ES2327600T3 - Uso de antagonistas del receptor de la 5-ht3 para el tratamiento de enfermedades musculoesqueleticas. - Google Patents

Abstract

Un antagonista del receptor de la 5-HT 3 o bien una sal de dicho antagonista aceptable desde el punto de vista farmacéutico elegida del grupo formado por ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, ramosetron, fabesetron, lintopride y alosetron, para utilizar: a) en el tratamiento de una enfermedad local no inflamatoria del sistema músculo-esquelético, seleccionada del grupo formado por el síndrome miofascial, la tendomiosis, tendinosis, tendopatía de inserción, bursopatía o periartropatía, síndrome de sobrecarga del músculo, síndromes debidos a la compresión de nervios o bien neuropatía y algodistrofia; b) en el tratamiento de una situación de irritación local de una articulación o vaina de tendón relacionada con una lesión de menisco, artrosis, traumatismo, osteochondritis dissecans localizada, osteonecrosis o bien condromatosis de la articulación, y diversas enfermedades reumatoides no inflamatorias; o bien c) en el tratamiento local de una manifestación local en el aparato locomotor de una enfermedad inflamatoria, como varias enfermedades reumatoides inflamatorias (excepto la artritis inducida por cristales (por ejemplo, gota) y excepto las enfermedades inducidas por patógenos vivos mientras los patógenos estén presentes (bacterias, virus o hongos, protozoos, parásitos o similares), donde dicha enfermedad inflamatoria se ha seleccionado entre una poliartritis crónica, una sarcoidosis, un síndrome paraneoplásico o bien enfermedades inflamatorias inducidas por un tumor, efusiones túrbidas, colagenosis, artritis posinfecciosa, espindoliartritis seronegativa y vasculitis.

Description

Uso de antagonistas del receptor de la 5-HT_{3} para el tratamiento de enfermedades musculoesqueléticas.

La presente invención se refiere a un nuevo uso, en particular a un nuevo uso farmacéutico para compuestos que tienen el receptor de la 5-HT_{3} (serotonina M), en particular, a la actividad antagonista del receptor específico de la 5-HT_{3}, especialmente en la fabricación de una composición farmacéutica.

Específicamente, la presente invención se refiere a los tratamientos definidos a continuación.

Los antagonistas del receptor 5-HT_{3} comprenden una clase definida y reconocida de compuestos farmacéuticamente activos bien conocida y caracterizada, como su nombre implica, por su actividad farmacológica. Varios compuestos antagonistas receptores de la 5-HT_{3} se encuentran disponibles en el comercio y se aplican clínicamente, por ejemplo, en el tratamiento del vómito.

Fujii Y. y cols., Acta Anaesthesiologica Scandinavia, 1998, vol. 42, no.9, pp. 1038-1042 han demostrado que el uso profiláctico de la combinación de granisetrona-dexametasona es más eficaz que solamente la granisetrona para la prevención de náuseas y vómitos posoperatorios después de una operación de cáncer.

Giordiano J. y cols., Europ. J. Pharmacol., 1998, 354, R13-14, informan de que el antagonista receptor de la 5-HT_{3} ondansetron, que se aplica tópicamente en un vehículo a base de un organogel plurónico de lecitina, producía una atenuación dependiente de la dosis de los efectos nociceptivos e inflamatorios de la capsaicina inyectada en los humanos por vía intradérmica, una analgesia dependiente de la dosis y la reducción de la hiperplasia mecánica producida por la capsaicina.

Pramanik S y cols., Indian J. of Physiol. y Allied Sci. 1996, vol. 50, nr. 4, pp. 168-172 predicen el uso posible de los antagonistas de la 5-HT_{3} en unas respuestas complejas al dolor.

Samborski W. y cols., Materia Medica Polona, 1996, vol. 28, nr. 1, pp. 17-19 informan de que un ensayo abierto de 10 días de duración con la tropisetrona en una dosis de 5 mg al día en pacientes con síndrome de fibromialgia, mejora la presencia y la intensidad de los síntomas funcionales y vegetativos.

Fujii Y y cols., Canadian J. de Anaesthesia, 1996, vol. 43, nr. 12, pp. 1229-32, informan de que la administración profiláctica de granisetrona y dexametasona era más eficaz que la granisetrona sola en la prevención del vómito postoperatorio en los niños sometidos a cirugía por estrabismo, tonsilectomía y adenoidectomia.

Moser P., General Pharmacology, 1995, vol. 26, nr. 6, pp. 1301-6, revela que la MDL72, 222EF, el dolasetron, tropisetron, granisetron y ondansetron pueden inhibir los síntomas inducidos por una variedad de compuestos y parece que se trata de una acción local.

Schwoerer H y cols., Clinical Investigator, 1994, vol. 72, nr. 10, pp.811-813, han demostrado que la inyección intravenosa del ondansetron produce un grado importante de alivio del dolor de un ataque de gota agudo.

Giordiano J. y cols., Neuropharmacology, 1989, vol. 28, nr. 4, pp. 423-428, han estudiado los efectos analgésicos de tres ejemplos de antagonistas de la 5-HT_{3}. En una administración sistémica en una prueba de dolor químico se observaba que la analgesia dependía de la dosis, pero no en la prueba térmica o mecánica del dolor.

Eschalier A. y cols., Pain, 1989, vol. 36, nr. 2, pp. 249-56, han demostrado que un antagonista específico de la 5-HT_{3} cuando se administra por vía subcutánea impide una hiperalgesia en la inflamación de las patas de las ratas, inducida por la carragenina.

La EP 0 507 637 (Erbamont Inc.) informa sobre compuestos que tienen un antagonismo a la 5-H_{3} y que son útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio, asociado por ejemplo a las cefaleas, así como a los trastornos dolorosos asociados a los dolores musculares, esguinces y artritis.

La WO 94/01095 (SmithKline Beecham) describe el uso de los antagonistas del receptor 5-HT_{3} en el tratamiento del dolor visceral, como los síntomas de dolor del IBS, y de la migraña.

Doak G y cols., Neuroscience, 1997, vol. 80, nr. 3, pp. 939-949 informan sobre el uso de la tropisetrona (entre otros) para bloquear el comportamiento noniceptivo de los animales analizados en la prueba de la formalina en patas de rata.

Rosenstein D. y cols. Society for Neuroscience abstracts 1997, vol. 23, 1540, abstract 601.15 describe el uso de los antagonistas del receptor de la la 5-H_{3}, en un modelo de rata a por artritis aguda, inducida por la inyección intraarticular de caolín y carragenina. Se evitaba la hiperalgesia administrando agonistas del receptor de la 5-H_{3} a determinados segmentos espinales mediante microdiálisis.

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Cunningham D. y cols., Annals of Oncology, 1996, vol. 7, pp.277-281, informan sobre el efecto antiemético del ondansetron más la dexametasona por vómito inducido por la cisplatina.

Botella A., y cols., Fundamental & Clinical Pharmacology, 1998, vol. 12, nr. 6 pp. 619-623, informan de que en ratas, la infusión intracolónica de glicerina estimula las entradas noniceptivas tal como demuestran las constricciones abdominales. Se ha estudiado la influencia de antagonistas del receptor de la 5-H_{3} en este reflejo.

Samborski W. y cols., Reumatología (Warsaw), 1998, vol. 36, nr. 2 pp. 144-150, informan de que un ensayo de diez días con tropisetrona en una dosis de 5, 10, 15 mg al día en 60 pacientes con síndrome de fibromialgia mejora la presencia e intensidad de los síntomas vegetativos y funcionales. Se comparaba la eficacia de la tropisetrona en las tres dosis.

De acuerdo con la presente invención, se ha observado sorprendentemente que los antagonistas del receptor de la 5-H_{3} son útiles para el tratamiento de enfermedades locales no inflamatorias, enfermedades locales relacionadas con la irritación y de tipo inflamatorio localizado. Esto resulta sorprendente ya que (a) los antagonistas del receptor de la 5-H_{3} son eficaces por si solos; (b) no solamente alivian el dolor, sino que son eficaces en el tratamiento de otros síntomas, como un derrame, inflamación, rigidez y similares, y (c) son localmente eficaces, por lo que no se tiene que depender de una administración sistémica que pueda mostrar efectos, por ejemplo, en el trabajo por efectos en los nervios y/o sinapsis en la médula espinal. También sorprende que dosis locales relativamente elevadas sean toleradas y eficaces cuando se emplea una administración local.

De ahí que la presente invención se refiere a los antagonistas del receptor de la 5-H_{3} A) a H) definidos a continuación o bien de una sal de dicho antagonista para su uso en el tratamiento de una enfermedad local no inflamatoria del sistema músculo-esquelético, de una situación de irritación local de un tendón o de una articulación, o para el tratamiento local de una manifestación local en el aparato locomotor de una enfermedad inflamatoria a excepción de una artritis inducida y de una enfermedad inflamatoria inducida por un patógeno vivo mientras el patógeno vivo esté presente, por ejemplo, en el tratamiento de cualquier proceso, estado, o enfermedad tal como las que se describen a continuación. En particular, la presente invención se refiere al uso tal como se ha indicado, donde además del dolor, se alivia, reduce o controla otra secuela o síntoma de la enfermedad local, de la irritación local o de la manifestación local.

Los antagonistas del receptor de la 5-H_{3} que se pueden emplear de acuerdo con la presente invención son:

A)

Ondansetron (1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il-]metil]-4H-carbazol-4-ona (cf. Merck Index, doceava edición, elemento 6979);

B)

Granisetron (endo-1-metil-N-(9-metil-9-azabiciclo (3,3,1)nona-3-il)-1H-imidazol-3-carboxamida(cf. loc.cit., artículo 4557); y

C)

Dolasetron [ester 1H-indol-3-carboxílico (2\alpha, 6\alpha, 8\alpha, 9\alpha\beta)-octahidro-3-oxo-2,6-metano-2H-quinolizin-8-ilo) (cf.loc.cit., artículo 3471).

Los antagonistas particulares del receptor de la 5-H_{3} que se pueden emplear de acuerdo con la presente invención son los de la fórmula 1 tal como se ha definido en la Publicación de Patentes Europeas 189002 B1, cuyo contenido se adjunta aquí por referencia, en particular el compuesto:

D)

Ester indol-3-il-carboxílico-endo-8-metil-8-azabi-ciclo (3,2,1)-oct-3-ilo, conocido también como tropisetrona. (cf. loc.cit., artículo 9914).

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Además los antagonistas del receptor de la 5-H_{3} que se utilizan preferiblemente de acuerdo con la presente invención son:

E)

4,5,6,7-tetrahidro-5-[(1-metil-indol-3-il)carbo- nil]bencimidazol (ver también ramosetrona, ver patente americana 5.344.927);

F)

(+)-10-metil-7-(5-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-6,7,8,9-tetrahidropirido(1,2-a)indol-6-ona (ver también fabesetron, EP 0 361 317); y

G)

[N-(1-etil-2-imidazolin-2-ilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-clorobenzamida](ver también lintopride – Chem. Abstr. Nr. 107429-63-0)

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Otro antagonista del receptor de la 5-HT_{3} que se puede utilizar preferiblemente de acuerdo con la presente invención es

H)

2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-1H-pirido (4,3-b)indol-1-ona (ver también alosetrona, EP 0 306 323).

Los antagonistas del receptor de la 5-HT_{3} se pueden emplear de acuerdo con la invención en una forma salina libre o en una forma salina aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, en el caso de los compuestos A) a D) en una forma salina aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, en el caso del: compuesto A) el clorhidrato dihidratado; compuesto B) el clorhidrato; compuesto C) el mesilato; y el compuesto D) el monoclorhidrato. Las referencias a los antagonistas del receptor de la 5 HT_{3} colectiva o individualmente a través de la presente especificación y las reivindicaciones se entienden como que abarcan tanto los compuestos libres como las formas salinas aceptables farmacéuticamente, por ejemplo como las que se emplean clínicamente, y además también los solvatos, por ejemplo, los hidratos o las formas cristalinas específicas de cualquiera de estos compuestos o sales.

Para su uso de acuerdo con la presente invención la tropisetrona (especialmente en la formulación denominada NAVOBAN®) es la más preferida.

Por consiguiente, la invención se refiere al uso de los antagonistas del receptor de la 5HT_{3} A) a H) o bien de una sal aceptable farmacéuticamente o de un antagonista para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad local no inflamatoria del sistema músculo-esquelético, de una irritación local de una articulación o de un tendón, o para el tratamiento local de una manifestación local en el aparato locomotor de una enfermedad inflamatoria a excepción de una artritis inducida y de una enfermedad inflamatoria inducida por un patógeno vivo mientras el patógeno vivo esté presente, donde el antagonista del receptor de la 5-HT_{3} se selecciona del grupo formado por la el ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, ramosetron, fabesetron, lintoprida y alosetron, que se pueden utilizar en forma libre o como una sal aceptable farmacéuticamente.

De acuerdo con la presente invención, sorprendentemente se ha averiguado que los antagonistas del receptor de la 5-HT_{3} son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades, procesos, condiciones o acontecimientos, es decir, enfermedades locales no inflamatorias del sistema músculo-esquelético; irritaciones locales de articulaciones o tendones; o bien el tratamiento local de manifestaciones locales en el aparato locomotor de las enfermedades inflamatorias; como las condiciones o procesos que son debidos a un trauma (que incluye cirugía o preferiblemente accidente); la sobrecarga; fallos de postura; procesos degenerativos; situaciones posteriores a otra enfermedad (incluyendo infecciones, por ejemplo, la infección vírica, o las enfermedades tumorales); o bien otras condiciones que den lugar a una irritación del aparato locomotor del cuerpo; lo que significa una terapia especial de la respectiva enfermedad no inflamatoria, una irritación o manifestación como tal, sus secuelas o síntomas o cualquier combinación de estas.

"Tratamiento" tal como aquí se utiliza incluye el uso para aliviar, reducir o controlar dichas enfermedades, procesos o situaciones. Incluye también la intervención para lograr ese alivio, reducción o control de las secuelas o síntomas de cualquiera de estas enfermedades, por ejemplo, la degeneración (de células, epitelio o tejidos), inflamación, exudación, derrame o dolor, rigidez o inflexibilidad de las articulaciones. En este contexto, el término "tratamiento" se entiende además como que incluye el uso para revertir, restringir o controlar la progresión de alguna enfermedad especificada, proceso, situación o algo similar, que incluye su uso para lograr un efecto modificador de la enfermedad. Si alguna de las enfermedades, procesos, situaciones, manifestaciones o sucesos mencionados, en particular una enfermedad inflamatoria, un proceso, manifestación o suceso, se asocia con dolor, el término "tratamiento" implica preferiblemente el alivio, la reducción o el control(que incluye la retirada temporal o permanente) de al menos otra secuela o síntoma, además del dolor, como la inflamación, derrame, exudación, falta de flexibilidad (por ejemplo, debido a la rigidez y/o falta de flexibilidad de las articulaciones), pérdida de fuerza o degeneración, más preferiblemente de todos los síntomas y más en particular del cuadro clínico total de la enfermedad, irritación o manifestación respectivas. De acuerdo con la presente invención, el término "tratamiento" no tiene preferiblemente el significado de prevención.

La presente invención se aplica especialmente al tratamiento de:

(1) Enfermedades locales no inflamatorias del sistema músculo-esquelético (que incluye una articulación o bien otra parte del aparato locomotor) como

(1a) la fibromialgia, que incluye la mielogelosis, la lumbalgia o cervicalgia crónica, por ejemplo, las afecciones espinales no específicas o degenerativas de un error postural estático o malformación de la columna, por ejemplo, el síndrome cervical.

(1b) tendomiosis, tendinosis, tendopatía de inserción (por ejemplo, epicondilitis), bursopatía o periartropatía,

(1c) síndrome de sobrecarga del músculo,

(1d) síndromes debidos a la compresión de los nervios o neuropatía (como un síndrome de compresión del nervio mediano =síndrome del túnel carpiano), o bien

(1e) algodistrofia (llamada también neurodistrofia); o bien

(2) situaciones de irritación local (=estados de irritación) de una articulación o vaina de tendón relacionada especialmente con

(2a) una lesión de menisco (por ejemplo, tras una intervención quirúrgica o debido preferiblemente a una lesión del menisco por otra causa)

(2b) artrosis, como la gonartrosis

(2c) traumatismo que incluye un accidente o un trauma postoperatorio, por ejemplo, después de un implante o de una cirugía de inserción o endoscopia.

(2d) ostecondrosis, osteonecrosis o condromatosis articular

(2e) o varias enfermedades reumatoides no inflamatorias

preferiblemente al tratamiento local de una o más de las enfermedades mencionadas en (1) y/o (2); o bien

(3) al tratamiento local de una manifestación en el aparato locomotor de una enfermedad inflamatoria, como varias enfermedades reumatoides inflamatorias (excepto la artritis inducida por cristales (por ejemplo, gota) y excepto las enfermedades inducidas por patógenos vivos mientras los patógenos estén presentes (bacterias, virus o hongos, protozoos, parásitos o similares) como

(3a) poliartritis crónica (artritis reumatoide), que incluye la artritis juvenil o artropatía psoriásica;

(3b) sarcoidosis

(3c) síndrome paraneoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por un tumor,

(3d) derrames túrbidos

(3e) conjuntivopatía, como el Lupus eritematoso sistémico, la polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sistémica o conjuntivopatía mixta;

(3f) artritis posinfecciosa (donde no se puede hallar ningún patógeno vivo en la zona afectada del cuerpo) o bien

(3g) espondiloartritis seronegativa, como la espondiloartritis anquilosante; o

(3f) vasculitis

En el caso de las enfermedades inflamatorias, de las enfermedades donde se encuentra presente un patógeno vivo como un virus, una bacteria, un protozoo o un parásito, el tratamiento debe consistir primero en eliminar el patógeno causante de la enfermedad, antes de que se utilice un tratamiento con un antagonista de la 5HT_{3}, ya que de lo contrario existe el peligro de que el patógeno causante se mantenga intacto. Luego el mero tratamiento sintomático con un antagonista de la 5HT_{3} es contraindicado con el fin de evitar la supervivencia o incluso la dispersión adicional de la infección causante. Esto es también válido en el caso de la combinación con un antiinflamatorio glucocorticosteroide tal como se describe a continuación. Se excluye el tratamiento de la inflamación inducida por cristales.

El término "aparato locomotor" se refiere a cualquier componente del sistema músculo-esquelético del organismo, especialmente al tejido óseo, músculo, tendones, ligamentos, articulaciones, cartílago, pericondrio, periostio, membrana sinovial, bolsa sinovial y similar.

"Traumatismo" se refiere preferiblemente a una operación y más preferiblemente a un traumatismo por accidente, como una sobrecarga, empujón o caída.

El término "tratamiento local" se refiere al tratamiento con uno o más antagonistas receptores de la 5-HT_{3} cerca o en el lugar de la manifestación de la enfermedad que ha de ser tratada, por ejemplo, por una inyección intramuscular, una inyección intraarticular, o por cualquier otra inyección cerca o en el lugar de la manifestación de la enfermedad (es decir, preferiblemente la administración tiene el objetivo de suministrar concentraciones localmente superiores del compuesto administrado que las esperadas por la administración sistémica o bien el objetivo no es una exposición sistémica), preferiblemente en un área de 20, más preferiblemente 10 cm, y todavía más preferiblemente de 5 cm, alrededor del límite externo de la manifestación de la enfermedad local, más preferiblemente directamente en el área o lugar afectada, por ejemplo, el área o lugar de manifestación del síntoma, como el área de máximo dolor, como un punto de inserción, un punto de excitación o una articulación, o incluso en un aspecto más amplio de la invención por la infiltración tisular local o administración transdérmica en el lugar de la manifestación de la enfermedad, por ejemplo, por medio de la administración tópica mediante el uso de geles, cremas o pomadas o similares, o por la tecnología del parche transdérmico. En el caso de las enfermedades no inflamatorias mencionadas antes en (1) y (2), también es posible el tratamiento sistémico, por ejemplo, por vía enteral, en particular por vía peroral, por ejemplo, mediante el uso de comprimidos o cápsulas, o por vía rectal, por ejemplo, mediante el uso de supositorios; inyección subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o bien infusión. En el caso de la administración intravenosa es preferible la inyección del bolo. Sin embargo, en todos los casos se prefiere el tratamiento local. Una ventaja del tratamiento local es la elevada eficacia que se puede alcanzar y que la exposición sistémica a un antagonista de 5-HT_{3} puede verse disminuida o anulada. Una vía preferida de administración es la inyección intraarticular en el caso de enfermedades, condiciones relacionadas con las articulaciones, por ejemplo, la bursopatía o la sinovitis.

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Un ejemplo preferido de una manifestación local en el aparato locomotor de una enfermedad inflamatoria es la inflamación sinovial, por ejemplo, la sinovitis, que incluye cualquiera de las formas particulares de sinovitis recitadas en el Dorland's Illustrated Medical Dictionary, edición 26, pub. W.B.Saunders and Co, en la página 1301, mientras no hayan sido inducidas por cristales. Dicha inflamación sinovial puede, por ejemplo, ser consecuencia o asociarse a una enfermedad, por ejemplo, la artrosis, que incluya una artritis, como la osteoartritis, la artritis reumatoide o la artritis deformans.

Otras enfermedades locales preferidas que serán tratadas conforme a la invención son las mencionadas en los ejemplos.

De todo lo indicado se advierte que la presente invención se tiene que entender especialmente como que comprende el uso en el tratamiento, por ejemplo, la terapia de cualquier enfermedad, proceso, síntoma, suceso o situación tal como las mencionadas antes, por ejemplo, para el alivio o control de enfermedades locales inflamatorias o irritaciones o bien procesos inflamatorios locales y las secuelas asociadas a los mismos o como consecuencia de ellos, por ejemplo para aliviar o controlar la irritación o el derrame de las articulaciones; con la condición de que si se trata el dolor, luego además al menos se trata otra manifestación de la enfermedad (por ejemplo, derrame, inflamación, exudación o degeneración).

La presente invención describe el tratamiento, en especial el tratamiento local de una enfermedad tal como se ha mencionado antes en (2) ó (3), más preferiblemente una de las enfermedades mencionadas, distintas de la algodistrofia y la vasculitis.

En otro aspecto, se ha descubierto de acuerdo con la presente invención que los antagonistas del receptor de la 5-HT_{3} son útiles como terapia sustitutiva para el glucocorticosteroide local, por ejemplo, la cortisona o similares; por ejemplo, para su uso en cualquier medio de tratamiento como el aquí indicado y en adelante mencionado, por ejemplo, las enfermedades mencionadas aquí en (2) y (3).

El término "terapia sustitutiva" tal como aquí se utiliza se entiende como que incluye tanto el uso "como sustituto completo", por ejemplo, uso en lugar de terapia del glucocorticosteroide, así como uso "como sustituto parcial" para la terapia del glucocorticosteroide, por ejemplo, para la administración junto con la terapia del glucocorticosteroide o bien como un medio para reducir la dosis de glucocorticosteroide o bien para lograr un efecto ahorrador de glucocorticosteroides.

La presente invención describe de acuerdo con ello:

I.

Un método para tratar cualquier proceso, situación, o enfermedad tal como aquí se ha mencionado, que comprende la administración local de una cantidad eficaz de un antagonista receptor de la 5-HT_{3}, situado especialmente cerca del lugar de la enfermedad local, de la manifestación o irritación local;

II.

Un método que aporta una terapia sustitutiva para la terapia de los glucocorticosteroides en un individuo que recibe dicha terapia de glucocorticosteroide para o en el tratamiento de cualquier proceso, situación o enfermedad tal como se ha mencionado antes, que comprende la administración local a dicho individuo de una cantidad eficaz, por ejemplo, una cantidad que ahorra corticosteroides, de un antagonista del receptor de la 5-HT_{3}; así como

III.

Un método para tratar cualquier proceso, estado o enfermedad tal como aquí se ha indicado, en un individuo que lo necesita, que comprende la administración local de una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de la 5-HT_{3} junto con un corticosteroide.

Donde se utiliza el término "glucoesteroide", equivale a un glucoesteroide antinflamatorio.

Donde se realiza la co-administración como en III, es decir el antagonista del receptor de la 5-HT_{3} y el glucocorticosteroide se pueden administrar secuencial o simultáneamente o básicamente de forma simultánea, por ejemplo, empleando una forma de dosificación fija.

En otros aspectos la presente invención también describe:

IV.

Un antagonista del receptor de la 5-HT_{3} para su uso en, o para su uso en la fabricación de una composición farmacéutica para utilizar en; o bien el uso de una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de la 5-HT_{3} para uso local:

a)

en el tratamiento de cualquier proceso, estado o enfermedad tal como aquí se ha indicado;

b)

como terapia sustitutiva para la terapia de los glucocorticosteroides en el tratamiento de cualquier proceso, situación o enfermedad tal como aquí se ha indicado; o bien

c)

para la administración conjunta con un glucocorticosteroide en el tratamiento de cualquier proceso, situación o enfermedad tal como aquí se ha indicado antes; y/o:

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V.

Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de la 5-HT_{3} junto con un glucocorticosteroide, especialmente para el tratamiento local de cualquier proceso, estado, o enfermedad tal como se ha mencionado antes.

En el lugar donde se ha utilizado el término de "cualquier proceso, estado o enfermedad", se hace referencia preferiblemente a las enfermedades mencionadas en (1), (2) y (3), tal como se han definido antes.

El término "administrado localmente" o bien "uso local" equivale a decir la administración local o especialmente el "tratamiento local" tal como se ha definido, es decir, la administración en o cerca del lugar de la enfermedad no inflamatoria, del estado de irritación o de la enfermedad inflamatoria local, en contraste con la administración sistémica.

Las formas de dosificación, por ejemplo, de acuerdo con lo indicado en V, se entenderán como que incluyen tanto formas de dosificación de unidad fija, por ejemplo, formulaciones líquidas, que comprenden tanto ingredientes activos como diluyentes o portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico, así como sistemas de suministro, envases o similares que comprenden tanto ingredientes activos por separado como en forma de dosificación aparte, para una administración secuencial o concomitante.

Los antagonistas del receptor de la 5-HT_{3} se utilizan preferiblemente en fórmulas líquidas bien conocidas.

La utilidad de los antagonistas del receptor de la 5-HT_{3} de acuerdo con la presente invención se puede demostrar en los ensayos clínicos llevados a cabo de acuerdo con técnicas estándar y metodologías, por ejemplo del modo siguiente:

Los siguientes ejemplos son para fines ilustrativos y no pretenden reducir el alcance de la presente invención. En lugar de la tropisetrona, se puede utilizar cualquier otro antagonista del receptor de la 5-HT_{3} o bien una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, una forma hidratada o cristalina del mismo, elegida especialmente del grupo formado por el ondansetron, granisetron, dolasetron, ramosetron, fabesetron, lintoprida y alosetron, o bien cualquier combinación de dos o más de estos antagonista del receptor de la 5-HT_{3} o sales de los mismos.

En los ejemplos siguientes, el tropisetron se administra en la fórmula estándar de la marca Navoban®, que se encuentra disponible en ampollas que contienen 2 mg o 5 mg de sustancia activa, tropisetron.

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Ejemplo 1

Tratamiento de una inflamación sinovial/sinovitis consecuente a los procesos inflamatorios

Los ensayos se realizan en 2 pacientes que presentan artritis reumatoide y una inflamación sinovial grave así como mucho dolor.

Dos pacientes que presentan una exacerbación aguda de la artritis reumatoide, una en la articulación del hombro, la otra en la articulación de la rodilla, se tratarán ambos una vez con 2 mg de tropisetron, administrados por vía intraarticular. En ambos casos, el tratamiento conduce a una remisión casi completa del dolor en pocas horas. Ambos pacientes son examinados durante una semana siguiendo el tratamiento con tropisetron y se observa que ya no presentan síntomas.

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Ejemplo 2

Tratamiento de una inflamación sinovial después de un suceso degenerativo o traumático

Un primer paciente presenta una exudación reiterada de la articulación de la rodilla que afecta al menisco. Antes del ensayo el paciente recibía inyecciones de glucocorticoides. El paciente recibe una inyección de 2 mg de tropisetron administrados por vía intraarticular. Al cabo de 45 minutos, se observa una reducción notable del dolor y una reducción importante de la efusión de la rodilla se observa a las 5 horas. El paciente sigue sin síntomas sin ninguna otra terapia durante un periodo de observación de 5 días.

Un segundo paciente presenta una lesión de menisco en la articulación de la rodilla derecha así como un cambio artrítico que conduce a una irritación sinovial con el consecuente derrame. A pesar de un tratamiento sinovial exitoso previo a la prueba, el paciente presenta un nuevo derrame en la articulación de la rodilla. Dos dosis de 2 mg de tropisetron se administran por vía intravenosa durante 17 días con 15 inyecciones, una cada día con una pausa de 2 días en la terapia. 24 horas después de la primera inyección intravenosa, se observa una mejora significativa del dolor. Tras seguir con las inyecciones, el paciente se ve libre de todo síntoma. La exudación de la articulación de la rodilla se encuentra completamente inhibida sin ninguna medicación durante 8 días y el movimiento de la articulación de la rodilla mejora claramente. La mejoría en ese estado continúa durante otros 7 días de observación tras finalizar la terapia.

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Ejemplo 3

Tratamiento del implante o tendopatía de inserción

Tres pacientes que presentan una tendopatía de inserción/implante se tratan con tropisetron. En el caso del primer paciente se observa una epicondilitis del nervio radial, en el caso del segundo paciente se trata de una tendopatía de inserción en la zona de la inserción del músculo deltoides y, en el caso del tercer paciente se trata de una entesiopatía del Malleolus lateralis. En los tres casos, se inyecta tropisetron una vez en una dosis de 2 mg en la zona de mayor dolor, directamente en el tejido. En los tres casos, disminuye el dolor en un periodo de 60 minutos, y virtualmente desaparece a las 24 horas, lo que indica que la enfermedad remite. Tras la inyección de tropisetron se observan otras mejorías que incluyen el aumento de la fuerza y de la flexibilidad de la zona del cuerpo afectada.

Ejemplo 4

Otros ejemplos de la eficacia del tropisetron

El dolor se determina posteriormente en una escala analógica digital (VAS) que va de 0 mm (sin dolor) a 100 mm (dolor máximo).

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4a) Entesiopatía (tendopatía de inserción) (con infiltración)

(i) Paciente mujer, nacida en 1955; Diagnóstico: epicondilitis. Dolor en reposo antes de la inyección local de tropisetron de 30 mm, 7 días después 0 mm.

(ii) Paciente mujer, nacida en 1947, diagnóstico: periartropatía húmeroescapular. Dolor en reposo antes de la inyección local de tropisetron de 85 mm, 7 días después inyección local de 45 mm

(iii) Paciente nacido en 1953, diagnóstico: epicondilitis. Dolor en reposo antes de la inyección local de 35 mm de tropisetron, 7 días después 0 mm.

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4b) Artritis reumatoide (inyección intraarticular)

(i) Paciente mujer, nacida en 1942.

Antes de la inyección de Navoban en la articulación de la rodilla derecha: dolor en reposo 62 mm, dolor haciendo ejercicio 82 mm, doblando hasta un ángulo de 105º, circunferencia de la articulación de la rodilla 46 cm. 24 horas más tarde: dolor en reposo 22 mm, dolor haciendo ejercicio 21 mm, doblando 105º, circunferencia de la articulación de la rodilla 45 cm. 48 horas después del tratamiento: dolor en reposo 0, dolor haciendo ejercicio 5 mm, doblando hasta un ángulo de 110º, circunferencia de la articulación de la rodilla 45 cm. 7 días después del tratamiento: dolor en reposo 20 mm, dolor haciendo ejercicio 16 mm, doblando hasta un ángulo de 145º, circunferencia de la articulación de la rodilla 45,4 cm.

(ii) Paciente mujer, nacida en 1947.

Antes de la inyección de 2 mg de Navoban en la articulación de la rodilla izquierda: dolor en reposo 25 mm, dolor haciendo ejercicio 85 mm, doblando hasta un ángulo de 115º, circunferencia de la articulación de la rodilla 37,5 cm. 24 horas más tarde: dolor en reposo 8 mm, dolor haciendo ejercicio 58 mm, doblando 120º, circunferencia de la articulación de la rodilla 37,5 cm. 48 horas después del tratamiento: dolor en reposo 6 mm, dolor haciendo ejercicio 55 mm, doblando hasta un ángulo de 115º, circunferencia de la articulación de la rodilla 37,5 cm. 7 días después del tratamiento: dolor en reposo 5 mm, dolor haciendo ejercicio 59 mm, doblando hasta un ángulo de 115º, circunferencia de la articulación de la rodilla 37 cm. Ahora se inyectan 5 mg de Navoban en la articulación de la rodilla, 7 días después el paciente tiene un dolor en reposo de 0 mm, un dolor haciendo ejercicio de 33 mm, es posible dobla hasta 120º y la circunferencia de la articulación de la rodilla es de 37,5 cm.

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4c) Tratamiento de la irritación de la articulación de la rodilla izquierda (Morbus Still)

Paciente, 26 años. Diagnosticado con Morbus Still hace 1,5 años. A pesar del tratamiento básico con 15 mg de metotrexato a la semana y 20 mg de prednisolona al día, el paciente sufre de inflamación y sobrecalentamiento de la articulación de la rodilla izquierda por primera vez en febrero de 1999. El dolor en reposo en la VAS, 98 (0-100), dolor bajo esfuerzo 70. Derrame articular obvio. Circunferencia de la articulación de la rodilla 44 cm, estirando/doblando 0º-10º, 115º. 23 horas después de una inyección intraarticular con 2 mg de tropisetron dolor en reposo en la Escala Analógica Visual (VAS) 0, dolor bajo esfuerzo 70 circunferencia de la articulación de la rodilla 41 cm, estirando/doblando 0º-10º, 135º, con una reducción significativa de la inflamación de la articulación y del derrame, respectivamente. 7 días después dolor en reposo en la VAS 0, dolor bajo esfuerzo 57, estirando/doblando 0º, 0º, 130º, circunferencia de la articulación de la rodilla 40,5 cm.

4e) Gonartrosis

Paciente de 74 años de edad, presenta gonartritis activada con derrame durante 2 meses. Reducción del dolor únicamente lograda a corto plazo por medio de antiflogísticos no esteroideos. Tras una inyección intraarticular con 2 mg de tropisetron, el dolor en reposo al cabo de 24 horas en la VAS desciende de 43 a 25, después de 2 días disminuye a 13, después de 7 días baja a 10 y en una revisión complementaria después de 17 días disminuye hasta 4. Los valores analógicos para el dolor bajo un esfuerzo son de 75, 45, 10 y 10, respectivamente. El derrame desaparece al cabo de 7 días, así como el sobrecalentamiento de la rodilla.

Ejemplo 5

Síndrome espinal (administración i.v.)

Paciente mujer nacida en 1957, diagnóstico: síndrome cervical. Antes de la inyección de 2 mg de tropisetrona dolor en reposo 68 mm, 24 horas más tarde 35 mm, el día 7 18 mm.

Ejemplo 6

Síndromes espinales (administración i.v.) (i) Síndrome cervical

Paciente mujer nacida en 1957, diagnóstico: síndrome cervical. Antes de la inyección de 2 mg de tropisetrona dolor en reposo 68 mm, 24 horas más tarde 35 mm, el día 7 18 mm.

(ii) Lumbalgia

Paciente nacido en 1940, diagnóstico: lumbalgia. Inyectan al paciente 2 mg de Navoban i.v., el dolor en reposo antes de la inyección asciende a 78 mm, al hacer ejercicio es de 90 mm, la distancia Schober de pie/con la parte superior del cuerpo doblada entre el processus spinalis vertebrae de las vértebras 1 y 5 ("Schober" de aquí en adelante) 10/11 cm, la distancia desde los dedos hasta el suelo con el dorso doblado 32 cm; 24 horas después, el dolor en reposo es de 36 mm, el dolor bajo un ejercicio 43 mm, el Schober 10/12.3 y la distancia de los dedos al suelo 24 cm; 48 horas después, el dolor en reposo es de 28 mm, el dolor bajo un ejercicio 47 mm, el Schober 10/12.5 y la distancia de los dedos al suelo 26,5 cm. 7 días después del tratamiento, el dolor en reposo es de 15 mm, el dolor bajo un ejercicio 22 mm, el Schober 10/13 y la distancia de los dedos al suelo 22 cm.

Los resultados equivalentes a los de los ejemplos anteriores se obtendrán en ensayos o pruebas equivalentes o comparables con pacientes que presentan una sintomatología similar empleando los antagonistas del receptor de la 5-HT_{3} A) hasta C) o E) hasta H) aquí mencionados en una dosis comparable. Resultados similares se obtendrán empleando antagonistas del receptor de la 5-HT_{3}, por ejemplo tropisetron en dosis del orden de 2 mg/día p.o. o mediante aplicación tópica o intravenosa en ensayos clínicos donde los individuos presentan otras enfermedades locales no inflamatorias o bien enfermedades, estados o síntomas locales inflamatorios.

Las pruebas realizadas tal como se ha descrito antes o bien de forma análoga demostrarán unos efectos de larga duración en unas condiciones aquí descritas así como el efecto sustitutivo de los glucocorticosteroides por los antagonistas del receptor de la 5-HT_{3}.

De acuerdo con la presente invención, la dosis apropiada variará naturalmente dependiendo de por ejemplo el antagonista del receptor de la 5-HT_{3} empleado, el tipo de administración y la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se va a tratar así como la condición específica objeto de tratamiento. En general, una dosis determinada única al día se situará dentro del intervalo generalmente empleado en caso de indicaciones conocidas como vómitos y normalmente será de unos 0,05 a 50 mg al día, más preferiblemente de 1 a 10 mg al día, administrados de forma conveniente en una sola dosis o en dosis divididas hasta cuatro veces al día o bien en una forma de liberación mantenida, o bien utilizadas repetidamente después de intervalos más largos, por ejemplo, después de unos días o semanas, por ejemplo, después de 2 días a 4 semanas. En el caso del tropisetron, una dosis apropiada para la administración, por ejemplo, por inyección, por ejemplo, para la aplicación intravenosa o bien inyección directa en las zonas afectadas, será del orden de 2 mg al día o de 5 mg al día, administrados una vez, de forma secuencial durante un periodo de 2 a 20 días o bien a intervalos de 2 a 5 días hasta de 2 días a 2 semanas.

Para su uso de acuerdo con la invención, los antagonistas del receptor de la 5-HT_{3} se pueden administrar por una vía convencional en particular por una vía enteral, preferiblemente de forma oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o bien por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o más preferiblemente por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables o suspensiones, por ejemplo, mediante una inyección subcutánea, intraperitoneal o intramuscular para su administración sistémica. Las fórmulas adecuadas que se utilizarán de acuerdo con la presente invención incluirán cualquiera de las conocidas y empleadas habitualmente, por ejemplo, las fórmulas disponibles en el comercio. Preferiblemente, las composiciones son administradas localmente, es decir, cerca o en el lugar de la manifestación de la enfermedad que se va a tratar, por ejemplo, mediante una inyección intramuscular, intraarticular o bien de otro tipo cerca o en el lugar donde se manifiesta la enfermedad; en un aspecto más amplio de la invención, se puede considerar la infiltración local del tejido o la administración transdérmica, mediante el uso de geles, cremas o pomadas o similares, o preferiblemente mediante el uso de parches transdérmicos. Las dosis de dichas formas serán del orden o bien algo superiores a las utilizadas en una administración mediante inyección.

Claims (8)

1. Un antagonista del receptor de la 5-HT_{3} o bien una sal de dicho antagonista aceptable desde el punto de vista farmacéutico elegida del grupo formado por ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, ramosetron, fabesetron, lintopride y alosetron, para utilizar:

a) en el tratamiento de una enfermedad local no inflamatoria del sistema músculo-esquelético, seleccionada del grupo formado por el síndrome miofascial, la tendomiosis, tendinosis, tendopatía de inserción, bursopatía o periartropatía, síndrome de sobrecarga del músculo, síndromes debidos a la compresión de nervios o bien neuropatía y algodistrofia;

b) en el tratamiento de una situación de irritación local de una articulación o vaina de tendón relacionada con una lesión de menisco, artrosis, traumatismo, osteochondritis dissecans localizada, osteonecrosis o bien condromatosis de la articulación, y diversas enfermedades reumatoides no inflamatorias; o bien

c) en el tratamiento local de una manifestación local en el aparato locomotor de una enfermedad inflamatoria, como varias enfermedades reumatoides inflamatorias (excepto la artritis inducida por cristales (por ejemplo, gota) y excepto las enfermedades inducidas por patógenos vivos mientras los patógenos estén presentes (bacterias, virus o hongos, protozoos, parásitos o similares), donde dicha enfermedad inflamatoria se ha seleccionado entre una poliartritis crónica, una sarcoidosis, un síndrome paraneoplásico o bien enfermedades inflamatorias inducidas por un tumor, efusiones túrbidas, colagenosis, artritis posinfecciosa, espindoliartritis seronegativa y vasculitis.

2. El compuesto a utilizar conforme a la reivindicación 1, donde la enfermedad que va a ser tratada es una enfermedad local no inflamatoria del sistema músculo-esquelético seleccionada del grupo formado por el síndrome miofascial, la tendomiosis, tendinosis, tendopatía de inserción, bursopatía o periartropatía, síndrome de sobrecarga del músculo, síndromes debidos a la compresión de nervios o bien neuropatía y algodistrofia.

3. El compuesto a utilizar conforme a la reivindicación 1, donde la enfermedad que va a ser tratada es una situación de irritación local de una articulación o vaina del tendón relacionada con una lesión de menisco, artrosis, traumatismo, osteochondritis dissecans localizada, osteonecrosis o bien condromatosis articular y diversas enfermedades reumatoides no inflamatorias.

4. El compuesto a utilizar conforme a la reivindicación 1, para el tratamiento local de una manifestación local en el aparato locomotor de una enfermedad inflamatoria, excepto la artritis inducida por cristales y excepto las enfermedades inducidas por patógenos vivos mientras los patógenos estén presentes, donde dicha enfermedad inflamatoria se ha seleccionado entre una poliartritis crónica, una sarcoidosis, un síndrome paraneoplásico o bien enfermedades inflamatorias inducidas por un tumor, efusiones túrbidas, colagenosis, artritis posinfecciosa, espindoliartritis seronegativa y vasculitis.

5. El compuesto a utilizar conforme a la reivindicación 1, para el tratamiento local de una enfermedad local no inflamatoria del sistema músculo-esquelético seleccionada del grupo formado por el síndrome miofascial, la tendomiosis, tendinosis, tendopatía de inserción, bursopatía o periartropatía, síndrome de sobrecarga del músculo, síndromes debidos a la compresión de nervios o bien neuropatía y algodistrofia.

6. El compuesto a utilizar conforme a la reivindicación 1, para el tratamiento local de una situación de irritación local de una articulación o vaina del tendón relacionada con una lesión de menisco, artrosis, traumatismo, osteochondritis dissecans localizada, osteonecrosis o bien condromatosis articular y diversas enfermedades reumatoides no inflamatorias.

7. El compuesto a utilizar conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el antagonista del receptor de 5-HT_{3} se administra por vía local en o cerca del lugar de la enfermedad local, del lugar de la irritación local o de la manifestación local.

8. El compuesto a utilizar conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que es el tropisetron.