DE2517293C2 - Neue Cardenolid-β-Glykoside, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents
Neue Cardenolid-β-Glykoside, ihre Herstellung und VerwendungInfo
- Publication number
- DE2517293C2 DE2517293C2 DE2517293A DE2517293A DE2517293C2 DE 2517293 C2 DE2517293 C2 DE 2517293C2 DE 2517293 A DE2517293 A DE 2517293A DE 2517293 A DE2517293 A DE 2517293A DE 2517293 C2 DE2517293 C2 DE 2517293C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- glycosides
- methanol
- general formula
- preparation
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- TYYDXNISHGVDGA-UHFFFAOYSA-N Corotoxigenin Natural products CC12CCC3C(CCC4CC(O)CCC34C=O)C1CCC2C5=CC(=O)OC5 TYYDXNISHGVDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- -1 cardenolide β-glycosides Chemical class 0.000 title description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 8
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 3
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 3
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIUWTCXNUNHEGP-GJHPUSIBSA-N cardenolide Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCCCC5CC4)C)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 JIUWTCXNUNHEGP-GJHPUSIBSA-N 0.000 description 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 2
- KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L disilver;carbonate Chemical compound [Ag]OC(=O)O[Ag] KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002351 beta-D-glucopyranosyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001652 bufadienolides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000011 cadmium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L cadmium(2+);carbonate Chemical compound [Cd+2].[O-]C([O-])=O GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001738 cardenolides Chemical class 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HIJSSUKZLPXDPU-UHFFFAOYSA-L mercury(2+);carbonate Chemical compound [Hg+2].[O-]C([O-])=O HIJSSUKZLPXDPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
- C07J19/005—Glycosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(2)
j
OH (1)
worin R1 einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine PhenyJgruppe bedeutet, mit einer acylierten 1-Halogenhexopyranose der allgemeinen
Formel (3)
R3CH
(3)
R4O
OR4
worin Hai ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoffatom
oder eine Acyloxygruppe und R4 einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest
bedeutet, in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt und anschließend die Acylgruppen abspaltet.
4. Verwendung der jS-Glykoside gemäß Anspruch
1 beider Bekämpfung von Herzkrankheiten.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cardenolid-j3-Glykoside,
ein Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzkrankheiten.
Die bislang bekannten, therapeutisch verwendeten Herzglykoside leiten sich von Steroiden der Cardenolid-
oder Bufadienolid-Reihe ab, die an C-3 eine ß-ständige, sekundäre Hydroxylgr uppe tragen. Über das Sauerstoff- -,5
atom dieser Gruppe ist in den Glykosiden das steroidale Aglykon an einen Mono-, Di-, Tri- oder Tetrasaccharid-Rest
gebunden. Trotz beträchtlicher Unterschiede im pharmakokinetischen Verhalten ist allen Verbindungen
dieser Substanzklasse eine geringe therapeutische bo
Breite gemeinsam, die ihre praktische Anwendung erschwert.
Es wurde nun gefunden, daß j3-Glykoside, die sich von
Cardenoliden mit tertiärer C-3 Hydroxylgruppe ableiten, im Vergleich zu den bisher bekannten Herzglykosiden
eine größere therapeutische Breite aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue herzwirksame j3-Glykoside der allgemeinen Formel
OH
worin R1 einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel (1), welches darin besteht, daß man Aglykone
der allgemeinen Formel (2), worin R' die obengenannte Bedeutung besitzt.
HO
(3)
OR4
worin Hai ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoffatom
oder eine Acyloxygruppe und R4 einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeutet,
in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt und anschließend die Acylgruppen abspaltet.
Die Umsetzung der steroidalen Aglykone der allgemeinen Formel (2) erfolgt zweckmäßig mit einem
Überschuß der acylierten 1-Halogen-hexopyranose (3 bis 5 Mol) bei Raumtemperatur in einem inerten
Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Dichlorethan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Acetonitril
oder Nitromethan, vorzugsweise aber in Dichlorethan oder Nitromethan.
Die Reaktionszeit beträgt in der Regel 12 bis 48 Stunden. Als Säureakzeptor können Silber(l)oxid,
Silber(I)carbonat, Quecksilber(II)oxid, Quecksilber(ll)-carbonat, Quecksilber(II)cyanid oder Cadmiumcarbonat
verwendet werden. Am besten geeignet ist das erstmals von B. Helferich und Mitarb. (Chem. Ber. 89, 314 [1956],
Chem. Ber. 91, 1794 [1958]) für die Glykosidsynthese verwendete Quecksilber(II)cyanid.
Zur Entacylierung eignen sich schwache Basen, wie z. B. methanolisches Ammoniak oder Kaliumhydrogencarbonat
in wäßrigem Methanol. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei 20 bis 700C.
Das erfindungsgemäße Verfahren basiert auf Reaktionsbedingungen, die in der Zuckerchemie für die
Synthese von Glykosiden allgemein üblich sind und sich auch zur Synthese von Cardenolid-Glykosiden aus
Aglykonen mit sekundären C-3 Hydroxylgruppen eignen. Neu und überraschend ist, daß es gelang, die infolge
sterischer Abschirmung wenig reaktive, tertiäre C-3 Hydroxylgruppe unter Bedingungen zu glykosidieren,
die weder zur Glykosidierung der zweiten im Molekül vorhandenen tertiären Hydroxylgruppe an
C-14, noch zur bekanntlich sehr leicht erfolgenden Elimination dieser Gruppe führten.
Die therapeutische Breite der neuen Verbindungen wurde wie folgt bestimmt: An Katzen in Urethan/Chloralose-Narkose
wurde während kontinuierlicher Glykosidzufuhr aus der Veränderung des Herzinnendruckes
gegen die Zeit dp/dt registriert. Die maximal inotrop wirksame Dosis (MID), Arrhythmiedosis (AD) und
Letaldosis (LD) wurden jeweils an demselben Tier ermittelt und als Maß für die therapeutische Breite
zueinander in Beziehung gesetzt, wobei die MlD gleich 1 gesetzt wurde.
Substanz
Index 1 Index 2
(X) (X)
(X) (X)
mit einer acylierten 1-Halogen-hexopyranose der allgemeinen Formel
2-Methyl-14-hydroxy-3/f-(-L-rhamnopyranosyloxy)-5A14yS-card-20(22)-enolid
Digitoxin
Digitoxin
1,61 2,93
1,08 1,40
(Index 1 ■ Λϋ/MID; Index 2: LD/MID).
J'»
J'»
Die Tabelle zeigt, daß die Indizes von 3-Methy!-14-hydroxy-3/?-(a-L-rhamnopyranosyloxy)-5/?-14/?-card-20(22)-enolid
signifikant größer sind als die von Digitoxin. So Siegt die Arrhythmiedosis bei den neuen
J-. Verbindungen etwa 6 χ höher und die Letaldosis etwa 5 χ höher als bei Digitoxin. Die neuen Verbindungen
sollen oral in den gängigen Applikationsformcn verabfolgt werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. ι» Die Rf-Werte wurden an Kieselgel-Fertigplatten F 254
der Firma Merck, Darmstadt, mit Methylenchlorid/Methanol
5 :1 als Laufmittel bestimmt.
Ji 5,2 g (13,4 mMol) 3j9,14-Dihydroxy-3-methyl-50,14/?-
card-20(22)-enolid in 130 ml wasserfreiem 1,2-Cichlorethan
werden mit 21,7 g (40,2 mMol) 2,3,4-Tri-O-benzoyl-1
-brom-Ä-L-rhamnopyranose, 18,0 g Quecksilber(II)cyanid und 10 g Molekularsieb A4
■in versetzt. Urler Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und
Durchleiten eines leichten Stickstoffstroms wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt.
Nach Filtration über Celite®(Filterhilfsmittel, bestehend aus Kieselgur verschiedener Korngröße) und Nachwasehen
mit Chloroform wird das Filtrat mit Chloroform auf etwa 1000 ml aufgefüllt und mit 20%iger wäßriger
Kaliumiodid-Lösung (2 χ 150 ml) und Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft.
ν· Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und
bei 60 bis 7O0C unter Rühren mit 2 ml einer 10%igen wäßrigen Kaliumhydrogencarbonat-Lösung versetzt.
Im Abstand von jeweils 30 Minuten werden noch 4x2 ml Kaliumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben.
Der Fortgang der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid/Methanol 10:1)
verfolgt. Nach 3 bis 4 Stunden ist die Reaktion beendet. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 900 ml
Chloroform versetzt und mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden mit 500 ml
Chloroform/Methanol 10 : 1 extrahiert. Alle erhaltenen organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an einer Kieselgelsäule (Elution mit
b5 Methylenchlorid/Methanol 10:1) und Kristallisation
aus Methylenchlorid/Methanol/Hexan gibt 3,6 g (50%) 3-Methyl-14-hydroxy-3/?-(a-L-rhamnopyranosyl-oxy)-5i3,14j3-card-20(22)-enolid.
Fp. = 264 bis 271°C
[α]; = -17°C(c=0,5.Chloroform/Ethanol9 :1).
UV(Methanol):217 nm(16.800).
Rf-Wert 0,61.
C30H46O8 (534,7)
Ber.: C 67,39 H 8,67
Gef.: C 67,3 H 9,1
Gef.: C 67,3 H 9,1
3-Ethinyl-3£.14-dihydroxy-50,14j9-card-2O(22)-enolid
(2,0 g, 5,0 tnMol) wird analog Beispiel 1 mit 2,3,4-Tri-O-benzoyl-1-brcm-L-rhamnopyranose
(8,1g, 15mMol) umgesetzt. Man erhält 1,3 g (48% der Theorie)
3-Ethinyl-14-hydroxy-3/?-(a-L-rhamnopyranosyl-oxy)-50,14j9-card-20(22)-enolid.
Fp. = 263 bis 280° C (Methanol/Hexan).
[«]? = -8°C(c=0,5,Chloroform/Ethanol9 :1).
UV (Methanol): 217 nm (16.500).
Rf-Wert:0,61.
372 mg (1 mMol) 3j?,14-Dihydroxy-3-methyI-5/?,14|9-card-20(22)-enolid
in 10 ml Dichloreihan wird mit 2.55 g (4 mMol)2,3,4.6-Tetra-0-acetyl-!-brom-&-D-glucopy>"anose
in Gegenwart von 2,5 g Silbercarbonat und 3 g Molekularsieb A 4 24 Stunden bei Raumtemperatur
unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit unter Rühren umgesetzt. Nach Filtration über Celite® wird das Filtrat
mit Chloroform auf 200 ml aufgefüllt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit methanolischem Ammoniak versetzt. Es wird 1 Stunde
bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 1
Chromatographien. Man erhält 160 mg (29%) 3ß-(ß-D-Glucopyranosyloxy)-14-hydroxy-3-methyl-5/J.14/J-card-20(22)-enolid.
Fp. = 235 bis 2450C (Methylenchlorid/Ethanol/Hexan).
[«]? =+5° C(c= 0,5, Methanol).
UV(Methanol):217 nm(16.300).
Rf-Wert:0,44.
Ber.:
Gef.:
Gef.:
C 68,36 H 8,14
C 68,3 H 8,2
C 68,3 H 8,2
Ber.:
rief ■
rief ■
,(550,7)
C 65,43
C 65,2
C 65,43
C 65,2
H 8,42
H 8,5
H 8,5
Claims (3)
1. Herzwirksame j8-Glykoside der allgemeinen Formel
R2CH
Oh
worin R1 einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyfgruppe und R2 ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
2. 3-Methyl-14-hydroxy-3/?-(i*-L-rhamnopyranosyloxy)-5#14/?-card-20(22)-enoIid.
3. Verfahren zur Herstellung der jS-Glykoside der
allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Aglykone der allgemeinen
Formel (2)
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2517293A DE2517293C2 (de) | 1975-04-18 | 1975-04-18 | Neue Cardenolid-β-Glykoside, ihre Herstellung und Verwendung |
DK127176A DK138125C (da) | 1975-04-18 | 1976-03-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 14-hydroxy-5beta,14beta-card-20(22)-enolid-glycosider |
GB12647/76A GB1487720A (en) | 1975-04-18 | 1976-03-30 | Cardenolide glycosides and method of making the same |
BE165736A BE840248A (fr) | 1975-04-18 | 1976-03-31 | Nouveaux glucosides de la serie des cardenolides et procede de preparation |
US05/673,592 US4001402A (en) | 1975-04-18 | 1976-04-05 | Cardenolide glycosides and method of making the same, and therapeutic composition |
IE785/76A IE43088B1 (en) | 1975-04-18 | 1976-04-13 | Cardenolide glycosides and methods of making the same |
AT273776A AT347046B (de) | 1975-04-18 | 1976-04-14 | Verfahren zur herstellung von neuen cardenolid- glykosiden |
CH475876A CH624127A5 (de) | 1975-04-18 | 1976-04-14 | |
NL7604070A NL7604070A (nl) | 1975-04-18 | 1976-04-15 | Werkwijze voor het bereiden van cardenolide- -glycosiden. |
LU74789A LU74789A1 (de) | 1975-04-18 | 1976-04-16 | |
FR7611480A FR2307539A1 (fr) | 1975-04-18 | 1976-04-16 | Nouveaux glucosides de la serie des cardenolides, procede pour leur preparation et medicaments cardio-actifs les contenant |
JP51044403A JPS51128958A (en) | 1975-04-18 | 1976-04-19 | Production of novel glycoside and pharmaceutical agent containin same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2517293A DE2517293C2 (de) | 1975-04-18 | 1975-04-18 | Neue Cardenolid-β-Glykoside, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2517293A1 DE2517293A1 (de) | 1976-10-28 |
DE2517293C2 true DE2517293C2 (de) | 1984-02-16 |
Family
ID=5944416
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2517293A Expired DE2517293C2 (de) | 1975-04-18 | 1975-04-18 | Neue Cardenolid-β-Glykoside, ihre Herstellung und Verwendung |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4001402A (de) |
JP (1) | JPS51128958A (de) |
AT (1) | AT347046B (de) |
BE (1) | BE840248A (de) |
CH (1) | CH624127A5 (de) |
DE (1) | DE2517293C2 (de) |
DK (1) | DK138125C (de) |
FR (1) | FR2307539A1 (de) |
GB (1) | GB1487720A (de) |
IE (1) | IE43088B1 (de) |
LU (1) | LU74789A1 (de) |
NL (1) | NL7604070A (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4221538C1 (de) * | 1992-07-01 | 1994-03-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 14-Desoxy-14alpha-cardenolid-3beta-thioderivate |
DE4221635C1 (de) * | 1992-07-01 | 1994-05-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 3beta-Digitoxigenin- und 3beta-Dihydrodigitoxigenin-Derivate |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2948835A1 (de) * | 1979-12-05 | 1981-06-11 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue c-3-verzweigte cardenolid-glykoside, ihre herstellung und verwendung |
EP1150687A2 (de) | 1999-02-12 | 2001-11-07 | Cellpath, Inc. | Methoden zur antitumoralen therapie |
US7361478B2 (en) * | 2001-11-20 | 2008-04-22 | Allergan, Inc. | High-throughput screen for identifying selective persistent sodium channels channel blockers |
GB0713463D0 (en) | 2007-07-11 | 2007-08-22 | Btg Int Ltd | Modulators of hypoxia inducible factor-1 and related uses |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1568015A1 (de) * | 1966-06-18 | 1970-02-12 | Asta Werke Ag Chem Fab | Neue Acylderivate des Proscillaridin A und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US3963697A (en) * | 1974-08-29 | 1976-06-15 | Curtis Nuclear Corporation | Labelled cardiotonic glycosides for use in radioimmunoassay |
-
1975
- 1975-04-18 DE DE2517293A patent/DE2517293C2/de not_active Expired
-
1976
- 1976-03-23 DK DK127176A patent/DK138125C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-30 GB GB12647/76A patent/GB1487720A/en not_active Expired
- 1976-03-31 BE BE165736A patent/BE840248A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-05 US US05/673,592 patent/US4001402A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-04-13 IE IE785/76A patent/IE43088B1/en unknown
- 1976-04-14 CH CH475876A patent/CH624127A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-14 AT AT273776A patent/AT347046B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-15 NL NL7604070A patent/NL7604070A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-04-16 LU LU74789A patent/LU74789A1/xx unknown
- 1976-04-16 FR FR7611480A patent/FR2307539A1/fr active Granted
- 1976-04-19 JP JP51044403A patent/JPS51128958A/ja active Granted
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4221538C1 (de) * | 1992-07-01 | 1994-03-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 14-Desoxy-14alpha-cardenolid-3beta-thioderivate |
DE4221635C1 (de) * | 1992-07-01 | 1994-05-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 3beta-Digitoxigenin- und 3beta-Dihydrodigitoxigenin-Derivate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS618078B2 (de) | 1986-03-11 |
GB1487720A (en) | 1977-10-05 |
DE2517293A1 (de) | 1976-10-28 |
DK138125B (da) | 1978-07-17 |
IE43088L (en) | 1976-10-18 |
LU74789A1 (de) | 1977-01-12 |
NL7604070A (nl) | 1976-10-20 |
BE840248A (fr) | 1976-09-30 |
ATA273776A (de) | 1978-04-15 |
IE43088B1 (en) | 1980-12-17 |
AT347046B (de) | 1978-12-11 |
DK127176A (da) | 1976-10-19 |
JPS51128958A (en) | 1976-11-10 |
DK138125C (da) | 1978-12-18 |
US4001402A (en) | 1977-01-04 |
FR2307539A1 (fr) | 1976-11-12 |
FR2307539B1 (de) | 1979-06-29 |
CH624127A5 (de) | 1981-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3609052C2 (de) | Anthracyclinglykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zubereitungen | |
DE2510866C3 (de) | 4'-epi-Adriamycin a - und ß -Anomer, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
CH622529A5 (en) | Process for the preparation of anthracycline glycosides and optically active anthracyclinones | |
DE2750812C2 (de) | 4-Alkoxy-4-desmethoxydaunomycine und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE3219380C2 (de) | Desmethoxy-anthracyclinglycoside, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese enthalten | |
DE1935967C3 (de) | Naphthacenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2804099A1 (de) | Carminomycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE2517293C2 (de) | Neue Cardenolid-β-Glykoside, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE2149750A1 (de) | Erythromycin-Derivate | |
DE3508356C2 (de) | ||
DE3132221A1 (de) | Neue cyclophosphamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE2735455C3 (de) | Daunomycinanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE3028148A1 (de) | N-glykosylderivate der antibiotika aus der anthracylingruppe, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel | |
DE3719377C2 (de) | Anthracyclinglykoside, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
DE3317702C2 (de) | ||
DE2817923C2 (de) | Septacidinverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel | |
CH640870A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-desacetyl-9-formyl-n-trifluoracetyldaunorubicin. | |
EP0030331B1 (de) | Neue C-3-verzweigte Cardenolid-glykoside, ihre Herstellung und Verwendung | |
EP0047928A1 (de) | Neue Derivate von Cardenolid-bis-digitoxosiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE3837755A1 (de) | 4-demethoxy-anthracyclin-derivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben | |
DE2234804A1 (de) | Gentamicinderivate und verfahren zur herstellung derselben | |
DE3306505C2 (de) | 4-Desmethoxy-13-dihydro-daunorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
DE3520469A1 (de) | Neue anthracycline, verfahren zu deren herstellung, zwischenverbindungen und pharmazeutische zubereitung | |
DE2833472A1 (de) | Digitoxigenin-monodigitoxosid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1793686C3 (de) | Helveticosidderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8380 | Miscellaneous part iii |
Free format text: (BETA) IST HERAUSZUSTREICHEN: IN SPALTE 1, ZEILEN 1, 25, 48, 63 UND 68 IN SPALTE 2, ZEILE 39 |
|
8381 | Inventor (new situation) | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |