzo[10,9,11]-19-nor-13α,17α- pregna-4,6-dien-3,20-dion.

3. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

4. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.

5. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II worin
K für eine Ketoschutzgruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom sowie
R¹⁸ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen.