DE3619413C2 - 9alpha, 10alpha-Methylen-Estrene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeich­ neten Gegenstand, d. h. neue 11β-Phenyl-substituierte 9α,10α- Methylen-estrene sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I beschrieben

worin R⁴ für die Gruppen -CH=CH-CH₂-OH oder -C∼C-CH₃ steht, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Die Propenylgruppe, kann in der E- oder Z-Konfiguration vorliegen.

Die neuen 11β-Phenyl-substituierten 9α,10α-Methylen-Estrene der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2 hergestellt.

Gemeinsames Edukt für alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind die in der europäischen Patentschrift 82 400 25.1 (Publikations-Nr. 57115) beschriebenen Verbindungen der allge­ meinen Formel II

worin K eine in Form des Ketals, des Thioketals, des Oxims oder des Methyloxims blockierte Ketogruppe bedeutet.

Sie werden durch Reaktion mit Bromcyan in aprotischen Lösungsmitteln wie z. B. Dioxan, Benzol oder Toluol bei erhöhter Temperatur (Amin-Abbau nach von Braun) analog den z. B. in Org. Reactions 7, 198 (1953), K. W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry 11, 773 (1963) und Houben-Weyl, 5/4, 151 (1960) angege­ benen Vorschriften in guter Ausbeute in die entsprechenden 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-9-estren-derivate überführt. Anschließende Methylenierung mit z. B. Methylenjodid oder Meth­ ylenbromid/Zink (Simmons-Smith-Reaktion; s. z. B. Coll. Czech­ osl. Chem. Commun. 47, 130 (1982), J. Am. Oil Chem. Soc.. 57, 363 (1980)) liefert die gewünschten 9α,10α-Methylenderivate der allgemeinen Formel III

worin K die oben genannte Bedeutung hat.

Die so nach Umwandlung der C-17-Hydroxygruppe in das C-17-Substituentenmuster der letztlich gewünschten Be­ deutung von R⁴ im Endprodukt der allgemeinen Formel I erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV

worin K die oben angegebene Bedeutung hat, und R^4' die gleiche Bedeutung hat wie R⁴, wobei eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppen geschützt ist, werden anschließend zur Wasserabspaltung unter Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung und zur gleichzeitigen Entfernung vorhandener Schutzgruppe mit Säure oder einem sauren Ionenaustauscher behandelt. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Verbindung der Formel IV in einem mit Wasser mischbaren Lö­ sungsmittel, wie wäßrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Per­ chlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis Wasser abgespalten ist und Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung, die bei Temperaturen von 0 bis 100°C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaustauscher vorgenommen werden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analytischen Methoden, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie entnommener Proben, verfolgt werden.

Die in den allgemeinen Formeln II bis IV von K bzw. von K und R^4' umfaßten Schutzgruppen sind im sauren Milieu leicht ab­ spaltbare Gruppen, wie z. B. die Ethylendioxyketal-, Ethylen­ dithioketal-, 2,2-Dimethyltrimethylendioxyketal-, Hydroxyimi­ no-, Methoxyimino-, Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl- oder Ethoxymethylgruppe.

Die Substitution des Wasserstoffatoms am Kohlenstoffatom 17 durch die anderen, für R⁴ angegebenen Reste erfolgt nach den üblichen Verfahren des C-17-Seitenkettenaufbaus durch nucleophile Addition an das durch z. B. Oppenauer-Oxidation der C-17-Hydroxygruppe erhaltene 17-Keton und Folgereaktionen ("Terpenoids and Steroids", Spe­ cialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12)

Die nucleophile Addition von Propin, erfolgt mit Hilfe einer Verbindung der allgemeinen Formel M-C∼C-CH₃, in der M ein Alkalimetall darstellt.

Die Einführung von 3-Hydroxypropen in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metal­ lierten Derivaten des Propargylalkohols, zum Beispiel mit 1-Lithium-3-tetrahydropyran-2'-yloxy-propin-1, zu den 17-(3- Hydroxy-1-propinyl)-17-hydroxy-Ver­ bindungen, die anschließend zu den 17-(3- Hydroxypropenyl)-17-hydroxy-Verbindungen hydriert werden können. Das gelingt zum Beispiel durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Essigester unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium.

Die Verbindung mit der Z-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Hydrieren der acetylen­ ischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkata­ lysator (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972. Seite 134; und H. O. House: Modern Synthetic Reactions 1972. Seite 19). Als desaktivierte Edelmetallkatalysatoren kommen beispielsweise 10% Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5% Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei(II)-acetat infrage. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme von einem Äqui­ valent Wasserstoff abgebrochen.

Die Verbindung mit der E-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Reduktion der acetyleni­ schen Dreifachbindung in an sich bekannter Weise. In der Lite­ ratur sind eine ganze Reihe von Methoden zur Umwandlung von Alkinen in trans-Olefine beschrieben, beispielsweise die Reduk­ tion mit Natrium in flüssigem Ammoniak (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak (J. Chem. Soc. 1955, 3558), mit Lithium in niedermolekularen Aminen (J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 3378), mit Boranen (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 und 94 (1972) 6560), mit Diisobutylaluminium­ hydrid und Methyl-Lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) und insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid/Alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Eine weitere Möglichkeit ist die Reduktion der Dreifachbindung mit Chrom(II)-sulfat in Gegenwart von Wasser oder Dimethylformamid in schwach saurem Milieu (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) sowie allgemein die Reduktion durch Einwirkung von Übergangsmetallverbindungen unter Wechsel der Oxydationsstufe.

Freie Hydroxygruppen in 17-Stellung und in den für R⁴ stehenden Resten können in an sich bekannter Weise verestert oder ver­ ethert werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind wertvolle Pharmaka. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor, ohne selbst gestagene Aktivität zu besit­ zen. Sie sind kompetitive Antagonisten des Progesterons (Anti- Gestagene) und sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoita­ len Fertilitätskontrolle.

Sie können auch gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.

Außerdem können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen eingesetzt werden.

Weiterhin wurde festgestellt, daß bei ihnen östrogene Nebeneffekte, die bei der Anwendung als Antigestagen therapeutisch unerwünscht sind, nicht in Erscheinung treten, während in der 4,9-Estradien-Reihe des Standes der Technik, z. B. bei 17α-Ethinyl-11β-(4-N-methylamino­ phenyl)-17β-hydroxy-4,9-estradien-3-on und 11β-(4-N-Methylami­ nophenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on (europäische Patentschrift 82 400 25.1, DE-OS 35 23 297) deutlich sichtbare Östrogenwirkungen beobachtet werden.

Als weiterer Vorteil der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträg­ lichen Säuren gegenüber den vorbekannten 11β-Phenyl-substitu­ ierten-4,9-estradien-derivaten ist ihre erhöhte chemische und biologische Stabilität hervorzuheben.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und gegebenenfalls der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, perkutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tablet­ ten. Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implan­ taten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verab­ reicht werden.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens^(R) oder Myrj^(R), Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht-wäßrigen Trä­ gern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konser­ vierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. ätherischen Ölen) gemischt werden.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammenset­ zungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Ver­ bindung oder eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.

Als Additionssalze der erfindungsgemäßen Produkte mit Säuren sind insbesondere die Hydrochloride und die Methansulfonate zu nennen.

Eine Dosiseinheit enthält etwa 1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze liegen beim Menschen bei etwa 1-1000 mg pro Tag.

Ausgangsverbindung

• a) Eine Lösung von 30 g 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2- dimethyl-trimethylendioxy)-9-estren-5α,17β-diol in 900 ml Dioxan wird nach sukzessiver Zugabe von 66 g Kaliumcarbonat und 24,5 g Bromcyan 12 Stunden bei 50°C unter Argon gerührt. Danach gibt man erneut 17,0 g Bromcyan hinzu, rührt weitere 7 Stunden bei 50°C und 48 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung destilliert man überschüssiges Bromcyan im Was­ serstrahlvakuum aus der Reaktionslösung ab und leitet das Destillat in handelsübliche Natriumhypochlorit-Lösung. Der Rückstand wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Al₂O₃ (Merck, neutral, Stufe III) mit Hexan/Ethylacetat erhält man 26.5 g 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl­ trimethylendioxy)-9-estren-5α,17β-diol als gelbliches Öl, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,34 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 u. 1,02 (s, je 3H, Ketal-CH₃), 3,30 (s, 3H, N-CH₃), 4,17 (m, 1H, H-11).
• b) Zu einer Suspension von 46,3 g Zinkstaub und 0,84 g Kupfer(II)-acetat in 145 ml THF tropft man bei 25°C zunächst 4,6 ml Eisessig, rührt 15 Minuten nach und gibt dann tro­ pfenweise 1,62 ml Triethylamin hinzu. Anschließend wird eine Lösung von 6,6 g 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-3,3- (2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-9-estren-5α,17β-diol in 60 ml Tetrahydrofuran (THF) innerhalb von ca. 15 Minuten zur Reaktionssuspension gegeben. Danach tropft man 32,5 ml Dibrommethan so hinzu, daß sich die Reaktionslösung zum leichten Sieden erwärmt. Nach Zugabe erhitzt man weitere 6 Stunden unter Rückfluß. Zur Aufarbeitung kühlt man die Reaktionslösung auf ca. 5°C und gibt tropfenweise 140 ml gesättigte NH₄Cl-Lösung so hinzu, daß die Innentemperatur 10°C nicht übersteigt. Anschließend wird über Celite fil­ triert, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt und mehr­ fach mit wäßriger Ammoniak-Lösung gewaschen. Nach Chromato­ graphie des Rohprodukts an Al₂O₃ (neutr. Stufe III) mit Hexan/Ethylacetat erhält man 4,28 g ölige Hauptfraktion. Kristallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether ergibt 3,56 g 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimeth­ yl-trimethylendioxy)-9α,10α-methylen-estran-5α,17β-diol vom Schmelzpunkt 204-206°C, [α]_D ²⁰ + 81,4¹(CH₂Cl₂, c = 0,5), ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,30 ppm (s, 3H, H-18), 0,85 u. 1,04 (s, je 3H, Ketal-CH₃), 3,31 (s, 3H, N-CH₃), 3,2-3,8 (m, 6H, Ketal-CH₂, H- 11, H-17).

BEISPIEL 1 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen- 17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on

• a) Eine Suspension von 6,25 g des als Ausgangsprodukt hergestelltem 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-tri­ methylendioxy)-9α,10α-methylen-estran-5α,17β-diols, 36 ml Cyclohexanon, 3,4 g Aluminiumisopropylat und 250 ml Toluol wird 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei man ca. 30% der Lösungsmittelmenge abdestillieren läßt. Nach dem Abküh­ len gießt man in Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlo­ rid. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Al₂O₃ mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation aus Ethylacetat/Di­ isopropylether erhält man 5,72 g 11β-(4-N-Cyan-N-methyl­ aminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5α-hydroxy- 9α,10α-methylen-estran-17-on vom Schmelzpunkt 244-247°C.
• b) Durch 30-minütiges Einleiten von Propin bei 0°C wird abs. THF (210 ml) gesättigt. Anschließend tropft man bei 0 bis 5°C 17 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan hin­ zu, rührt nach Zugabe 15 Minuten nach und versetzt dann tropfenweise mit einer Lösung von 4,0 g des unter a) erhal­ tenen Ketons in 30 ml THF. Man rührt danach 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in Eiswasser und extrahiert mit Ethyl­ acetat. Das Rohprodukt (4,15 g) wird ohne weitere Reinigung in die Folgestufen eingesetzt.
• c) Unter den Bedingungen des Beispiels 1d) behandelt man 520 mg des unter b) erhaltenen Rohprodukts mit 7,3 ml 70%iger wäß­ riger Essigsäure. Nach Aufarbeitung und Chromatographie ana­ log Beispiel 1d) erhält man 260 mg 11β-(4-N-Cyan-N-methyl- aminophenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen-17α-(1-propinyl)- 4-estren-3-on vom Schmelzpunkt 227-230°C (aus Methylen­ chlorid/Diisopropylether), ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 1,89 (s, 3H, C=C-CH₃), 3,28 (s, 3H, N-CH₃), 5,90 (breites s, 1H, H-4), 6,85-7,30 (AA' BB^', 4H, aromat. H).

BEISPIEL 2 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy­ prop-1(Z)-enyl)-9α,10α-methylen-4-estren-3-on

• a) Eine Lösung von 1,07 g Propargyl-tetrahydropyranylether in 23 ml abs. THF wird unter Eiswasserkühlung mit 6,3 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt; 15 Mi­ nuten nach Zugabe tropft man eine Lösung von 520 mg 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl-tri­ methylendioxy)-5α-hydroxy-9α,10α-methylen-estran-17-on (siehe Ausgangsverbindung) in 11 ml THF hinzu und rührt dann zwei Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man in Eiswasser, extrahiert mit Ethylacetat und chromatographiert über Al₂O₃ mit Hexan/Ethylacetat. Man erhält 540 mg des Propargylad­ dukts als farbloses Öl.
• b) Eine Lösung von 500 mg des unter a) erhaltenen Produkts in 8 ml THF und 0,75 ml Pyridin wird nach Zusatz von 75 mg Palladium auf Bariumsulfat (10%) bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Danach filtriert man vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird unter den Bedingungen des Beispiels 1d) mit 6,8 ml 70%iger Essigsäure behandelt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Aceton und Kristalli­ sation aus Ethylacetat/Diisopropylether erhält man 195 mg 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydro­ xy-prop-1(Z)-enyl)-9α,10α-methylen-4-estren-3-on vom Schmelzpunkt 216-218°C ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,38 ppm (s, 3H, H-18) 3,29 (s, 3H, N-CH₃), 5,89(s, 1H, H-4).

Claims (4)

1. 9α,10α-Methylen-Estrene der allgemeinen Formel I
worin R⁴ für die Gruppen -CH=CH-CH₂-OH oder -C∼C-CH₃ steht, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R⁴ für die Gruppen -CH=CH-CH₂-OH oder -C∼C-CH₃ steht, sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

• a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
  worin K eine in Form des Ketals, des Thioketals, des Oxims oder des Methyloxims blockierte Ketogruppe bedeutet, mit Bromcyan umsetzt,
• b) das so erhaltene 11β-(4-N-Cyan-N-Methylaminophenyl)-9-estren-derivat methyleniert,
• c) in dem so erhaltenen 9α,10α-Methylenderivat der allgemeinen Formel III
  worin K die oben angegebene Bedeutung hat, die C-17-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise umwandelt,
• d) die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
  worin K die oben angegebene Bedeutung hat, R^4' die gleiche Bedeutung wie R⁴ hat, wobei eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppen geschützt ist, der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels, das auch zur Freisetzung der geschützten Funktion befähigt ist, zur Wasserabspaltung unter gleichzeitiger Ausbildung der 4(5)-Doppelbildung unterwirft und gewünschtenfalls eine pharmazeutisch verträgliche Säure addiert.

3. 11β-(4-N-Cyan-N-methylaminophenyl)-9α,10α-methylen-estrane der allgemeinen Formel III
worin K eine in Form des Ketals, des Thioketals, des Oxims oder des Methyloxims blockierte Ketogruppe bedeutet.

4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.