DE2842752A1 - Substituierte n-(beta-alkoxyaethyl)- n-(4-phenoxybenzyl)dichloracetamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Substituierte n-(beta-alkoxyaethyl)- n-(4-phenoxybenzyl)dichloracetamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
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Description
51 642-BR
Anmelder: Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imbonati 24,
1-20159 Mailand / Italien
Substituierte N-(ß-Alkoxyäthyl)-N-(4-phenoxybenzyl)dichloracetamide,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende
pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue substituierte N-(ß-Alkoxyäthyl)-N-(4-phenoxybenzyl)dichloracetamide,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische
Mittel bzw. Präparate.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
2 worin bedeuten:
Rf
NR"
verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C.-C.·
Alkyl darstellen,
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b) -N-C-R. , worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat
Il '
und R, darstellt
a') C--C. 9-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist
durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, Methylthio,
-OR1, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
-N , worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen
XR"
haben, und Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxygruppen,
b1) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch
einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, C.-C,-Alkyl, Trihalogen-C,-C,-Alkyl, Nitro,
-OR1 und /R'
-Νχ , worin R1 und R" die oben angegebenen
R"
Bedeutungen haben,
R'
R'
c) -N-C-NHR" , worin R1 und R" die oben angegebenen Bedeutungen
Il
haben,
R1
R1
d) -N-C-OR9 , worin Rf die oben angegebenen Bedeutungen hat
0
und R" C1-C4-A^yI darstellt,
und R" C1-C4-A^yI darstellt,
e) -SO9R9, worin R9 die oben angegebenen Bedeutungen hat*
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Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze, insbesondere
die pharmazeutisch oder Veterinär verträglichen Salze/der
Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (i) sowie alle möglichen Isomeren und Mischungen davon, die
Metabolite mit einer pharmakologischen Aktivität und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel (i) sowie die
pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Mittel bzw. Präparate, welche die Verbindungen der Formel (i) oder ihre Salze enthalten.
Die Alkylgruppen können verzweigtkettige oder geradkettige
Gruppen sein» Bei dem Halogenatom handelt es sich vorzugsweise um Fluor, Chlor oder Brom. Eine Trihalogen-G. -C,-alkylgruppe
ist vorzugsweise eine Trihalogenmethylgruppe, insbesondere die Trifluormethylgruppe. Wenn R, eine C,-C-p-Alkylgruppe bedeutet,
die gegebenenfalls wie angegeben substituiert ist, so handelt es sich dabei vorzugsweise um eine gegebenenfalls substituierte
C.-Cx-Alkylgruppe.
Beispiele für Salze, insbesondere für pharmazeutisch oder Veterinär
verträgliche Salze/der Verbindungen der Formel (i) sind die Salze
mit anorganischen Säuren, wie Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder die
Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure und Stearinsäure, oder die Salze mit anorganischen Basen,
z.B. die Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
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4 V
oder die Erdalkali hydroxide, wie Calciumhydroxid, oder die Salze
mit organischen Basen, wie Triäthylamin, Diäthylamin, N-Äthylpiperidin,
Dibenzylamin und anderen akzeptablen organischen Aminen.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (i), worin R C1-C -Alkyl, Y (a) ^R'
-N , worin R1 und R",
R"
die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C.-C,-Alkyl darstellen, (b) -NH-C-R., worin R.
(a1) C.-C,-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch
einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Methylthio, Carboxy, Carbamoyl, unsubstituiertes Phenyl,
Hydroxy oder AnUnO7 oder (b1) Phenyl darstellt, (c) -NH-C-NHR",
Il
worin R" Wasserstoff oder C,-C0-Alkyl darstellt, (d) -NH-C-OR0,
lo „ ζ
worin R0 G.-Co-Alkyl darstellt, oder (e) -SO0R0, worin R0
Gj-C^-Alkyl darstellt, bedeuten, sowie ihre Salze, insbesondere
ihre pharmazeutisch und Veterinär verträglichen Salze.
Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind folgende:
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N-(ß-Xthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4/-amino)-benzyI]-
-dichloroacetamid ;
N-(ß-fethoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4f-amino)~benzy!J-
-dichloroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthy1)-N-[4-phenoxy-(4'-methy!amino)-benzyI J-
-dichloroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-dimethy1 am ino)-benzyI J-
-dichIoroacetamid ;
N-(ß-Xthoxy-äthyl )-N-[4-phenoxy-(4'- äthy I atnino)-benzy I J-
-dichIoroacetamid ;
-N-(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy~(4'-n-butyI am i no)-benzy!J-
-dich!oroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4/-acetamido)-benzyI J-
-dichIopoacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-chIoroacctamido)-benzyI J-
-dich!oroacetamid ; N- (ß-Äthoxy-ä thy I )-N-[4-phenoxy- ('4'-d i ch I oroacetam i do)-benzy I J-
-dichloroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-tr i fIuoroacetam i do)-
-benzyIJ-dichloroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-propionyIamido)-benzyI J-
-dichloroacetamid ;
9098U/107Ö
N-(ß-Kfchoxy-öfchy!)-N-[4-phenoxy-(4/-pyvaloylamido)-
-benzy!]-dichIoroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-benzoylamido)-benzyl]-
-dichIoroacetamid ; N-(β- Äthoxy-äthy I )-N-[4-phenoxy-(4'-91 yc in'y I am ido)-benzy I ]-
-dichIoroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthyl )-N-[4-phenoxy-(4'-norvaI inylamido)-
-benzyl]-dichIoroacetamid ; fj_(ß_Xfchoxy-äthyI )-N-[4-phenoxy-(4'-aIanylamido)-benzyl ]-
-dich Ioroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4/-valinyI amido)-benzy1]-
-dichIoroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy- öthyl)-N-[4-phenoxy-(4f-leucinyiamido)-benzyI]-
-dichioroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthy!)-N-[4-phenoxy-(4'-ß-alanylamido)-benzyl ]-
-dichIoroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthy!)-N-[4-phenoxy-(4'- Jj -am ino-butyry I amido)-
-benzyl]-dichIoroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-lysiny!amido)-benzyl]-
-dichIoroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-serinylamido)-benzy!]-
-dichloroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-afchyl)-N-[4-phenoxy-(4/-methionylamido)-benzyl]-
-dich Ioroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-tyrosi nyI am i do)-benzy! ]-
-dichIoroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-öthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-asparty!amido)-benzy!]-
-dichioroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-asparagylamido)-benzyl]-
-dichIoroacetamid ;
N-(ß-Äfchoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-9lutamy!amido)-benzyl]-
-dichIoroacetamid ; ·
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N-(β- Äthoxy-äthy I )-N-[4-phenoxy- (4'-gI utatn i ny I am i do)-
-benzyl]-dichloroacetamicl· ;
N-(ß-(Äfchoxy.-äthyl )-N-[4-phenoxy-(4'- I actoy I am ido)-
-benzyI]-dich1oroacetamid· ;
N-(ß-Äthoxy-äthyI )-N-[4-phenoxy-(4'-hydroxy-acetamido)-
-benzyl]-dich Ioroacetamid ;
N-(p-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-a-hydroxy-butyry!amido)-
-benzyI]-dich Ioroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-üthyl)-N~[4-phenoxy-(4'~ure?do)-benzyI]-
-dichIoroacetamid ;
N-(p-Äthoxy-öthyl)-N-{4-phenoxy-[4f-(N-äthyl-carbsmoyl)-amino-3-
-benzy ij-d ich for oacetam id ; N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-{4-piicnoxy-[4/-(N-methyI-carbamoyI)-amino].
-benzyl}-dich Ioroacetamid ;
N-(ß-Xthoxy-äthy I )-N-[4-ph.enoxy-(4'-cithoxycarbony 1 am ido)-
-benzyI]-dichloroacetamid ;
N-(ß-Äthoxy-öthy1)-N-[4-phenoxy-(4/-methyIsulphonyl)-
-benzyI]-dichloroacetamid ,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder Veterinär verträglichen Salze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
. COCHCI2
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/6
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, reduziert unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y Amino bedeutet,
und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i), worin Y
Amino bedeutet, alkyliert unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y ,R1
-Nn , bedeutet/ worin R1 und R" die oben
R"
angegebenen Bedeutungen haben, wobei mindestens einer der Reste R1 und R" von Wasserstoff verschieden ist, oder
B) eine Verbindung der allgemeinen Formel
COCHCl
worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1-COOH (IV)
worin R, die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen
Derivat davon acyliert unter Bildung von Verbindungen
R *
der Formel (i), worin Y , bedeutet, worin R' und R. die
der Formel (i), worin Y , bedeutet, worin R' und R. die
-N-C-R1 '
Il '
oben angegebenen Bedeutungen haben, oder
C) eine Verbindung der Formel (Hl) oder ein Salz davon mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt
R3-N=C=O (V)
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worin R_ C1-C,-Alkyl, ein Alkalikation oder -ClSO0 bedeutet,
unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y R1
-N-C-NHR" bedeutet, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen
-N-C-NHR" bedeutet, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen
■I '
hat und R" C,-C^-Alkyl oder Wasserstoff darstellt, oder
D) eine Verbindung der Formel (Hl) mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel umsetzt
0
R2-O-C-X (VI)
R2-O-C-X (VI)
worin X Halogen bedeutet und R0 die oben angegebenen Bedeutungen
hat, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y R1
-N-C-OR0 bedeutet, worin R1 und R0 die oben angegebenen Be-
Il ^ ^
0
deutungen haben, oder
deutungen haben, oder
E) eine Verbindung der allgemeinen Formel
=C=N -/"Λ-0 -f~\- CH -N-CII -CH -0-R
/ / 2|.2 L (VII)
COCHCI2
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel umsetzt
R4-Z (VIII)
worin Z Amino oder Hydroxy bedeutet und worin dann, wenn Z = Amino, R. Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl bedeutet, oder dann,
wenn Z = Hydroxy, R. C,-C.-Alkyl bedeutet, unter Bildung von
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Verbindungen der Formel (i), worin Y -NH-C-NHR" oder -NH-C-OR
Il Il ^
0 0
bedeutet, worin R" und R« die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder
F) eine Verbindung der allgemeinen Formel
f V-CH2-NH-CH2-CH2-O-R (IX)
worin R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit Dichloressigsäure oder einem reaktionsfähigen
Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in eine andere Verbindung der Formel (i) überfuhrt
und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in ein Salz überführt und/oder gewünschtenfalls aus einem Salz eine
freie Verbindung herstellt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch
in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (II) zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, kann beispielsweise entweder in einem sauren Medium, z.B. in SnCl„
und Chlorwasserstoffsäure oder in Zn und Eisessig, oder in einem neutralen oder alkalischen Medium, z.B. in bivalenten Schwefelderivaten,
wie Ammonium- oder Alkali-, beispielsweise Natriumoder Kaliumsulfiden, Hydrosulfiten oder Hydrosulfiden, die gewünschtenfalls
in situ hergestellt werden können; oder durch Umsetzung mit TiCl3, vorzugsweise einer 15 J&Lgen wäßrigen
Lösung von TiCl,, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B.
Aceton, Äthylacetat, Methyl- oder Äthylalkohol und Benzol; oder
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durch Behandlung mit Eisenpulver in Gegenwart von Ammoniumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Chlorbenzol;
oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, bei dem es sich beispielsweise um Palladium oder Raney-Nickel
in einem Lösungsmittel handeln kann, das ausgewählt wird beispielsweise aus der Gruppe Methyl- oder Äthylalkohol, Essigsäure,
Cyclohexan, Äthylacetat, Benzol, Toluol, bei einem Druck
innerhalb des Bereiches von Atmosphärendruck bis etwa 50 Atmosphären
durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls durchgeführte Alkylierung einer Verbindung der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, unter Bildung einer Verbindung
der Formel (i), worin Y .R1 bedeutet, worin R1 und R" die oben
R"
angegebenen Bedeutungen haben, von denen mindestens einer von Wasserstoff verschieden ist, kann entweder durch Alkylierung oder durch reduktive Alkylierung durchgeführt werden. Die Alkylierung kann beispielsweise durchgeführt werden durch Umsetzung mit dem geeigneten C, -C-.-Alkylhalogenid, vorzugsweise -chlorid, -bromid, -jodid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines organischen tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Piperidin, oder durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester, wie z.B. einem Mesylat oder Tosylat eines aliphatischen C,-C,-AlkοhoIs oder mit einem aliphatischen C,-C,-Aikohol in Gegenwart, falls erforderlich, eines sauren Katalysators, wie z.B. von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure öder Bortrifluorid. In diesen Fällen führt die Alkylierung, die vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder gewünschtenfalls unter Verwendung eines Gemisches aus den Alkylierungsmitteln als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungs-
angegebenen Bedeutungen haben, von denen mindestens einer von Wasserstoff verschieden ist, kann entweder durch Alkylierung oder durch reduktive Alkylierung durchgeführt werden. Die Alkylierung kann beispielsweise durchgeführt werden durch Umsetzung mit dem geeigneten C, -C-.-Alkylhalogenid, vorzugsweise -chlorid, -bromid, -jodid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines organischen tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Piperidin, oder durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester, wie z.B. einem Mesylat oder Tosylat eines aliphatischen C,-C,-AlkοhoIs oder mit einem aliphatischen C,-C,-Aikohol in Gegenwart, falls erforderlich, eines sauren Katalysators, wie z.B. von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure öder Bortrifluorid. In diesen Fällen führt die Alkylierung, die vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder gewünschtenfalls unter Verwendung eines Gemisches aus den Alkylierungsmitteln als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungs-
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mittels durchgeführt wird, zu Verbindungen der Formel (i),
worin Y /R1 bedeutet, worin einer der Reste R1 und R"
R"
Wasserstoff und der andere C,-C,-Alkyl darstellt oder beide Reste R1 und R" gleich sind und C,-C,-Alkyl darstellen. Die
Alkylierung kann gewünschtenfalls auch durchgeführt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (i), worin Y Amino
bedeutet, mit einem C.-C,-Alkylorthoformiat bei einer Temperatur,
die ausreicht, um den freigesetzten aliphatischen C1-C,-Aikohol
I ο
abzudestillieren, anschließende Hydrolyse unter milden Reaktionsbedingungen,
beispielsweise mit wäßrigen alkoholischen Lösungen von 0,5 η HCl oder mit 15 tigern Wasserstoffperoxid,
über das als Zwischenprodukt erhaltene N-Formy 1-N-(C,-CA-alky 1-derivat
unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y
-Nv bedeutet, worin einer der Reste R1 und R" Wasserstoff
R"
und der andere C,-C,-Alkyl darstellen.
Alternativ kann die Alkylierung auch durchgeführt v/erden beispielsweise
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, mit einem C.-C>-Trialkylphosphat bei
Temperaturen, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 80 C bis etwa 160 C liegen, anschließende Durchführung einer
milden, vorzugsweise alkalischen Hydrolyse mit der dabei erhaltenen Reaktionsmischung unter Bildung von Verbindungen der Formel (i),
worin Y /R' bedeutet, worin R1 und R" gleich sind und beide
•Κ
R"
R"
C,-C,-Alkyl bedeuten. Die reduktive Alkylierung kann beispielsweise
durchgeführt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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(i), worin Y Amino bedeutet, mit einer geeigneten Carbonylverbindung,
vorzugsweise einem aliphatischen C,-C,-Aldehyd, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z.B. Wasserstoff
und einem Katalysator, unter Anwendung beispielsweise der gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben für die katalytische
Hydrierung einer Verbindung der Formel (II) angegeben v/orden sind, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y
-N- bedeutet, worin R1 Wasserstoff und R" C,-C,-Alkyl bedeu-R"
tet oder R1 und R" gleich sind und beide C,-C,-Alkyl bedeuten.
Die reduktive Alkylierung kann gewünschtenfalls auch gleichzeitig mit der Reduktion durchgeführt werden, beispielsweise durch
katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel (il) durch
Zugabe der gewünschten Carbonylverbindung zu der Reaktionsmischung während des Reduktionsverfahrens.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel (IV) kann
beispielsweise ein Halogenid, z.B. ein Chlorid oder Bromid, ein Anhydrid, z.B. ein gemischtes Anhydrid, ein reaktionsfähiger
Ester oder ein Azid sein.
Die Acylierung einer Verbindung der Formel (il) mit einer Verbindung
der Formel (IV) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon kann nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise
bei Raumtemperatur oder unter Kuhlen in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril,
Chloroform, Methylenchlorid oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, oder unter Verwendung eines Überschusses des
reaktionsfähigen Derivats der Verbindung der Formel IV als Lö-
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sungsmittel, in Gegenwart, falls erforderlich, einer Base, wie
z.B. eines Alkalihydroxids, beispielsweise von Natriumoder Kalium -bicarbonat oder eines Trialkylamins, wie Triäthylamin.
Wenn eine Verbindung der Formel (Hl) mit einer freien
Säure der Formel (IV) umgesetzt wird, wird die Acylierung vorzugsweise
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt. Wenn in der Verbindung
der Formel (IV) funktioneile Gruppen enthalten sind, welche den Acylierungsprozeß stören können, wie z.B. Amino oder Hydroxy oder
eine weitere Carboxygruppe, werden diese Gruppen vorzugsweise auf konventionelle Weise vor der Reaktion geschützt mittels
Schutzgruppen, die nach Beendigung der Acylierung leicht wieder entfernbar sind.
Der Schutz der Aminogruppen kann beispielsweise mittels bekannter Schutzgruppen erfolgen, v/ie sie üblicherweise bei der Synthese
von Peptiden verwendet werden, wie z.B. t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl,
p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl,
Formyl, Trifluoracetyl, o-Hydroxybenzyliden, t~Butyldiniethylsilyl,
oder durch Protonierung, z.B. durch überführung in ein Salz mit starken, vorzugsweise mineralischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
oder auch durch Umwandlung der Aminoverbindung in ein Enaminoderivat, z.B. durch Umsetzung mit einer ß-Dicarbonylverbindung,
wie Acetoaceton oder Äthyl-ß-acetoacetat.
Die Hydroxygruppen können auf konventionelle Weise geschützt werden, beispielsweise mit Schuztgruppen, wie sie üblicherweise
zum Schützen der alkoholischen Funktion verwendet werden, wie z.B. Formyl, Dichloracetyl, Tetrahydropyranyl oder ß-Methoxyäthoxymethyl.
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Auch der Schutz einer zweiten Carboxygruppe, falls sie in der
Verbindung der Formel (IV) vorhanden ist, kann nach bekannten Verfahren erfolgen, wobei man als Schutzgruppen beispielsweise
t-Butyl-, Benzhydryl- oder p-Methoxybenzylgruppen verwendet.
Die Schutzgruppen, beispielsweise die oben genannten, können nach Beendigung der Umsetzung auf konventionelle Weise entfernt
werden, beispielsweise durch milde saure oder basische Hydrolyse oder durch milde katalytische Reduktion, beispielsweise durch
Hydrierung bei Atmosphärendruck in Gegenwart von Pd/C als
Katalysator. Insbesondere dann, wenn die Protonierung zum Schützen der Aminogruppe angewendet wird, kann die für die
Salzherstellung verwendete Säure durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. einem Alkali-, insbesondere Natrium- oder
Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, entfernt warden und wenn
die ß-Methoxyöthoxymethylgruppe zum Schützen der Hydroxygruppe
verwendet wird, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit Metallhalogeniden, vorzugsweise Metallchloriden, wie ZnCl,-,,
FeCl0 oder TiCl0, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie z.B. Methylenchlorid, entfernt werden. Ein Salz einer Verbindung der Formel (Hl) kann beispielsweise ein Salz mit
einer Mineralsäure, wie z.B. das Hydrochlorid oder das Hydrobromid,
sein.
Wenn in einer Verbindung der Formel (V) R„ ein Alkalikation
bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Kalium.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (Hl) und
einer Verbindung der Formel (V) kann bei Raumtemperatur oder
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unter Kuhlen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
in Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Aceton oder einer
Mischung dieser Lösungsmittel, durchgeführt werden, wenn in der Verbindung der Formel (V) R„ C.-C.-Alkyl bedeutet, oder sie kann
beispielsweise bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu etwa 50 C in wäßrigen sauren Lösungen,
z.B. in verdünnter Essigsäure, durchgeführt werden, wenn in der Verbindung der Formel (V) R0 ein Alkalikation bedeutet. Wenn
R_ den Rest -ClSO0 bedeutet, kann die Reaktion dagegen beaspielso
/-
weise bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -10 C
bis Raumtemperatur in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, durchgeführt werden, wobei man die dabei
erhaltenen Chlorsulfonylureidoderivate einer Hydrolyse in Gegenwart von verdünnten Mineralsäuren, wie z.Bo verdünnter !-LSO,,
unterwirft.
In der Verbindung der Formel (Vl) bedeutet X vorzugsweise
Chlor» Die Reaktion einer Verbindung der Formel (ill) mit einer Verbindung der Formel (Vl) kann nach konventionellen
Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa-10 bis etwa 25 C in Gegenwart
einer Base, wie z.B. eines Alkali-, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonats, oder eines Dialkylamins, wie Triethylamin, in einem
inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran oder einer Mischung
dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (VIl) und einer
Verbindung der Formel (VIII) kann nach bekannten Verfahren durch-
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geführt werden, beispielsweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches
von etwa -10 bis etwa 25° C in wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln,
z.B. in Wasser, aliphatischen C,-(^,-Alkoholen, Benzol,
Toluol, Methylenchlorid, vorzugsweise unter Zugabe der Verbindungen der Formel (VIII) zu der Verbindung der Formel (VIl).
Ein Salz einer.Verbindung der Formel (IX) kann beispielsweise
sein ein Salz mit anorganischen Säuren, vorzugsweise das Hydrochlorid oder Hydrobromid. Ein reaktionsfähiges Derivat von
Dichloressigsäure kann eines der oben für die Säure der Formel (IV) angegebenen reaktionsfähigen Derivates sein, d.h. ein
Halogenid, ein Anhydrid, z.B. ein gemischtes Anhydrid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Azid, vorzugsweise handelt es
sich dabei um ein Halogenid.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (IX) oder einem Salz davon und Dichloressigsäure oder einem reaktionsfähigen
Derivat davon kann nach dem gleichen Verfahren wie es oben für die Acylierung einer Verbindung der Formel (III) mit einer
Verbindung der Formel (IV) angegeben worden ist, durchgeführt werden. Auch in diesem Falle werden funktionell Gruppen, die
gegebenenfalls in der Verbindung der Formel (IX) vorhanden sind und die Reaktion stören können, wie z.B. Amino- oder Hydroxy-
oder Carboxygruppen, vorzugsweise vor der Reaktion mit den
gleichen Schutzgruppen wie sie oben angegeben worden sind geschützt, wobei die Schutzgruppen dann am Ende der Reaktion
unter milden Bedingungen, wie oben angegeben, entfernt werden. Die Verbindungen der Formel (i), worin Schutzgruppen, z.Bo
die oben erwähnten, enthalten sind, fallen ebenfalls in den
Rahmen der vorliegenden Erfindung·
Die gegebenenfalls durchgeführte überführung einer Verbindung
der Formel (i) in eine andere Verbindung der Formel (i) kann
nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (i), worin Y „/
R"
bedeutet, worin R1 Wasserstoff und R" C,-C,-Alkyl darstellen,
in eine Verbindung der Formel (i) überführt werden, worin R' und R" beide Cj-C^-Alkyl darstellen, wobei R1 von R"
verschieden ist, durch Alkylierung unter Anv/endung bekannter Verfahren, beispielsweise unter Anwendung der oben für die Alkylierung
einer Verbindung der Formel (l), worin Y Amino bedeutet, angegebenen Alkylierung. C,-C,-Alkoxygruppen können beispielsweise
durch Entätherung, beispielsweise durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder Bortribromid, unter Anwendung konventioneller
Verfahren in freie Hydroxygruppen überführt werden.
Auch die gegebenenfalls durchgeführte überführung einer Verbindung
der Formel (i) in ein Salz sowie die überführung eines Salzes
einer Verbindung der Formel (i) in die freie Verbindung und die Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren,
können unter Anwendung von in der organischen Chemie konventionellen Verfahren durchgeführt werden. So können beispielsweise die
einzelnen optischen Isomeren aus einem racemischen Gemisch erhalten werden durch Behandlung mit einer geeigneten optisch
aktiven Säure oder Base und anschließende Trennung der dabei erhaltenen diastefeoisomeren Salze, beispielsweise durch
Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation, und
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Freisetzung der einzelnen optischen Isomeren aus den getrennten Diastereoisomeren, beispielsweise durch Alkalischmachen oder
Ansäuern.
Bei den Verbindungen der Formel (II) handelt es sich entweder
um bekannte Verbindungen ("Il Farmaco",' Ed.Sei., 13, 139 (1958))
oder sie können nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach dem in der oben genannten Literaturstelle beschriebenen Verfahren,
hergestellt werden.
Bei den Verbindungen der Formel (III) handelt es sich um erfindungsgemäße
Verbindungen und sie können, wie bereits angegeben, hergestellt werden beispielsweise durch Reduzieren von Verbindungen
der Formel (II) und gewünschtenfalls durch Alkylieren
der dabei erhaltenen Verbindungen der Formel (i), worin Y Amino bedeutet.
Die Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (VI) stellen bekannte
Verbindungen dar.
Die Verbindungen der Formel (VIl) können beispielsweise hergestellt
werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, mit Phosgen in einem geeigneten wasserfreien
inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Toluol oder Methylenchlorid, unter Kühlen, vorzugsweise bei Temperaturen innerhalb
des Bereiches von etwa -30 bis etwa 0 C in Gegenwart eines basischen Agens, wie.z.B. eines Trialkylamins, wie Triäthylamin.
Die Verbindungen der Formel (VIII) stellen bekannte Verbindungen dar.
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ΛΡ
Die Verbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
(X)
worin Y und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei X vorzugsweise Brom oder Chlor bedeutet, mit dem geeigneten
ß-C..~C,-Alkoxyäthylamin nach Verfahren, wie sie üblicherweise
fUr die Alkylierung der Amine angewendet werden.
Die Verbindungen der Formel (X) können hergestellt werden: a") durch Halogenierung einer Verbindung der Formel
(XI)
worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder
b") durch Halogenmethylierung einer Verbindung der Formel
Vn-/
(XU)
worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder
c") durch überführung eines Alkohols der Formel
Vo-/VCH2-OH (an)
worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, in das entsprechende
Halogenid. 9098U/1078
Die Halogenierung einer Verbindung der Formel (Xl) kann unter
Anwendung bekannter Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Bromierung mit N-Brom-succinimid oder durch Chlorierung
mit N-Chlorsuccinimid. Die Halogenmethylierung einer
Verbindung der Formel (XIl) kann auf konventionelle Weise durchgeführt
werden, vorzugsweise durch Chlormethylierung, z.B. mit Formaldehyd oder Trioxymethylen und Chlorwasserstoffsäure in
Gegenwart, falls erforderlich, eines Metallhalogenide, wie z.B. ZnCL·, als Katalysator.
Auch die überführung eines Alkohols der Formel (XIIl) in das
entsprechende Halogenid kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit SOCl1-, oder
einem anderen Säurehalogenid, wie PCL·, POCL· oder PBrQ.
OO O
Die Verbindungen der Formeln (Xl), (XIl) und (XIIl) stellen
bekannte Verbindungen dar und sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Insbesondere können die Alkohole der
Formel (XIIl) hergestellt werden durch Reduzieren der entsprechenden
Carbonsäuren beispielsweise mit Diboran, oder der niederen Alkylester davon, beispielsweise mit LiAlH., unter
Anwendung konventioneller Verfahren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Antiamöbenaktivität
auf. Die Antiamöbenaktivität, ausgedrückt als minimale Sterilisierungskonzentration,
liegt zwischen 0,003 und 0,3 μg/ml und
sie ist in vitro und in vivo höher als diejenige anderer Dichloracetamidderivate,
die in der Therapie verwendet werden. Diese neuen Verbindungen sind daher wertvoll für die Chemotherapie von
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Intestinalinfektionen durch Entamoeba histolytica sowohl bei
Patienten mit einer akuten Amöbiasis als auch bei Patienten mit einer chronischen Amöbiasis; außerdem eignen sie sich auch
für die Chemoprophylaxe der Amöbiasis in den Gebieten, in denen
diese Parasitosis endemisch ist.
Die nachfolgend beschriebenen Verfahren wurden zur Bewertung der Antiamöbenaktivität in vitro und in vivo angewendet:
1.) in yitrp
Die in vitro-Aktivität gegenüber Entamoeba histolytica Meah
wurde bei den getesteten Produkten und bei den Bezugsverbindungen nach dem Reihenverdünnungsverfahren (Verhältnis 1:1,5) in einem
einphasischen Pavlova-Medium mit einer Inokulierung von 30 Protozoen/ml und einer Inkubation von 48 Stunden bei 37 C
bestimmt» Die Höhe der Aktivität der Verbindungen v/urde durch direkte mikroskopische Untersuchung bei 125- und 500-facher
Vergrößerung des gesamten Sediments jeder Kultur bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind als minimale amöbizide
Konzentration in μ9/ηι1 angegeben.
2.) in vivo
Die in vivo-Antiamöbenaktivität bei der Intestinalinfektion
wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie das von Jones in "Ann.trop.Med.Paras.", 40, 130-140, 1946, beschriebene Verfahren
wie nachfolgend angegeben bestimmt:
junge, spezifische pathogenfreie Albinoratten (Stamm Wistar CFHB)
mit einem Gewicht von 30 bis 35 g, denen ein Futter mit geringem
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Eiweißgehalt verabreicht wurde, wurden durch intrazökale
Injektion mit einer Suspension von Trophozoiten von Entamoeba histolytica Meah (250 OOO/Ratte), die 3 % Wilson Gastrin-mucin
enthielten, infiziert. Die getesteten Substanzen und die Bezugsprodukte wurden in Reihen—Dosen durch zweimalige Gabe am
Tage 2 1/2 Tage lang' verabreicht. Der therapeutische Effekt
wurde am 5. Tage nach der Infektion auf der Basis der Anwesenheit oder Abwesenheit von Amöbengeschwüren in der Zökalschleimhaut
und von lebensfähigen Amöben in der Zökalschleimhaut und in dem Fäkalgehalt des Zökumsbestimmt. Jedes Tier wurde unter Anwendung
der folgenden Skala bewertet:
Wert 0 = keine Amöben, keine Geschwürbildung, Wert 1=1 bis 20 Amöben pro Fäkalabstrich, keine Amöben in einem
Wert 0 = keine Amöben, keine Geschwürbildung, Wert 1=1 bis 20 Amöben pro Fäkalabstrich, keine Amöben in einem
Abstrich der Zökalschlei nhaut, keine Geschwürbildung,
Wert 2 = 20 bis zu einer sehr großen Anzahl von Amöben pro Fäkalabstrich,
keine Amöben in dem Schleimhautabstrich, keine
Geschwürbildung,
Wert 3 = Amöben, stammend aus mikroskopischen Verletzungen der Zökalschleimhaut,
Wert 3 = Amöben, stammend aus mikroskopischen Verletzungen der Zökalschleimhaut,
Wert 4 = mikroskopische Verletzungen der Zökalschleimhaut, Wert 5 = mehr als die Hälfte des Zökums bildete Geschwüre durch
Amöbenverletzungen.
Die Antiamöbenaktivität wurde sowohl durch die EDn.-, berechnet
nach der Anzahl der von Amöben vollständig freien Tiere (Wert ) auch durch einen Mittelwert für jede Dosis ausgedrückt.
Die in vitro- und in vivo-Ergebnisse sind in den weiter unten folgenden Tabellen I und II zusammengestellt.
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"Sl
In vitro-Aktivität, ausgedrückt als minimale amöbizide Konzentration
in
Dosis | Verbindung A * |
Verbindung B | EtoPninidc | D iIoxan id" furoat |
TCC I OZGIl |
I | 0.017 | 0.004 | 0.026 | 0.44 | 0.058 |
Il | 0.017 | 0.005 | 0.026 | 0.44 | 0.058 |
ι Γ ι | 0.017 | 0.007 | 0.058 | 0.44·" | 0.087 |
IV | 0.026 | 0.013 | 0.058 | 0.29 | 0.058 |
V | 0.011 | 0.017 ■ | 0.026 | 0.29 | Ο.Ο87 |
Vl | 0.011 | 0.008 | 0.017 | 0.19 | Ο.Ο58 |
VII | 0.026 | 0.003 | , 0.039 | 0.29 | 0.087 |
VIII | 0.017 | 0.026 | 0.01/ | 0.19 | 0.087 |
IX | 0.026 | 0.017 | 0.058 | 0.19 | Ο.Ο87 |
X | 0.026 | 0,017 | 0.039 | 0.19 | 0.05S |
Mittel wert |
0.019 | 0.011 | 0.036 | 0.30 | 0.072 |
*Verbindung Λ = N-(ß~.Ä:hoxy--ö-fchy I )-N-[4-phenoxy-(4'-aRiino)-benzyl ]·
-dichIoroacctamid
»»Verbindung B = N-(ß-Äthoxy- äthy I )-N-[4-phenoxy~(4'~ac'etamido)-
-benzyl]-dichIoroacctamid .
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S3
In vivo-Aktivität bei der Intestinalamöbiasis bei einer Ratte. Für jede verabreichte Dosis sind die Mittelwerte (20 Tiere)
und die ED50, berechnet auf der Grundlage der Anzahl der Tiere
mit der Bewertung 0, angegeben.
verabreichte Dosis in mg/kg 5 χ |
Mittelwert (*) | cto"pQ!'.i i de | ED^0 mcj/kg χ 5 | Etofüuiidc |
6.2 12.5 25 50 |
Verbindung Λ | 3.3 1.6 1.3 1.0 |
Verbindung | 29 |
1.6 1.1 1.0 0.5 |
19 |
(*) Mittelwert der Kontrolltiere, die nur mit dem Träger behandelt
worden waren, = nur 3,5.
Außerdem haben die Verbindungen der Formel (I), worin Y eine
Acylaminogruppe bedeutet, in denen der Acylrest mindestens eine Aminogruppe und/oder eine Hydroxygruppe trägt, wie z.B. die
Verbindung N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-glycinylamido)-benzyljdichloracetamid,
den weiteren Vorteil, daß sie in größerem Ausmaße absorbiert werden und deshalb innerhalb der Intestinalwand
selbst gegenüber Ambben aktiv sind.
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Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar
gering. So war beispielsweise für die in den obigen Tabellen erwähnten Verbindungen A und B die ungefähre akute
Toxizität (LD,-_) bei der Maus, bestimmt durch Einzelverabreichung
von zunehmend höheren Dosen und gemessen am siebenten Tage nach der Behandlung, per os viel höher als 800 mg/kg. Eine ähnliche
LDc0 wurde auch für die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen,
insbesondere für die folgenden Verbindungen, gefunden: N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-(S)-norvalinylamido)-benzyl]-dichloracetamid-chlorid;
N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'~glycinylamido)-benzyl]-dichloracetamid/
N-(ß~Xthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4l-(S)-methionylamido)-benzyldichloracetamid;
N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-methylsulfonyl)-benzyl]-dichloracetamid.
Pharmazeutische Mittel oder Präparate, welche diese Verbindungen
enthalten, werden auf konventionelle Weise hergestellt; dabei kann es sich beispielsweise um Tabletten, mit Zucker überzogene
Pillen, Kapseln, Sirupe, Tropfen, Suppositorien oder sterile Injektionslösungen handeln.
Die orale Verabreichung ist bevorzugt und pharmazeutische Mittel bzw. Präparate der Wahl enthalten Verdünnungsmittel, wie Lactose,
Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmittel, wie Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat
und/oder Polyäthylenglykole. Sie können auch Bindemittel,
wie Amide, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose,
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Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon; Antiaggregationsmittel, wie Stärken, Alginsäure, Alginate; schäumende Gemische,
Farbstoffe; Süßmacher; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbat und Laurylsulfat, enthalten.
Die bevorzugte orale Dosis für die Behandlung einer Intestinalamöbiasis
bei Erwachsenen beträgt 200 bis 1000, vorzugsweise 200 bis 500 mg des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) 1 bis 3 mal
täglich 5 bis 10 Tage lang.
Die IR-Spektren wurden bestimmt in fester Phase (KBr), in einer
Nujol -Lösung oder in einer geeigneten CHCl^-artigen Lösung unter
Verwendung eines Perking-Elmer 125-Spektrophotometers. Die
NMR-Spektren wurden vorzugsweise in DMSO-d, oder in CDC1_ unter
ο ο
Verwendung eines Bruker HFX 90 MHz-Instruments durchgeführt. Die Rf-Werte wurden durch Dünnschichtchromatographie auf 0,25
mm-Silicagelplatten bestimmt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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23 ml einer 15^-igen Lösung von TiCl, wurden zu 1,6 g
N-(ß-Methoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-nitro)-benzyl/-dichloracetamid
in 30 ml Aceton zugegeben, dann wurde der pH-Wert mit 23^-iger HCl auf 3 eingestellt. Die dabei erhaltene Mischung
wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde sie unter Kühlen mit konzentriertem Ammoniumhydroxid
auf pH 9. gebracht. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und mit Wasser gewaschen.
Das Filtrat wurde mehrmals mit Chloroform extra.hiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann über Na^SO^
getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,2 g N-(ß-Methoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(41-amino)-benzyl/-dichloracetamid
erhielt, F. 100 - 1020C.
Elementaranalyse für ci8H20N2C12°3:
ber.: C 56,4 H 5,22 N 1,31 Cl 18,5 gef.: C 56,25 H 5,23 N 7,26 Cl 18,6#
IR (CHCl3):
V (N-H) 3400-3350 cm"1
V(C=O) I68O cm"1
V(C=O) I68O cm"1
Mobile Phase: CHCl3:MeOH:NH^OH (32#) (190:10:1) Rf= 0,60.
Das Ausgangsmaterial N-(ß-Methoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-nitro)-benzyl/-dichloracetamid
wurde wie folgt hergestellt:
25 ml In NaOH wurden zu einer Suspension von 3,46 g N-(ß-Methoxyäthyl
)-4-phenoxy-(4'-nitro)-benzylaminohydrochlorid in 25 ml
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sym.-Dichloräthan zugegeben. Dann wurden 1,5 ml einer Lösung von Dichloracetylchlorid in 2 ml Dichloräthan langsam zu der
dabei erhaltenen Mischung unter Rühren bei 00C zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 00C und
3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit HpO gewaschen, über Na2SOj1, getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ergab nach der Kristallisation in Diäthyläther 3,14 g N-(ß-Methoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-nitro)-benzylZ-dichloracetamid,
P. 116 - 117°C.
Element ar analyse für C1OH1ON0Cl0Ot-:
ber.:
gef.:
gef.:
C | 52, | 3 | H | 4, | 38 | N | 6, | 78 | Cl | 17, | 17 |
C | 52, | 24 | H | 4, | 30 | N | 6, | 74 | Cl | 17, | 27$. |
IR (CHCl
V (NO2) I5IO cm"1; I350 cm"1
Jj (C=O) 1680 cm"1.
Jj (C=O) 1680 cm"1.
Das Zwischenprodukt N-(ß-Methoxyäthyl)-4-phenoxy-(4'-nitro)-benzylaminohydrochlorid
wurde wie folgt hergestellt:
16,8 g Methoxyäthylamin wurden unter Rühren bei 100C zu 15 g
4-Phenoxy-(4'-nitro)-benzylbromid zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 200 ml H3O zugegeben und die
Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit H3O gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand,
gelöst in I30 ml Äthylacetat, wurde mit einem Strom von gasförmigem HCl behandelt. Der Niederschlag wurde filtriert
und in absolutem Äthanol kristallisiert, wobei man 14,2 g N-(ß-Methoxyäthyl)-4-phenoxy-(41-nitro)-benzylaminohydrochlorid
erhielt, F. I78 - l80°C.
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Elenientaranalyse für
ber.: | C | 2 | 56,8 | H | 5, | 62 | N | 8, | 28 | Cl | 10, | 47 |
gef.: | C | 56,49 | H | 5, | 68 | N | 8, | 24 | Cl | 10, | 38 | |
Beispiel |
l80 ml einer 15^-igen Lösung von TiCl-, wurden zu 12g N-(ß-Ä'thoxyäthyl^N-^-phenoxy-^1
-nitro)-benzyl/-dichloracetamid, F. 105 - 106°C/in 200 ml Aceton zugegeben, dann wurde der pH-Wert
mit 23#-iger HCl auf 3 eingestellt. Die dabei erhaltene Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und
dann vmrde sie unter Kühlen mit konzentriertem Ammoniumhydroxid
auf pH 9 gebracht. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und mit CHCl, gewaschen. Das Piltrat wurde
mehrmals mit CHCl3 extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhielt. Nach
der Kristallisation in Petrolather (60-8O0C) erhielt man 7,5 g
N- (ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy- (41 -amino )-benzyl/-dlchloracetamid,
P. 96 - 980C.
Elementaranalyse für C^HppNpClpO,:
ber.: C 57,4 H 5,57 N 7,05 Cl 17,85 gef.: C 57,44 H 5,57 N 7,05 Cl 17,85*.
Mobile Phase: CHCl3:MeOH (190:10) Rf=0,50.
IR (CHCl3):
V (NH2) 3430, 336O cm"1
V (C=O) I68O cm"1
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NMR (CDCl,) </ppm:
1,18 3H t J=6Hz (0-CH2-CH,)
4,97 2H s (-NH2)
6,6-7,16 9H Reihe von Dublette (aromatischer H und -CO-CHClg).
Das Ausgangsmaterial N-(ß-Ä^hoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-nitro)~
benzyl/-dichloracetamid wurde unter Anwendung des gleichen Verfahrens
wie in Beispiel 1 für die Herstellung von N-(ß-Methoxyäthyl)~N-/4-phenoxy-(41
-nitro)-benzyl/-dichloracetamid hergestellt.
Eine Lösung von 2,5 g N-(ß-A'thoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4' -amino)-benzyL/-dichloracetamid
in 30 ml wasserfreiem Pyridin und 10 ml
Essigsäureanhydrid wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem
Druck auf ein geringes Volumen eingeengt und in Wasser aufgenommen. Der gebildete Feststoff wurde mit schwachsaurem Wasser
gewaschen, abfiltriert, getrocknet und mit fithyläther verrieben, wobei man 2,5 g N-(ß-Sthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-acetamid)·
benzyl7-dichloracetamid, P. 114 - 1160C,erhielt.
Elementaranalyse für CpiHp4clpN204:
ber.: C 57,4 H 5,51 N 6,38 Cl 16,14 gef.i C 57,48 H 5,54 N 6,35 Cl l6
Mobile Phase: Benzol : MeOH (80:20) Rf=O,38
IR (CHCl5):
V (NH) 3300 cm"*1 Amid
V(C=O) I67O cm"1 Amid
V(C=O) I67O cm"1 Amid
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NMR (CDCl,) <fppm:
1,18 3H t J=6Hz (0-CH2-CH3)
2,16 3H s (CH3-CO-)
8,47 IH s C=CONH-)
2,16 3H s (CH3-CO-)
8,47 IH s C=CONH-)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden unter Anwendung des gleichen Verfahrens hergestellt:
N-(ß-ÄthoxyäthylJ-N-Z^—phenoxy-(4'-propionylamido)-benzyl/-dichloracetamid,
P. 100 - 10j5°C (Benzol, Petroläther).
Elementaranalyse für C22H26C12N2°4:
ber.: C 58,3 H 5,78 N 6,18 Cl 15,63
gef.: C 58,1 H 5,75 N 6,08 Cl 15, W.
Mobile Phase: CHCl3:MeOH (190:10) Rf=0,47.
IR (CHCl3):
V(NH) 3400 cm"1 Amid
V(C=O) I670 cm"1 Amid
NMR (CDCl3) S ppm:
V(C=O) I670 cm"1 Amid
NMR (CDCl3) S ppm:
1,18 3>H t J=6Hz (0-CH2-CH3)
1,20 3H t (CH3-CH2-CO)
6,8-7,6 9H m (aromatischer H und -COCHCl2)
8,0 IH s (-C0NH-)
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Im
N-(ß-Kthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-trifluoracetamido)-benzyl/-dichloracetamid,
F. 110 - 113°C (Benzol-Ligroin).
Elementaranalyse für C2iH21F3C12N2°4:
ber.: C 51,12 H 4,29 N 5,69 gef.: C 51,21 H 4,2 N 5,67#.
Mobile Phase: CHCIyMeOH (190:10) Rf=0,59
K(NH) 3400 cm"1 Amid
V (C=O) 1725 cm"1 Amid (sec.)
V (C=O) 1670 cm"1 Amid (tert.)
NMR (CDCl,) (f ppm:
J=6Hz (0-CH2-CH3)
(aromatischer H und COCHCl2) (CONH)
1 | ,18 | 3H | 4 | t |
6 | ,8-7,7 | 9H | m | |
8 | ,3 | IH | S | |
Beispiel |
1,2 ml Pivaloylchlorid wurden zu einer gerührten und auf 00C
gekühlten Lösung von 2,5 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-amino)-benzyl7-dichloracetamid
in 25 ml wasserfreiem Pyridin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang
bei O0C und 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wurde sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und einige Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann unter
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vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt, zu Wasser zugegeben und mehrmals mit CHCl, extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über CaCIp getrocknet und zur Trockne eingedampft. Zu einer
Lösung des öligen Rückstandes in 50 ml Äthanol wurden dann
200 ml Wasser zugetropft. Ein Feststoff, der sich über Nacht (bei 5°C) bildete, wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit
Benzol und danach mit Pentan verrieben, wobei man 2,8 g N- (ß-A'thoxyäthyl) -N-^-phenoxy- (4' -pivaloylamido )-benzyl/-dichloracetamid
erhielt, F. 91-93°C
Elementaranalyse für C^H^Cl2N20i+:
ber.: C 60,00 H 6,23 N 5,71 Cl 14,73 gef.: C 55,77 H 6,27 N 5,74 Cl 14,64#.
Mobile Phase: CHCl,:MeOH (190:10) Rf=0,77
IR (CHCl,)
V (NH) 3400 cm"1 Amid
Xi (C=O) I67O cm"1 Amid
Xi (C=O) I67O cm"1 Amid
NMR (CDCl,) cf ppm:
1,18 3H t J=6Hz (0-CH2-CH,)
1,33 9H s
6,88-7,6 9H m (aromatischer H und COCHCl2)
7,44 IH s (CONH)
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
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te
N-(ß-Äthoxyäthyl)-Ν-,,Α-phenoxy- (V-chloracetamido)-benzyl/-dichloracetamidj
N-(ß-Äthoxyäthyl)-H-/k-phenoxy-(V-dichloracetamido)-benzyl/-dichloracetamidj
N- (ß-Äthoxyäthyl)-N-/4- phenoxy- (V -benzoylacetamido)-benzyl/-dichloracetamid.
'
0*1 g p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 2,5 g
N- (ß-fithoxyäthyl )-N-/II—phenoxy- (4' -amino)benzyl/-dichloracetamid
und 1,15 ml Äthylorthoformiat in 35 ml absolutem
Äthanol zugegeben) die dabei erhaltene Mischung wurde dann 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine langsame
Destillation mit einer mit Raschigringen gefüllten Kolonne durchgeführt, bis das gesamte Äthanol abdestilliert
worden war (nach etwa 3 Stunden). Dann wurde eine 0,5n Chlorwasserstoffsäure in 50^-igem wäßrigen Methanol zugegeben.
Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Volumen der Lösung
eingeengt, auf pH 9 gebracht und mit CHCl, extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO^
getrocknet und eingedampft, wobei man 2,2 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(V-äthylamino)-benzylZ-dichloracetamid
erhielt.
Elementaranalyse für cpiHp6N2C12°3:
ber.: C 59,29 H 6,15 N 6,58
gef.: C 59,25 H 6,18 N 6,65^.
gef.: C 59,25 H 6,18 N 6,65^.
IR (CHCl5):
D (C=O) 1675 cm"1 Amid
NMR (CDCl,) /ppm:
1,16 6H t (0-CH2-CH, und N-CH2-CH,)
6,8-7,7 9H m (aromatischer H und CO-CHCIp).
9098H/1078
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N- (ß-Ä'thoxyäthyl) -N-/4-·phenoxy- (4' -methylamino )benzyl/-dichloracetamid;
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-n-butylamino)-benzyl/-dichloraoetamid;
N- (ß-A'thoxyäthyl) -N-^-phenoxy- (4' - t-butylamino) -benzyl/-dichloracetamid.
'
Eine Lösung von 2,5 g N~(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-amino)·
benzylZ-dichloracetamid, 1,4 g Ä'thylbromid und 1,4 g Triäthylamin
in 60 ml wasserfreiem Benzol wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert,
das Piltrat wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SOh getrocknet
und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,1 g N-(ß-A'thoxy~ äthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-diäthylamino)-benzylZ-dichloracetamid
erhielt,
Elementaranalyse für Cp^H^NpClgO,:
ber.: C 60,92 H 6,67 N 6, l8
gef.: C 60,81 H 6,71 N 6,19$.
gef.: C 60,81 H 6,71 N 6,19$.
IR (CHCl3):
V(C=O) 1680 cm"1 Amid
NMR (CDCl,) cf ppm:
1,16 9H t (0-CH2-CH, und N-
V(C=O) 1680 cm"1 Amid
NMR (CDCl,) cf ppm:
1,16 9H t (0-CH2-CH, und N-
6,8-7,6 9H m (aromatischer H und COCHCl2)
9098U/1078
Nach dem gleichen Verfahren wurde N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-dimethylamine)-benzyl7-dichloracetamid
hergestellt.
2,6 ml PivaloylChlorid wurde bei 00C zu 3*5 g tert.-Butyloxycarbonylglycin
und 3ml Triäthylamin in 20 ml wasserfreiem Aceton zugegeben. Nach 10-mlnütigem Rühren bei O0C wurde eine
Lösung von N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/7+-phenoxy-(4'-amino)-benzyl7-dichloracetamid
(8g in 30 ml Aceton) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Äthanol kristallisiert, wobei man 8 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-tert.-butoxycarbonylglycinylamidoj-benzyl/-dichloracetamid
erhielt, P. I38 - l40°C.
Elementaranalyse für C^H^N-zCiOg:
4 7,75
ber.: | C | 59, | 38 | H | 6, | 14 | N | 13, | 07 | Cl |
gef.: | C | 59, | OO | H | 6, | 18 | N | 12, | 95 | Cl |
Eine J>%-ige Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat
wurde dann zu einer Lösung von 6 g des vorstehend beschriebenen tert.-Butoxycarbonylderivats in 80 ml Äthanol zugegeben. Die
Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die anschließende Zugabe von wasserfreiem Äthyläther
bei 40C führte zur Ausfällung eines Peststoffes, der dann durch
Filtrieren isoliert wurde. Nach dem Waschen mit wasserfreiem Äthyläther und nach dem Trocknen erhielt man 5,2 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-glycinylamido)-benzyl7-dichloracetamidhydrochlorid.
9098U/1078
Elementaranalyse für Cp^Hp^N,Cl,02,:
ber.: C 51,^2 H 5,35 N 8,58 Cl 21,62
gef.: C 51,38 H 5,39 N 8,44 Cl 21,39#.
Mobile Phase CHCl3:MeOH:NH2^OH (32$) (170:30:2) Rf=0,43.
NMR (CDCl,) ei ppm:
1,08 3H t (0-CH2-CH,)
3,81 | 2H | • • |
34oo | S | (CH2-NH2) |
6,8-7,8 | 9H | m | (aromatisch | ||
8,4 | 3H | breit | s (NH2-HCl) | ||
10,98 | IH | S | (CONHPhT | ||
IR (KBr) | |||||
V(N-H) | cm |
I) (C=O) I665 cm"1
^(C-O-C) aromatisch 1235 cm
17(C-O-C) aliphatisch 1120 cm"1.
^(C-O-C) aromatisch 1235 cm
17(C-O-C) aliphatisch 1120 cm"1.
1,92 ml PivaloylChlorid wurden bei 00C zu einer Lösung von
3,2 g tert.-Butoxycarbonyl-(S)-norvalin und 2,2 ml Triäthylamin mit 50 ml wasserfreiem Aceton zugegeben. Nach 10-minütigem
Rühren bei 0 C wurde eine Lösung von 5,8 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(41-amino)-benzyl/-dichloracetamid
in 20 ml wasserfreiem Aceton zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen
9098U/1078
und dann nacheinander mit einer 5/^-igen Zitronensäurelösung,
einer 2^-igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat nach dem Filtrieren und Eindampfen erhielt man 6,5 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-Ν-,Α-phenoxy-(V
-tert .-butoxycarbonyl-(S)-norvalinylamido)-benzyl^-dichloracetamid
in Form eines yiskosen Öls.
Elementaranalyse für Cg^Et^N-, CIgO^:
ber.: C 58,38 H 6,59 N 7,05 Cl 11,9
gef.: C 58,36 H 6,60 N 6,99 Cl 12,00#.
NMR | (CDCl3, | ) | t | ppm: |
0,94 | 3H | t | (CH3-CHg-CH2) | |
1,17 | 3H | S | (CH3-CH2-O) | |
1,43 | 9H | q | (CH^)5C- | |
3,47 | 2H | S | (CH^wCH2-O-) | |
K,66 | 2H | d S |
(Ph-CHg-N) | |
5,62 6,95 |
IH IH |
(CO-NH-CHg-) (CO-CHCIg) |
9,15 IH breit s (CONH-Ph)
Zu einer Lösung des obigen tert.-Butoxycarbonylderivats
(6g in 80 ml wasserfreiem Äthanol) wurde eine 5^-ige Lösung
von Chlorwasserstoffsäure in wasserfreiem Äthylacetat zugegeben. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann in absolutem Äthanol aufgenommen und die
Lösung wurde erneut eingedampft. Nach dem Waschen mit Benzol und Äthyläther erhielt man 4 g N-(/3-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-
909814/1078
(4*-(Sj-norvalinylamidoJ-benzylZ-dichloracetamidhydrochlorid.
Elementaranalyse für σ^Η^Ν
ber.: C · 54,09 H 6,05 N 7,88 Cl 19,96 gef.: C 53,89 H 6,06 N 7,88 Cl 19,96$.
Mobile Phase CHCl3:MeOH:NH^OH {J>2%) (190:10:1) Rf=0,42.
IR (KBr)
v (N-H) 3200 - 2850 cm"1
-1
V(C=O) I67O cm"
V(C-N) und (N-H) 1550 cm"1
V(C-O-C) aromatisch 1240 cm"1
)} (C-O-C) aliphatisch 1120 cm"1
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-norvalinylamido)-benzyl/-dichloracetamid;
N- (ß-Xthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4' -alanylamido)-benzy3-/-dichloracetamidi
N- (ß-Äthoxyäthyl) -N-^A-phenoxy- (4' -valinylamido) -benzyl/-dichloracetamid;
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-leucinylamido)-benzyl/-dichloracetamidj
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-Z^-phenoxy-(4'-ß-alanylamido)-benzyl?-
dichloracetamid;
9098U/1078
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-γ -amino-butyrylamido)-benzyl/-dichloracetamid;
N- (ß-fithoxyäthyl)-N-^-phenoxy-(4' -lactoylamido )-benzyl/-dichloracetamidj
N-(ß-fithoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-hydroxy-acetamido)-benzyl/-dichloracetamid;
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'- <*-hydroxy-butyrylamido)-benzyl/-dichloracetamid.
.
Eine Lösung von 3,36 g Butyloxycarbonyl-(S)-methionin und 2 ml (Xt)^N in 45 ml wasserfreiem Aceton wurden auf 00C abgekühlt
und es wurden 1,83 ml Pivaloylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang bei O0C gerührt und dann wurde
eine Lösung von 5,3 g N-(ß-fithoxyäthyl)-N~/4-phenoxy-(4'-amino)-benzylT-dichloracetamid
in 20 ml wasserfreiem Aceton zugegeben.
Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung wurde zuerst mit einer 5^-igen Zitronensäurelösung,
dann mit einer 2.%-igen Natriumbicarbonatlösung, dann
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Ausbeute betrug 6,7 g
N- (ß-Äthoxyäthyl)-N-jA-phenoxy- (4' -tert.-butyloxycarbonyl- (S)-methionylamido)-benzyl/-dichloracetamid
in Form eines Öls.
Elementaranalyse für CpQHh0Nn,Cl^OgS:
5,10
ber.: | C | 55, | 41 | H | 6, | 25 | N | 6, | 68 | Cl | 11, | 28 | S |
gef.: | C | 55, | 31 | H | 6, | 25 | N | 6, | 72 | Cl | 11, | 21 | S |
9098U/1078
SO
Einer Lösung des Öls in wasserfreiem Äthanol (70 ml) wurde eine 5%-ige Lösung von Chlorwasserstoffsäure in
Äthylacetat (80 ml) zugesetzt. Nach 6 Stunden Raumtemperatur wurde die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft, erneut
in absolutem Äthanol wieder aufgelöst und erneut zur Trockne eingedampft. Nach dem Waschen mit Benzol und mit wasserfreiem
Äthyläther erhielt man 5,3 S N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/7(-phenoxy-(4'-(S)-methionylamido)-benzy];/-dichloracetamidhydrochlorid.
Elementaranalyse für C_2iH3pN3Cl302,S:
ber.: C 51,02 H 5,73 N 7,44 Cl 18,83 S 5,67 gef.: C 51,12 H 5,74 N 7,46 Cl 18,64 S 5,62#.
IR (CHCl3)
]) (C=O) I670 cm"1
U(C-O-C) aromatisch 1240 cm"1 ^(C-O-C) aliphatisch 1120 cm"1
NMR (CDCl3) /bezogen auf die freie Base/ /ppm:
1,18 3H t (0-CH2-CH3)
1,96 2H m (-CH2-S-CH3)
2,13 3H s (-CH2-S-CH3)
2,40 2H breit s (-NH2)
4,67 2H s (Ph-CH2N-)
6,93 IH s ( CO-CH-Cl2)
9,81 IH breit s (CO-NH-Ph)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden unter Anwendung des gleichen Verfahrens hergestellt:
9098U/1078
N- (ß-Kthoxyäthyl) -N-/4-phenoxy-(4f -lysinylamido )-benzyl/-dichloraoetamid;
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4' -serinylamido)-benzyl/-dichloracetamid;
N- (ß-fithoxyäthyl)-N-/i--phenoxy-(4' -tyrosinylamido)-benzyl/-dichloracetamidj
N-(ß-Äthoxyäthyl)-H-/h~phenoxy-(4'-aspartylamido)-benzyl/-dichloracetamid;
N- (ß-Äthoxyäthyl) -N-/4- phenoxy- (4' -asparagylamido) -benzyl7-dichloraoetamidj
N- (ß-Äthoxyäthyl)-N-^A-phenoxy- (4' -glutamylamido )-benzyl/-dichloracetamid;
N-(ß-Äthoxyäthyl)-Ν-/Ϊ-phenoxy-(4'-glutaminylamido)-benzyl/-dichiοracetamidj
N- (ß-Metiioxyäthyl )-N-^A-phenoxy- (4' -me thionyl ami do )-benzyl/-dichloracetamid.
Zu einer Lösung von 2 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/fy-phenoxy-(V-amino)-benzyl/-dichloracetamid
in 30 ml Methylenchlorid wurden 0,4 ml Äthylisocyanat zugegeben. Die Lösung wurde
3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde in Sthylacetat kristallisiert, wobei man 1,9 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N- I 4-phenoxy-/4'-(N-äthylcarbamoyl)-amino/-benzyiy -di-
chloracetamid erhielt, P. 119 - 1210C-.
Elementaranalyse für C22Hp7N2O^Cl2:
ber.: C 56,4 H 5,57 N 8,98 Cl 15,15
gef.: C 56,52 H 5,61 N 8,96 Cl
9098U/1078
NMR (CDCl,) I ppm:
1,1 | 3H | t | (NHCH2-CH,) |
1,17 | 3SH | t | (-0-CH2-CH3) |
4,66 | 2H | S | (Ph-CH2-N-) |
5,9 | IH breit | t | (CH3-CH NH-C. |
6,65-7,4 | 9H | m | (aromatisch, |
7,83 | IH | S | (C-NH-Ph). fl |
I/ 0 |
Unter Anwendung eines analogen Verfahrens wurde die folgende Verbindung hergestellt:
N-(ß-Äthoxyäthyl)-N- ι 4-phenoxy-/^-'-(N-methylcarbamoyl) -aminq/-benzyl}
-dichloracetamid.
Zu einer Lösung von 5,8 g N-^-AthoxyathylJ-N-Z^-phenoxy-(4'-amino)-benzyl/-dichloracetamid
in 15 ml wasserfreiem Aceton wurden unter Schütteln bei -100C zuerst 2,2 ml Triäthylamin
und dann 1,75 ml Ä'thylchlorformiat tropfenförmig zugegeben. Die
Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde in Ä'thylacetat gelöst und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und erneut eingedampft. Der
Rückstand wurde in Benzol/Petroläther kristallisiert, wobei . man 6,2 g N-(ß-Ä'thoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-äthoxycarbonylamido)-benzyl/-dichloracetamid
erhielt, F. 104 - 105°C.
9098U/1078
5A
Elementaranalyse für
ber.: C 56,25 H 5,58 N 5,96 Cl 15,10
gef.: C '56,53 H 5,62 N 5,79 Cl 14,88#.
IR (CHCl3)
V (NH) 3430 cm"1
Jp(C=O) 1720 cm"1 Carbamat
)) (C-O) I67O cm"1 .Amid
Mobile Phase Äthyläther Rf = 0,56
NMR (CDCl,) J ppm:
NMR (CDCl,) J ppm:
t (CHg-O-CHg-CH3)
t (C-O-CHp-CH,)
0 * —^
q (C-O-CH0-CH,)
ti c- J
0 —
s (Ph-CHg-N-)
s (Ph-CHg-N-)
s (COCH-CIg).
1,17 | 3H |
1,28 | 3H |
4,24 | 2H |
4,66 | 2H |
6,92 | IH |
Beispiel 12 |
Zu einer Reaktionsmischung, die 1,93 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-4-phenoxy-(4l-methylsulfonyl)-benzylaminhydrochlorid,
25 ml symmetrisches Dichloräthan und 12 ml In NaOH enthielt, wurden'
bei O0C und unter Rühren 0,1 ml Dichloracetylchlorid zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang bei 00C und dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gehalten. Die
organische Phase wurde abdecantiert, mit Wasser gewaschen,
9098U/1078
'St
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in
Äthylacetat kristallisiert, wobei man 1,97 g N-(ß-Ä'thoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-methyls
ulfonyl)-benzyl/-dichloracetamid erhielt,
P. 131 - 132OC.
Elementaranalyse für
ber.: C 52,17 H 5,035 N 3,04 Cl 15,40
gef.: C 52,14 h 5,O6 N 3.01 Cl 15,33#.
IR (CHCl3)
^(C=O) I68O - I65O cm"1
P(S-O2) 1322 - 1290 cm"1
II50 - 1110 cm"1
Mobile Phase CHCl,:MeOH - 195:5
Rf - | 0,56 | J | t | ppm: |
NMR | (CDCl3) | S | ||
S | (CH2-CH3) | |||
1,17 | 3H | S | (SO2CH3) | |
5,07 | 3H | (Ph-CH2-N-) | ||
4,75 | 2H | (CO-CH-Cl2). | ||
6,93 | IH | |||
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(ß-Äthoxyäthyl)-4-phenoxy-(4'-methylsulfonyl)-benzylaminhydrochlorid
wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 3 g 4-Phenoxy-(4'-methylsulfonyl)-benzyl-Chlorid
in 15 ml Methylenchlorid wurdenbei 0°C unter Rühren
909814/1078
Portionen von ß-Äthoxyäthylamin (Gesamtmenge 3*88 g) zugegeben.
Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann wurde gasförmige Chlorwasserstoffsäure hindurchgeleitet.
Der feste Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2,9 g N-(ß-Äthoxyäthyl)-4-phenoxy-(4'-methylsulfonyl)-benzylaminhydrochlorid
erhielt, F. I9I - 0
Elementaranalyse für
ber.: C 56,02 H 6,27 N 3,63 Cl 9,19
gef.: C 56,02 H 6,25 N 3,65 Cl 9
Das in der obigen Reaktion verwendete 4-Phenoxy-(V-methylsulfonyl)-benzylChlorid
wurde hergestellt durch Chlormethylie rung von 4-Methylsulfonyl-diphenyläther unter Anwendung des
folgenden Verfahrens:
Eine Mischung von 6,2 g 4-Methylsulfonyl-diphenyläther, 1,3 g Trioxymethylen und 3Λ g wasserfreiem ZnCIp in 35 ml Eisessig
wurde bei 100C 2 Stunden lang und weitere 2 Stunden lang bei
40°C mit gasförmigem HCl gesättigt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Wasser und Eis gegossen und dann
mit Äthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit einer 5#-igen NaHCO^-Lösung gewaschen, danach
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 90^-igem Äthanol kristallisiert, wobei man 5,5 g
4-Phenoxy-(4'-methylsulfonyl)-benzylchlorid erhielt, F. 115 -
9098U/1078
Elementaranalyse für
ber.: C | 56,65 | H | 4, | 41 | Cl | 11 | ,95 | S | 10, | 80 |
gef.: C | 57,07 | H | 4, | 44 | Cl | 11 | ,78 | S | 10, | 86# |
Beispiel 13 |
Zu einer Lösung von 1,4 g Chlorsulfonylisocyanat in 30 ml
Acetonitril wurden bei 00C und unter Rühren eine Lösung von
4g N-(ß-Äthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-amino)-benzyl/-dichloracetamid
in 30 ml Acetonitril zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 00C gehalten und dann unter
Kühlen in 300 ml 0,1η Schwefelsäure gegossen. Die Lösung wurde mit NaHCO, neutralisiert und dann mit CHCl-, extrahiert
und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute betrug 4,5 g
N- (ß-Ä'thoxyäthyl)-N-/4-phenoxy- (4' -ureido)-benzyl/-diehloracetamid,
F. 60 - 650C.
Elementaranalyse für 0"20H23N8Cl-Ck:
ber.: C 54,5 H 5,22 N 9,52 Cl 16,13 gef.: C 54,2 H 5,25 N 9,48 Cl l6,08#.
NMR (CDCl,) ei ppm:
1,17 3H t (0-CH2-CH3)
4,66 2H s (Ph-CH2-N-)
5,3 2H S (H2N-C-NH)
0
6,65-7,4 9H m (aromatisch, CHCl2) 7,9 IH s (C-NH-Ph)
6,65-7,4 9H m (aromatisch, CHCl2) 7,9 IH s (C-NH-Ph)
9098U/1078
Die nachfolgend angegebenen Beispiele sind Beispiele für pharmazeutische Mittel, die in der Therapie verwendet werden
können:
Pillen: Jede Tablette enthält 200 mg N-(ß-Ä'thoxyäthyl )-N-/^-phenoxy-(4l-acetamido)-benzyl7-dichloracetamid,
2,3 mg Methylcellulose, 17*4 mg Stärke, 25*3 mg microcrystalline
Cellulose und 5 mg Stearinsäure.
Syrup: N-(ß-Kthoxyäthyl)-N-/4-phenoxy-(4'-acetamido)-benzyl7-dichloracetamid
(2g), 1 g Tragantgummi, 0,135 g Methyl-p-hydroxybenzoat, 0,015 g Propyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Tween 20,
5 g Glycerin, 300Be, 50 g Saccharose, Aromastoff nach Bedarf,
entmineralisiertes Wasser ad 100 ml.
Analog zu Beispiel 14 wurden Tabletten und Sirupe hergestellt, welche andere erfindungsgemäße Verbindungen enthielten, insbesondere
die folgenden Verbindungen:
N- (ß-Kthoxyäthyl )-N-/3~ phenoxy- (4' -amino )-benzyl/-dichloracetamid;
N- (ß-Ä'thoxyäthyl) -N-/4-phenoxy- (4'-(S) -norvalinylamido) -benzyl/-dichloracetamidchloridj
N- (ß-Ä"thoxyäthyl) -N-/4-phenoxy- (4' -glycinylamido) -benzy],/-dichloracetamidj
N- (ß-Äthoxyäthyl) -N-^-phenoxy- (4'-(S) -methionylamido ) -benzyl7-dichloracetamidj
N- (ß-Ä'thoxyäthyl) -N-/4-phenoxy- (4' -methyl sulphonyl) -benzyl7-dichloracetamid.
9 0 9 84-W4O 7 8
Claims (4)
- 284273251 642-BRAnmelder: Carlo Erba S.p.A«, Via Carlo Imbonati 24, 1-20159 Mailand / ItalienPatentansprüche\·/ Substituierte N-(ß-Alkoxyöthyl)-N-(4-phenoxybenzyl)dichloracetamide, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel'V^CH2-CH2-°-R (I)COCHCl2worin bedeuten:Y (a) -N , worin R1 und R", die gleich oder voneinander SR"verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl darstellen,(b) R·-N-C-R., worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat undIl 'R. darstellt:a1) C.-C.„-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Carboxy, Carbamoyl,9098U/1078Methylthio, -OR', worin R1 die oben angegebenen Bedeu-9 ' -N , worin R1 und R" die oben angegebenen NR"Bedeutungen haben, und Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine oder mehrere Hydroxygruppen,b1) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, C.-C,-Alkyl, Trihalogen-G.-C,-alkyl, Nitro, -OR' und <-■ ^R1-N. , worin R1 und R" die oben R"angegebenen Bedeutungen haben, R'(c) -N-C-NHR", worin R1 und R" die oben angegebenen BedeutungenIlhaben, R'(d) -N-C-OR«, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat undIl ^R2 C1-C4-AIkVl darstellt,(e) -SO^R«/ worin R« die oben angegebenen Bedeutungen hat,sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder Veterinär verträglichen SaIZe7 davon.9098U/1078
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der GruppeN-(ß-Äthoxy- äthy I )-N-[4-phenoxy-(4'-amϊno)-benzy I ]- -dichloroacetamid ; N-(ß-t43thoxy-öthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-aniino)-benzyl }- -dtchloroacetamid .; N-(ß- Äthoxy- äthy1)-N-[4-phenoxy-(4'~methyI am i no)~benzyI]- ~diclil oroacetami ώ ; N-(ß-Äthoxy-öthy!)-N-[4-phenoxy-(4'-dimethyIamino)-benzyl]- ~dichIohoacetamid-; N-(ß-Äthoxy-'athyl )-N-[4-phenoxy-(4'-äthylauino)-benzyl ]--dicWIoroacetamid ; . 'N-(ß-Ähoxy-öthy!)-N-[4-phenoxy-(4'-n-buty!anitno)-benzyl]- -dichloroacetamid ;N-(ß-Äthoxy-öthy f)-N-[4-phenoxy-(4'-acetam i do)-benzy1]- -dichioroacetamid- ; . ' ' N-(ß-Ä"thoxy-öthyl )-N-[4-phenoxy-(4'-chloPoacetaniido)-benzy 1 ]- -dich! opoacetamid··.; N-(ß-Äthoxy-öthy I )-N-[4-phervoxy-(4'~d ich I oroacctami do)-benzyl ]■ -dichloroacetamid- ; N-(ß-Äthoxy-öthyI)-N-[4-phcnoxy-(4'~tr i fIuoroacetami do)- -benry1]-dichloroacetamid=; N-(ß-Äthoxy-BthyI)-N-[4-phcnoxy-(4f-p^opionytamido)-benzyI]- -dichloroacetamid'; ·N-(ß-Äthoxy-athy1)-N-[4-phenoxy-(4'-pyvaIoyI am ido)-- -benzyl ]-dicli I oro acetamid ; N~(p-Äthoxy- afchy!)-N-[4-phenoxy-(4'-benzoyfamido)-benzyl]- ~dich Ioroacetamid ;. ' N_(ß_Äfchoxy-öthyl)-N-[4-phenoxy-(4f-9fyciny!amido)-fc>enzyl]- -dichioroacetamid■; N-(p-Äthoxy-öthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-noPva!inylamido)--benzyI]-dich IoroacetamId ; -N~(p-Äthoxy-c|thyl)-N-[4-phenoxy-(4r-aIanylamido)~benzy!]- -dich Ioroacetamid ; M_(p_Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-vaIinylamido)-benzyI]- -dich Ioroacetamid ; N~(p-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4/-l.eucinylamido)-ben2yl]- -dich1oroacetamid ;N- (ß-Äthoxy- öthy I)-N-[4-phenoxy- (4'-ß-a I any I am i do)~benzy I ]~ -dichIoroacetamid ; N-(p-Äthoxy-öthyl)-'N-[4-phenoxy-(4'- Y-amino-butyry!amido)- -benzyI]-dichIoroacetamid ; N- (ß-Äthoxy-öthy 1 )-N-[4-phenoxy~ (4*"- I ys i ny I am ido)-benzy I ]- -dichi oroacetam id "; •N-(ß-Äthoxy-.äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-serinylainido)-benzyl]- -d ich I oroacetam id ', N-(p-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-methionylamido)-benzyl]- -dichIoroacetamid ; N-(p-Äthoxy-öthy I )-N-[4-phenoxy-.(4'-tyrosiny I amido)-bcnzy I ]■ -dich Ioroacetamid"; N-(p-Äthoxy-ö^hyl)-N-[4-phenoxy-(4r-aspartylamido)-benzyl3- -d ich I oroacctan id'.; N-(p-Ä:hoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4'-asparagyfarnido)-benzyl]. -dich I oroacetam id.; N-(ß-Äthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4/-glutainylamfdo)-benzyl]- -dich I oroacetam id ?g Q 9814/1078N-(p-Athoxy-öthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-gIutam i nyI am ido)- -bensyIJ-dichloroacetamid ; N-(ß-,Xthoxy-äthyl)-N-[4-phenoxy-(4/-lactoylamido)- -benzyl]-dichIoroacetamid ; N~(ß-Äthoxy-athyl)-N-[4-p^enoxy-(4'-hydroxy-acetamido)--benzylj-dichloroacetamid ; .N-(p-Äthoxy-athyl)-M-[4-phenoxy-(4'-a-hydroxy-butyry!aniIdo)- -benzyl]-dtchloroacetamid ; N-(ß-Äthoxy-äthy!)-N-[4-phenoxy-(4'~ureido)-bcnzy1]--dichloroace-fcamίd ; ·N-(ß-Äthoxy-ät!iy I)-N-{4~phenoxy-[4'-(N-öthyl-carbamoyl )-amino-3 -benzylf-dichl'oroacetaniid' ;-benzyl}-dIchIopoacetamid ; xN-(ß-Äthoxy-öt!iy 1 )-N-[4~phenoxy-(4'-öthoxycarbony I atnido)- -benzyI3-dIchIoroacetamid ; Ν—(ß-Äthoxy-äthyI)-N-[4-phenoxy-(4'-methyI sulphonyl)-—benzyl]-dichloroacetam«d ,sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch oder Veterinär vertraglichen Salze.
- 3. Verfahren zur Herstellung der substituierten N-(ß-Alkoxyäthyl)-N-(4-phenoxybenzyl)dichloracetamide nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß manA) eine Verbindung der allgemeinen FormelO J VcH0-N-CM-CH-O-R2I22 (π)COCHCl29098U/1078worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, und gewUnschtenfalls eine Verbindung der Formel (i), worin Y Amino bedeutet, alkyliert unter Bildung von Verbindungen derFormel (i), worin Y ,R*-Nv bedeutet-, worin R1 und R" die in R"Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei mindestens einer der Reste R1 und R" von Wasserstoff verschieden ist, oderB) eine Verbindung der allgemeinen FormelCOCHClworin R und R* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR1-COOH (IV)worin R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon acyliert unter Bildung vonR' Verbindungen der Formel (i), worin Y ,-N-C-R,, worin R1 und R.Il ' '0 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, oderC) eine Verbindung der Formel (Hl) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetztR3-N=C=O (V)808814/1078worin R3 Cj-C^-Alkyl, ein Alkalikation oder -ClSO2 bedeutet, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y R1 -N-C-NHK" bedeutet, worin R1 die in Anspruch 1 angegebenenBedeutungen hat und R" G.-C,-Alkyl oder Wasserstoff darstellt, oderD) eine Verbindung der Formel (Hl) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt0 R2-O-C-X (VI)worin X Halogen bedeutet und R« die in Anspruch 1 angegebenenBedeutungen hat, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i),. w R
worin Y ,-N-C-OR9 bedeutet, worin R1 und R« die in AnspruchIl ^ ^0
angegebenen Bedeutungen haben, oderE) eine Verbindung der allgemeinen Formel2 COCHClworin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetztR4-Z (VIII)B098U/t078worin Z Amino oder Hydroxy bedeutet und dann, wenn Z = Amino, R. Wasserstoff oder C--C,-Alkyl bedeutet oder dann, wenn Z s Hydroxy, R« C,-C^-Alkyl bedeutet, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i), worin Y-NH-C-NHR" oder -NH-C-OR« bedeutet,•I Il0 0worin R" und Rp die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oderF) eine Verbindung der allgemeinen Formelworin R und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit Dichloressigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in eine andere Verbindung der Formel (i) überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in ein Salz überführt und/oder gewünschtenfalls aus einem Salz eine freie Verbindung herstellt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt. - 4. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein substituiertes N-(ß-Alkoxyäthyl)-N-(4-phenoxybenzyl)dichloracetamid nach den Ansprüchen 1 und 2 und/oder mindestens ein Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch oder Veterinär verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.900814/1071
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