DE3586595T2

DE3586595T2 - Programmierbare kontrolle und bausystem eines verabreichungsgeraetes fuer transdermische arzneien.

Info

Publication number: DE3586595T2
Application number: DE8585903470T
Authority: DE
Inventors: Sanford Rosen; Dan Sibalis
Original assignee: Drug Delivery Systems Inc
Current assignee: Drug Delivery Systems Inc
Priority date: 1985-06-10
Filing date: 1985-06-10
Publication date: 1993-04-08
Anticipated expiration: 2005-06-11
Also published as: EP0461680A2; KR880002524B1; EP0225872A1; MX169673B; CA1279542C; EP0225872A4; DE3586595D1; EP0225872B1; BR8507219A; WO1986007269A1; EP0461680A3; JPS63500009A; ATE80048T1; JPH0716518B2; KR870700374A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf einen transdermalen Arzneimittelapplikator gemäß dem Oberbegriff des Hauptanspruches.

GRUNDLAGEN DER ERFINDUNG UND DISKUSSION ZUM STAND DER TECHNIK

Bei der Zufuhr von Medikament durch die Haut eines Tieres oder einer Person unter Verwendung von Elektrophorese und/oder Elektroosmose unterliegen die Arzneimittelmoleküle in Lösung oder Suspension einem elektrischen Feld wobei die Ionen im Fall der Elektrophorese abgestoßen werden und durch die Haut in den Blutstrom wandern, wenn die Elektroden, die dieselbe Ladung besitzen wie die ionischen Moleküle, sich über der Lösung und in der unmittelbaren Nähe der als Verabreichungsmedium dienenden Haut befinden, wogegen im Fall der Elektroosmose eine Wasserlösung von der negativen Elektrode angezogen wird und folglich jeder elektrische Stromfluß durch eine poröse Membran ein Durchfließen derselben bewirkt. Solche elektrochemischen Prozesse wirken trotz ihrer ähnlichen Endergebnisse zwar gemeinsam, jedoch beim transdermalen Pumpen, und/oder Zuführen eines Arzneimittels oder eines anderen Medikamentes jedoch separat oder unabhängig.
Transdermale Arzneimittelapplikatoren der hier erläuterten Bauart sind vom Anlegen eines elektrischen Stromes an die elektrische Schaltung mit den Arzneimittelreservoirs und der Haut des Patienten abhängig. Die Zufuhr eines Arzneimittels an den Patienten wird beispielsweise am erfolgreichsten im stationären Zustand, bei konstanter Rate oft über lange Zeit hinweg und/oder nach Bedarf verwirklicht. Vorteilhafte Ergebnisse der Arzneimittelüberführung werden verringert, wenn der Patient darauf vergißt, den Arzneimittelzuführmechanismus in Gang zu setzen, so daß die Zuführung des Arzneimittels häufig im Krankenhaus durchgeführt wird. Wenn der Patient das Zuführsystem betreibt, kann erwartet werden, daß die Zuführung irregulär vor sich geht.
Aus der US-A-4,406,658 ist bereits ein iontophoretisches Gerät mit reversibler Polarität bekannt. Dieses Gerät besitzt einen Timer-Schaltkreis, der mit der Stromquelle und einem Polaritätsschalter zusammenwirkt, um den Strom automatisch hinunterzuregeln, die Polarität umzuschalten und den Strom dann hinaufzuregeln. Es ist deshalb möglich, daß der iontophoretische Prozeß mit zwei Elektroden in einer Anwendung erfolgt.
Deshalb ist es ein prinzipielles Ziel der Erfindung einen Arzneimittelapplikator zu schaffen, welcher an der Haut des Patienten befestigt ist, um die Zufuhr eines Arzneimittels mittels elektrophoretischer und/oder elektroosmotischer Ablagerung zu erzielen.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist einen Arzneimittelapplikator zu schaffen, mittels dem ein Arzneimittelreservoir oder Reservoirs an der Haut eines Patienten gehalten wird (werden) und der eine Computereinrichtung enthält.
Andere Ziele und Vorteile dieser Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung ersichtlich.
Hinweise oder Offenbarungen von Geräten zum transdermalen Zuführen von Arzneimitteln unter Verwendung eines elektrischen Stromes durch die Haut einer Person oder eines Tieres sind in den folgenden U.S. Patenten zu finden:
Die folgenden ausländischen Patente verweisen auf transdermale Zuführgeräte oder offenbaren solche:
EPA0060452
DE290202183
DE3225748
EPA0058920
UK2104388
Gemäß der obenstehenden Ziele wird durch die Erfindung ein Arzneimittelapplikator nach Anspruch 1 vorgeschlagen. Weiterentwicklungen der Erfindung sind in den weiteren Ansprüchen enthalten.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

Fig. 1 zeigt eine isometrische Ansicht eines Applikators, der nicht mit den Prinzipien dieser Erfindung übereinstimmt,
Fig. 2 einen Querschnitt entlang der Linie 2-2 von Fig. 1 und zeigt den Applikator an der Haut befestigt,
Fig. 3 eine schematische Darstellung der elektrischen Schaltung, die in der in Fig. 1 und 2 gezeigten Ausführungsform enthalten ist und eine LCD-Anzeige aufweist,
Fig. 4 eine andere Ausführungsform des in Fig. 3 dargestellten Schaltkreises,
Fig. 5 einen vergrößerten Querschnitt einer anderen Ausführungsform der Anzeige,
Fig. 6 eine Draufsicht eines anderen Applikators, ähnlich dem der Fig. 1 und 2, der weiterhin eine dritte oder Rückkoppelelektrode enthält,
Fig. 7 einen Querschnitt entlang der Linie 7-7 der Fig. 6, der den Applikator in dem an der Haut befestigten Zustand zeigt,
Fig. 8 eine schematische Darstellung der Schaltung mit der dritten oder Rückkoppelelektrode und dem Applikator nach den Fig. 6 und 7,
Fig. 9 eine perspektivische Ansicht von oben oder die Oberseite des Arzneimittelapplikators gemäß der Erfindung, der voneinander räumlich getrennte Elektroden in seitlicher Anordnung aufweist,
Fig. 10 einen teilweisen Querschnitt entlang der Linie 10-10 der Fig. 9,
Fig. 11 eine weitere schematische Darstellung, die einen Schaltkreis mit drei aktiven Elektroden, wie bei der in Fig. 10 gezeigten aktiven Elektrodenanordnung, enthält,
Fig. 12 eine Unteransicht eines Timers und Befestigungssystems für einen Arzneimittelapplikator in Explosionsdarstellung,
Fig. 13 eine perspektivische Ansicht des in Fig. 12 gezeigten Timers und Befestigungssystems, die an dem Handgelenk eines Patienten befestigt sind,
Fig. 14 eine Ansicht gemäß der Linie 14-14 der Fig. 13,
Fig. 15 eine Ansicht gemäß der Linie 15-15 von Fig. 13,
Fig. 16 eine schematische Darstellung der elektrischen Schaltung der in den Fig. 12 bis 15 gezeigten Ausführungsform,
Fig. 17 eine schematische Darstellung der elektrischen Schaltung für ein Mehrfach-Arzneimittel-Applikator-Zuführsystem, ähnlich der in den Fig. 12 bis 16 gezeigten Ausführungsformen,
Fig. 18 eine isolierte Seitenansicht einer Uhr und eines Applikators, die miteinander mit einer Ein- und Festhakverbindung verbunden sind,
Fig. 19 einen Querschnitt durch eine Uhr/eines Computers, die/der in einem Band enthalten ist, wobei ein entfernbares Band eine Applikatorbatterie enthält,
Fig. 20 ist ein schematischer Querschnitt einer Uhr/eines Computers mit einem wahlweisen, nachfüllbaren Arzneimittelapplikatorreservoir und
Fig. 21 zeigt eine perspektivische Ansicht eines Uhrenkörpers mit einem ersetzbaren Applikator mit einem strichliert gezeigten nachfüllbaren Reservoir.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Unter Hinweis auf die Fig. 1 und 2 besteht der Applikator 10 aus einer Außenabdeckung 12 mit einem erhöhten Teil 14 und einer Lippe 16 entlang des äußeren Umfanges. Es ist verständlich, daß der Applikator 10 jede geeignete Form oder Größe besitzen kann, zum Beispiel die eines Quadrates, eines Rechtecks, eine ovale, kreisförmige oder für eine bestimmte Stelle an der Haut gebogene Form, solange dies einen erhöhten Mittelteil bildet, um den Rest der zu beschreibenden Elektrophorese- und/oder Elektroosmose-Einheit und die Lippe entlang des Umfanges unterzubringen.
Wie in Fig. 2 zu sehen ist, bei welcher der Applikator 10 an der Oberfläche der Haut 18 des Patienten befestigt ist, sind innerhalb des erhöhten Teils 14 der Abdeckung 12 mehrere zu beschreibende Schichten enthalten. Die erste Schicht ist eine mikroporöse oder halbdurchlässige Membran 22, durch welche das durch die Haut 18 zuzuführende Medikament wandert. Wie in der folgenden Erläuterung angemerkt wird, kann es sein, daß die Membran 22, abhängig von den Eigenschaften des Reservoirs für das Medikament nicht benötigt wird.
Die zweite Schicht besteht aus einem flexiblen Beutel oder einem Reservoir anderer Bauart 24, welches das zu verabreichende Arzneimittel enthält. Wie dem Fachmann bekannt ist und in einem oder mehreren obengenannten U. S.-Patentschriften gezeigt wird, kann das Reservoir ein imprägnierter Beutel oder ein Gel sein, welcher oder welches das gewählte Arzneimittel in Lösung oder Suspension enthält, wobei deren Wände ausreichend dicht sind, um unter Normalbedingungen ein Ausfließen des Arzneimittels zu verhindern, jedoch ausreichend porös sind, um eine Wanderung des Arzneimittels, wie beispielsweise die geladenen Teilchen oder Ionen, die unter dem Einfluß des bei Benützung der Elektrophorese angelegten elektrischen Feldes stehen, zu ermöglichen. Es ist anzumerken, daß es geeignet erscheint, die mikroporöse Membran 22 anzuwenden, wenn unter Normalbedingungen die Gefahr des Ausfließens besteht, zum Beispiel beim Abpacken des Applikators für den Versand oder für die Lagerung, bei sich sprungartig ändernden Temperaturen und bei einem möglichen Anstechen des Reservoirs. Ebenso kann die Wahl der Membran 22 stark von den Eigenschaften des involvierten Medikamentes abhängen. Als Alternative kann das Reservoir 24 eher aus einem porösen Material bestehen, in welchem das Arzneimittel eingelagert ist, als aus einem Beutel mit flüssigem Medikament.
Die dritte oder nächste Schicht über dem Behälter 24 ist ein ausgedehnter Kontakt 26, der als eine Seite in der Batterie 28 enthalten sein kann, welche die nächste Schicht bildet. Der Kontakt 26 kann aus jedem geeigneten Material bestehen und ist vorzugsweise an den Körper anpaßbar, um zu ermöglichen, daß der Applikator 10 zur Anpassung an die Oberflächenform der Haut gekrümmt oder gebogen werden kann. Geeignete Materialien dieser Art sind dem Fachmann bekannt und sind elektrisch leitfähige, vorzugsweise nichtionische Polymere. Ebenso sind für diese Anwendung kohlenstoffhältige oder metallbeschichtete Kunststoffe erhältlich.
Die Batterie 28, welche die nächste Schicht bildet, kann aus einer Gruppe von intern in Serie verbundenen Zellen hergestellt werden, um die für den elektrokinetischen Vorgang mit dem speziellen Medikament erwünschte Spannung zu erhalten, wobei die Polung der Batterie 28 davon abhängt, ob die geladenen Teilchen des Arzneimittels positiv oder negativ geladen sind. Falls die Teilchen in Lösung oder Suspension negativ geladen sind, wird der Kontakt 26 an die negative Seite der Batterie 28 angeschlossen, da die Haut bezüglich dieses Kontaktes dann positiv ist und die Ionen anzieht. Die Elektroosmose ermöglicht eine größere Flexibilität bei der Planung und im Aufbau, da beispielsweise der pH-Wert der Arzneimittellösung unwichtig ist. Überdies kann die Lösung im Gegensatz zu einer ionischen Lösung, die hohe Ionenmobilitäten und folglich niedrigere Konzentrationen erfordert, hochkonzentriert sein. Obwohl beide Arten der Arzneimittelzuführsysteme betrachtet werden, sollte das angewendete System schließlich auf Grundlage des gewählten Arzneimittels ausgewählt werden. Beide Systeme können kombiniert oder gleichzeitig verwendet werden, um die Effizienz des Produktes zu maximieren oder um die Zufuhr nichtionischer Arzneimittel und/oder große Zuführraten zu ermöglichen.
Unter Bezugnahme auf die Batterie 28 sollte angemerkt werden, daß alle gewöhnlichen der nun allgemein erhältlichen Miniaturbatteriezellen verwendet, angeordnet und in Serie geschaltet werden können, um die gewünschte Betriebsspannung zu erhalten. Zusätzlich gibt es nun die Technologie für Batterien, die aus sehr dünnen flexiblen Lagen eines leitfähigen Polymers bestehen, dessen Oberfläche im Verhältnis zur Dicke groß ist, um adäquate Stromdichten bereitzustellen. Eine solche Kunststoffbatterie wird in "Batteries Today", Herbst 1981, auf Seiten 10, 11 und 24 beschrieben. Bei der Verwendung einer solchen Batterie können die Lagen diagonal geschichtet werden, um die Zellen in Serie anzuordnen, wie etwas schematisch in Fig. 2 dargestellt ist. Selbstverständlich wird die Batteriewahl letztlich von solchen Faktoren wie der geforderten Anpassungsfähigkeit, den für eine bestimmte Anwendung erforderlichen Spannungen und Stromdichten und von der Entladezeit abhängen.
Über der Batterie 28 ist ein anderer Kontakt 32 geschichtet, welcher baugleich mit dem Kontakt 26 sein kann und elektrisch mit der gegenüberliegenden Seite der Batterie 28 verbunden ist.
Die Abdeckung 12, die alle Schichten des Applikators 10 umschließt, ist aus einem flexiblen leitfähigen Kunststoffmaterial, wie einem mit Kohlenstoff imprägnierten Polymer oder einem metallbeschichteten Kunststoff hergestellt. Isolierendes Material 34 füllt den Raum zwischen den Seitenwänden des erhöhten Teilbereichs 14 und der darin enthaltenen unterschiedlichen Schichten.
Die Unterseite der Lippe 16 ist mit einem elektrisch leitfähigen Haftmaterial 36 beschichtet, so daß der Applikator 10 auf die Haut 18 aufgebracht werden kann, an dieser hält und einen guten elektrischen Kontakt herstellt.
Es wird ersichtlich, daß die oben beschriebene Anordnung von einer Seite der Batterie 28, über die Abdeckung 12, das Haftmaterial 36, die Haut 18, die mikroporöse Membran 22 und das Flüssigkeitsreservoir 24 zurück zur Batterie 28 im allgemeinen einen vollständigen elektrischen Schaltkreis bildet.
Zur genaueren Beschreibung des von der gerade beschriebenen Anordnung gebildeten elektrischen Schaltkreises wird auf Fig. 3 Bezug genommen, bei welcher der Schaltkreis schematisch gezeigt ist, worin die Bezugszeichen der in den Fig. 1 und 2 gezeigten Struktur zugeordnet sind.
Die Batterie 28 ist über den Kontakt 32, die Abdeckung 12 und die Haftschicht 36 an die Haut 18 angeschlossen. Die andere Seite der Batterie 28 ist elektrisch über den Kontakt 26, das Flüssigkeitsreservoir 24 und die Membran 22 an die Haut 18 angeschlossen, um den Schaltkreis zu schließen. Der Widerstand Reff stellt den effektiven Widerstand des gesamten Schaltkreises dar, und zwar sowohl der Haut 18, Haftschicht 36, Abdeckung 12, Batterie 28 und ihrer Kontakte 26 und 32 als auch des Behälters 24 und der Membran 22. In einem System dieser Art wird darauf abgezielt, einen sehr geringen Stromfluß herzustellen, damit das Medikament langsam über lange Zeit abgelagert wird. Ein Stromfluß von 0,0001 Amperestunden pro Quadratzentimeter Haut unter der Membran 22 ist ein typischer Strom, der zur Anwendung eines speziellen Medikamentes gewählt werden kann. Der elektrische Widerstand der Haut gegen Stromfluß liegt in der Größenordnung von 6-9 kOhm und ist im Groben unabhängig von dem Abstand zwischen den Stellen an der Haut, an welchen die elektrischen Kontakte hergestellt werden. Das ist deshalb so, weil der elektrische Widerstand der Haut größtenteils der Widerstand bei ihrem Durchdringen ist, wobei der Strom durch die Körperflüssigkeiten fließt, deren Widerstand sehr gering ist. Folglich wird ersichtlich, daß gemäß dem ohmschen Gesetz der Gesamtwiderstand des Schaltkreises bei Verwendung einer 1,5 V Batterie etwa bei 360 kOhm je verabreichtem Quadratzentimeter liegen sollte, um den angegebenen Stromfluß herzustellen. Dieser Widerstand, der effektive Widerstand Reff des Schaltkreises, kann in irgendeinem Bestandteil oder in einer Kombination von Bestandteilen des in Fig. 3 dargestellten Schaltkreises, einschließlich der Batterie, der Elektroden, des Abdeckungsmaterials usw. enthalten sein. Zusätzlich kann in dem Kontakt 26 oder in irgendeinem anderen geeigneten Teil des Schaltkreises, falls dies erwünscht ist, eine Konstantstrombegrenzung integriert sein, um den Stromfluß über die gesamte Zeitdauer des Betriebes konstant zu halten.
Weiterhin kann der Applikator 10, wie in Fig. 4 schematisch angedeutet ist, so ausgeführt sein, daß eine Vorkehrung getroffen wird, die sicherstellt, daß die Ablagerung des Medikamentes beendet wird, nachdem eine bestimmte Menge des Medikamentes verabreicht wurde. Dies kann durch Einfügen einer programmierbaren Integrationsschaltung, oder durch zwischenschalten einer Integrationsvorrichtung wie einer Umkehrbeschichtungszelle 38 in den Schaltkreis erreicht werden. Die dem Fachmann bekannte Zelle 38 weist ein Elektrodenpaar auf, von denen eine ein Materialüberzug ist, der zur anderen Elektrode überzuführen ist. Wenn das gesamte Überzugmaterial nach dem Verstreichen einer vorbestimmten Zeitdauer abgelagert ist, die von der Dicke des ursprünglichen Überzuges abhängt, oder nach Durchfluß eines integrierten Stromflusses, der die gewünschte Menge des zu verabreichenden Arzneimittels repräsentiert, entsteht ein starker Anstieg des Innenwiderstandes, der eine wesentliche Verringerung des Stromflusses und ein effektives Anhalten der Arzneimittelzuführung bewirkt. Eine solche Einrichtung kann angewendet werden, um im vorhinein die Zeitdauer zu bestimmen, über welche das Medikament zu verabreichen ist, oder wie oben angemerkt, die Menge des zu verabreichenden Medikamentes festzulegen. Die Zelle 38 besitzt einen relativ hohen Widerstand und kann den größten Teil des zum Betreiben des Applikators 10 nötigen Widerstandes bereitstellen.
Die Zelle 38 kann als Teil des Kontaktes 32 ausgebildet sein oder zwischen dem Kontakt 32 und dem Abdeckungsmaterial 14 eingesetzt werden. Zusätzlich kann Vorsorge getroffen werden, daß der Stromfluß graduell ansteigt, um jegliche Empfindungen oder Wahrnehmungen des Arzneimittelempfängers zu vermeiden.
Die Fig. 1 bis 4 zeigen eine Flüssig-Kristall-Anzeige (LCD) 50, die in dem Gebilde und der Schaltung des Gerätes 10 enthalten ist. Die LCD 50 ist so konstruiert, daß nur bei Einhalten und bei Erreichen des vorgeschriebenen Konstantstromes für das Gerät 10 eine Veränderung der Lichtabgabe erfolgt. Das heißt, wenn bei geschlossenem Schaltkreis und bei konstantem Strom die vorgeschriebene Dosis des Medikamentes transdermal an den Benützer verabreicht wird, wobei die LCD durch Lichtabgabe anzeigt, daß die Arzneimittelverabreichung positiv vor sich geht. Im Fall einer fehlerhaften Schaltung (1), wie einer von der Hautoberfläche losgelösten leitfähigen Lippe, einer verbrauchten oder fehlerhafte Batterie (2) oder einem verbrauchten Medikament (3), so daß im Konstantstrom Fehler auftreten, wird bei der LCD nun die Änderung in der Flüssig-Kristall-Anzeige bewirkt und der Benützer wird davon informiert, daß das vorgeschriebene Arzneimittel nicht verabreicht wird. Der Benützer erhält folglich eine klare positive Anzeige, daß entweder das Arzneimittel richtig verabreicht wird oder das Arzneimittel nicht richtig verabreicht wird. In letzterem Fall entfernt der Benützer lediglich das Gerät und benützt ein neues Gerät, wobei bei neuerlicher Anwendung die neue LCD aktiviert wird.
Währenddem das Gerät oben in Zusammenhang mit einer LCD beschrieben wurde, können ebenso Leuchtdioden (LED) verwendet werden.
Bei Anwesenheit des Indikators 50 wird der gesamte Schaltkreis durch die Haut 18, die Haftschicht 36, die Abdeckung 12, die Batterie 28 den Indikator 50, die Kontakte 32 und 26, das gefüllte Reservoir 24, die Membran 22 und den Widerstand Reff gebildet.
Im folgenden wird im Detail erörtert, daß die Verwendung einer entweder digitalen oder analogen programmierbaren Computeranzeige ausgenützt werden kann, um den Status der Arzneimittelzufuhr anzuzeigen und im Fall einer Fehlfunktion, wie das Verlorengehen des Hautkontaktes oder eine schwache Batterie, an den Patienten einen hörbaren oder mechanischen Alarm (Vibration) abzugeben. Eine solches programmierbares Computergerät ist im besonderen bei den in Fig. 12 bis 21 gezeigten Medikamentenapplikatoren anwendbar.
Es wird nun auf Fig. 5 Bezug genommen, in welcher ein stark vergrößerter Querschnitt einer wahlweisen Vorrichtung 60 für den Indikator 50 abgebildet ist. Der Indikator 60 enthält eine obere 61 bzw. untere 62 Polymerschicht. Die Schichten 61 und 62 bilden in Verbindung mit (nicht gezeigten) Polymerendkappen ein Reservoir 63. Die obere Schicht 61 weist für die im weiteren genannten Zwecke zumindest einen transparenten Teilbereich auf oder ist völlig transparent. In dem Reservoir 63 ist ein elektrochemisches leitfähiges phototropes Material in der Form einer Lösung oder eines Gels 64 enthalten. Eine einheitliche Schicht von Siliziumoxid-Partikel 65 ist in dem Reservoir 63 angeordnet, um einen nichtleitenden Abstand zwischen den Schichten 61 und 63 herzustellen.
Elektrische Leitungen 66 und 67 sind dazu vorgesehen den Schaltkreis mit der Batterie beziehungsweise dem Kontakt 24 zu schließen.
Elektrochemisch phototrope oder elektrochromatische Materialien ändern bei Stromfluß durch das Material die Farbe oder Erscheinung. Das Reservoir 63 ist mit einem solchen, die Farbe ändernden Material gefüllt, das für den Benützer durch eine transparente obere Schicht 61 des vorliegenden Gerätes sichtbar ist. Geeignete elektrochemische phototrope Materialien sind beispielsweise diese ionenaustauschfähigen Indikatorfarbstoffe, die in dem US Patent Nr. 4,013,413, geoffenbart werden, das am 22 März 1977 an Lavalee und Mitarbeiter erteilt wurde. Durch Bereitstellen einer hochpolaren Umgebung in dem Indikator der vorliegenden Erfindung, werden solche Farbänderungen des ionentauschfähigen Indikatorfarbstoffes festgestellt, wodurch der Patient davon informiert wird, daß das Medikament verabreicht wird.
Ebenso ist es möglich, daß der Konstantstrom des Gerätes dazu verwendet wird, einen Wechsel in der elektrischen Kraft oder einer kinetischen Energie eines chemischen- und/oder Farbstoffmaterials zu bewirken, das mit einer solchen Änderung farbempfindlich oder phototrop ist, um als Indikator zu dienen. Solche geeigneten Farbstoffmaterialien sind beispielsweise in dem US-Patent Nr. 4,362,645 geoffenbart, das am 7. Dezember 1982 an Hof und Mitarbeiter erteilt wurde.
Die Applikatoren 10 können im voraus in unterschiedlichen Größen und Formen hergestellt werden und mit einem Schutzstreifen über der exponierten Seite in einen Plastikbeutel abgepackt werden. Für spezielle Anwendungen können unterschiedliche Arzneimittel enthalten sein, die Batterien können zum Einhalten der speziellen Stromflußanforderungen variiert werden und selbstverständlich wird die elektrische Ausrichtung jeder Batterie von dem speziellen Medikament abhängen. Bei der Verwendung des Gerätes wird der Schutzstreifen entfernt und der Applikator an der Haut an einer gewünschten Stelle, wie hinter dem Ohr oder in Kontakt mit einer Schleimhaut angebracht.
Der Stromfluß gemeinsam mit der Migration des Arzneimittels setzt unmittelbar darauf ein.
Die Verwendung des hier beschriebenen Gerätes ermöglicht zum ersten Mal eine Arzneimitteltherapie über eine lange Zeitperiode mit bisher nicht möglich oder sinnvoll gewesener Steuerung und Genauigkeit durchzuführen. Die Kosten einer solchen Therapie werden wesentlich verringert, mit dem Resultat, daß eine intensive Verwendung der Erfindung eine positive wirtschaftliche Auswirkung auf die Gesundheitsversorgung hat. Der Indikator sorgt nun für eine erhöhten Grad von Sicherheit für den Benützer, die bei den am Körper getragenen Medikamentenverabreichern bisher nicht verfügbar war.
Bei dem Gerät nach den Fig. 6 bis 8 wird ein Applikator 70 mit einer äußeren Abdeckung 72, einem erhöhten Teil 74 und einer Lippe 76 um den äußeren Umfang gezeigt. Innerhalb des erhöhten Teils 74 befindet sich eine erste Schicht 76, wie eine mikroporöse oder halbdurchlässige Membran, durch welche ein Arzneimittel mittels Elektrophorese und/oder Elektroosmose verabreicht wird. Wie zuvor in Zusammenhang mit den Fig. 1 bis 2 angemerkt wurde, kann es sein, daß abhängig von den Eigenschaften des Medikamentes und davon, ob es in einem Beutel oder Reservoir vorliegt, diese Schicht nicht benötigt wird.
Die zweite Schicht besteht aus einem flexiblen Reservoir 78 (oder einem Beutel bzw. einem anderen Behälter), der das Arzneimittel enthält. Das Reservoir 78 verhindert ein Ausfließen, ist aber so porös, daß Arzneimittelwanderungen mittels einem oder beiden der obengenannten Zufuhrsysteme möglich sind.
Die dritte, über dem Reservoir gelegene Schicht ist ein ausgedehnter Kontakt 80, der ein Teil einer Seite der Batterie 82 sein kann, welche die nächste Schicht bildet. Der Kontakt 80 ist dem bezüglich der Fig. 1 bis 2 beschriebenen Kontakt 26 ähnlich, ebenso ist die Batterie 82 ähnlich wie die zuvor hier genannten.
Ein weiterer Kontakt 84 über der Batterie 82 ist dem Kontakt 80 ähnlich und elektrisch mit der gegenüberliegenden Seite der Batterie 82 verbunden. Die Abdeckung 72 umschließt alle Schichten des Applikators 70, der eine dritte Rückkoppel- oder Abtastelektrode 86, die nach außen bis zu oder über die rechteckige Anordnung des Applikators 70 reicht und elektrisch mittels eines Leiters 88 mit dem Kontakt 84 verbunden ist.
Die Leerräume zwischen der Seite mit dem erhöhten Teil 74 und den verschiedenen Schichten wir durch Isoliermaterial 90 ausgefüllt, welches auch den Kontakt der dritten oder Rückkoppelelektrode 86 und ihrer Drahtleitung oder Leitung 88 mit jedem anderen Bauteil des Schaltkreises verhindert.
Wie in den Fig. 7 bis ,8 gezeigt wird, wird durch die Haut 102 ein Kontakt zu dem elektrisch leitfähigen Haftelektrodenmaterial 92 hergestellt, mit dem die Unterseite der Lippe 75 beschichtet ist, so daß das Applikatorgerät 70 sicher und mit gutem elektrischen Kontakt an der Haut 102 angebracht ist. Eine solche Anordnung bildet einen vollständigen elektrischen Schaltkreis, von einer Seite der Batterie (Kontakt) 82 über die Abdeckung 72, das Haftmaterial 92, die Haut 102, die mikroporöse Membran 76 und das Flüssigkeitsreservoir 78 zurück zur Batterie (Kontakt) 82. Die dritte Elektrode 86, die mittels eines Schleifensignals eine Rückkopplung zum Verstärker 94 bewirkt, wird als Kontrollsensor zum Feststellen der benötigten Arzneimittelmenge verwendet. Eine solche Elektrode oder ein solcher Sensor ist in geeigneter Weise von gewöhnlicher Art, der beispielsweise ionenempfindlich und mit geeigneten, an seiner Oberfläche 87 haftenden Enzymen versehen ist, um in dem Körper oder dem Blut zur Regulierung desselben einen speziellen chemischen Stoff feststellt. Ein solcher chemischer Stoff kann beispielsweise Zucker, Insulin oder jede andere Verbindung sein, die festgestellt werden soll und zum Bestimmen der benötigten Menge eines speziellen Arzneimittels geeignet ist. Folglich kann das erzeugte Signal bei einer solchen einfachen Rückkoppelschleife dazu verwendet werden, ein bedarfsabhängiges Arzneimittelzuführsystem zu erhalten, wodurch die Arzneimitteldosis bis zu einem bestimmten Grad bedarfsabhängig steuerbar ist. Das ist dem Umstand zu verdanken, daß die verwendeten Enzyme zum Aufnehmen der Konzentration bestimmter für die Steuerung erwünschter chemischer Stoffe des Körpers geeignet sind. Nachdem die Enzyme in dem Körper den speziellen chemischen Stoff festgestellt haben, wird eine in der Sensorelektrode erzeugte Ladung oder ein Signal wie erforderlich weiter verstärkt, um an den Batterie-Schaltkreis des Applikators zur Regulierung der Arzneimitteldosis auf einen gewünschten Pegel ein Steuersignal abzugeben. Selbstverständlich sollte bemerkt werden, daß die Elektrode eine Art Halbleiter und/oder einen Feldeffekt-Transistor enthält, der das von dem Sensor gemessene Signal empfängt, verstärkt und weiterleitet.
Wahlweise kann das Sensorgerät 86 zum Detektieren verschiedener, an der Mucusmembran direkt oder indirekt meßbarer Körperparameter geeignet sein. Beispiele für solche Körperparameter sind Hauttemperatur, Leitfähigkeit der Haut, Pulsrate, Kapillarverengung, usw.
Es wird nun auf die Fig. 9 und 10 Bezug genommen, die ein an der Haut 102 befestigtes Seite-an-Seite Pflaster oder eine solche Medikamentenapplikatorkonstruktion 100 zeigen. Wie darin gezeigt wird, repräsentiert ein Element 104A eine erste Elektrode, die von einer zweiten Elektrode 104B durch einen geeigneten Zwischenraum, einschließlich eines Luftspaltes getrennt ist. Wie in Fig. 10 am besten zu sehen ist, wird der Spalt als geeigneter "Damm" 106 dargestellt, der aus einem undurchlässigen nichtleitenden Material wie Silikon hergestellt werden kann. Der Damm 106 hält die Trennung der Elektroden aufrecht und bildet eine Dichtung gegenüber der Haut, um irgendeinen Kurzschluß zwischen den Elektroden zu verhindern, der aufgrund von Schweiß und anderer, an der Hautoberfläche unter oder in der Nähe eines solchen Dammes oder des Elektrodenbarrieremittels gesammelter Feuchtigkeit auftreten kann. Das Element 108 ist ein Abdeckmaterial, ähnlich wie die äußere Abdeckung 12 der Fig. 1-2, allerdings muß es nicht elektrisch leitend sein, da die Energiequelle oder Batterie 110 und das seriell angeschlossene Konstantstromgerät 112 (das geeigneterweise eine Konstantstromdiode aufweist) in geeigneter Weise mittels Drahtleitungen oder Leitern mit den separaten leitfähigen Anschlüssen oder Filmelementen 114A und 114B verbunden sind, die an der ersten bzw. zweiten Elektrode angebracht sind. Bevorzugte Elemente können aus kohlenstoffbehandelter Plastikfolie oder einem anderen leitfähigen Film, wie metallbeschichtetes Mylar hergestellt sein.
Die Membrane 116, die am Boden sowohl der ersten als auch der zweiten Elektrode angebracht ist, ist wie das Element 22 der Fig. 1 bis 4 optional und enthält ein halbdurchlässiges mikroporöses Membranelement, das eine haftende und vorzugsweise gelartige Eigenschaft besitzt.
Der Damm 106 besteht aus einem geeigneten undurchlässigen, isolierenden Material, das vorzugsweise so ausgebildet ist, daß es über die Membran 116 hinausragt und folglich eine effektive dammartige Dichtung zwischen den separaten, das Applikatorgerät bildenden Elektroden ausbildet. Folglich sollte der Damm 106 nicht nur für das Medikament, das Wasser usw. undurchlässig, sondern auch nichtleitend sein.
Die zweite Elektrode 104B, die auch eine Medikamenten-Matrix oder ein Reservoir enthalten kann, ist zwischen der mikroporösen unteren Membran 116 und dem leitfähigen Element 114B angeordnet. An der ersten Elektrode des Applikatorpflasters 100 ist eine geeignete Arzneimittelmatrix oder ein Reservoir 118, wie eine niedrig konzentrierte Elektrolytlösung zwischen der nichtporösen Membran 116 und vorzugsweise einer anderen halbdurchlässigen Membran 120 angeordnet, um eine weitere (obere) hochkonzentrierte Medikamenten-Matrix oder ein Reservoir 122 zu schaffen. Eine solche Anordnung für die erste Elektrode des Pflasters erleichtert das Aufrechterhalten eines vorbestimmten Konzentrationsgradienten und pH-Wertes, welche zusammen zur optimalen Medikamentenverabreichung beitragen.
In Fig. 11, die ein elektrisches Schema der Erfindung darstellt, wird mit dem Bezugszeichen 124 der von der Energiequelle oder Batterie 100 erzeugte und strichliert dargestellte Stromfluß bezeichnet. Zusätzlich ist in dieser Figur schematisch noch ein weiteres Applikator-Gebilde oder -Modifikation dargestellt, die drei einzelne Elektroden aufweist, von denen alle "aktive" Elektroden oder Arzneimittelreservoirs mit ähnlicher interner Bauart sind, und die mit 126A, 126B und 126C bezeichnet werden.
Der von dem Reservoir 126A zur Haut 102 führende Bezugspfeil A kann beispielsweise zum transdermalen Zuführen eines Medikamentes mittels Elektroosmose verwendet werden, wogegen die von dem Reservoir 126B bzw. 126C zur Haut 102 führenden Bezugspfeile B und C zum transdermalen Zuführen positiver bzw. negativer Ionen mittels Iontophorese oder Elektrophorese verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Geräte können einige oder alle elektrokinetischen Phänomene, wie Elektroosmose, Elektrophorese und Iontophorese zur Arzneimittelverabreichung durch die Haut oder einer Mucusmembran anwenden und ausnützen. Es sollte auch darauf geachtet werden, daß bei Elektroosmose sich die Flüssigkeit von der positiven Elektrode weg zur negativen Elektrode bewegt und daß ein solches Massentransferphänomen nicht sehr stark von dem Konzentrationspegel des Arzneimittels abhängt. Andererseits findet die Iontophorese an entweder der positiven oder der negativen Elektrode statt und erfordert im allgemeinen sowohl eine niedrige Konzentration und hohe Verdünnung als auch einen kontrollierten pH-Wert.
Dementsprechend können, wie oben angemerkt wurde, beide Seiten baugleich sein, obwohl die Fig. 9 bis 11 unterschiedliche Elektrodengebilde zeigen, und folglich würden somit im Gegensatz zu dem gezeigten beide Seiten "aktive" Elektroden sein, bei welchen die linke Seite eine inaktive Elektrode und die rechte Seite eine aktive Elektrode ist. Mit solchen Applikatorgebilden wird dem Umstand Rechnung getragen, daß an einer oder an beiden Hälften einer Seite des Pflasters iontophoretische Arzneimittel zugeführt werden können, wobei das Arzneimittel an der anderen Seite des Pflasters elektroosmotisch zugeführt werden kann. Weiterhin können elektrochemische Parameter so eingestellt werden, daß an derselben Elektrode gleichzeitig oder nacheinander mehr als ein elektrokinetisches Phänomen stattfindet. Da der zu dem Gerät fließende Strom physikalische und chemische Veränderungen sowohl in dem Pflaster als auch im Hautbereich hervorruft, können diese Veränderungen einen elektrokinetischen Mechanismus der Arzneimittelzuführung verhindern oder deaktivieren und bewirken, daß ein anderes elektrokinetisches Phänomen aktiv wird. Eine solche physikalische oder chemische Veränderung kann dazu verwendet werden, eine zeitlich variable Arzneimittel- Zuführrate ohne Stromänderungen zu bewirken. Es kann auch dazu verwendet werden, nacheinander unterschiedliche Verbindungen aus demselben Reservoir zu verabreichen, wie ein Gefäßverengungsmittel und dann ein Antibiotikum. Es versteht sich, daß die obengenannten sequentiellen Vorgänge gänzlich durch eine Mischung von chemischen Stoffen, mit denen ein einzelnes Arzneimittelreservoir gefüllt ist, vorprogrammiert sein können.
Es soll angemerkt werden und es ist deutlich in Fig. 9 veranschaulicht, daß die Elektroden nicht unbedingt dieselbe Größe (oder gar Form) besitzen müssen, obwohl sie praktischerweise in derselben Größe und/oder mit demselben Aufbau hergestellt werden können. Auf gleiche Weise kann erkannt werden, daß diese Elektroden- und Applikatorgebilde effektiv keinen echten Lippenbereich oder eine Hautelektrode, wie die Geräte nach den Fig. 1-4 enthalten, obwohl das Bodenumgebungselement 128 wie das Element 36 von Fig. 2 immer noch als klebriger Dichtungsrand um den Umfang des Applikators dient.
Die erfindungsgemäßen Merkmale des oben beschriebenen transdermalen Arzneimittelapplikators sind in einer Computersteuerung und einem Befestigungssystem 130 enthalten, das in Fig. 12 in einer Explosionsdarstellung und in Fig. 13 in einer perspektivischen Darstellung an dem Körper angelegt gezeigt ist, der hier für Anschauungszwecke als Arm 132 des Patienten gezeigt ist. In Fig. 12, welche die Erfindung zur Erklärung auf den Kopf gestellt zeigt, sind die folgenden drei Teile enthalten: ein länglicher Arzneimittelapplikator 134, ein Uhrenkörper 136, der die Steuer- und Energieelemente des Systems enthält, und ein Systembefestigungsband, insbesondere der Schnallenteil 138 und der Anschnallteil 140 des Bandes, von denen jeder an einer gegenüberliegenden Seite eines Uhrenkörpers 136 befestigt ist. Der Applikator 134 ist ein Teil eines zu beschreibenden Arzneimittelapplikatorsystems. Die Oberseite des Applikators 134 ist entfernbar an der Unterseite des Uhrenkörpers 136 und die Unterseite der Teile 138 und 140 des Bandes sind mittels einer Haftschicht 141 befestigt, die nach Entfernen einer Abdeck-Rückschicht 142 von der Oberseite des Applikators exponiert sind. Die Unterseite des Applikators 134 steht, wie in Fig. 13 gezeigt wird, in engem Kontakt mit der Haut 144 des Patienten. Der Applikator 134 ist an die Form eines Uhrenkörpers 136 und seines Bandes angepaßt. Wie in Fig. 12 gezeigt wird, besitzt der Schnallenteil 138 des Bandes eine Schnalle 146 und eine Zunge 148, die mit dem Ende des Schnallenteils verbunden ist, wobei diese Zunge 148 zum Einsetzen in eine Löcherreihe 150 in dem Anschnallteil 140 des Bandes geeignet ist. Die Fig. 14 und 15 zeigen eine Flüssig-Kristall- Anzeige (LCD) 152 mit einer digitalen Zeitanzeige.
Die Fig. 14 und 15 zeigen Innenteile des Uhrenkörpers 136 und des Applikators 134. Das Innere des Uhrenkörpers 136 wird zuerst beschrieben. Ein Uhrengehäuse 154 umschließt einen Uhrenkörper 136, bis auf ein Anzeigefenster 156, das sich an der Oberseite des Uhrenkörpers 136 befindet, und gewisse andere zu beschreibende Öffnungen.
Eine nach oben gerichtete Flüssig-Kristall-Anzeige (LCD) 152 bedeckt die Oberschicht des Uhrenkörpers 136 direkt unter dem Fenster 156, und Computerbauteile 158 belegen eine direkt unter der LCD 152 liegende Schicht. Die Computerbauteile enthalten Hardware-Computerkomponenten die zum Betrieb spezieller Programmschritte geeignet sind, die mit der transdermalen Verabreichung des in dem Applikatorpflaster 134 enthaltenen Arzneimittels in Zusammenhang stehen. Knöpfe 174 und 175 sind an einer der gegenüberliegenden Seiten des Uhrenkörpers 136 angebracht, welche die Seiten verbindet, an denen die Bandteile befestigt sind, wobei an der gegenüberliegenden Seite Knöpfe 178 und 180 angebracht sind. Die Knöpfe 174, 175, 178, 180 sind zum Steuern des in den Computerbauteilen 158 enthaltenen Programms vorgesehen. Die Fig. 12 zeigt eine Gruppe von Löchern 160, in der Nähe der Steuerknöpfe 178 und 180, welche die Spitzen eines Steckers 162 aufnehmen können, der wiederum mit einem (nicht gezeigten) Vorprogrammiersystem verbunden ist, das in einer Arztpraxis vorbereitet wird. Die Uhrenbatterie 164 befindet sich in der Schicht direkt unter der Schicht mit den Computerbauteilen 158. Eine Applikatorbatterie ist in der Schicht direkt unter der Uhrenbatterie 164 untergebracht. Die Applikatorbatterie 166 liefert die Energie zum Betreiben des Arzneimittelapplikatorsystems, das im Zusammenhang mit dem Applikatorpflaster 134 beschrieben wird. Eine Rückkoppelelektrode 168 (eine solche Rückkoppel- oder Sensorelektrode wurde zuvor unter Bezugnahme auf die Fig. 6 bis 8 beschrieben) wird in geeigneter Weise in der Mitte des Uhrenkörpers 136 direkt unter der Applikatorbatterie 166 angeordnet. Eine an dem Boden des Uhrengehäuses 154 ausgebildete Öffnung stellt den elektrischen Kontakt zur Applikatorbatterie 166 her.
Wie in Fig. 15 gezeigt wird, enthält der Arzneimittelapplikator positive und negative Applikatorpflaster 182A bzw. 182B, welche die Funktion positiver und negativer Elektroden erfüllen, in dem sie wie dargestellt in der zu beschreibenden Weise elektrisch mit den positiven bzw. negativen Seiten der Applikatorbatterie 166 verbunden sind. Wie in der Fig. 15 am besten zu sehen ist, enthalten zwei getrennte Arzneimittelbeutel 168A und 168B an dem positiven 182A bzw. negativen 182B Pflaster des Applikators 134 Abdeckstreifen 138 und 140. Ein nichtleitender neutraler Mittelteil 190 des Applikators 134 trennt positive und negative Pflaster 182A und 182B. Positive und negative Reservoirs 168A und 168B enthalten Oberschichten 192A bzw. 192B mit hoher Konzentration eines speziellen Arzneimittels oder von Arzneimitteln und Unterschichten 194A bzw. 194B mit niedriger Konzentration desselben Arzneimittels oder derselben Arzneimittel. Die Reservoirs 168A und 168B können jeweils ein unterschiedliches Arzneimittel oder jeweils dasselbe Arzneimittel enthalten. Das Arzneimittel kann auch in nur einem der Pflaster enthalten sein, wobei das gegenüberliegende Pflaster ein Material enthält, das kein Arzneimittel ist und als Elektrode mit einer dem Arzneimittelpflaster entgegengesetzten Ladung dient. Die oberen Schichten 192A und 192B sind von den unteren Schichten 194A und 194B durch halbdurchlässige Membranen 196A bzw. 196B getrennt. Die unteren Teilbereiche der Pflaster 182A und 182B sind mikroporöse oder halbdurchlässige Membranen 198A und 198B, ähnlich wie die unter Bezugnahme auf die Fig. 1 und 2 früher beschriebene Membran 22, durch welche das Arzneimittel oder das Medikament wandert, um durch die Haut 144 absorbiert zu werden.
Flexible, elektrisch leitfähige Schichten 200A und 200B erstrecken sich zwischen den positiven und negativen Reservoirs 168A bzw. 168B und den positiven und negativen Anschlüssen der programmierbaren Steuerung oder des Computers 158. Die leitfähigen Schichten 200A und 200B sind vorzugsweise im allgemeinen in der Mitte der unteren Schichten 194A bzw. 194B und erstrecken sich von ihren allgemeinen positiven bzw. negativen Elektrodenpositionen der Reservoirs 186A und 186B bis zu einem neutralen oder Mittelteil 190. Hochleitfähige Anschlüsse 204A und 204B in dem neutralen Teil 190 verbinden die inneren Enden der Gitterlagen 200A bzw. 200B mit den positiven und negativen Anschlüssen des programmierbaren Computers 158 mittels Leiter 206A bzw. 206B, die in dem Oberteil des Uhrengehäuses 154 eingebettet sind.
Das Applikatorsystem kann im negativen Reservoir 186B ein negativ ionisiertes Arzneimittel und im positiven Pflaster 186A entweder ein positiv ionisiertes Arzneimittel oder ein neutrales Arzneimittel enthalten, das mittels Elektroosmose betrieben wird. Die leitfähigen Schichten 200A und 200B sind vorzugsweise aus elektrisch leitfähigen Kohlenstoffasern gefertigt, die untereinander durch leitfähige, haarartige Vorsprünge, die in dem Gewebe entspringen, verflochten sind. Wahlweise sind die flexiblen Schichten 200A und 200B aus flexiblen, elektrisch leitfähigen Litzen gefertigt, die mit elektrisch leitfähigen Kohlenstoffteilchen beladen sind. Folglich wird ein elektrischer Schaltkreis zwischen der Applikatorbatterie 166, dem programmierbaren Computer 158, der leitfähigen Gitterschicht 200A, der Membran 196A, dem Reservoir 186A, der Haut 144 des Patienten, der Membran 196B, dem Reservoir 182B, der leitfähigen Gitterschicht 200B der Verbindung 204B, dem Leiter 206B, dem Computer 158 und mit dem anderen Anschluß der Applikatorbatterie 166 hergestellt. Die Verbindungen zwischen den Batterien 164 und 166 und dem Computer 158 sind aus Gründen der Einfachheit der Darstellung nicht gezeigt. Wenn das Reservoir der negativen Seite 186B mit einem negativ ionisierten Arzneimittel versehen wird, wird das Arzneimittel von der Ladung der negativen Seite in einem iontophoretischen Vorgang in die Haut 144 zurückgestoßen.
Wenn das Pflaster der positiven Seite 186A mit einem positiv ionisierten Arzneimittel versehen wird, wird das Arzneimittel mittels iontophoretischer Reaktion von der positiven Seite durch die Haut 144 des Patienten abgestoßen. Wahlweise kann das Reservoir der positiven Seite 186A mit einem neutral geladenen Arzneimittel versehen werden, so daß das Arzneimittel in einem elektroosmotischen Vorgang in die Haut des Patienten bewegt wird.
Undurchlässige Dichtungsschichten 202A und 202B erstrecken sich über die oberen Seiten, den Außenseiten und den (in Fig. 15 nicht gezeigten) Kanten der Pflaster 182A bzw. 182B, um die Reservoirs mit hochkonzentriertem Arzneimittel 192A bzw. 192B teilweise zu umschließen. Die Schichten 202A und 202B sind mit dem nichtleitenden Mittelteil 190 und mit den halbdurchlässigen Bodenmembranen 198A bzw. 198B verbunden, so daß die Arzneimittelreservoirs 186A und 186B vollständig umschlossen sind. Eine Haftschicht 141 ist an den Oberseiten der Abdichtschichten 202A und 202B und dem nichtleitenden neutralen Teil 190 mittels eines (nicht gezeigten) haftenden Materials befestigt und ist weiterhin an der Unterseite der Teile der Bandabdeckung 138 und 140 und dem Uhrengehäuse 154 befestigt. Der Uhrenkörper 136 und die Bandteile 138 und 140 sind von dem Applikator 134 abnehmbar, so daß der Uhrenkörper wiederverwendet werden kann.
Ein dritter oder Rückkoppelsensor 168 steht, wie am besten schematisch in Fig. 15 gezeigt wird, elektrisch mit dem programmierbaren Computer 158 in Kontakt. Wie in Fig. 16 zu sehen ist, verbinden die elektrischen Leitungen 208A bzw. 208B das Pflaster der negativen Seite 182A bzw. das Pflaster der positiven Seite 182B mit den positiven bzw. negativen Seiten der Batterie 166 und dem programmierbaren Computer 158 (in Fig. 16 als Stromregler 210 und Programmteil 212 dargestellt). Eine Leitung 216 verbindet den dritten Rückkoppelsensor 168 mit dem programmierbaren Computer 212. Der Strom 217 von der Energiequelle oder Batterie 166 fließt durch die Leitung 208A, das Arzneimittelreservoir 182A, die Haut 144, das Arzneimittelreservoir 182B, die Leitung 108B, die programmierbare Steuerung 212, den Stromregler 210 und kehrt wieder zurück zur Batterie 166. Der Sensor 168 enthält einen Hautkontrollteil 218. Die Kontaktschicht 218 kann beispielsweise ein pH- Wertsensor oder eine auf Ionen ansprechende Elektrode sein, die Änderungen in der Haut des Patienten feststellt. Die Schicht 218 kann chemische oder physikalische Änderungen in der Oberfläche der Haut 144 feststellen, wobei sie dazu geeignet ist, diese Änderungen an eine dritte Elektrode 168 weiterzuleiten, welche wiederum über die Leitung 216 ein Schleifensignal an den programmierbaren Computer oder an die Steuerung 212 zurückliefert. Die Primärfunktion des Rückkoppelsensors 168 ist das Ermitteln des Arzneimittelbedarfs und das Signalisieren eines solchen Bedarfs an die Steuerung 212. Der Sensor 168 kann vorzugsweise auf Ionen ansprechen und die Schicht 218 kann mit geeigneten Enzymen versehen sein, um eine im Körper oder im Blut zu regulierende bestimmte chemische Substanz festzustellen. Beispiele für typische zu regulierende chemische Stoffe sind Zucker und Insulin.
Fig. 17 zeigt eine schematische elektrische Darstellung einer wahlweisen Ausführungsform des in den Fig. 12 bis 16 gezeigten Systems. Wie in Fig. 17 gezeigt wird, ist ein Applikatorsystem 220 mittels Bänder und eines computerisierten Uhrenkörpers befestigt, die ähnlich sind wie die Abdeckmittel 138 und 140 und der Uhrenkörper 136, die bezüglich des Applikatorsystems 130 oben beschrieben wurden. Das System 220 enthält eine Applikatorbatterie 222, welche eine positive Leitung 224A zur positiven Seite des Arzneimittelreservoirs 226A besitzt, das ähnlich wie das Pflaster 182A, das bezüglich Fig. 16 früher beschrieben wurde, an der positiven Seite eines Pflasters angeordnet ist. Das Pflaster 226A steht mit der Haut 230 eines Patienten in Kontakt. Das System 220 enthält weiterhin eine negative Leitung 224B zu drei negativen Seiten der Behälter 226B1, 226B2 bzw. 226B3, die parallel zueinander in der negativen Seite des Pflasters angeordnet sind, ähnlich wie bei dem früher bezüglich Fig. 16 beschriebenen Pflaster 182B, außer daß hier in dem Pflaster statt einem drei getrennte Reservoirs angeordnet sind. Jedes Reservoir 226A, 226B1, 226B2 und 226B3 kann gemäß des Arzneimittelbedarfs eines Patienten ein separates Arzneimittel enthalten. Ein Schalter 231 zur Wahl des Arzneimittelreservoirs kann von einem programmierbaren Mikroprozessor eines Computers zu einem ausgewählten elektrischen Pfad von der Leitung 224B zu einer der Leitungen 232B1, 232B2 oder 232B3 und zu den Arzneimittelreservoirs 226B1, 226B2 bzw. 226B3 gesteuert werden, was entweder durch einen externen Programmierer über den Stecker 162 (Fig. 12) oder durch das vorcodierte, wegwerfbare, in Fig. 21 gezeigte Arzneimittelreservoir über elektrisch leitfähige Pfade oder über Schalter zum Aktivieren der Elemente 369 und/oder 371 programmiert werden kann.
Der Schalter 231 kann durch eine programmierte Eingabe von dem Computermechanismus in dem Uhrenkörper gemäß des Körperbedarfs gesteuert werden, der von drei separaten Rückkoppelsensoren 234, 236 und 238 überwacht wird, von denen jeder dem zuvor beschriebenen Rückkoppelsensor 168 ähnlich ist, der in dem neutralen Abschnitt des Systems, ähnlich dem neutralen Abschnitt 190 des Applikatorsystems 130, angeordnet ist. Die Sensoren 234, 236 und 238 sprechen auf Hautänderungen bezüglich der Arzneimittel in den Reservoirs 226B1, 226B2 bzw. 226B3 an. Ein Schalter 240 zur Wahl des Rückkoppelsensors ist in dem Uhrenkörper des Systems 220 angeordnet und bildet einen Teil des programmierbaren Computers oder der Steuerung 250. Der Schalter 231 wird von demselben programmierbaren Mikroprozessor des Computers gesteuert, so daß ein elektrischer Pfad von der Leitung 224B zu einer der Leitungen 242, 244 oder 246 und zu den Rückkoppelsensoren 234, 236 bzw. 238 gewählt wird. Durch den Wählschalter 240 wird vorzugsweise automatisch der Pfad des geeigneten Rückkoppelelektrodensensors eingeschaltet, nachdem der Wählschalter 230 zur Aktivierung des gewählten Arzneimittelreservoirs mit Energie versorgt wird. In der Leitung 224B der Applikatorbatterie 222 ist eine programmierbare Stromsteuerquelle, welche mit 248 bezeichnet wird, und eine Steuerung 250 geschaltet.
Die Fig. 18 zeigt eine Verbindung zwischen dem Uhrenkörper 136 und den Abdeckungsabschnitten 138 und 140 und dem Applikator 134, der in den Fig. 12 bis 15 als Alternative zu der Haftschicht 141 gezeigt wird, welche nach Entfernung des Rückenstreifens 142 exponiert ist. Hier ist der Boden des Uhrenkörpers 136 und der Bandteile 138 und 140 (nicht gezeigt) mit einer Schicht 251 einer Haftverbindung versehen und der Oberteil des Applikators 134 mit der anderen Schicht 252 dieser Haftverbindung. Solche Verbindungsmittel können wahlweise alle gewöhnlichen Haftmittel, wie Knöpfe, Einschnappgeräte, einen Magneten od. dgl. umfassen. Vorzugsweise werden Klettverschlüsse (Velcro) verwendet (ein Markenzeichen der Velcro Corporation of America).
Fig. 19 zeigt zwei Ausführungsformen der Erfindung. Bei einer Ausführungsform (an der linken Seite des Uhrenkörpers 262 gezeigt) enthält ein Applikatorsystem 260 einen Uhrenkörper 262 und eine erste Band- und Pflasterkombination 264A, die mit dem Uhrengehäuse des Uhrenkörpers 262 einstückig ausgebildet ist, und eine zweite Ausführungsform (links gezeigt) stellt eine Band- und Pflasterkombination 264B dar, die mittels einer Einschnappverbindung 270 entnehmbar an dem Uhrenkörper 262 angeordnet ist. Bei jeder Ausführungsform sind Bandkombinationen 264A und 264B an ihren Oberseiten von flexiblen undurchlässigen Abdeckungen 274A und 274B und an ihren Unterseiten durch permeable untere Membranen 276A und 276B umschlossen, welche mit der Haut 278 des Patienten in Kontakt stehen. Die flexiblen Abdeckungen 274A und 274B sind so ausgebildet, daß sie als Bänder wirken. Bei der Ausführungsform mit der Kombination 264B ist in dem ersetzbaren Pflaster 264B eine Applikatorbatterie 279 angeordnet, wobei eine isolierte elektrische Leitung 282 von der positiven Seite der Batterie 279 zu einer Verbindung 284 führt, die in dem Uhrenkörper 262 lösbar angeordnet ist und mit einer internen Leitung elektrisch verbunden ist. Der elektrische Aufnehmer 284 ist intern mit der Computersteuerung 280 verbunden, die in dem Uhrenkörper 262 befestigt ist. Optional kann das Uhrengehäuse zum Aufrechterhalten der Energieversorgung des Computers 280 mit einer (nicht gezeigten) Batterie versehen sein, wobei der Computer vorzugsweise eine Computerbatterie enthält, welche die Daten im Computerspeicher während der Wartezeit aufrecht erhält, wenn der Applikator aufgeladen wird, oder nicht in Verwendung ist, während die Kombination 264 ausgewechselt wird. Dieselbe Batterie kann dazu verwendet werden, die erforderliche Energie für die Ausführungsform mit der Kombination 264A zur Verfügung zu stellen, die entweder mit oder ohne einer in dem Applikator selbst enthaltenen Batterie hergestellt werden kann.
Die oberen Reservoirs 290A und 290B enthalten ein konzentriertes oder konzentrierte Arzneimittel und die unteren Reservoirs 292A und 292B enthalten ein verdünntes oder verdünnte Arzneimittel und sind in den Pflasterkombinationen 264A bzw. 264B angeordnet. Halbdurchlässige Membranen 294A und 294B trennen die oberen und unteren Reservoirs 290A und 290B bzw. die oberen und unteren Reservoirs 292A und 292B. In den Pflasterkombinationen 264A bzw. 264B sind in den Mittelteilen der unteren Reservoirs 292A und 292B längliche flexible elektrisch leitfähige Schichten 296A und 296B angeordnet. Die leitfähigen Schichten 296A und 296B sind vorzugsweise in ihrer Konstruktion und Anordnung ähnlich wie die früher beschriebenen Gitterschichten 200A und 200B. Die Pflasterkombination 264A kann positiv geladen sein, wobei der Strom durch die untere Membran 276A und durch die Haut 278 zu dem negativ geladenen Pflaster 264B durch die untere Membran 276B fließt, so daß die Pflasterkombination 264B negativ geladen ist. Der Strom 298 ist durch eine Linie mit Pfeilen angedeutet. Die Pflasterkombinationen 264A bzw. 264B wirken als positive bzw. negative Elektrode für das System.
In dem Uhrenkörper 262 ist ein dritter Rückkoppelsensor 300 angeordnet, der über eine Kontaktschicht 302 mit der Haut 278 in Kontakt steht, so daß die chemischen Parameter der Haut zu dem Computer 280 mittels einer Leitung 301 in den Uhrenkörper 262 übertragen werden. Der Rückkoppelsensor 300 ist analog zu dem Rückkoppelsensor 168 und enthält eine (nicht gezeigte) Steuerung, die der in Fig. 16 gezeigten Steuerung 212 ähnlich ist.
Das zweite Band/Pflaster 264B ist zusammen mit der Applikatorbatterie 279 auswechselbar oder wegwerfbar, während das erste Band/Pflaster 264A und das Uhrengehäuse 262 durch ein anderes Arzneimittelreservoir erneuert werden kann, welches an dem Band 274A haftend angebracht werden kann. Das erste Band/Pflaster 264A kann selbstverständlich ohne dem Reservoirteil mit einer einfachen Elektrode zum Vervollständigen der Schaltung, die von der Applikatorbatterie 280 erzeugt wird, hergestellt werden. Wie in Fig. 19 gezeigt wird, enthält der Uhrenkörper 262 analoge Merkmale wie der Uhrenkörper 136, der in den Fig. 12 bis 15 gezeigt wird, außer daß die Applikatorbatterie 279 in der auswechselbaren Pflasteranordnung 264B angeordnet ist. Der Uhrenkörper 262 enthält auch eine LCD 309.
Alle elektrischen Bauteile der Fig. 19 sind mit dem zentral angeordneten Computer 280 mittels geeigneter Leitungen, ähnlich wie 284 oder 288 (in der Pflasterkombination 264A), verbunden. Bei dem auswechselbaren Arzneimittelreservoir und der Elektrode der Ausführungsform 264A ist das "Pflaster" auch mit einer geeigneten haftenden Beschichtung versehen (nicht gezeigt), die zwischen dem Band 274A und der undurchlässigen Abdeckung 295 angeordnet ist.
Die Fig. 20 zeigt eine wahlweise Verbindungsvorrichtung für die Einhakverbindungen, die in Fig. 19 beschrieben sind, um das wegwertbare Pflaster 264B an dem Uhrenkörper 262 lösbar zu befestigen. Ein einzelnes flaches Befestigungselement 314, das mit der Innenseite des Bandes/Pflasters 364 (nicht gezeigt) verbunden ist, ist dazu geeignet, unter Spannung in einen flachen Schlitz 316 eingeschoben zu werden, der an der Seite des Uhrenkörpers 262 ausgebildet ist. Gegenüberliegende Vorsprünge 318 sind in dem Schlitz 316 angeordnet und greifen zum Einhaken unter Spannung an Kanten 324 der Enden 322 ein, so daß das Band/Pflaster 364B lösbar an dem Uhrenkörper 262 befestigt ist. Das Befestigungselement 314 kann aus dem Schlitz 316 durch Ziehen an dem Element 314 aus dem Schlitz entfernt werden, wobei 314 zur selben Zeit mit ausreichender Kraft gequetscht wird, um die Federkraft oder Spannung der Verbindung zu überwinden. Die Aussparung 284 ist für die Verbindungsleitung 282 vorgesehen und andere Aussparungen sind für andere elektrische Verbindungen vorgesehen.
Die Fig. 21 stellt eine Ausführungsform der Erfindung dar, bei welcher in dem Uhrenkörper ein erneuerbarer Applikator oder ein erneuerbares Pflaster angeordnet ist. Das Reservoir des Pflasters ist entweder nachfüllbar oder kann ein Teil einer wegwerfbaren Patrone sein, die in dem Uhrenkörper angeordnet werden kann.
Das Applikatorsystem 340 enthält einen Uhrenkörper 342 mit einer LCD 343, einer Computeranordnung und einer Computerbatterie (keines davon wird gezeigt), die im Betrieb analog zu dem bezüglich der Ausführungsform von Fig. 15 beschriebenen Computer 158 und der Computerbatterie 166 sind. Der Uhrenkörper 342 ist zu Darstellungszwecken zylindrisch gezeigt, könnte jedoch auch jede andere Form besitzen, wie eine quadratische oder rechteckige, wie in den früher beschriebenen Ausführungsformen gezeigt wird. Das Arzneimittelreservoir 344 enthält eine mikroporöse Membran 348, die mit der Haut 350 des Patienten in Kontakt steht. Das in dem Reservoir 344 enthaltene Medikament wird, wie hier bereits zuvor beschrieben wurde, durch die Haut 350 des Patienten verabreicht. Das Reservoir 344 kann in unterschiedlichen Formen hergestellt werden, die im allgemeinen analog zu jenen der Ausführungsformen der Fig. 1 bis 11 sind. Das Reservoir 344 enthält eine Abdeckung 352 und eine sich nach außen erstreckende kreisförmige untere Lippe oder einen leitfähigen Flanschteil 354, der den Kontakt zur Haut 350 herstellt. In dem Uhrenkörper 342 ist über dem Reservoir 344 eine Applikatorbatterie 356 angeordnet. Die Applikatorbatterie 356 besitzt gegenüberliegende obere und untere elektrische Kontaktschichten 358 bzw. 360. Eine leitfähige Haftschicht (nicht gezeigt) wie das Haftmaterial 36 von Fig. 1 unter der äußeren Lippe oder dem Rand des Flanschteiles 354 dient dazu, das Fließen des durch die strichlierten Linien 364 angedeuteten elektrischen Stromes von der halbdurchlässigen Arzneimittelreservoirmembran 348, der Haut 350 zu dem Flansch 354 zu ermöglichen. Selbstverständlich werden bei dieser Ausführungsform der Erfindung ein programmierbarer Computer (nicht gezeigt) und Mittel zur Stromaufbereitung in einer ähnlichen Weise zur Steuerung der Arzneimittelverabreichung, wie hier bezüglich der Fig. 15 beschrieben wurde, verwendet.
Wie in Fig. 21 gezeigt wird, kann die hutförmige Anordnung wie eine Patrone aus dem Boden des Uhrenkörpers 342 entnommen werden, wobei der Flanschteil 354 die Bodenwand des Uhrenkörpers 342 bildet, wenn er im Betrieb in dem Uhrenkörper angeordnet ist. Nach der Anbringung der Membran 348 an der Haut 350 fließt ein elektrischer Strom 364. Die Patrone kann in geeigneter Weise durch unterschiedliche Mittel wie Verriegelungen am Umfang des Flanschteils 354 oder durch Einschnappverbindungen in dem Uhrenkörper befestigt sein. Die Bänder 366 und 368 können wie gezeigt mit dem Uhrenkörper 342 einstückig ausgebildet sein oder können einzeln an dem Uhrenkörper befestigt sein. Nocken 369 zum Aktivieren der Schalter erstrecken sich von der Oberfläche der oberen Wand des Reservoirs 344 nach oben und sind dazu geeignet, mit einer Mehrzahl von Aussparungen in dem Uhrenkörper zusammenzuwirken, so daß in dem programmierbaren Computer programmierte Reaktionen aktiviert werden. Die Position der Nocken 369 zur Aktivierung der Schalter ist gemäß der Art des in dem Reservoir 344 enthaltenen Arzneimittels vorbestimmt. Wahlweise ist die Oberfläche des Reservoirs 344 in geeigneter Weise mit einem Streifencode 371 versehen, der zum Aktivieren der programmierten Reaktionen gemäß des in dem Reservoir enthaltenen Arzneimittels verwendet werden kann.
Eine wahlweise Ausführungsform zum Erneuern des Arzneimittels in dem Reservoir enthält eine längliche Füllröhre 370, die strichliert in Fig. 21 eingezeichnet ist. Die Oberfläche 371 enthält eine LCD 343. Die Füllröhre 370 enthält eine selbstdichtende Abdeckung 376, die aus Gummi oder einem ähnlichen Material hergestellt ist, das von einer Nadel einer Spritze 378 durchdrungen werden kann, die strichliert gezeigt ist und eine Nachfüllung des in dem Reservoir 344 verbrauchten Arzneimittels enthält.
Ein Beispiel für ein Überwachungsgerät, das mit dem in dem Uhrenkörper enthaltenen programmierbaren Computer kombiniert werden kann, ist ein Herzüberwachungsgerät 380, das in Fig. 14 gezeigt wird. Solche Geräte sind bekannt und beispielsweise die Uhr eines Joggers, die eine LED und einen Phototransistor enthält, um die Herzfrequenz (Puls) zu bestimmen, oder ein Thermoelement zum Messen der Hauttemperatur. Wie in Fig. 14 gezeigt wird, ist die Leuchtdiode (LED) 382 in dem Uhrenkörper 136 über einer vertikalen Lichtröhre 384 angeordnet, die in dem neutralen Teil 190 des Applikators 100 ausgebildet ist. Die Bodenblende 386 der Röhre steht in direktem Kontakt mit der Haut 144 des Patienten, so daß das von der Haut reflektierte Licht mit einer Photozelle (nicht gezeigt) gemessen wird und die Veränderungen des reflektierten Licht zum Berechnen des Pulses verwendet werden kann.
Eine Pufferlösung hält den pH-Wert der Lösung oder Mischung durch Neutralisieren der Säuren in dem System innerhalb eines Wertebereichs. Die Absorptionsrate eines Arzneimittels ist von dem pH-Wert abhängig. Falls das System vollständig sauer ist, wird das Arzneimittel nicht absorbiert. Überdies zerfällt ein Elektrolyt an der Verbindungsfläche in eine Säure und eine Base, wenn durch die Verbindungsfläche, wie der Elektrode und der Haut ein Strom fließt. Der Strom alleine kann den pH-Wert verändern, wobei die Auswirkung jedoch die Absorptionsrate entweder verringern oder vergrößern kann. Deshalb ist zum praktischen Funktionieren des Arzneimittelabsorptionssystems, das hier diskutiert wird, in dem Arzneimittelreservoir oder an der Hautverbindungsfläche eine Pufferlösung erwünscht. Es wird angemerkt, daß in dem System zwei oder mehrere Pufferlösungen erforderlich sein können, so daß eine Lösung aktiviert wird, wenn eine andere verbraucht ist.
Bei einem elektrokinetischen transtermalen Arzneimittelapplikator gemäß der Erfindung, welcher Arzneimittelreservoirs mit zumindest einem Medikament und eine Mehrzahl von Elektroden mit einer Energiequelle zum Erzeugen der Massenüberführung des Arzneimittels durch die Haut gemäß eines elektrokinetischen Phänomens enthält, ist das bekannte Puffermittel dem Arzneimittelreservoir und dem der Hautverbindungsfläche zugeordnet und zum Aufrechterhalten eines pH-Wertes für eine optimale Arzneimittelzuführrate geeignet. Überdies verändert sich die pH-Wertumgebung in den Arzneimittelreservoirs und an der Hautverbindungsfläche, nachdem eine vorbestimmte Menge des Puffermittels aufgrund des elektrischen Stromflusses verbraucht wurde, wodurch wiederum die Zuführrate des Arzneimittels verändert wird. Es ist zu bedenken, daß die Arzneimittelzuführrate durch eine solche Änderung entweder vergrößert, verringert oder beendet wiederum.
Mit zusätzlichen Arzneimitteln und anderen gewöhnlichen Puffermitteln oder -Lösungen in den Behältern werden bei vorbestimmten pH-Werten zusätzliche Puffer aktiv, nachdem in dem Reservoir der erste, zweite usw. Puffer in sequentieller Weise verbraucht wurde. Folglich ist jedes Puffermittel dazu geeignet, in einem bestimmen pH-Wertbereich des Arzneimittelreservoirs aktiviert oder deaktiviert zu werden. Bei einer Modifikation der Erfindung ist in dem Applikator ein Farbstoff vorgesehen, der den pH-Wert anzeigt, wobei der Farbstoff zum Anzeigen unterschiedlicher Farben bei unterschiedlichen pH-Werten in dem Applikator geeignet ist. Mittels einer transparenten Abdeckung (61 in Fig. 5) oder einem geeigneten Fenster (wie 50 in Fig. 1) in dem Applikator werden die Farben durch diese sichtbar und zeigen zu jedem Zeitpunkt sequentiell sowohl die Aktivität des Applikators und des durch die Haut verabreichten Arzneimittels als auch den Zeitpunkt zum Entfernen des Arzneimittelapplikators von der Haut an. Unter diesem Gesichtspunkt können entlang der Randzone oder Kante des Fensters (der unmittelbaren Umgebung des geeigneten Fensters) zum Vergleichen der Farbänderung des Anzeigefarbstoffes Farbreferenzzonen vorgesehen sein, um zumindest die verbleibende Zeit vor dem Entfernen des Applikators anzuzeigen und um anzuzeigen, welches Arzneimittel zu einem solchen Zeitpunkt verabreicht wird. Selbstverständlich muß das Fenster nicht wie gezeigt rund sein, sondern kann jede Form wie eine rechteckige, ovale, quadratische od. dgl. besitzen. Solche Bereiche sind einer Farbpalette ähnlich.
Ein weiterer Vorteil der Pufferlösungen ist, daß sie den pH-Wertbereich der Haut an der Oberfläche durch Verhindern von Änderungen des pH-Wertes an der Hautoberfläche aufrechterhalten, so daß dieser innerhalb eines vorbestimmten Bereiches bleibt, bei welchem die Haut nicht gereizt wird.
Ebenso sollte angemerkt werden, daß die Befestigungsmittel die Form irgendeiner geeigneten Anordnung besitzen können, einschließlich der folgenden Strukturen, jedoch nicht auf diese begrenzt: Stirnband, Arm- oder Fußband, Armkette oder Uhrband, Körpergurt u. dgl.

Claims

1. Transdermaler Arzneimittelapplikator zur Anwendung an einen lebenden Körper, für die Zufuhr zumindest eines Arzneimittels durch die Haut (102, 144, 230, 278) in den Blutstrom, enthaltend:

ein Applikatormittel (100, 134, 220, 260) mit zumindest einem Arzneimittelreservoir (118, 122, 226, 290), welches das Arzneimittel enthält, um dieses Arzneimittel mittels einer elektrokinetischen Massenübertragung des Arzneimittels durch die Haut (102, 144, 230, 278) zuzuführen,

ein entfernbar an dem Körper angebrachtes Haltemittel (130), um das Applikatormittel (100, 134, 220, 260) an der Haut (102, 144, 230, 278) zu halten, wobei das Applikatormittel (100, 134, 220, 260) entfernbar mit dem Haltemittel (130) verbunden ist,

ein Energieversorgungsmittel (110, 166, 222) zur Versorgung des Applikatormittels (100, 134, 220, 260) mit Energie;

ein Schaltungsmittel zum Übertragen elektrischer, von dem Energieversorgungsmittel (110, 166, 222) erhaltener Energie an das Applikatormittel (100, 134, 220, 260), wobei zwischen dem Applikatormittel (100, 134, 220, 260) durch die Haut (102, 144, 230, 278) ein elektrischer Schaltkreis erzeugt wird,

gekennzeichnet durch programmierbare, dem Haltemittel (130) zugeordnete Rechnermittel (158, 212, 250), zum Empfangen programmierter, auf die Zuführung des Arzneimittels in Übereinstimmung mit den Bedürfnissen des Körpers des Patienten bezogener Befehle und zum Senden von auf das Arzneimittel und die programmierten Befehle bezogenen Signalen an das Energieversorgungsmittel (110, 166, 222), um die Erzeugung von Energie und das Zuführen des Arzneimittels durch die Haut (102, 144, 230, 278) zu steuern, wobei das zumindest eine Arzneimittelreservoir Zonen mit hoher und niedriger Arzneimittelkonzentration enthält.

2. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 1, welcher weiterhin dem Haltemittel zugeordnete Sensormittel besitzt, um auf überwachte Haut-Körper-Änderungen bezugnehmende Signale an das Rechnermittel zu senden, wobei das Energieversorgungsmittel mittels der von dem Rechnermittel ausgesandten Signale gesteuert werden kann.

3. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 1, bei welchem sich das Arzneimittelreservoir (118, 122, 226, 290) zusammen mit dem Haltemittel (130) erstreckt.

4. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 1, welcher weiterhin eine erste und zweite Elektrode besitzt, welche länglich, in Abstand voneinander und flexibel sind, wobei die erste Elektrode innerhalb des zumindest einen Arzneimittelreservoirs angeordnet ist und die zweite Elektrode in elektrischer Verbindung mit der Haut (102, 144, 230, 278) steht.

5. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 4, mit einem ersten elektrischen Verbindungsmittel zwischen der ersten Elektrode und dem Rechnermittel (158, 212, 250) und mit einem zweiten elektrischen Verbindungsmittel zwischen dem Rechnermittel (158, 212, 250) und der zweiten Elektrode.

6. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 5, bei welchem das zumindest eine Arzneimittelreservoir elektrisch leitfähig ist und eine elektrisch leitfähige Oberfläche besitzt, die mit der Haut (102, 144, 230, 278) in Kontakt steht und für den Durchgang des Arzneimittels permeabel ist.

7. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 1, bei welchem die Zonen der Arzneimittelkonzentration durch eine elektrisch leitfähige, für den Durchgang des Arzneimittels semipermeable Membran getrennt sind.

8. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 6, mit einem anderen Arzneimittelreservoir, daß sich von dem zumindest einen Arzneimittelreservoir in Abstand befindet, wobei die zweite flexible Elektrode innerhalb der genannten anderen Arzneimittelsreservoirs angeordnet ist.

9. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 1, mit einem Mittel zum Aufrechterhalten eines geeigneten elektrischen Kontaktes zwischen der Haut (102, 144, 230, 278) und dem Applikatormittel (100, 134, 220, 260).

10. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 9, bei welchem das Mittel ein leitfähiges Haftmittel ist.

11. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 9, bei welchem das Mittel ein Vorspannmittel in dem Haltemittel ist und imstande ist, eine geeignete elektrische Steuerung zwischen der Haut (102, 144, 230, 278) und dem Applikatormittel (100, 134, 220, 260) aufrechtzuerhalten.

12. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 4, welcher weiterhin dem Haltemittel zugeordnete Sensormittel zum Überwachen chemischer und physikalischer Änderungen in der Haut (102, 144, 230, 278) besitzt, um auf diese Änderungen bezogene Signale an das Rechnermittel (158, 212, 250) zu senden, und welcher ferner Haftmittel zum lösbaren Sichern und Halten des Applikatormittels (100, 134, 220, 260) und des Sensormittels an dem Haltemittel (130) besitzt, wobei elektrische Verbindungen zwischen den ersten und zweiten Elektroden und dem Rechnermittel und den Sensormitteln und dem Rechnermittel (158, 212, 250) aufrechterhalten werden.

13. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 1, bei welchem das Rechnermittel Computerbauteile, ein Anzeigemittel und eine Stromquelle für den Rechner besitzt, die in einem dem Haltemittel (130) befestigbar zugeordnetem Gehäuse angeordnet ist, wobei die Computerbauteile mit dem Applikatormittel (100, 134, 220, 260) in elektrischer Verbindung stehen.

14. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 13 mit dem Haltemittel zugeordneten Sensormitteln zur Überwachung chemischer und physikalischer Änderungen in der Haut (102, 144, 230, 278), um auf diese Änderungen bezogene Signale an das Rechnermittel (158, 212, 250) zu senden, wobei die Computerbauteile in elektrischer Verbindung mit den Sensormitteln stehen.

15. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 13, bei welchem das Anzeigemittel ein LCD (152) ist.

16. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 15, bei welchem die Computerbauteile Elemente für die Überwachung der Zeit beinhalten und diese Zeit an dem LCD (152) angezeigt wird.

17. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 15, bei welchem die Computerbauteile weiterhin die Elemente zum Senden auf die Rate der Arzneimittelzuführung bezogener Daten an das LCD (152) besitzen, wobei das LCD (152) imstande ist, diese Daten als Funktion des von dem Energieversorgungsmittel (110, 166, 222) erzeugten Stroms anzuzeigen.

18. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 17, welcher weiterhin eine elektrische Verbindung zwischen den Computerbauteilen und der Energiequelle besitzt, wobei die Computerbauteile imstande sind, die von der Energiequelle zugeführte Energie zu steuern.

19. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 1, welcher weiterhin unabhängige Sensormittel zum Erfassen physikalischer und chemischer Änderungen an der Haut besitzt, die in elektrischer Verbindung mit dem Rechnermittel (158, 212, 250) stehen.

20. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 19, bei welchem die unabhängigen Sensormittel eine Herzüberwachungseinrichtung einschließen und diese Herzüberwachungseinrichtung ein mit der Haut (102, 144, 230, 278) in Kontakt stehendes Lichtleitermittel und eine über dem Lichtleitermittel angeordnete LED besitzen und die LED in elektrischer Verbindung mit dem Rechnermittel (158, 212, 250) steht, wobei von der Haut (102, 144, 230, 278) über das Lichtleitermittel zu der LED reflektiertes Licht von einer Photozelle erhalten wird und die Änderungen des reflektierten Lichts zum Berechnen einer Pulsfrequenz verwendet werden.

21. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 1, bei welchem das Haltemittel und das Applikatormittel einheitliche Haltemittel (130) und Applikatormittel (100, 134, 220, 260) sind.

22. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 21, welcher weiterhin ein lösbares Verbindungsmittel zum lösbaren Befestigen des einheitlichen Mittels an dem Rechnermittel (158, 212, 250) besitzt.

23. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 22, bei welchem das einheitliche Mittel die Energiequelle (110, 166, 222) enthält.

24. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 23, welcher weiterhin ein lösbares elektrisches Verbindungsmittel zwischen dem einheitlichen Mittel und dem Rechnermittel (158, 212, 250) besitzt, um einen elektrischen Kontakt zwischen dem Energieversorgungsmittel (110, 166, 222) und dem Schaltungsmittel zu erhalten.

25. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 24, bei welchem das lösbare Verbindungsmittel aufweist: daß das Rechnermittel eine flache Vertiefung bildet, ein flaches Befestigungselement (314), welches gleitend in der Vertiefung (316) aufgenommen werden kann, wobei das Halteelement ein Paar gegenüberliegender, vorspannbarer Enden (322) besitzt und ein Paar von außen liegenden Rasten (324) bildet, und ein Paar von in der Vertiefung (316) angeordnetem gegenüberliegenden Vorsprüngen (318), wobei die vorspannbaren Enden (322) seitens eines Benutzers während des Einführens in die Vertiefung (316) zu einem vorgespannten Zustand zusammengedrückt werden können und zu einem nicht vorgespannten Zustand lösbar sind, so daß die Rasten (328) das Rechnermittel an dem Vorsprung (318) erfassen.

26. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 1, bei welchem das Applikatormittel (100, 134, 220, 260) in direkter Verbindung mit dem Rechnermittel (158, 212, 250) zusammengesetzt ist.

27. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 26, bei welchem das Applikatormittel ein in Verbindung mit dem Rechnermittel angeordnetes Füllrohr besitzt, wobei das Rohr gegenüberliegende Enden besitzt und ein Ende in Fluidverbindung mit dem zumindest einem Arzneimittelreservoir steht und das andere Ende ein Mündungsstück ist, welches eine Arzneimittelauffüllung aufnehmen kann, wodurch das zumindest eine Reservoir mittels des Füllrohrs wiederbefüllt werden kann.

28. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 27, bei welchem das zumindest eine Arzneimittelreservoir lösbar mit dem Rechenermittel verbunden ist.

29. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 28, welcher ferner an das zumindest eine Arzneimittelreservoir angeschlossene Rechneraktiviermittel besitzt, um programmierte Betriebsmittel mit dem Rechnermittel (158, 212, 250) zu betreiben.

30. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 29, bei welchem das zumindest eine Arzneimittelreservoir ein elektrisch leitfähiges Abdeckmittel, welches die äußere Oberfläche des zumindest einen Arzneimittelreservoirs bedeckt, sowie ein elektrisch leitfähiges, mit dem Abdeckmittel in elektrischer Verbindung stehendes Flanschmittel besitzt, wobei das Schaltungsmittel das Abdeckmittel und das Flanschmittel beinhaltet.

31. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 1, bei welchem das Haltemittel ein Uhrband ist.

32. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 1, bei welchem das Haltemittel eine Klammer ist.

33. Transdermaler Arzneimittelapplikator nach Anspruch 1, welcher ferner ein an das Rechnermittel angeschlossenes Energieversorgungsmittel für stand-by Betrieb besitzt, um während einer Stillstandszeit, in der das Applikatormittel entweder aufgefüllt oder nicht in Verwendung ist, einen Verlust von Daten und Speicherinhalt aus dem Rechnermittel zu verhindern.