DE3520469A1 - Neue anthracycline, verfahren zu deren herstellung, zwischenverbindungen und pharmazeutische zubereitung - Google Patents
Neue anthracycline, verfahren zu deren herstellung, zwischenverbindungen und pharmazeutische zubereitungInfo
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Description
- Neue Anthracycline, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenverbindungen und pharmazeutische Zubereitung Die Erfindung betrifft Anthracyclinglycosidderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthalten, sowie Zwischenverbindungen, die zur Herstellung der Glycoside geeignet sind.
- Die Erfindung stellt Anthracyclinglycoside der allgemeinen Formel (I) oder (II) zur Verfügung: worin RI ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze derselben.
- Geeignete Säureadditionssalze umfassen Salze der anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, sowie Salze der organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren, insbesondere Essigsäure.
- Die vorliegende Erfindung stellt somit Daunorubicin- und Doxorubicinanaloge zur Verfügung, welche in der Zuckerkomponente ein Fluoratom aufweisen; insbesondere ist das C-7 OH der natürlichen Anthracyclinone, Daunomycinone und Adriamycinone, und der vollsynthetisch hergestellten 4-Demethoxydaunomycinone und 4-Demethoxyadriamycinone glycosidisch an die neuen Zucker 2,3,4,6-Tetradesoxy-3-amino-4-fluoro-L-arabinohexopyranose (III) und 2,3,5,6- Tetradesoxy-3-amino-5-fluoro-L-arabinohexofuranose oder 2,3,5,6-Tetradesoxy-3-amino-5-fluoro-D-xylohexofuranose (IV) gebunden. Die vorstehend genannten Nomenklaturen für den Zucker (IV) rühren von der Ungewissheit im Hinblick auf die absolute Konfiguration des Fluor-tragenden Kohlenstoffatoms her.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch die Zwischenverbindungen (III) und (IV) zur Verfügung, sowie die Verbindungen (2) bis (7), die in dem Reaktionsschema aufgeführt sind und sich zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) eignen. Im weiteren umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder (II), das gekennzeichnet ist durch das Schützen der Aminogruppe einer Verbindung der Formel (V) worin R1 die in den Formeln (I) und (II) angegebene Bedeutung hat, Umwandeln der 4'-Hydroxygruppe in einen Fluorsubstituenten, Entfernen der Amino-Schutzgruppe und - sofern dies erforderlich ist - Umwandeln der 14-Methylgruppe in eine Hydroxymethylgruppe und gegebenenfalls Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes. Das erfindungsgemässe Verfahren ist in dem folgenden Reaktionsschema zusammengefasst: Reaktionsschema Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der neuen Anthracycline 6-9a,b sind: 4'-Epidaunorubicin (la) [siehe F. Arcamone et al, J. Med. Chem. 18, 703 (1975)] und 4-Demethoxy-4'-epidaunorubicin (lb) [siehe A. Di Marco et al, Cancer Treat. Rep. 62, 375 (1978)].
- Um die Fluorderivate zu bilden, wird die Aminogruppe an der Zuckerkomponente als eine Benzophenon-Schiff'sche Base 2a,b geschützt, worauf Behandeln mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in wasserfreiem Methylendichlorid und in Gegenwart einer organischen Base, wie trockenem Pyridin, das korrespondierende 4'-Epi-4'-O-trifluormethansulfonat 3a,b in fast quantitativer Ausbeute ergibt.
- Die Umsetzung von 3a,b mit einem Fluoridsalz in einem aprotischen Lösungsmittel führt zu einem Gemisch der Produkte 4-5a,b.
- Durch milde Säurehydrolyse der N-Diphenylmethylen-Schutzgruppe erhält man die neuen Daunorubicinderivate 6-7a,b, die'chromatografisch aufgetrennt werden.
- Die Umwandlung von 6-7a,b zu den korrespondierenden Doxoanalogen 8-9a,b erfolgt, wie dies in US-PS 3 803 124 für die Umwandlung von Daunorubicin zu Doxorubicin über das 14-Bromderivat beschrieben ist. Die Glycoside 6a (R1 = OCH3), 6b (R1 = H), 7a (R1 = OCH3), 7b (R1 = H) und die korrespondierenden Doxoderivate: 8a (R1 = OCH3), 8b (R1 = H), 9a (R1 = OCH3) und 9b (R1 = H) stellen wertvolle Antitumormittel dar.
- Die Erfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zubereitung, welche ein Anthracyclinglycosid der allgemeinen Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben als aktive Komponente zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür umfasst.
- Die Zubereitungen können unter Verwendung konventioneller Träger auf übliche Weise hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) können in therapeutisch wirksamen Mengen auf konventionelle Weise und in üblichen Dosen verabreicht werden, wie dies bei der Verwendung von Daunorubicin und Doxorubicin der Fall ist.
- Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) eignen sich für die therapeutische Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. Insbesondere stellen die Verbindungen (I) und (II) wertvolle Antitumormittel dar.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken.
- BEISPIEL 1 Herstellung von 4'-Epi-N-(diphenylmethylen)-daunorubicin (2a) Eine Lösung von 2 g 4'-Epidaunorubicin (la) in 80 ml Dichlormethan wurde mit 1 g Benzophenonimin bei 350C behandelt. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zuerst mit Hexan verrieben, um Spuren von Benzophenonimin zu eliminieren, dann aus Diethylether/Hexan unter Erhalt von 2a kristallisiert.
- Schmelzpunkt: 190 bis 195po, FD-MS 691 (M+).
- Rf 0,35 auf TLC-Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches Dichlormethan/Aceton (8:2 V/V) als Eluierungsmittel.
- BEISPIEL 2 Herstellung von 4'-Epi-4'-O-trifluormethansulfonat-N-(diphenylmethylen)-daunorubicin (3a) Zu einer Lösung von 2 g 4'-Epi-N-(diphenylmethylen)-daunorubicin (2a) in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan und 0,3 ml trockenem Pyridin, welche bei -100C unter Stickstoff gehalten wurden, wurde eine Lösung von 0,6 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser, kalter 0,1 N HC1, kalter wässriger 5 %-iger NaHCO3 und Wasser gewaschen.
- Die organische Phase, die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 3a erhalten wurde.
- Rf 0,6 auf TLC-Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches Dichlormethan/Aceton (95:5 V/V) als Eluierungsmittel.
- PMR (200 MHz, CDC13): 1,39 (d, J=6,2 Hz, 3H, CH3), 1,79 (dd, J=5,3, 13,6 Hz, 1H, H2' eq); 2,07-2,2 (m, lH, H2' ax); 2,34 (s, 3H, COCH3); 3,86 (ddd, J=5,3, 9,5, 12,0 Hz, lH, H-3'); 3,96 (dq, J=6,2, 9,5 Hz, 1H, H-5'); 4,07 (s, 3H, OCH3), 4,97 (dd, J=9,5, 9,5 Hz, lH, H-4'); 5,26 (dd, J=2,4, 3,6 Hz, lH, H-7); 5,46 (dd, J=<1, 3,5 Hz, lH, H-l'); 7,00-7,63 (m, 1OH, (Ph)2C=N).
- BEISPIEL 3 Herstellung von 2',3',4',6'-Tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabino-hexopyranosyl-daunorubicin (6a) und 2',3(,5' tetradesoxy-3'-amino-5'-fluoro-hexofuranosyl-daunorubicin (7a) Zu 1,5 g 4'-Epi-4'-O-trifluormethansulfonat-N-(diphenylmethylen)-daunorubicin (3a), gelöst in 8 ml wasserfreiem Dichlormethan, wurde eine Lösung von wasserfreiem n-Tetrabutylammoniumfluorid (2 g) in 8 ml wasserfreiem Acetonitril zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff und 24-stündigem Rühren auf OOC gehalten, dann in 500 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
- Das rohe Gemisch, welches 4a und 5a enthielt, wurde mit 0,1 N HC1 in Methanol 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt, dann mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert, um die Aglycone zu eliminieren.
- Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit 0,1 N NaOH auf pH 8 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Das Gemisch wurde chromatografisch auf einer Silicagelsäule, welche mit 0,1 M Natriumphosphat auf pH 7 gepuffert war, unter Verwendung von Dichlormethan-Ethanol als Eluierungsmittel abgetrennt, wobei das Fluorderivat 6a, isoliert als freie Base (Schmelzpunkt 2159C, FD-MS 529 (M+)), erhalten wurde: Rf 0,31 auf TLC-Kieselgel F 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches Dichlormethan/Ethanol (9:1 V/V) als Eluierungsmittel.
- PMR (200 MHz, Cd13): 1,34 (dd, 3H, 6,2 Hz); 1,59 (ddd, 1H, J=4,0, 13,0, 13,0 Hz, H-2'ax); 2,03 (dddd, J=<1, 5,0, 5,0, 13,0 Hz, lH, H-2'eq); 2,41 (s, 3H, COCH3), 3,1-3,3 (m, lH, H-3'); 3,85 (ddd, J=50,0, 9,4, 9,4 Hz, lH, H-4'); 3,9-4,1 (m, 1H, H-5'); 4,07 (s, 3H, OCH3); 5,27 (dd, J=2,2, 4 Hz, lH, H-7); 5,44 (ddd, J=(1, 3,9, 4,0 Hz, 1H, sowie das Fluorderivat 7a als freie Base (Schmelzpunkt 2100C unter Zersetzung, FD-MS 529 Rf 0,20 auf TLC-Kieselgel 254 (Merck) unter Verwendung des Lösungsmittelgemisches Dichlormethan/Ethanol (9:1 V/V) als Eluierungsmittel.
- PMR (200 MHz, CDC13): 1,45 (dd, J=6,4, 24,8 Hz, 3H, CH3CHF); 1,83-1,96 (m, 1H, H-2'); 2,17 (ddb, J=6,0, 13,0 Hz, lH, H-2'); 2,39 (s, 3H, COCH3); 3,57-3,82 (m, 2H, H-3', H-4'); 4,06 -(s, 3H, OCH3); 4,78 (ddq, J=50,0, 6,4, 6,4 Hz, lH, H-5'), 5,17 (dd, J=2,9, 4,0 Hz, lH, H-7); 5,68 (bd, J=5,5 Hz, 1H, H-l').
- Die freien Aminobasen 6a und 7a wurden durch Behandlung mit methanolischer HC1 in die korrespondierenden Hydrochloride umgewandelt.
- BEISPIEL 4 Herstellung von 2',3',4',6'-Tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabinohexopyranosyl-doxorubicin (8a) Eine Lösung von 6a in einem Gemisch aus Methanol und Dioxan, wie dies in US-PS 3 803 124 beschrieben ist, wurde mit Brom unter Erhalt des 14-Bromderivates behandelt, welches nach Behandlung mit Natriumformiat zur Verbindung 8a führte, die mittels methanolischer HC1 in das Hydrochlorid umgewandelt wurde.
- BEISPIEL 5 Herstellung von 21,3',5',6'-Tetradesoxy-3'-amino-5'-fluoro-hexofuranosyl-doxorubicin (9a) Entsprechend dem Verfahren, wie dies in Beispiel 4 angegeben ist, wurde 7a in das Doxorubicinanaloge umgewandelt und durch Behandlung mit methanolischer HC1 als Hydrochlorid isoliert.
- BEISPIEL 6 Herstellung von 4-Demethoxy-4'-epi-4'-O-trifluoromethansulfonat-N- ( diphenylmethylen ) -daunorubicin (3b) Die im Titel genannte Verbindung wurde hergestellt, ausgehend von 4-Demethoxy-4'-epi-daunorubicin (lb) über dessen N-Diphenylmethylenderivat (2b), das wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde.
- Behandlung von 2b mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in wasserfreiem Dichlormethan und trockenem Pyridin ergab, nach Entfernung des Lösungsmittels, 4-Demethoxy-4'-epi- 4'-O-trifluoromethansulfonat-N-tdiphenylmethylen)-daunorubicin (3b).
- BEISPIEL 7 Herstellung von 4-Demethoxy-2',3',4'6'-tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabino-hexopyranosyl-daunorubicin (6b) und 4-Demethoxy-2',3',5',6'-tetradesoxy-3'-amino-5'-fluorohexofuranosyl-daunorubicin (7b) Verbindung 3b wurde in deren Fluorderivate 6b und 7b durch Behandlung mit wasserfreiem n-Tetrabutylammoniumfluorid in einem Gemisch von wasserfreiem Dichlormethan und trockenem Acetonitril, wie dies in Beispiel 3 beschrieben ist, umgewandelt.
- Säurehydrolyse des Gemisches ergab, nach Chromatografie auf einer Silicagelsäule, die auf pH 7 gepuffert war, unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol als Eluierungsmittel, das reine 4-Demethoxy-2',3',4',6'-tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabino-hexopyranosyl-daunorubicin (6b) und 4-Demethoxy-2',3',5',6'-tetradesoxy-3'-amino-5'-fluoro- hexofuranosyl-daunorubicin (7b).
- Beide Verbindungen wurden durch Behandlung mit methanolischer HC1 in die Hydrochloridderivate umgewandelt.
- BEISPIEL 8 Herstellung von 4-Demethoxy-2',3',4',6'-tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabino-hexopyranosyl-doxorubicin (8b) Die im Titel genannte Verbindung wurde aus der Verbindung 6b nach dem in US-PS 3 803 124 beschriebenen Verfahren hergestellt und durch Behandeln mit methanolischer HC1 in das Hydrochlorid umgewandelt.
- BEISPIEL 9 Herstellung von 4-Demethoxy-2',3',5',6'-tetradesoxy-3'-amino-5' -fluoro-hexofuranosyl-doxorubicin (9b) Die im Titel genannte Verbindung wurde aus der Verbindung 7b nach dem Verfahren, wie es in US-PS 3 803 124 beschrieben ist, hergestellt und durch Behandlung mit methanolischer HC1 in das Hydrochlorid umgewandelt.
Claims (21)
- Neue Anthracycline, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenverbindungen und pharmazeutische Zubereitung PATENTANSPRUCHE 1. Antitumor-Anthracyclinglycosid der allgemeinen Formel (I) oder (II) worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.
- 2. 2',3',4',6'-Tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabinohexopyranosyl-daunorubicin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.
- 3. 4-DemethOxy-2',3',4',6'-tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-hexopyranosyl-daunorubicin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.
- 4. 2',3',4',6'-Tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabinohexopyranosyl-doxorubicin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionsslz desselben.
- 5. 4-Demethoxy-2',3',4',6'-tetradesoxy-3'-amino-4'-fluoro-L-arabino-hexopyranosyl-doxorubicin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.
- 6. .' 2',3',5',6' -Tetradesoxy-3' -amino-5' -fluoro-hexofuranosyl-daunorubicin oder ein pharmazeutich annehmbares Säureadditionssalz desselben.
- 7. 4-Demethoxy-2',3',5',6'-tetradesoxy-3'-amino-5'-fluoro-hexofuranosyl-daunorubicin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.
- 8. 2',3l,5',6'-Tetradesoxy-3'-amino-5'-fluoro-hexofuranosyl-doxorubicin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.
- 9. 4-Demethoxy-2',3',5',6'-tetradesoxy-3'-amino-5'-fluoro-hexofuranosyl-doxorubicin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.
- 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder (II), g e k e n n z e i c h n e t durch Schützen der Aminogruppe einer Verbindung der Formel (V) worin R1 die in bezug auf die Formel (I) und (II) angegebene Bedeutung hat, Umwandeln der 4'-Hydroxygruppe in einen Fluorsubstituenten, Entfernen der Amino-Schutzgruppe und - sofern dies erforderlich ist - Umwandeln der 14-Methylgruppe in eine Hydroxymethylgruppe, und gegebenenfallsranschliessende Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Säurenadditionssalzes.
- 11. Verfahren zur Herstellung einer glycosidischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (II) nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass 4'-Epi-daunorubicin oder dessen 4-Demethoxyanalog, aufgelöst in Dichlormethan, mit Benzophenonimin bei einer Temperatur von 350C umgesetzt werden, unter Erhalt ihrer korrespondierenden 4'-Epi-N-(diphenylmethylen)-derivate, die im folgenden in wasserfreiem Dichlormethan und in Gegenwart von trockenem Pyridin bei einer Temperatur von -100C unter Stickstoff mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid behandelt werden, unter Erhalt der entsprechenden 4'-Epi-N-(diphenylmethylen)-4'-O-trifluormethansulfonate, die in wasserfreiem Dichlormethan bei einer Temperatur von OOC und unter Stickstoff 24 Stunden mit wasserfreiem n-Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt werden, wobei über die darauffolgende Verschiebung einer Gruppe, die sich aus Trifluormethansulfonat freisetzt, ein Gemisch von N-geschützten Derivaten der Formel (I) und (II) (R1 = H, OCH3; R2 = H) erhalten wird, Behandeln des genannten Gemisches mittels einer milden Säurehydrolyse, Auftrennen der auf diese Weise erhaltenen freien glycosidischen Basen durch Chromatografie auf einer gepufferten Silicagelsäule und Isolieren derselben als entsprechende Hydrochloride, die - sofern dies gewünscht wird - schliesslich über deren 14-Bromderivate und darauffolgende Hydrolyse mit Natriumformiat in die entsprechenden Doxorubicinanaloge der Formel (I) und (II) (R1 = H, OCH3; R2 = OH) umgewandelt werden, die gut in Form der korrespondierenden Hydrochloride isoliert werden.
- 12. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , dass sie als Wirkstoff ein Anthracyclinglycosid gemäss einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 oder das mit Hilfe eines Verfahrens, wie es in einem oder mehreren der Ansprüche 10 und 11 beschrieben ist, hergestellt wurde, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfasst.
- 13. Verbindungen der Formel (I) oder (II), wie sie in Anspruch 1 definiert sind, zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
- 14. Verbindung oder Salz derselben nach Anspruch 12 zur Behandlung eines Tumors.
- 15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 definiert und im wesentlichen in den nachstehenden Beispielen beschrieben ist.
- 16. Verbindung, die als Zwischenverbindung zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 geeignet ist und die folgende Formel (V) aufweist worin R³ ausgewählt wird aus: wobei R4 eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe darstellt und R5 eine Fluor-, Hydroxy-oder Trifluormethylsulfonyloxygruppe bedeutet.
- 17. Verbindung gemäss Anspruch 16, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , dass R4 Amin bedeutet.
- 18. Verbindung gemäss Anspruch 16, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , dass R4 eine Diphenylmethyleniminogruppe gruppe bedeutet.
- 19. Verbindung gemäss einem oder mehreren der Ansprüche 16 bis 18, dadurch g e k e n n z e i c h n e t dass R5 Fluor bedeutet.
- 20. Verbindung, die geeignet ist, als Zwischenverbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie sie in Anspruch 1 definiert ist, und die folgende Formel (III) aufweist
- 21. Verbindung, die als Zwischenverbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, geeignet ist und die Formel (IV) aufweist
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