DE3407654A1

DE3407654A1 - Benzamid-derivate

Info

Publication number: DE3407654A1
Application number: DE19843407654
Authority: DE
Inventors: Renato Riehen Joos; Emilio Reinach Kyburz; Mose Da Prada; Pierre Charles Muttenz Wyss
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1983-03-03
Filing date: 1984-03-01
Publication date: 1984-09-06
Anticipated expiration: 2004-03-02
Also published as: DK147584D0; PT78187B; LU85231A1; HU193556B; NO165999B; AU8307987A; BE899059A; DK147584A; IE57004B1; PT78187A; FR2541996B1; ES8506601A1; GB8405486D0; ES530230A0; SE8401190D0; IE840512L; IL71078A0; SE466447B; AT390948B; NO840797L

Description

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^uc'*^Ui"^ni>if" Vr^of^^n-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel ,Schweiz

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RAN 4081/75

Benzamid-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft .Benzamid-Derivate. Im speziellen betrifft sie N-aminoäthyl-substituierte Benzamide der allgemeinen Formel

.0 ' " ■ ·■■■■

12
worin R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, SuIfamoyl, Mono-niederalkylsulfamoyl oder Di-niederalkylsulfamoyl oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten,, mit. der Massgabe, dass, falls R Brom in

3-Stellung bedeutet, R von Wasserstoff verschieden ist, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

Diese Verbindungen sind teilweise bereits aus beispielsweise der Deutschen Offenlegungsschrift 2.458.908 bekannt, doch wurde überraschenderweise gefunden, dass sie bei geringer Toxizität interessante und therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen. In

Kbr/22J.2.8.3

Tierversuchen konnte nämlich gezeigt werden, dass die Verbindungen der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze Monoaminooxidase (MAO) hemmende Eigenschaften besitzen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze als pharmazeutische Wirkstoffe, Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon, die Herstellung solcher Arznei- ~ mittel und die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz en bei der Bekämpfung bzw.· Verhütung von Krankheiten bzw. bei der Verbesserung der Gesundheit, insbesondere bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus.

Von den von der vorliegenden Formel I umfassten Verbindungen sind die Benzamide der allgemeinen Formel

C · NH₂ Ia

25

11 '21

worin R Halogen, Cyano oder Trifluormethyl und R

11 ' 21
Wasserstoff oder R und R je Chlor oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe ■bedeuten,

und ihre Säureadditionssalze noch neu und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist schliesslich ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel Ia und ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise 1-4, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl,

g Isobutyl, tert. Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "nieder Alkoxy"' bezieht sich auf niedere Alkyläthergruppen', in denen der Ausdruck "nieder Alkyl" die obige Bedeutung besitzt. Der Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "Abgangsgruppe"

^q bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung bekannte · Gruppen, wie Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Arylsulfohyloxy, wie etwa Tosyloxy, Alkylsulfonyloxy, wie etwa Mesyloxy, und dergleichen.

\~ Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure,

2Q Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche,

1 2

worin R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano oder Trifluormethyl bedeuten.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der

1 2

Formel I, worin R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder Alkyl bedeuten. '

gc Sind die Verbindungen der Formel I disubstituiert, so befinden sich die Substituenten vorzugsweise in 2,3-, 2,4-, ■ 2,5-, 3,4- oder .3,6-Stellung, besonders bevorzugt in 2,4- oder 3,4-Stellung.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:

N-(2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamid, N-(2-Aminoäthyl)-p-fluorbenzamid, N-(2-Aminoäthyl)-p-brombenaamid, N-( 2-Aminoäthyl) -3 , 4-dichlorbenzam.id, N- ( 2-Aminoäthyl) -2 ,. 4-dichlorbenzamid und

N-(2-Aminoäthyl)benzamid. 10

Die Verbindungen der Formel Ia und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze lassen sich erfindungsgemäss herstellen, indem man

eine Verbindung	der	allgemeinen	Formel
	O Il
	C -	OH
I N			II

RR

11 21
worin R und R obige Bedeutung haben,

in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Aethylendiamin umsetzt, oder
25

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

.1 J ?₃ U ^1ΐτ

-ι Λ Κ

11 21
worin R .und R obige Bedeutung haben,

3 4

R Wasserstoff und R eine Abgangsgruppe bedeuten

3 4
oder R und R zusammen eine zusätzliche Bindung

darstellen,
mit Ammoniak umsetzt, oder

c). in einer Verbindung der allgemeinen Formel

¹¹ 5

/^c\_M/"\ /^R _„

. N · IV

11 21' 5

worin R und R obige Bedeutung haben und R einen

in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, den Rest R in die Aminogruppe überführt, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Säuren der Formel II kommen beispielsweise Halogenide, z.B. Chloride, symmetrische oder gemischte Anhydride, Ester, z.B. Methylester, p-Nitrophenylester oder N-Hydroxy~ succinimidester, Azide und Amide, z.B. Imidazolide oder Succinimide, in Betracht.

Die Umsetzung einer Säure der Formel II oder eines reaktionsfähigen funktioneilen Derivates davon mit Aethylendiamin nach Variante a) des obigen Verfahrens, kann man nach üblichen Methoden durchführen. So kann man z.B. eine freie Säure der Formel II mit Aethylendiamin in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel umsetzen. Wird ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmässig in einem Alkancarbonsaureester, wie Aethylacetat, einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen etwa -20⁰C und der Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0⁰C, durchgeführt. Wird Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel verwendet,

so wird die Umsetzung zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen etwa 0⁰C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa 90⁰C, durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform der Variante a.) wird Aethylendiamin mit einem der weiter oben genannten reaktionsfähigen funktioneilen Derivate einer Säure der Formel II umgesetzt. So kann man z.B. ein Halogenid, z.B. das Chlorid, einer Säure der Formel II bei etwa 0⁰C mit Aethylendiamin in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, umsetzen. ·

Die Verbindungen der Formel III, worin R Wasserstoff und R eine Abgangsgruppe bedeuten, sind beispielsweise N-(2-Halöäthyl)benzamide, wie N-(2-Chloräthyl)benzamide, N-(2-Methylsulfonyläthyl)benzamide oder N-(2-p-Toluolsulfonyläthyl)benzamide und dergleichen. Die Verbindungen der Formel III, worin R und R zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, sind Benzoylaziridine, wie z.B. p-Chlorbenzoylaziridin und dergleichen.

Gemäss Variante b) kann man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel III mit Ammoniak bei einer Temperatur zwischen etwa -40⁰C und 50⁰C, erwünschtenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen, umsetzen. Zweckmässigerweise arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur. Falls man ein Behzoylaziridin der Formel III verwendet, wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Toluol oder Benzol, gearbeitet.

Die Ueberführung des Restes R in Amino gemäss Variante c) erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise in Abhängigkeit von der Art des Restes R . Ist dieser ein. Amid, so erfolgt die Ueberführung zweckmässig 4urch saure oder basische Hydrolyse. Für die saure Hydrolyse verwendet man vorteilhafterweise eine Lösung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, wässriger Bromwasserstoff, Schwefelsäure,

Phosphorsäure und dergleichen, in einem inerten Lösungs-. mittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol, einem Aöfchör, 2.B. Tetrahydrofuran oder Dioxän. Für die basische Hydrolyse können wässrige Lösungen von Alkali- B metallhydroxyden, wie Kali- oder Natronlauge, verwendet werden. Inerte organische Lösungsmittel, wie sie oben für • die saure. .Hydrolyse genannt sind, können als Lösungsvermittler zugegeben werden. Die Reaktionstemperatur kann für die saure und basische Hydrolyse in einem Bereich von etwa Raum- bis Rückflusstemperatur variiert werden, wobei' man vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder wenig darunter arbeitet. Ist R Phthalimido, so kann neben der sauren und basischen Hydrolyse auch eine Aminolyse mit einer wässrigen Lösung eines niederen Alkylamins, wie Methylamin oder Aethylamin, durchgeführt werden. Als organisches Lösungsmittel kann man ein niederes Alkanol, wie Aethanol, verwenden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Eine dritte Methode zur Ueberführung von Phthalimido in Amino besteht darin, dass man Verbindungen der Formel IV mit Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel, wie Aethanol, einer Mischung aus Aethanol und Chloroform, Tetrahydrofuran oder wässrigem Aethanol umsetzt. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100⁰C variiert werden, wobei man vorzugsweise be.i Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels arbeitet. Das entstandene Produkt kann mit verdünnter Mineralsäure ausgeschüttelt werden und anschliessend durch Basischstellen der sauren Lösung erhalten werden. Der t-Butoxycarbonylaminorest wird zweckmässig mit Trifluoressigsäure oder. Ameisensäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur in die Aminogruppe überführt, während die Ueberführung der Trichloräthoxycarbonylaminogruppe mit Zink oder Cadmium unter sauren Bedingungen erfolgt. Die sauren Bedingungen werden zweckmässig dadurch erreicht, dass man die Reaktion in· Essigsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Methanol,

durchführt. Der Benzyloxycarbonylaminorest kann in bekannter Weise durch saure Hydrolyse wie weiter oben beschrieben oder hydrogenolytisch in die Aminogruppe überführt werden. Eine Azidogruppe kann nach bekannten Methoden beispielsweise mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium/Kohle, Raney-Nickel, Platinoxid und dergleichen, zur Aminogruppe reduziert .werden. Eine Hexamethylentetrammoniumgruppe kann nach ebenfalls bekannten Methoden durch saure Hydrolyse in die Aminogruppe überführt werden.

Die in Variante a) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II bzw. deren reaktionsfähige . funktionelle Derivate sind bekannt.oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten, werden.

Die in Variante b) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel III,

3 4

worin R Wasserstoff und R eine Abgangsgruppe bedeuten, eine Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen Reaktionsbedingungen mit Aethanolamin umsetzen und das erhaltene N-(2-Hydroxyäthyl)benzamid in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem Halogenierurigsmittel, wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und dergleichen, einem Arylsulfonylhalogenid, wie Tosylchlorid, oder einem Alkylsulfonylhalogenid, wie Mesylchlorid, in die erwünschte Verbindung der Formel III überführen. Eine Verbindung

3 4
der Formel III, worin R und R zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, kann beispielsweise durch Umsetzen eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates einer Verbindung der Formel II mit Aethylenimin erhalten werden. Die Umsetzung kann unter den für die Variante a) angegebenen

. Reaktionsbedingungen erfolgen.

Die in Variante c) als Ausgangsstoffe verwendeten ■ Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls bekannt oder S Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung, der allgemeinen Formel

H₂N-CH₂-CH₂-R⁵ V

worin R obige Bedeutung hat,
umsetzen. Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.

Gemäss einem Alternativverfahren können die Verbindüngen der Formel IV, worin R Phthalimido, Azido oder Hexamethylentetrammonium bedeutet, auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit Phthalimidkalium, einem Alkalimetallazid oder Hexamethylentetramin erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise unter den für die Variante b) angegebenen Reaktionsbedingungen.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze haben - wie bereits oben erwähnt - Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Auf Grund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwendet werden.

Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p.o. an Ratten verabreicht. Zwei Stunden danach wurden die

Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Homogenaten des Gehirns und der Leber nach der in Biοehem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441 beschriebenen Methode, je-

""""■ _5 „i

doch unter Verwendung von Phenäthylamin (2»10 MoI-I ) anstelle von Tyramin als Substrat, gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger erfindungsgemasser Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus den folgenden ED_5Q-Werten (umol/kg, p.o. an der Ratte) bzw. LD-Q-Werten (mg/kg, p.o. an der Maus) ersichtlich:

Verbindung	^ED50	^LD50
N- (2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamid	5,5	1000-2000
N-(2-Aminoäthyl)-p-fluorbenzamid	4	> .500.0
N-(2-Aminoäthyl)-p-brombenzamid	4	500-1000
N-(2-Aminoäthyl)-3,4-dichlor- benzamid	10,3	1000-2000
N-(2-Aminoäthyl) -2,4-dichlor- benzamid	1.5	625-1250 .
N-(2-Aminoäthyl)benzamid	20	> 500 0

Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.

Zur Herstellung von Tabletten, Lacktäbletten, Dragees und Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man z.B. für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure

oder deren Salze etc. verwenden.

Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z.B. vegetabile OeIe, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole etc.

Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose etc.
10

Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z.B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, vegetabile OeIe etc.

■ Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z.B. natürliche oder gehärtete OeIe, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole etc.

■ Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Ueberzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Erfindungsgemäss kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen.und Parkinsonismus verwenden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 10 bis 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I angemessen sein, wobei aber die soeben, angegebene obere Grenze auch überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, sie jedoch in keiner Weise einschränken. Alle Temperaturen sind in Celsius Graden angegeben.

Beispiel 1

l8,5 g 4-Chlorbenzoesäureäthylester und 24 g Aethylendiamin werden 17 Stunden bei 130° gerührt. Das Reaktions-

S gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, eingedampft, und der Rückstand mit 200 ml Aethylacetat versetzt. Das unlösliche N,N'-Aethylenbis(4-chlorbenzamid) (2,3 g), Smp. 266—268°, wird abgenutscht, und das Filtrat dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml IN Salzsäure versetzt, das unlösliche N,N'-Aethylenbis(4-chlorbenzamid) (1,0 g) abgenutscht, und das Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Dann wird der Rückstand zweimal mit je 100 ml Aethanol/Benzol wieder eingedampft und aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhält 13,7 g N-( 2-Aminoäthyl) --l-chlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 216-217°.

Beispiel 2

9,25 g 4-Chlorbenzoesäureäthylester und 16,0 g N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendiamin werden 15 Stunden bei 130° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, in 100 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Aethylacetat extrahiert. Der Aethylacetatextrakt wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknetund bis zur Trockene eingedampft. Der kristalline ■ Rückstand wird in· Isopropyläther aufgenommen und abgenutscht. Man· erhält 3,9 g t-Butyl [2-(4-chlorbenzamido)-äthyllcarbaraat, Smp. 141-143°.

■ .

Eine Lösung von 2,8 g t-Butyl C2-(4-chlorbenzamido)-äthyl]carbamat in 50 ml Ameisensäure wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingeengt, und der Rückstand in 50 ml Salzsäure (1:1; V/V) gelöst. Die Lösung wird eingeengt, zweimal mit Aethanol/Benzol wieder eingedampft, und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 2,1 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid,

das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 3 ·

Zu einer Suspension von·23,5 g (0,15 Mol) 4-Chlorbenzoesäure und 15 ml (0,16 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 200 ml Chloroform werden bei 0° 2 3 ml (0,17 Mol) Triethylamin getropft. Nach beendeter Zugabe (1/2 Stunde) wird die erhaltene Lösung bei 0° zu einer Lösung von 50 ml (0,75 Mol) Aethylendiamin in 100 ml Chloroform getropft. Nach Beendigung der Reaktion werden bei 0° 115 ml konz. Salzsäure zugetropft. Das saure Gemisch wird filtriert, und die verbleibenden Neutral.teile werden'durch Extraktion mit Chloroform entfernt. Die wässrige Phase wird danach mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroförmextrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird ins Hydrochlorid überführt und aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhält 15,1 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 212-214°. Die freie Base schmilzt bei 43-45°.

Beispiel 4

19,1 g (0,1 Mol) 2,4-Dichlorbenzoesäure werden in 200 ml Methylenchlorid suspendiert und durch Zugabe von 15,3 ml (0,11 Mol) Triäthylamin in Lösung gebracht. Dann werden 10 ml (0,1 Mol) Chlorameisensäureäthylester bei 0° zugetropft. Nach beendeter Zugabe (1/2 Stunde) wird auf Eis/Wasser gegossen. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat, getrocknet und auf ca. 30 ml eingeengt. Diese Lösung wird bei 0° zu einer Lösung von (0,3 Mol) Aethylendiamin in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe (1/2 Stunde) wird filtriert, und nach Ansäuern des Filtrats mit verdünnter Salzsäure werden die Neutralteile durch Extraktion mit Aethylacetat entfernt. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach

■ι

Trocknen und Einengen der Chloroformphasen wird der Rückstand ins Hydrochlorid überführt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aethanol/Aether 7,1 g N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 179-182°. 5

Beispiel 5

Zu einer Suspension von 23,5 g (0,15 Mol) 2-Chlorbenzoesäure in 200 ml Chloroform werden bei 10° 22,1 ml (0,16 Mol) Triäthylamin getropft. Dann werden 14,8 ml (0,155 Mol) Chlorameisensäureäthylester bei der gleichen Temperatur tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe (1 Stunde) wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen. Die Chloroformphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und schonend bis auf ca. 60 ml eingeengt* Die so erhaltene Lösung wird bei 10° zu einer Lösung von 40,1 ml (0,6 Mol) Aethylendiamin in 400 ml Chloroform getropft. Nach beendeter Zugabe werden die schwerlöslichen Neutralteile abfiltriert, und das Filtrat eingeengt und am Hochvakuum vom überschüssigen Aethylendiamin befreit. Der erhaltene Rückstand (31,5 g) wird in das Hydrochlorid überführt und durch Umkristallisation aus Aethanol/Aether weiter gereinigt. Man erhält 19,2 g N-(.2-

1) -

.Aminoäthyl)-2-chlorbenzamid-hydrochlorid , Smp. 155-158°.

Eine analysenreine Probe schmilzt bei 159-161°.

In analoger Weise wurden ausgehend von 23,5 g

(0,15 Mol) 3-Chlorbenzoesäure 13,5 g N-(2-Aminoäthyi)-3-

2)

•chlorbenzamid-hydrochlorid erhalten, Smp. 201-203°. Die freie Base schmilzt bei 69-71° (aus Aethylacetat/n-Hexan).

vgl. Beispiel 6 der Deutschen Offenlegungsschrift 2.362.568

vgl. Beispiel 7 der Deutschen Offenlegungsschrift

. 2.616.486

Beispiel 6

.24,4 g (0,2 Mol) Benzoesäure werden in der in Beispiel 5 beschriebenen Weise mit Triäthylamin und Chlorameisensäureäthylester umgesetzt und bei 10° zu einer Lösung von 53,5 ml (0,8 Mol) Aethylendiamin in 750 ml Chloroform getropft. Nach dem Abfiltrieren der schwerlöslichen Neutralteile wird die Chloroformlösung eingeengt und am Hochvakuum vom überschüssigen Aethylendiamin befreit. Der ölige Rückstand (36,3 g) wird in 200 ml 2N Natronlauge aufgenommen, mit festem Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird ins Hydrochlorid überführt und durch Umkristallisation aus Aethanol weiter gereinigt,.wobei 5,2 g N-(2-Aminoäthyl)benzamid-hydrochlorid erhalten werden, Smp. 163-165°.

Beispiel 7 20

Zu einer Suspension von 6,4g (0,04 Mol) 4-Methoxybenzoesäure in 60 ml Chloroform werden bei -10° 5,5 ml (0,04 Mol) Triäthylamin und dann 3,8 ml (0,04 Mol) Chlorameisensäureäthyl ester getropft. Die erhaltene Reaktionslösung wird dann bei 5° zu einer Lösung von 10,7 ml (0,16 Mol) Aethylendiamin in 100 ml Chloroform getropft. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und dann am Hochvakuum von überschüssigem Aethylendiamin befreit.

Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Aethylacetat mehrmals extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 28%iger Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und ' Einengen der Chloroformextrakte wird der Rückstand ins Hydrochlorid überführt. Durch Umkristallisation aus Aethanol/Aether erhält man 3,4 g N-(2-Aminoäthyl)-4-

³⁾ J. Amer. Chem. Soc. 61, 822 (1939)

2)

anisamid-hydrochlorid , Smp. 186-189°. Die freie Base schmilzt bei 37-38°.

In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:

Ausgehend von 20,4 g (0,15 Mol) 4-Methylbenzoesäure

2) 8,7 g N-(2-Aminoäthyl)-4-toluamid-hydrochlorid , Smp. 164-166°;

ausgehend von 17,2 g (0,09 Mol) 3,4-Dichlorbenzoesäure 9,1 g N-(2-Aminoäthyl)-3,4-dichlorbenzamidhydrochlorid, Smp. 183-185°; die freie Base schmilzt bei 98-100°;

ausgehend von 12,2 g (0,08 Mol) 2-Methoxybenzoesäure 9,3 g N-(2-Aminoathyl)-2-anisamid-hydrochlorid Smp. 109-111°;

_ ausgehend von 12,2 g (0,08 Mol) 3-Methoxybenzoesäure 6,2 g N-(2-Aminoäthyl)-3-anisamid-hydrochlorid, Smp. 96-98°;

ausgehend von 3,9 g (0,015 Mol) 5-(Dimethylsulfamoyl)-2-methoxybenzoesäure 1,4 g N-(2-Aminoäthyl)-5-(dimethylsuifamoyl)-2-anisamid-hydrochlorid, Smp. 193-195° (Zers.). Die freie Base schmilzt bei 118-123°.

vgl. Beispiel 7 der Deutschen Offenlegungsschrift

2.616.486

vgl. Beispiel 6 der Deutschen Offenlegungsschrift 2.362.568

1 Q _

Beispiel 8

11,8 g (0,08 Mol) 4-Cyanobenzoesäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 7 mit Triäthylamin und Chlorameisensäureäthylester umgesetzt und aufgearbeitet und dann zu einer Lösung von 21,4 ml Aethylendiamin in 350 ml Chloroform getropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zusatz von 45 ml Dimethylformamid noch 1 Stunde auf 60° erhitzt. Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat eingeengt, und der Rückstand in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 weiterbehandelt. Man erhält 3,5 g N-(2-Aminoäthyl)-4-cyanobenzamid-hydrochlorid, Smp. 212-215° (Zers.). Die freie Base schmilzt bei 124-126°.

Ausgehend von 4,5 g (0,023 Mol) 4-Trifluormethylbenzoesäure wurden in analoger Weise 3,1 g N-(2-Aminoäthyl)-a,a,a-trifluor-4-toluamid-hydrochlorid erhalten, Smp. 196-199°; die freie Base schmilzt bei 66-68°.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 10 ml (0,15 Mol) Aethylendiamin in 150 ml Aether wird bei -10° im Verlaufe einer halben Stunde eine Lösung von 6,2 ml (0,05 Mol) 4-Chlorbenzoyl-. ·*""** 25 Chlorid in 150 ml Aether getropft. Man lässt auf Raum- · temperatur erwärmen, filtriert und wäscht den weissen Rückstand zweimal mit Aether nach. Nach Einengen der Aetherlösung wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Aethylacetat zum Entfernen der Neutralteile mehrmals extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Chloroforms, Ueberführen des Rückstandes in das Hydrochlorid und Umkristallisation aus Aethanol/Aether erhält man 1,8 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

In analoger Weise wurden ausgehend von 7 ml (0,05 Mol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid 1,7g N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbertzamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 178-179" erhalten, das mit dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 10

7 g (0,03 9 Mol) 3,4-Methylendio'xybenzoesäuremethylester und 8,5 ml (0,126 Mol) Aethylendiamin werden 2 1/2 Stunden auf 100° (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Aethylendiamin am Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Chloroform mehrmals extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Chloroform/Hexan werden 3,4 g N-(2-Aminoäthyl)-. 1,3-benzdioxol-5~carboxamid erhalten, Smp. 120-123°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 210-213°.

Beispiel 11

10,7 g (0,05 Mol) 4-Brombenzoesäuremethylester und 10,4 ml (0,15 Mol) Aethylendiamin werden 30 Minuten auf 130° (Badtemperatur) erhitzt. Nach analogem Aufarbeiten wie in Beispiel 10 beschrieben werden nach Umkristallisieren aus Methariol/Aether 6,5 g N-(2-Aminoäthyl)-4-brombenzamidhydrochlorid erhalten, Smp. 229-232°. 30

Beispiel 12

Zu 6,65 g (0,04 Mol) 4-Methoxybenzoesäuremethylester werden 10,7 ml (0,16 Mol) Aethylendiamin gegeben. Die Lösung wird zwei Stunden auf 130° erhitzt (Badtemperatur) und nach dem Abkühlen am Hochvakuum von überschüssigem Aethylendiamin befreit. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die schwer löslichen Neutralteile

werden durch Filtrieren und anschliessender Extraktion mit Aethylacetat entfernt. Die wässrige Phase wird mit 28%iger Natronlauge alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird ins Hydrochlorid überführt und aus Aethanol/Aether umkristalli-

siert. Man erhält 3,8g N-(2-Aminoäthyl)-4-anisamid-10

hydrochlorid²⁾, Smp. 201-204°.

In analoger Weise wurden ausgehend von 20 g (0,1 Mol) *—* 4-Chlor-2-methoxybenzoesäuremethylester und 20,1 ml

(0,3 Mol) Aethylendiamin 8,9 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlor-2-anisamid-hydrochlorid erhalten, Smp. 132-135° (Zers.l. 15

Beispiel 13

7,7 g (0,05 Mol) 4-Fluorbenzoesäuremethylester und 10 ml (0,15 Mol) Aethylendiamin werden 2 Stunden auf 130° (Badtemperatur) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Salzsäure gegossen und zum Entfernen der Neutralteile mit Aethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der Chloroformextrakte wird der Rückstand (7,6 g) aus Aethylacetat/ Hexan umkristallisiert, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-4-fluorbenzamid erhält, Smp. 57-60°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 214-216°. .

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 1,02 g (0,01 Mol) Acetyläthylen,-diamin und 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin in 25 ml Chloroform wird bei 0° eine Lösung von 1,3 ml (0,01 Mol)

T)

vgl. Beispiel 7 der Deutschen Offenlegungaschrift 2.616.486

J. Amer. Chem. Soc. 6_1, 822 (1939)

4-Chlorbenzoylchlorid in 15 ml Chloroform getropft. Nach 15■Minuten werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,9 g N-(2-Acetylaminoäthyl)-4-chlorbenzamid, Smp. 222-224°. 5

Zur Spaltung der Schutzgruppe wird das erhaltene N-(2-Acetylaminoäthyl)-4-chlorbenzamid in einem Gemisch von 24 ml 2N Salzsäure und 15 ml Aethanol während 22 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wird das Rohprodukt aus Äethanol/Aether umkristallisiert. Man erhält 1,2 g N-(2-Aminoäthyl)-4-ehlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 211-213°, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 1,2 ml (0,02 Mol) Aethanolamin und 3 ml W 0,02 Mol) Triäthylamin in 30 ml Methylenchiorid werden bei 0° 2,6 ml (0,02 Mol) 4-Chlorbenzoyl- ^O chlorid getropft; Dann wird das Gemisch auf verdünnte Salzsäure gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. .Die Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung an Kieselgel mit Chloroform und Chloroform/Methanol 9:1 als Eluierungsmittel erhält man 3,1 g N-(2-Hydroxyäthyl)-4-chlorbenzamid.

Zu einer Lösung von 1,5 g (0,00 75 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl ) -4-chlorbenzamid und 1 ml Triäthylamin in 15 ml Methylenchlorid wird bei 0° eine Lösung von 0,6 ml Methan^w sulfonsäurechlorid in 3 ml Methylenchlorid getropft. Nach 15.· Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen und extrahiert. Man erhält 2,1 g N-(2-Methylsulfonyloxyathyl ) -4-chlorbenzamid in kristalliner Form, welches ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

Das· erhaltene N-(2-Methylsulfonyloxyathyl)-4-chlorbenzamid wird in 5 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer

ir-

Lösung von Ammoniak in Dimethylformamid bei Raumtemperatur getropft. Nach 2 Stunden Rühren wird aufgearbeitet und. man erhält N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist. '

Beispiel A

Gelatinesteck-Kapsel a 5 mg Zusammensetzung:

/*-- . 1. N-( 2-Aminoäthyl) -2 ,4-dichlorbenzamid-

hydrochlorid 5,78 mg *)

2. Milchzucker pulv. 80,22 mg

3. Maisstärke 40,00 mg 15

4. Talk 3,60' mg

5. Magnesiumstearat 0,40 mg

6. Milchzucker krist. 110,00 mg

Kapselfüllgewicht 240,00 mg

20

Herstellungsverfahren:

1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. _oc Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Grosse (z.B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.

*) entspricht 5 mg Base

35

Beispiel B Tablette a 5 mg
Zusammensetzung:

1. N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamidhydrochlorid 5,78 mg *)

2. Milchzucker pulv. 104,2.2 mg -JO 3. Maisstärke 45,00 mg

4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg

5. Maisstärke 25,00 mg . 6. Talk . 4,5 0 mg

7. Magnesiumstearat 0,5 0 mg

ig Tablettengewicht 200,00 mg

Verfahren:

1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngrösse zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5, 6 und 7 zugefügt und gemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Grosse mit einem Sollgewicht von 200 mg verpresst.

-*) entspricht 5 mg Base
30

30

,J)Oj'. *·

Beispiel C

Gelatinesteck-Kapsel a IO mg
Zusammensetzung:

1. N-( 2-Arninoäthyl) -p-chlorbenzamid-

hydrochlorid . 11,84 mg *)

2. Milchzucker pulv. 74,16 mg 3. Maisstärke " . 40,00 mg

4. Talk · 3,60 mg

5. Magnesiumstearat 0,40 mg

6. Milchzucker krist. · 110,00 mg

Kapselfüllgewicht 240,00 mg

.

Herstellungsverfahren: ' .

1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5.mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Grosse (z.B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 2 40 mg abgefüllt.

*) entspricht 10 mg Base

35

Beispiel D Tablette a. 10 mg Zusammensetzung:

1. N-(2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamid-

hydrochlorid . 11,84 mg *)

2. Milchzucker pulv. 103,16 mg 3. Maisstärke 40,00 mg

4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg

5. Maisstärke 25,00 mg

6. Talk 4,5 0 mg

7. Magnesiumstearat 0,50 mg .^ Tablettengewicht 200,00 mg

Verfahren: —

' 1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm 2Q Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngrösse zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5, 6 und 7 zugefügt und gemischt. Die „κ pressfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Grosse mit einem Sollgewicht von 200 mg verpresst.

*) entspricht 10 mg Base
30

Claims

~~3Λ DS 4081/75

Patentansprüche

l/ Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel

12

worin R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Sulfamoyl, Mono-niederalkylsulfamoyl oder Di-niederalkylsulfamoyl oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls R Brom in

2
3-Stellung bedeutet, R von Wasserstoff verschieden ist,

sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon als pharmazeutische Wirkstoffe. ·

1 2 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R und R unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano oder Trifluormethyl bedeuten.

1 2

3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin R und R

unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder Alkyl bedeuten.

4. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-3, da-

1 2 durch gekennzeichnet, dass R und R , falls sie von Wasserstoff verschieden sind, sich in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- oder 3,6-Stellung befinden.

5. Verbindungen gemäss Anspruch 4, dadurch gekenninet
befinden

1 2
zeichnet, dass R und R sich in 2,4- oder 3,4-Stellung

6. N-(2-Aminoäthyl)benzamid als Verbindung gemäss Anspruch 3.

—Z=h-~ DS 4081/75

7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-6 als Antidepressiva oder Anti-Parkinsonmittel.

8. Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel

.0

'S*²¹

.R-R

Ia

U XI

■11· 21

worin R Halogen, Cyano oder Trifluormethyl und R

11 21
Wasserstoff oder R und R je Chlor oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten,

sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

9. Verbindungen gemäss Anspruch 8, worin R Halogen,

21 11

Cyano oder Trifluormethyl und R Wasserstoff oder R

21
und R je Chlor bedeuten.

10. Verbindungen gemäss Anspruch 9, worin R Halogen

21 11 21

und R Wasserstoff oder R und R je Chlor bedeuten.

11. N-(2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Saureadditionssalz davon.

12. N-(2-Aminoäthyl)-p-fluorbenzamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon.

13. N-(2-Aminoäthyl)-p-brombenzamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Saureadditionssalz davon.

14. N-(2-Aminoäthyl)-3,4-dichlorbenzamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Saureadditionssalz davon.

15. N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon. .

—M—. DS 4081/75

16. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 8-15 als pharmazeutische Wirkstoffe.

17. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 8-15 als Antidepressiva oder Anti-Parkinsonmittel.

18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 8 definierten Formel Ia sowie von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

O Il

Λ '

11 21

worin R und R die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben_j

in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Aethylendiamin umsetzt,- oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 25

O Il

• · N ·

,21^{R R}

11 21

worin R und R die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben,

3

R Wasserstoff und R eine Abgangsgruppe bedeuten

3 4

oder R und R zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen,

mit Ammoniak umsetzt, oder 35

c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

DS 4081/75

■ 11

worin R und R die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, und R einen in eine AraiEgcuppe übarfuhrbarai Rest bedeutet,

10 den Rest R in die Aminogruppe überführt, und erwünschtenfalls, eine.erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

19. Arzneimittel enthaltend eine in einem der Ansprüche 15 1-6 und 8-15 definierte Verbindung.

20. Antidepressivum oder Anti-Parkinsonmittel enthaltend eine in einem der Ansprüche 1-6 und 8-15 definierte Verbindung.

DS 4081/75

21. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1-6 und 8-15 definierten Verbindung bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten.

5 22. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1-6 und 8-15 definierten Verbindung bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus.

*** 10