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DE2517293C2 - Neue Cardenolid-β-Glykoside, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Neue Cardenolid-β-Glykoside, ihre Herstellung und Verwendung

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DE2517293C2
DE2517293C2 DE2517293A DE2517293A DE2517293C2 DE 2517293 C2 DE2517293 C2 DE 2517293C2 DE 2517293 A DE2517293 A DE 2517293A DE 2517293 A DE2517293 A DE 2517293A DE 2517293 C2 DE2517293 C2 DE 2517293C2
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Germany
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glycosides
methanol
general formula
preparation
carbon atoms
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DE2517293A
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Hans Peter Dipl.-Chem. Dr.rer.nat. 6946 Lützelsachsen Albrecht
Günter Dr.med. 6800 Mannheim Neugebauer
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Abbott GmbH and Co KG
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Knoll GmbH
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Publication date
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J19/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
    • C07J19/005Glycosides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

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Description

(2)
j
OH (1)
worin R1 einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine PhenyJgruppe bedeutet, mit einer acylierten 1-Halogenhexopyranose der allgemeinen Formel (3)
R3CH
(3)
R4O
OR4
worin Hai ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Acyloxygruppe und R4 einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet, in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt und anschließend die Acylgruppen abspaltet.
4. Verwendung der jS-Glykoside gemäß Anspruch 1 beider Bekämpfung von Herzkrankheiten.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cardenolid-j3-Glykoside, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzkrankheiten.
Die bislang bekannten, therapeutisch verwendeten Herzglykoside leiten sich von Steroiden der Cardenolid- oder Bufadienolid-Reihe ab, die an C-3 eine ß-ständige, sekundäre Hydroxylgr uppe tragen. Über das Sauerstoff- -,5 atom dieser Gruppe ist in den Glykosiden das steroidale Aglykon an einen Mono-, Di-, Tri- oder Tetrasaccharid-Rest gebunden. Trotz beträchtlicher Unterschiede im pharmakokinetischen Verhalten ist allen Verbindungen dieser Substanzklasse eine geringe therapeutische bo Breite gemeinsam, die ihre praktische Anwendung erschwert.
Es wurde nun gefunden, daß j3-Glykoside, die sich von Cardenoliden mit tertiärer C-3 Hydroxylgruppe ableiten, im Vergleich zu den bisher bekannten Herzglykosiden eine größere therapeutische Breite aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue herzwirksame j3-Glykoside der allgemeinen Formel
OH
worin R1 einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), welches darin besteht, daß man Aglykone
der allgemeinen Formel (2), worin R' die obengenannte Bedeutung besitzt.
HO
(3)
OR4
worin Hai ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Acyloxygruppe und R4 einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet, in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt und anschließend die Acylgruppen abspaltet.
Die Umsetzung der steroidalen Aglykone der allgemeinen Formel (2) erfolgt zweckmäßig mit einem Überschuß der acylierten 1-Halogen-hexopyranose (3 bis 5 Mol) bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Dichlorethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Acetonitril oder Nitromethan, vorzugsweise aber in Dichlorethan oder Nitromethan.
Die Reaktionszeit beträgt in der Regel 12 bis 48 Stunden. Als Säureakzeptor können Silber(l)oxid, Silber(I)carbonat, Quecksilber(II)oxid, Quecksilber(ll)-carbonat, Quecksilber(II)cyanid oder Cadmiumcarbonat verwendet werden. Am besten geeignet ist das erstmals von B. Helferich und Mitarb. (Chem. Ber. 89, 314 [1956], Chem. Ber. 91, 1794 [1958]) für die Glykosidsynthese verwendete Quecksilber(II)cyanid.
Zur Entacylierung eignen sich schwache Basen, wie z. B. methanolisches Ammoniak oder Kaliumhydrogencarbonat in wäßrigem Methanol. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei 20 bis 700C.
Das erfindungsgemäße Verfahren basiert auf Reaktionsbedingungen, die in der Zuckerchemie für die Synthese von Glykosiden allgemein üblich sind und sich auch zur Synthese von Cardenolid-Glykosiden aus Aglykonen mit sekundären C-3 Hydroxylgruppen eignen. Neu und überraschend ist, daß es gelang, die infolge sterischer Abschirmung wenig reaktive, tertiäre C-3 Hydroxylgruppe unter Bedingungen zu glykosidieren, die weder zur Glykosidierung der zweiten im Molekül vorhandenen tertiären Hydroxylgruppe an C-14, noch zur bekanntlich sehr leicht erfolgenden Elimination dieser Gruppe führten.
Die therapeutische Breite der neuen Verbindungen wurde wie folgt bestimmt: An Katzen in Urethan/Chloralose-Narkose wurde während kontinuierlicher Glykosidzufuhr aus der Veränderung des Herzinnendruckes gegen die Zeit dp/dt registriert. Die maximal inotrop wirksame Dosis (MID), Arrhythmiedosis (AD) und Letaldosis (LD) wurden jeweils an demselben Tier ermittelt und als Maß für die therapeutische Breite zueinander in Beziehung gesetzt, wobei die MlD gleich 1 gesetzt wurde.
Tabelle
Substanz
Index 1 Index 2
(X) (X)
mit einer acylierten 1-Halogen-hexopyranose der allgemeinen Formel
2-Methyl-14-hydroxy-3/f-(-L-rhamnopyranosyloxy)-5A14yS-card-20(22)-enolid
Digitoxin
1,61 2,93
1,08 1,40
(Index 1 ■ Λϋ/MID; Index 2: LD/MID).
J'»
Die Tabelle zeigt, daß die Indizes von 3-Methy!-14-hydroxy-3/?-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-5/?-14/?-card-20(22)-enolid signifikant größer sind als die von Digitoxin. So Siegt die Arrhythmiedosis bei den neuen J-. Verbindungen etwa 6 χ höher und die Letaldosis etwa 5 χ höher als bei Digitoxin. Die neuen Verbindungen sollen oral in den gängigen Applikationsformcn verabfolgt werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. ι» Die Rf-Werte wurden an Kieselgel-Fertigplatten F 254 der Firma Merck, Darmstadt, mit Methylenchlorid/Methanol 5 :1 als Laufmittel bestimmt.
Beispiel 1
Ji 5,2 g (13,4 mMol) 3j9,14-Dihydroxy-3-methyl-50,14/?- card-20(22)-enolid in 130 ml wasserfreiem 1,2-Cichlorethan werden mit 21,7 g (40,2 mMol) 2,3,4-Tri-O-benzoyl-1 -brom-Ä-L-rhamnopyranose, 18,0 g Quecksilber(II)cyanid und 10 g Molekularsieb A4
■in versetzt. Urler Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Durchleiten eines leichten Stickstoffstroms wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Nach Filtration über Celite®(Filterhilfsmittel, bestehend aus Kieselgur verschiedener Korngröße) und Nachwasehen mit Chloroform wird das Filtrat mit Chloroform auf etwa 1000 ml aufgefüllt und mit 20%iger wäßriger Kaliumiodid-Lösung (2 χ 150 ml) und Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
ν· Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und bei 60 bis 7O0C unter Rühren mit 2 ml einer 10%igen wäßrigen Kaliumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Im Abstand von jeweils 30 Minuten werden noch 4x2 ml Kaliumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben.
Der Fortgang der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid/Methanol 10:1) verfolgt. Nach 3 bis 4 Stunden ist die Reaktion beendet. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 900 ml Chloroform versetzt und mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden mit 500 ml Chloroform/Methanol 10 : 1 extrahiert. Alle erhaltenen organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an einer Kieselgelsäule (Elution mit
b5 Methylenchlorid/Methanol 10:1) und Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol/Hexan gibt 3,6 g (50%) 3-Methyl-14-hydroxy-3/?-(a-L-rhamnopyranosyl-oxy)-5i3,14j3-card-20(22)-enolid.
Fp. = 264 bis 271°C
[α]; = -17°C(c=0,5.Chloroform/Ethanol9 :1).
UV(Methanol):217 nm(16.800).
Rf-Wert 0,61.
C30H46O8 (534,7)
Ber.: C 67,39 H 8,67
Gef.: C 67,3 H 9,1
Beispiel 2
3-Ethinyl-3£.14-dihydroxy-50,14j9-card-2O(22)-enolid (2,0 g, 5,0 tnMol) wird analog Beispiel 1 mit 2,3,4-Tri-O-benzoyl-1-brcm-L-rhamnopyranose (8,1g, 15mMol) umgesetzt. Man erhält 1,3 g (48% der Theorie) 3-Ethinyl-14-hydroxy-3/?-(a-L-rhamnopyranosyl-oxy)-50,14j9-card-20(22)-enolid.
Fp. = 263 bis 280° C (Methanol/Hexan).
[«]? = -8°C(c=0,5,Chloroform/Ethanol9 :1).
UV (Methanol): 217 nm (16.500).
Rf-Wert:0,61.
Beispiel 3
372 mg (1 mMol) 3j?,14-Dihydroxy-3-methyI-5/?,14|9-card-20(22)-enolid in 10 ml Dichloreihan wird mit 2.55 g (4 mMol)2,3,4.6-Tetra-0-acetyl-!-brom-&-D-glucopy>"anose in Gegenwart von 2,5 g Silbercarbonat und 3 g Molekularsieb A 4 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit unter Rühren umgesetzt. Nach Filtration über Celite® wird das Filtrat mit Chloroform auf 200 ml aufgefüllt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit methanolischem Ammoniak versetzt. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 Chromatographien. Man erhält 160 mg (29%) 3ß-(ß-D-Glucopyranosyloxy)-14-hydroxy-3-methyl-5/J.14/J-card-20(22)-enolid.
Fp. = 235 bis 2450C (Methylenchlorid/Ethanol/Hexan).
[«]? =+5° C(c= 0,5, Methanol).
UV(Methanol):217 nm(16.300).
Rf-Wert:0,44.
Ber.:
Gef.:
C 68,36 H 8,14
C 68,3 H 8,2
Ber.:
rief ■
,(550,7)
C 65,43
C 65,2
H 8,42
H 8,5

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Herzwirksame j8-Glykoside der allgemeinen Formel
R2CH
Oh
worin R1 einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyfgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
2. 3-Methyl-14-hydroxy-3/?-(i*-L-rhamnopyranosyloxy)-5#14/?-card-20(22)-enoIid.
3. Verfahren zur Herstellung der jS-Glykoside der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Aglykone der allgemeinen Formel (2)
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