DE3219244C2

DE3219244C2 - Sulfonatderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE3219244C2
Application number: DE3219244A
Authority: DE
Inventors: Setsuro Toyonaka Osaka Fujii; Toshihiro Naruto Tokushima Hamakawa; Sadao Itano Tokushima Hashimoto; Yoshiyuki Tokushima Muranaka; Kazuo Myozai Tokushima Ogawa
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-05-22
Filing date: 1982-05-21
Publication date: 1986-06-05
Also published as: IT8267661A0; CH649079A5; FR2509297B1; ES8406426A1; GB2101124B; DE3219244A1; CA1189082A; ES513184A0; ES522317A0; IT1157013B; NL187352B; KR830010060A; US4452813A; GB2101124A; FR2509297A1; AU8367982A; ES8401754A1; AU536817B2; KR880002298B1; NL8202064A

Abstract

Sulfonatderivate der Formel (Formel) in der R ↓1 ein Halogenatom oder ein niederer Alkylrest oder niederer Alkoxyrest ist, l den Wert 0, 1, 2 oder 3 und n den Wert 0 oder 1 haben, A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R ↓2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, jedoch kein Wasserstoffatom ist, wenn n den Wert 0 oder 1 hat und A ein geradkettiger Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Derivate enthaltende antilipämische Arzneimittel.

Description

in der R₁ ein Chloratom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlensioffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, / den Wert O, 1, 2 oder 3 und η den Wert 0 oder 1 haben, A ein geradkettiger oder verzweigter Aikylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, jedoch kein Wasserstoffatom ist, wenn A ein geradkettiger Alkyienrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

Beispiele für Alkylreste R, und R₂ sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, IsopropyI, Butyl, Pe^tyl oder Hexyl. Beispiele für Alkoxyreste R, sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy. Der Substituent R₁ kann in beliebiger Stellung am ßenzolring stehen und es können nicht nur ein, sondern auch zwei oder drei Substituenten vorhanden sein. Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste A sind Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Ethylmethylen, a-Methylethylen.jß-Methylethylen, α-EthyI-methylen und Propylmethylen. Der Substituent R₂ kann in beliebiger Stellung am Cyclohexylhring stehen. Die Erfindung umfaßt sowohl die eis- als auch trans-Isomeren, die durch den Cyclohexylring und die Gruppe R₂ verursacht werden.

Spezielle erfindungsgemäße Sulfonatderivate sind in der folgenden Tabelle I genannt.

Tabelle I

l-BcnzolsulfciyloxyJ-f't-isopropylcyclohexylJ^-propanon, 1 -BenzolsulfonyIoxy-4-methyl -⁴ -cyclohexyl^-pentanon, l-H-MethylbenzoIsulfonj'lM-methyM-cyclohexyW-pentanon,

I-(2,4,6-TrimethylbenzolsuIiOny'--xy)-4-rnethyl-4-cycIohexyI-2-pentanon,

l-BenzoIsuIfonyloxy-S^-dimethyM-cycIohexyW-butarion,

l-^-Meihyibenzülsuifonyioxy^.S-aimethyM-cyciohexyi^-butanon,

l-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyloxy)-3,3-dimethyl-4-cyclohexyl-2-butanon,

l-Benzolsulfonyloxy^-H-methylcycIohexyO^-butanon, I-W-MethylbenzoIsulfonyloxyM-^-methylcyclohexyO^-butanon, l-Benzolsulfonyloxy-S-methyl-^-methylcyclohexyl^-butanon,

l-^-MethylbenzolsulfonyloxyH-methylO-^-methylcyclohexyO^-butanon,

l-BenzolsulfonyloxyO-methylO-cycIohexyl^-butanon, l-(4-MethylbenzoIsulfonyloxy)-3-methyI-3-cyclohexyI-2-butanon, l-Benzolsulfonyloxy^-M-n-propylcyclohexyO^-butanon,

l-Benzolsulfonyloxy^-^-ethylcyclohexyO-^-propanon, l-BenzolsuIfonyloxy^-W-methylcyclohexyO^-pentanon,

!-^^,o-Trimetnylbenzolsulfonyloxy^-^-sek.-butylcyclohexyO^-ethanon,

l-Benzolsulfonyloxy-S-cyclohexylmethyl^-pentanon, 3-Cyclohexylmethyi-l-(ethoxybenzolsulfonyloxy)-2-pentanon, l-Benzolsulfonyloxy^-cyclohexyl^-pentanon,

!-BenzolsulfonyloxyO-fi-methylcyclohexyO^-propanon, l-Benzolsulfonyl-S-^-isopropylcyclohexylH-propanon, 2-Benzolsulfonyloxy-l-(4-ethylcyclohexyl)-l-ethanon, 2-Benzolsulfonyloxy-l-(4-isopropylcyclohexyl)-l-ethanon,

I-(4-Isobutylcyclohexyl)-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyIoxy)-l-ethanon,

2-BenzolsulfonyIoxy-l-(4-isobutylcyclohexyI)-l-ethanon, 2-BenzolsulfonyIoxy-l-(4-sek.-butylcyclohexyl)-l-ethanon und 2-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-l-(4-sek.-butylcyclohexyl)-l-ethanon.

Die Verbindungen (I) lassen sieh z. B. nach den folgenden Verfahren A, B und C herstellen.

Verfahren A

Hinc Verbindung der Formel II

R₂

(H)

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

in der η, A und R₂ wie oben definiert sind, wird mit einer Verbindung der Formel III

(R₁)/
<^\-SO₃H · m H₂O (III)

in der R₁ und / wie oben definiert sind und in den Wert O, 1 oder 2 hat, umgesetzt.
Das Verfahren A wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das insoweit nicht beschränkt ist, als

!O es an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Dimethylether, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Chloroform und Dichlormethan, Petrolether und Ligroin. Das Lösungsmittel wird gewöhnlich in der mindestens zweifachen, vorzugsweise etwa 20fachen Menge der Verbindung (II) verwendet. Das Mengenverhältnis der Verbindung (II) und des Sulfensäurederivate (III) wird geeignet gewählt, beträgt jedoch üblicherweise mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1

!5 bis 1,5 MoI, der Verbindung (III) pro Mol der Verbindung (II). Die Reaktion kann mit Vorteil bei etwa -10 bis +6O⁰C, vorzugsweise etwa O⁰C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden. Die als eines d-;r Ausgangsmaterialien verwendete Verbindung (II) läßt sich aus einer bekannten Verbindung (VI) und Diazomethan nach folgender Reaktion herstellen

R₂ R₂

(A)-COCHN₂

(H)

wobei n, R₂ und A wie oben definiert sind.

Die Umsetzung der Verbindung (Vl) mit Diazomethan erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Dimethylether, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Chloroform und Dichlormethan, Petrolether und Nicroin. Vorzugsweise verwendet man mindestens etwa 2 Mol Diazomethan pro 1 Mol der Verbindung (VI). Die Reaktion verläuft glatt bei etwa -10°C bis Raumtemperatur. Obwohl die in der Reaktion entstehende Verbindung (II) nach üblichen Trennmethoden, z. B. durch Chromatographie oder Umkristallisation, isoliert werden kann, wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen als solches ohne Isolierung für das Verfahren A eingesetzt.

Verfahren B

Eine Verbindung der Formel

R₂
XCH₂CO-(A)-^O (IV)

<3

in der X, «, A und R_: wie oben definiert sind, wird mit einem Metallsalz einer Sulfonsäure der Formel V
(R₁),

-SO₃H (V)

in der R, und / wie oben definiert sind, umgesetzt.

Das Verfahren B kann mit Vorteil in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden, das an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkohole, wie Methanol und Ethanol, und polare Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid. Das Mengenverhältnis de* Verbindung (IV) und der Verbindung

(V) wird geeignete gewählt, beträgt jedoch gewöhnlich mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, der Verbindung (V) pro 1 Mol der Verbindung (IV). Die Rtsktionstemperatur wird ebenfalls geeignet gewählt, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Für die Metallsalze der Verbindung (V) eignen sich verschiedene Metalle, wobei Silber, Kupfer, Alkalimetalle und Erdalkalimetalle bevorzugt sind.

M) Die Verbindung (IV), die als eines der Ausgangsmaterialien im Verfahren B verwendet wird, ist eine neue Verbindung, die sich nach bekannten Verfahren herstellen läßt, z. B. nach folgender Reaktion:

	HX	R₂ ν /■■■■—'
A^COCHN₂	(vn) ,
(Π)

V-(A)₇-COCH₂X
(IV)

wobei R), A, η und X wie oben definiert sind.

Verbindungen (IV), bei denen X ein Jodatom ist, d. h. Verbindungen (IV"), können ebenfalls z. B. nach folgender Reaktion hergestellt werden:

A)₇-COCH₂I
(IV) (IV")

wobei n, R₃ und Λ wie oben definiert sind und M Natrium, Kalium oder ein anderes Alkalimetall bedeutet.

Die Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (VII) erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether. Gewöhnlich werden mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, der Verbindung (VIl) pro 1 Mol der Verbindung (II) verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise -20 bis +5O⁰C, vorzugsweise 0⁰C bis Raumtemperatur.

Die Reaktion der Verbindung (IV) mit der Verbindung (VIII) wird gewöhnlich ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchgeführt, das an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele fur vcfwciiuuiitc Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol und ähnliche Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche polare Lösungsmittel sowie Aceton. Das Mengenverhältnis der Verbindung (IV) und der Verbindung (VIII) wird geeignet gewählt, ist jedoch im allgemeinen äquimolar, um günstige Ergebnisse zu erzielen. Die Reaktionstemperatur wird ebenfalls geeignet gewählt, liegt jedoch gewöhnlich im Bereich von etwa O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 6O⁰C. Die bei diesen Reaktionen erhaltenen Verbindungen (IV) oder (IV") können für das Verfahren B isoliert werden oderaberman verwendet sie in Form des Reaktionsgemisches ohne Isolierung.

Verfahren C
Ein Hydroxyacetylcyclohexanderivat der Formel (IX)

/—\

COCH₂OH (IX)

in der Rj wie oben definiert ist. wird mit einem Benzolsulfonylchlorid der Formel (X)

<V>— SO₂Ci (X)

N; 7

in der R| und / wie oben definiert sind, umgesetzt.

Das Verfahren C wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, die als Dehydrochlorierungsmittel dient. Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die an der Reaktion nicht teilnehmen, sind Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und ähnliche Halogenkohlenwasserstoffe. Als Basen eignen sich solche, die gewöhnlich als Dehydrochlorierungsmittel verwendet werden, z. B. Pyridin, Triethylamin, N ,N-Diisopropylethylamin und !,e-DiazabicycIofSAOJ^-undecen (DBU). Die Base wird gewöhnlich in der 1- bis l,5fachen Menge, bezogen auf die Verbindung (X), verwendet. Das Mengenverhältnis des Hydroxyacetylcyclohcxanderivats (IX) zu dem Benzolsulfonylchlorid (X) ist nicht besonders beschränkt, sondern kann geeignet gewählt werden. Gev.öhnlich beträgt jedoch das Molverhältnis der ersteren zur letzteren Verbindung etwa 1:1 und ist vorzugsweise äquimolar. Die Reaktion verläuft zufriedenstellend bei einer Temperatur von etwa -10 bis +50⁰C, vorzugsweise -5 bis +5⁰C.

Das Hydroxyacetylcyclohexanderivat (IX), das eine der Ausgangsverbindungen für das Verfahren C ist, läßt sich durch Erhitzen der im Verfahren A erhaltenen Verbindung der Formel (ΙΓ)

COCH₂N₂ (D-)

in der R_: u-ie oben definiert ist, in einer wäßrigen Schwefelsäurelösung herstellen. Obwohl die erfindungsgemäßcn Verbindungen eis- und trans-Isomere umfassen, kann die trans-Form allein dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung (Xl) mit Natriumalkoxid in einem Alkohol umsetzt, um die cis-Form in die trans-Form (XII) zu überführen, diese dann auf übliche Weise bromiert und das erhaltene Bromid (XIII) auf übliche Weise hydrolysiert, z. B. in Ameisensäure. Es wird somit ein Acetylcyclohexanderivat (IX') nach folgendem Reaktionsschema erhalten. ^

R₂ R

^{Natriumalk0Xid} > Λ V-COCH₁

Alkohol
(XI) / (ΧΠ1) trans-Form

Br₂

R₂

(ΧΠ)

Die räch einem der Verfahren A, B oder C erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Trennmethoden isoliert werden, z. B. durch Säulenchromatographie, Umkristallisation oder Vakuumdc-

stillation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten Hemmwirkung gegenüber Esterasen und Chymotrypsin sowie antilipämische Wirkung und sind als antilipämische Mittel, entzündungshemmende Mittel und immunitätsregelnde Mittel geeignet. Gegenstand der Erfindung sind daher ferner antilipämische Arzneimittel, die die neuen Sulfonatderivate enthalten.

Die Hyperlipidämie ist ein Risikofaktor, der zu verschiedenen Krankheiten bei Erwachsenen fuhrt, z. B. der Arteriosclerose, Herz- und Nierengefäßerkrankungen und Diabetes. Arzneistoffe zur Verhütung oder Linderung der Hyperlipidämie müssen hohe Sicherheit besitzen, da sie in Anbetracht der Natur der Krankheit über längere Zeit verabfolgt werden müssen. In diesem Zusammenhang ist jedoch über verschiedene Nebenwirkungen von Nicotinsäure und ihre Derivaten, Dextransulfat, Clofibrat und seinen Derivaten berichtet worden, die

als antilipämische Mittel viel verwendet werden. Nicotinsäure und ihre Derivate verursachen z. B. 1 lautjucken

und Hautrötung aufgrund der Vasodilatation, Gastrointestinalstörungen, Anomalien in der Leberfunktion und

Glukoseintoleranz. Diese Arzneistoffe haben zahlreiche Nebenwirkungen auch deshalb, weil sie in großen Dosen von mindestens 3 g/Tag verabreicht werden müssen.

Clofibrat, das ein typisches, viel verwendetes antilipämisches Mittel darstellt, ist kürzlich karzinogene Aktivi-

tat zugeschrieben worden. Obwohl Tierversuche und immunologische Untersuchungen noch im Gange sind und endgültige. Schlüsse noch nicht gezogen werden können, wird die klinische Verwendung von Clofibrat in manchen Ländern eingeschränkt. Neben seiner karzinogenen Aktivität verursacht Clofibrat eine erhöhte Stcroidausschüttung, die die Gefahr einer Gallensteinbildung erhöht. Bei diesem Arzneimittel besteht somit die Gefahr weiterer Nebenwirkungen.

Die erfindungsgemäßen antilipämischen Arzneimittel sind in ihrer antilipämischen Wirkung Nicotinsauic und ihren Derivaten, Dextransulfat und Clofibrat sowie seinen Derivaten überlegen, besitzen niedrige Toxizital und sind in vielen Applikationsgebieten mit höherer Sicherheit anwendbar als herkömmliche antilipämische Mittel.

Die erfindungsgemäßen Sulfonate können zu Arzneipräparaten formuliert werden, die für verschiedene Applikationsformen geeignet sind. Geeignete Präparate sind z. B. Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und Flüssigkeiten für die orale Verabreichung und Suppositoren für die nicht-orale Verabfolgung.

Beispiele Tür geeignete Exzipienten zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Granulaten und Pulvern sind Lactose, Saccharose, Stärke, Magnesiumstearat, kristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Glycerin, Natriumalginat und Gummiarabicum. Für diese Präparate ebenfalls geeignet sind Bindemitlei, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Gummiarabicum, Schellack und Saccharose, Glasicrmittel, wie Magnesiumstearat und Talcum, sowie herkömmliche Färbemittel und Zerfallbeschleuniger. Die Tabletten können nach herkömmlichen Methoden beschichtet werden. Geeignete flüssige Präparate sind z. B. wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Sirupe und Elixiere, die nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Beispiele für geeignete Basen zur Herstellung von Suppositorien sind Kakaobutter, Polyethylenglykol, Lanolin, Fettsäuretriglyceride, und Witepsol (Suppositorienmasse auf der Basis von modifizierten Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren).

Die Dosis der erfindungsgemäßen Arzneistoffe läßt sich nicht spezifisch definieren, sondern richtet sich z. B.

nach den Symptomen, dem Körpergewicht und Alter des Patienten. Gewöhnlich wird die Aktivkomponente der

Arzneimittel in einer Menge von etwa 50 bis 1500 mg/Tag auf einmal oder in zwei bis vier Teildosen an Erwach-

sene verabreicht. Die Dosierungseinheit, z. B. die Tablette oder Kapsel, enthält vorzugsweise etwa 10 bis

1500 mg Wirkstoff. ..„ _w ..

In Tabelle II sind typische Diazoketone (II) genannt, die sich zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen eignen. Ebenfalls verwendbare Chlormethylketone (IV) sind in Tabelle III genannt. Tabelle IV zeigt typische Hydroxyacetylcyclohexanderivate (IX). In den Tabellen V-(I) und -(2) sind typische Beispiele für erfindungsgemäße Sulfonatderivate (I) genannt. In den Tabellen bedeutet »MS« das Ergebnisder Massenspeklrometrie (M⁺) und »H-NMR« das Ergebnis der NMR-Absorptionsspektroskopie (<5 ppm-Wert), gemessen in CDCI,.

Tabelle II

N₂CHCO-(A)

Wr-

Physikalische Eigenschaften

-NMR (CDCl·,) (rf ppm)

-CHCH₂-

CH₃
-CHCH₂

C₂H₅
-CH₂CH

— H

I) —

CH₃
CH-

C₂H₅
-CH₂-

-CH₂

-CH₂-

4-CH₃

4-CHj

2-CH₃

CH₃

/
4-CH

\
CH₃

4-CH₂CH₃

CH₃

/
4-CH

CH₃

(cis-Form) CH₃

/
4-CH

CH₃

(trans-Form)

/ 4-CH₂CH

(cis-Form)

Öl

34-34.5

Öl

5.22 (s, 1 H),

2.63-2.25 (m, 1 H), 1.85-0.65 (m, 16H)

5.20 (s, 1 H),

2.50-2.10 (br., m, IH), 2.00-0.65 (m, 18H)

5.l8(s. IH),

2.50-0.75 (m, 17H)

5.20-5.08 (t, 1 H), 2.35-2.15 (m, IH), 2.10-0.65 (m, IH)

5.2O(s, IH), 2.25 (t, 2H), 2.10-0.75 (m, 13H)

5.20(s, IH),

2.32-2.00 (m, 2H), 2.00-0.70 (m. 13H)

5.20 (s, 1 H),

2.40-2.00 (m, 2H). 2.00-0.70 (m, 17H)

5.28-5.21 (d. !H),

2.43-2.2C (br., m, IH), 2.20-0.70 (m, 14H)

5.31 (s. IH),

2.60-2.30 (b, 1 H), 2.15-0.95 (m, 10H), 0.85 (d, 6H)

5.24(s, IH),

2.36-0.96 (m, HH), 0.85 (d, 6H)

5.32 (s, 1 H),

2.56-2.20 (b. 1 H), 2.04-1.00 (m, 12H), 0.85 (d. 6H)

Fortsetzung

Verbindung

Physikalische Eigenschaften MS
(M⁺)

CH₃

/ 4-CH₂CH

36-37

CH₃ (trans-Form)	Öl
4-CHCH₂CH₃ ι
I CH₃ (cis-Form)	Öl
4-CHCH₂CH₂
CH₃ (trans-Form)	32.5-33
4-C(CH₃)₃ (cis-Form)	57.5-58.5
4-C(CH₃), (trans-Form)

H-NMR (ClXM U) ppm ι

5.27 (s, 1 H),

2.38-0.70 (m, 13H), 0.89 (d, 6H)

5.33 (s, 1 H),

2.60-2.30 (b, III), 2.14-0.65 (m, 18H)

5.24 (s, 1 H),

2.35-0.60 (m, 19H)

5.36 (s, 1 H),

2.64-2.40 (b, 1 H), 2.28-0.65 (m, 911), 0.82 (s, 9H)

5.25 (s, 1 H)

2.32-0.60 (m, 1011), 0.84 (s, 9H)

Tabelle III

ClCH₂CO -k A V

Verbindung

Kp. (°C/mm Hg) MS
(M⁺)

H-NMR(CDCIi) (6 ppm)

-CHCH₂-

C₂H₅
-CH₂CH-

CH₃
-CH₂-

4-CH₃

CH₃

4-CH

CH₃

108/1 216 4.lO(s, 2H),

2.95-2.55 (m. ' H), 1.90-0.60 (m, 1811)

- 202 4.04(s, 2H),

119/1 2.82-2.35 (m, 2 H),

2.20-0.75 (m, 15H)

108- 188 4.05(s, 2H),

108.5/2 188 2.65-2.35 (q, 2H),

2.30-0.70 (m, 1311)

105/1 4.13(s, 2H),

2.90-2.65 (br., I H), 2.20-0.70 (m, 16H)

Tabelle IV	F. (⁰C) oder Kp. (°C/mm Hg)	Ausbeute	Elementaranalyse od^r NMR ber. gef.	C 71.51 H 10.92	I
HOCH₂CO-(^O R₂	43-44	80.2	C 71.70 H 10.94	C 72.47 H 11.30
v..r- R, bindung	65.5-66.5	78.7	C 72.68 H 11.18	LH), IQ UV tu ii/	I
a 4-CH(CHj)₂ (trans-Form)	117-123/2-3 mm Hg	55.0	4.30 (d. 2H), 3.16 (t, 1 H), 2.66-2.30 (b, I 2.10-0.70 (m,	C 72.54 H 11.45
b 4-CH₂CH(CHj)₂ (trans-Form)	64-65.5	72.6	C 72.68 H 11.18
c 4-CHCH₂CH₃ I CHj (trans-Form)
d 4-AC(CHj)₃ (trans-Form)
Tabelle V-(I)

Vcrbindung

-fA

Kp. (⁰C) oder MS Ausbeute

physikalische (M ⁺ ) (%)

Eigenschatten

— CHCH₂- H

CH₃

2	4-CH₃	-CHCH₂ I
		I CH₃
3	4-OCH₃	-CHCH₂ I
		I CHj
4	4-OC₂H₅	-CHCH₂ ι
		I CH₃
5	H	-CHCH₂ I
		C₂H₅
6	4-0 C Hj	-CHCH₂ I
		C₂H₅
7	4-OC₂H₅	-CHCH₂
		C₂H₅
X	H	-CH₂CH

— H

51-52

50-51

32-33

42-43

324

74.8

338 71.0

354 78.5

368 67.8

338 73.5

368 73.0

382 69.5

324 71.3

CH₃

Fortsetzung

Ver- (R₁),

bindung

-4A

Kp. (⁰C) oder MS Ausbeute

physikalische (M⁺) (%)

Eigenschaften

4-CH₃

4-OCH₃

11	4-OC₂H
12	2A6-CH
13	4-CH₃
14	4-OC₂H₅
15	4-CH₃
16	4-OC₂H₅
17	H
18	4-CHj
19	4-OC₂H₅
20	2,5-Cl

H
4-OC₂H₅

H

4-OC₂H.;

-CH₂CH-

CH₃ -CH₂CH

CH₃

— CH-

C₂H₅

— CH-

C₂H₅

-CH₂- -CH₂- -CH₂- -CH₂- -CH₂-

— CH,-

-CHj-

— H

TJ

— H

4-CHj 4-CH₃

4-CH₃ 4-CH₃ 2-CH₃ 2-CH₃ 2-CH₃ 2-CH₃ (

4-CH \

CH₃

CH₃ 4-C₂H₅ 4-C₂H₅

CH₃

/ 4-CH

CH₃

(cis-Form)

CH₃

4-CH

CH₃

(trans-Form) CH₃

4-CH

\ CH₃

(cis-i'orm)

52-53

45.5-46

53-53.5

42-43

48-49

71-72

338

368

366

352

382

338

310

354

324

79.5

354 "»6.7

70.5

78.5

68.8

67.3

42-43.5	324	74.2
33-34	354	79.3
Öl	310	77.4
Öl	324	72.3
Öl	354	69.5
Öl	378	65.3

79.5

74.7 71.3

83.8

324 77.8

368 73.0

l'ortsut/.ung

Vcr- IR,),

bindung

-fA

R2	CH₃ /	Kp. (⁰C) oder physikalische Eigenschaften	MS (M⁺)	Ausbeule (%)
/ 4~CH CH₃ (trans-FoiT.·;)
CH₃ / 4-CH CH₃ (cis-Form)	80-81	368	69.5
CH₃ / 4-CH CH₃ (trans-Form)	44.5-45.5	366	75.5
CH₃ 4-CH₂CH \	66-67	366	78.0
36-37	338	74.0

27 4-OC₂H₅

28 2,4,6-CH₃

29 2,4,6-CH₃

30 H

34	H
35	H
36	4-CH₃
37	4-CH₃
38	4-CH₃

CH₃

(cis-Form) CH₃

4-CH₂CH CH₃ (trans-Form)	49-49.5	338	77.5
4-CHCH₂CH₃ ι
I CH₃ (cis-Form)	29.5-30	338	68.5
4-CHCH₂CH₃ I
I CH₃ (trans-Form)	Oily	338	72.0
4-C(CH₃)₃ (cis-Form)
4-C(CH₃)₃ (trans-Form)	78.5-79.5	338	75.0
4-C(CHj)₃ (cis-Form)	73-74	338	78.5
4-C(CHj)₃ (trans-Form)	115-116	352	67.5
4-CHCH₂CH₃ I	89.5-90	352	78.0
I CH₃ (trans-Form)	42-43	352	73.0

Tabelle V-(2)

Ver- H-NMR (CDClj) (ö ppm)
bindung

Elementaranalyse	62.94 7.46	gel'.	63.04 7.55
ber.	63.88 7.74	C H	63.94 7.9!
C H	61.93 7.66	C H	61.58 7.79
C H		C H
C H

62.80
7.91

C 60.99
H 7.3y

C H

62.93 7.98

C 61.36 H 7.40

1 8.00-7.40 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 2.90-2.62 (m, 1 H), 1.80-0.70 (m, 16H)

2 7.78 (d, 2 H), 7.30 (d, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 2.95-2.60 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 180-0.75 (m, 16 H)

3 7.81 (d, 2 H), 6.97 (d, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 2.92-2.Ö0 (m, IH), 1.85-0.70 (m, 16H)

4 7.81 (d, 2 H), 6.97 (d, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.10 (q, 2 H), 2.92-2.60 (m, i H), 1.80-0.70 (m, 19H)

5 8.05-7.35 (m, 5 H), 4.58 (s, 2 H), 2.80-2.40 (m, 1 H), 1.90-0.60 (m, 18H)

6 7.84 (d, 2 H), 6.98 (d, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 2.82-2.42 (m, I H). 1.85-0.65 (m, 18H)

7 7.84 (d, 2 H), 6.98 (d, 2 H), -L55 (s, 2 H), 4.08 (q, 2 H), 2.80-2.45 (m, 1 H), 1.90-0.70 (m, 21 H)

8 8.00-7.32 (m, 5 H), 4.48 (s, 2 H), 2.65-2.20 (m, 2 H), 2.10-0.70 (m, 15H)

9 7.81 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.65-2.20 (m, 2H), 2.10-0.80 (m, 12H), 0.71 (d, 3H)

10 7.81 (d, 2 H), 6.98 (d, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.68-2.22 (m, 2H), 2.10-0.90 (m, 12H), 0.81 (d, 3H)

11 7.82 (d, 2 H), 6.98 (d, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.04 (q, 2 H), 2.65-2.20 (m, 2H), 2.10-0.65 (m, 18H)

12 6.91 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H)_v 2.63 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 2.55-2.15 (m, 2 H), 2.10-0.90 (m, 12 H), 0.71 (d, 3 H)

13 7.90-7.60 (m, 2H), 7.42-7.19 (m, 2H), 4.51-4.40 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.70-2.28 (m, IH), 1.90-0.65 (m, 18H)

14 7.95-7.65 (m, 2H), 7.10-6.80 (m, 2H), 4.55-4.40 (t, 2H), 4.06 (q, 2 H), 2.61-2.20 (m, 1 H), 1.90-0.65 (m, 21 H)

15 7.80 (d, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 4.44 (s. 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.15-0.75 (m, 13 H)

16 7.95-7.72 (q. 2H), 7.08-6.88 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 2.50-2.21 (q, 2H), 2.15-0.80 (m, 16H)

17 7.98-7.35 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.22-0.90 (m, 10H), 0.80 (d, 3 H)

18 7.74 (d, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.20-1.00 (m, 10H), 0.80 (d, 3H)

19 7.88-7.68 (m, 2 H). 7.02-6.85 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.08 (q, 2 H), 2.42-2.22 (rn, 2H), 2.22-1.00 (m, 13H), 0.80 (d, 3H)

20 8.00 (d, 1 H), 7.50 (d, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 2.50-2.30 (m, 2 H), 2.20-0.95 (m, 10H), 0.82 (d, 3H)

21 8.10-7.48 (m, 5 H), 4.50, 4.52 (s, s, 1 H), 2.55-2.28 (q, 2 H), 2.00-0.60 (m, 17H)

22 8.00-7.35 (m, 5 H), 4.62 (s, 2 H), 2.70-2.20 (br., m, 1 H), 2.00-0.60(m, 14H)

23 7.82 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 2.75-2.30 (br, 1 H), 2.00-0.70 (m, 17H)

24 8.10-7.50 im, 5 H), 4.65 (s, 2 H), 2.82-2.58 (b, 1 H), 2.10-0.94 (m, 10H), 0.82 (d, 6H)

25 8.10-7.50 (m, 5 H), 4.63 (s, 2 H), 2.64-2.20 (b. 1 H), 2.00-0.94 (m, 1011), 0.85 (d, 6H)

26 7.86 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 4.59 (s, IH), 4.11 (q, 2 H), 2.86-2.58 (b, 1 H), 2.10-0.94 (m, 10H), 1.45 (t, 3 H), 0.81 (d, 6H)

27 7.85 (ei, 2 H), 6.99 (d, 2 H), 4.58 (s, 1 H), 4.11 (q, 2 H), 2.61-2.28 (b. 1 H), 2.00-0.95 (m, 1011)

C	62.94	C	63.25
H	7.46	H	7.45
C	60.99	C	61.06
H	7.39	H	7.35

C H	63.88 7.74	C H	63.57 7.93
C H	60.99 7.39	C H	61.01 7.32
C H	62,94 7.46	C H	62.76 7.51
C H	62.94 7.46	C Il	62.7S 7.39
C H	61.93 7.66	c: Il	61.92 7.77
C H	61.93 7.66	C Il	6I.H4 7.65

l'ortscizung

Verbindung

-NMR (CDCI.,) (rt ppm)

Elementaranalyse (%)
ber. gef.

28 6.98 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 2.88-2.60 (b, 1 H), 2.64 (s, 6 H),

2.31 (s, 3H), 2.10-0.95 (m, 10H), 0.82 (d, 6H)

29 6.99 (s, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 2.64 (s, 6 H), 2.64-2.30 (b, 1 H),

2.32 (s, 3H), 2.04-0.95 (m, 10H), 0.85 (d, 6H)

30 8.10-7.45 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), 2.80-2.50 (b, IH), 2.00-0.95 (m, 2H), 0.83 (el, 6H)

31 8.10-7.42 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 2.66-2.28 (t, IH), 2.00-0.64 (m, 12 H), 0.84 (d, 6H)

32 8.10-7.44 (m, 5 H), 4.65 (s, 2 H), 2.84-2.58 (b, 1 H), 2.10-0.60 (m, 18H)

33 8.10-7.45 (η!, 5 H), 4.63 (s, 2 H), 2.68-2.20 (m, ! H), 2.10-0.70 (m, 18H)

34 8.08-7.48 (m, 5 H), 4.66 (s, 2 H), 2.86-2.64 (b, 1 H), 2.30-0.78 (m, 9H), 0.79 (s, 9H)

35 8.08-7.50 (m, 5 H), 4.63 (s, 2 H), 2.64-2.28 (b, 1 H), 2.04-0.60 (m, 9H), 0.84 (s, 9H)

36 7.82 (d, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 2.84-2.60 (b, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.24-0.60 (m, 9 H), 0.79 (s, 9 H)

37 7.82 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.68-2.28 (b, 1 H), 2.10-0.60 (m, 9H), 0.84 (s, 9H)

38 7.85 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.69-2.28 (b, 1 H), 2.08-0.78 (m, 18H)

C	65.54	C	65.20
H	8.25	H	8.20
C	65.54	C	65.48
H	8.25	H	8.34
C	63.88	C	63.89
H	7.74	H	7.98
C	63.88	C	64.20
H	7.74	H	7.97
C	63.88	C	63.68
H	7.74	H	8.05
C	63.88	C	63.66
H	7.74	H	8.03
C	63.88	C	63.64
H	7.74	H	8.85
C	64.74	C	64.96
H	8.01	H	8.09
C	64.74	C	65.10
H	8.01	H	8.22
C	64.74	C	64.86

In den folgenden Bezugsbeispielen werden die in den Tabellen II bis IV genannten Verbindungen hergestellt.

Bezugsbeispiel 1 35

100 ml einer Diazomethan-Etherlösung, die 2,8 g Diazomethan enthält, wird aus 10 g N-Methylnitrosoharnstoff hergestellt. 3,0 g ar-Methyl-jff-cyclohexylpropionylchlorid werden zu der Etherlösung unter Eiskühlung getropft, worauf man das Gemisch 30 Minuten rührt und überschüssiges Diazomethan durch Einleiten von Stickstoff bei Raumtemperatur entfernt. Durch Vakuumdestillation des Gemisches erhält man quantitativ 40 l-Diazo-O-methyM-cyclohexyl^-butanon (Verbindung A) als blaßgelbes Öl.

Bezugsbeispiel 2

Die Verbindungen B bis H werden wie in Bezugsbeispiel 1 hergestellt.

Bezugsbeispiel 3

25,0 g 4-Isopropylbenzoesäure werden bei Raumtemperatur 100 bar in Essigsäure in Gegenwart von 1,0 g Platinoxid vom Adams-7ypzu23,0g(88,8%)4-Isopropylcyclohexanon-l-carbonsäure,Kp. 131 bis 134°C/1,33 mbar (I Torr) hydriert. Die H-NMR-Analyse zeigt, daß die eis- und trans-Form in einem Verhältnis von etwa 3:1 vorliegen.

23,0 g 4-Isopropylcyclohexanon-l-carbonsäure werden mit Thionylchlorid behandelt, wobei 23,0 g (90,1%) 4-IsopropylcycIohexanon-l-carbonylchlorid, Kp. 140 bis 142°C/60 mbar (45 Torr), erhalten werden.

6,0 g 4-Isopropylcyclohexanon-l-carbonylchiorid werden mit überschüssigem Diazomethan quantitativ zu l-Diazo-2-{4-i3opropylcyclohexyl)-2-ethanon umgesetzt. Dieses stellt ein Gemisch aus der eis- und der trans-Form in einem Verhältnis von 3:1 dar und ergibt bei der Trennung und Reinigung durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform als Entwickler 3,5 g cis-l-Diazo-2-(4-isopropyIcyclohexyl)-2-ethanon (Verbindung I) in Form eines blaßgelben Öls als erste Fraktion und anschließend 1,2 g trans-l-Diazo-2-(4-isopropyI-cyclohexyl)-2-ethanon (Verbindung J).

Bezugsbeispiel 4
Die Verbindungen K bis P in Tabelle II werden wie in Bezugsbeispie! 3 hergestellt.

13

Bezugsbeispiel 5

15 g l-Diazo^-ethyM-cyclohexyU^-butanon (Verbindung B) werden in 200 ml Ether gelöst, worauf man in
der Lösung einen Überschuß an trockenem Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung absorbiert und rührt, bis die
StickstofTentwicklung aufhört. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und die Etherschicht über
Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen Rückstand,

der bei der Vakuumdestillation 15,5 g (92,8%) l-ChlorO-ethyM-cyclohexyl^-butanon (Verbindung i), Kp. ,. 108⁰C/1,33 mbar (1 Torr), ergibt.

Bezugsbeispiel 6 s.

Die Verbindungen ii bis iv in Tabelle III werden wie in Bezugsbeispiel 5 hergestellt. ¹U

Bezugsbeispiel 7 $

*j

12 g eines cis-trans-Gemisches von l-Acetyl-4-isopropylcyclohexan und eine äquimolare Menge Natrium- «

methoxid werden 6 Stunden in 150 ml Methanol unter Rühren erhitzt. Hierauf destilliert man das Lösungsmitlei -j

im Vakuum aus dem Reaktionsgemisch ab, versetzt den Rückstand mii 50 mi Wasser und extrahiert die f

erhaltene Lösung dreimal mit 50 ml Ether. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock- ί

net und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Vakuumdestillation des Rückstands erhält man 9 g trans-1 - ά

AcetyM-isopropylcyclohexan, Kp. 109 bis U3°C/24-25,33 mbar (18-19 Torr). i|

8 g des Produkts werden in 130 ml Methanol gelöst, worauf man auf einmal 8 g Brom zugibt und das Gemisch 4 ;.;

Stunden rührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und im Vakuum ;·) destilliert, um das Lösungsmittel abzutrennen. Nach Zugabe von 30 ml Wasser wird der Rückstand dreimal mit

100 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter ver- ,"

mindertem Druck eingeengt. Durch Vakuumdestillation des Rückstands erhält man 8,5 g trans-l-(Bromacetyl)- .: 4-isopropylcyclohexan, Kp. 113 bis 115°C/2,66 mbar (2 Torr).

In 60 ml Methanol werden 4,5 g Kaliumhydroxid gelöst und unter Eiskühlung mit 6,6 g Ethylformiat versetzt, ^: worauf man das Gemisch 2 Stunden unter Rühren erhitzt und anschließend abkühlt. 10 g des vorstehend erhalte-

nen trans-l-fBromacetylH-isopropylcyclohexans werden zu dem Gemisch und 10 Stunden unter Rühren ;

erhitzt. Hierauf destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit '')

Wasser und extrahiert zweimal mit 100 ml Ether. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter ver- ;

mindertem Druck eingeengt. Durch Umkristallisation des erhaltenen Rückstands aus Petrolether erhält man 6 g ;;

trans-HHydroxyacetylM-isopropylcyclohexan (Verbindung a), F. 43 bis 44°C. '_:

Bezugsbesspie! 8 U

Die Verbindungen b, c und d in Tabelle IV werden wie in Bezugsbeispiel 7 hergestellt. '$

Beispiel 1 ;'

2 g l-DiazoO-methyM-cyclohexyl^-butanon werden in 50 ml Ether gelöst, worauf man bei Raumtemperatur ,,;

langsam 2,1 g Benzolsulfonsäure-monohydrat zugibt und das Gemisch rührt, bis die Stickstoffentwicklung auf- ν

hört. Nach der Reaktion wird die Etherschicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Ki

vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagcl '(ζ

mit Chloroform als Entwickler getrennt und gereinigt, wobei 2,5 g (74,8%) l-Benzolsulfonyloxy^-cyclohexylO- ij

methyl-2-butanon (Verbindung 1), F. 51 bis 52°C, erhalten werden. 4.

Beispiel 2 ^

Die Verbindungen 2 bis 4 und 6 werden wie in Beispiel 1 hergestellt. |jj

Beispiel 3 f.

2,0 g 1 -Diazo^-cyclohexyl^-pentanon (Verbindung C) werden in 50 ml Dioxan gelöst, worauf man bei Raum- gj

temperatur langsam 2,3 g p-Methoxybenzolsulfonsäure zugibt und das Gemisch rührt, bis die Stickstoffentwik- §j

klung aufhört. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel abzutrennen, worauf :|

man den Rückstand mit 50 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ψ.

getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromato- nj

graphie an Silicagel mit Chloroform als Entwickler getrennt und gereinigt, wobei 2,8 g (76,7%) 4-CycIohexyl-l- U

(4-methoxybenzolsulfonyIoxy)-2-pentanon, F. 52 bis 53°C, erhalten werden. |]

Beispiel 4 Sj

Die Verbindungen 11 bis 14 werden wie in Beispiel 3 hergestellt. S-;

Beispiel 5

1,8 g l-Diazo-3-(2-methylcyclohexyl)-2-propanon (Verbindung F) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf man bei Raumtemperatur langsam 2,1 g Benzolsulfonsäuremonohydrat zugibt und das Gemisch rührt, bis die Stickstofferiwicklung aufhört. Nach dem weiteren Verfahren von Beispiel 3 erhält man 2,4 g (77,4%) l-Bcnzolsulfonyloxy-3-(2-methylcyclohexyl)-2-propanon (Verbindung 17) als farbloses Öl.

Beispiel 6

Die Verbindungen 18 bis 23 werden wie in Beispiel 5 hergestellt.

Beispiel 7

2 g l-ChlorO-ethyM-cyclohexyl^-butanon (Verbindung i) werden in 50 ml Aceton gelöst, worauf man 1,7 g Natriumiodid zugibt und das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Nach der Reaktion werden unlösliehe Bestandteile abfiltriert und das Filtrat im Vakuum destilliert. Das ölige Produkt wird in 50 ml Ether gelöst, worauf man die Lösung mit wäßriger Hyposulfitlösung wäscht, über Natriumsulfat trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Der ölige Rückstand wird in 50 rni Acctonnitri! gelöst, mit 2,8 g Silberucu/oisuifonat versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf filtriert man unlösliche Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und extrahiert das Konzentrat mit 100 ml Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform als Entwickler getrennt und gereinigt, wobei 2,3 g (73,5%) l-BenzoIsulfonyloxy^-cyclohexylO-ethyl^-butanon (Verbindung 5) als farbloses Öl erhalten werden.

Beispiel 8
Die Verbindungen 7 bis 9 wurden wie in Beispiel 7 hergestellt.

Beispiel 9

1,8 g 1 -ChlorO-^-methylcycIohexyl^-propanon (Verbindung iii) werden in 50 ml Aceton gelöst, worauf man bei Raumtemperatur 1,45 g Natriumiodid zugibt und das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Hierauf versetzt man das Gemisch mit 2,9 g Silber-p-toluolsulfonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend filtriert man unlösliche Bestandteile ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform als Entwickler getrennt und gereinigt, wobei 2,3 g (74,2%) l-^-MethylcyclohexyOO-ip-toluolsulfonyloxy^-propanon (Verbindung 15), F. 42 bis 43,5°C, erhalten werden.

Beispiel 10

Die Verbindung 16 wird wie in Beispiel 9 hergestellt.

Beispiel 11

0,5 g trans Diazo-2-(4-isopropyIcyclohexyl)-2-ethanon (Verbindung J) wird in 30 ml Ether gelöst, worauf man überschüssige Benzolsulfonsäure zugibt und das Gemisch rührt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Säulenchromatographie des Rückstands mit Chloroform als Entwickler erhält man 0,65 g (77,8%) trans^-CBenzolsulfonyloxyH-^-isopropylcyclohexylH-ethanon (Verbindung 25), F. 48 bis 49⁰C.

Beispiel 12
Die Verbindungen 24 und 26 bis 38 werden wie in Beispiel 11 hergestellt.

Beispiel 13

1,1g trans-HHydroxyacetyO^-isopropylcyclohexan (Verbindung a) und 1,1 g Benzolsulfonylchlorid werden in 1,5 ml wasserfreiem Dichlorethan gelöst, worauf man bei einer Temperatur bis zu 5°C unter Eiskühlung 1 ml Triethylamin zutropft und dann das Gemisch 2 Stunden bei bis zu 5°C rührt. Hierauf gießt man das Gemisch in eine Eis/Salzsäure-Gemisch und extrahiert mit 50 ml Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt wird aus Petrolether kristallisiert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1,5 g (81%) trans-2-(Benzolsuifonyloxy)-l-(4-isopropylcyclohexylH-ethanon (Verbindung 25), F. 48 bis 49 C, erhalten werden.

Beispiel 14
Die Verbindungen 27, 29 und 31, 33, 35, 37 und 38 werden wie in Beispiel 13 hergestellt.

Dii erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach den folgenden Methoden auf ihre pharmakologischc Aktivität getestet:

1. Esterase-hemmende Wirkung

10 umol einer 50%igen Ethanollösung von Methylbutyrat werden als Substrat zu einer bestimmten Menge einer Pufferlösung (pH 8,0) gegeben, die 0,1 Mol Trischlorwasserstoffsäure enthält. Hierauf gibt man eine 50%ige Ethanollösung der erfindungsgemäßen Verbindung und unmittelbar darauf eine Esteraselösung zu, di: aus einer gereinigten Mikrosomenfraktion von Rattenleber (eingestellt auf eine Hydrolyse von 9 μπιοί Methylin butyrat bei 37⁰C pro Stunde) hergestellt worden ist. Das Gemisch wird 60 Minuten bei 37°C umgesetzt, worauf man zur Bildung des Hydroxamsäurederivats von Methylbutyrat ein Alkalihydroxylamin zugibt und das Derivat mit einem Eisen(III)-salz versetzt. Die entstehende Rotfärbung wird bei einer Wellenlänge von 540 nm colorimetrisch bestimmt, um die Menge an verbleibendem Methylbutyrat zu bestimmen. Die 50%-Hemmkonzentration ([C_so) wird anhand einer Linie bestimmt, die durch Auftragen der Esterase-Hemmung der erfindungsgcmäßen Verbindung bei mindestens drei Konzentrationen als Ordinate und der Logarithmen der Konzentrationen als Abszisse erhalten wird.

2. Chymotrypsin-hemmende Wirkung

Das als Enzymlösung dienende Chymotrypsin (0,1 Einheit) wird zu einer bestimmten Menge einer Pufferlösung (,,Ή 8,0) gegeben, die 0,1 Mol Iris-chlorwasserstoffsäure enthält. Ferner wird eine 50%ige Ethanollösung der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben, worauf man das Gemisch 20 Minuten bei 37⁰C umsetzt.

Nach beendeter Reaktion gibt man 10 μίτιοί N-Acetyl-L-thyrosin (ATEE), das als Substrat dient, zu dem Gemisch und setzt 30 Minuten bei 37°C um.

Nach beendeter Reaktion wird die Restmenge an ATEF. nach der vorstehenden Hydroxamsäuremethodc bestimmt. Die prozentuale Chymotrypsinhemmung errechnet sich wie folgt:

wobei A die Menge der hydrolysierten Ester in dem Reaktionssystem ist, das keine erfindungsgemüße Verbindung enthält, und B die Menge der hydrolysierten Ester in dem Reaktionssystem ist, das die erfindungsgemäßc Verbindung enthält.

3. Antilipämische Wirkung

Es werden 7 Wochen alte männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 bis 220 g in Gruppen von je 5 Ratten verwendet.

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung werden in 5 ml Olivenöl gelöst und der Ratte in einer Dosis von

5 ml/kg oral verabfolgt. Nach 2 Stunden werden mit einer Spritze, die Heparin enthält, 6 ml Blut aus der absteigenden Aorta der mit Ether betäubten Ratte entnommen. Durch Zentrifugieren des Bluts bei 5°C und 3000 U/min erhält man ein Plasma, dessen Triglyceridgehalt mit einem Triglycerid-Meßgerät (»Triglycerides-B Test Wako« von der Wako Junyaku Co., Ltd., Japan) bestimmt wird. Einer Kontrollgruppe wird auf ähnliche Weise Olivenöl verabreicht, das keine erfindungsgemäße Verbindung enthält, und eine normale Gruppe völlig unbehandelt. Der Triglyceridgehalt des Plasmas dieser Gruppen wird in ähnlicher Weise wie bei den Testgruppen bestimmt.

Die prozentuale Hyperlipidämie-Hemmung errechnet sich folgendermaßen:

^A ~^C X 100

A -B

wobei A der Triglyceridgehalt der Kontrollgruppe, B der Triglyceridgehalt der Normalgruppe und C der Triglyceridgehalt der Gruppe ist, der die erfindungsgemäße Verbindung gegeben wurde.

4. Akute Toxizität

Es werden 6 Wochen alte männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 200 g in Gruppen

von je 5 Ratten verwendet. Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer 5%igen wäßrigen Lösung von Gummi-arabicum suspendiert und die Suspension wird den Ratten oral verabfolgt. 1 Woche nach Beginn des Tests werden die Ratten jeden Tag auf allgemeine Toxizitätssymptome, Körpergewicht und Todesfälle untersucht, um den LD₅₀-Wert zu bestimmen.

Die Testergebnisse sind in Tabelie VI genannt, wobei TG die Triglycerid-Hemmung bedeutet.

Tabelle VI

Verbindung

Esterase IC50 (X 1(T⁶ mol)

Chymotrypsin-Hemmung (%) (I x 10 ⁴ mol)

Antiüpämische Wirkung IGI (%)

Akute

Toxizität

(mg/kg)

1	0.35	-	100	60	>2000
2	7.8	200	90	50	>2000
3	4.0	0.8	93	63	>3000
A	23	4.2	78	52	>3000
5	4.7	3.5	12	80	>2000
6	7.2	-	52	>3000
7	1.0	13	71	>3000
8	20	31	73	>3000
9	40	31	70	>2000
10	1.4	22	46	>3000
II	5.0	19	60	>3000
12	0.032	24	39	>3000
13	8.4	50	-	>2000
[4	5.4	40	81	>3000
15	6.0	94	85	>2000
16	0.2	81	11	>3000
17	1.4	97	72	>2000
18	0.7	72	-	>2000
19	0.065	57	74	>3000
21	11.0	94	70	>3000
22	2.0	58	59	>2000
23	1.2	24	67	>3000
24	0.13	16	60	>3000
25	λ rv H.U	62	90	>3000
26	1.6	14	50	>3000
27	0.56	35	76	>3000
28	0.17	-	-	>3000
29	4.6	-	-	>3000
30	4.6	30	57	>3000
31	86.0	43	79	>3000
32	5.4	13	61	>3000
33	19	76	>3000
34	—	52	>3000
35	-	72	>3000
36	44	52	>3000
37	22	66	>3000

20

25

30

Im folgenden sind Beispiele für erfindungsgemäße Präparate genannt.

Präparatebeispiel 1 Die folgende Zusammensetzung wird in einer Menge von je 500 mg in weiche Kapseln eingeschlossen:

Verbindung 25
Olivenöl

250 mg 250 mg

Präparatebeispiel 2 Die folgende Zusammensetzung wird in einer Menge von je 500 mg in weiche Kapseln eingeschlossen:

Verbindung 8 Olivenöl

250 mg 250 mg

Präparatebeispiel 3 Tabletten mit einem Gewicht von 406 mg werden aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

40

45

50

60

Verbindung 7	100 mg
Kieselsäure	80 mg
kristalline Cellulose	140 mg
Lactose	80 mg

17

Talcum 2 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Präparatebeispiel 4 Tabletten mit einem Gewicht von 406 mg werden aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung 37	100 mg
Kieselsäure	80 mg
kristalline Cellulose	140 mg
Lactose	80 mg
Talcum	2 mg
Magnesiumstearat	4 mg

Präparatebeispiel 5

Suppositorien mit einem Gewicht von 2000 mg werden aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung 33 1000 mg

Witepsol W-35 1000 mg

Präparatebeispiel 6 Suppositorien mit einem Gewicht von 2000 mg werden aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung 31 1000 mg

Witepsol W-35 1000 mg

Präparatebeispiel 7

Ein Granulat, das in einer Menge von 1000 mg abgefüllt wird, wird aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung 27 200 mg

Kieselsäure 170 mg

kristalline Cellulose 350 mg

Lactose 270 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Präparatebeispiel 8

Ein Granulat, das in einer Menge von 1000 mg abgefiillt wird, wird aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung 36	200 mg	Präparatebeispiel 9
Kieselsäure	170 mg
kristalline Cellulose	350 mg
Lactose	270 mg
Magnesiumstearat	10 mg

Ein Elixier, das in einer Menge von 20 ml in einem Fläschchen enthalten ist, wird aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung 25 3000 mg

Ethanol 0,5 mg

körniger Zucker HCO-60 2000 mg

GeschmacksstofT 0,01 mg

M) gereinigtes Wasser ad 20 ml

18

Claims

Patentansprüche:
1. Sulfonatderivate der allgemeinen Formel I
2. Verfahren zur Herstellung der Sulfonatderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der Formel II

N₂CHCO-( A V<^A (II)

in der n, A und R₂ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III

(Ri)/

-SO₃H · m H₂O (DI)

in der R| und / wie in Anspruch 1 definiert sind und m den Wert 0, 1 oder 2 hat, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel IV

XCH₂CO-(A)₇-(^^-O (IV)

in der n, A und Rj wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der Formel V

(V)

in der R₁ und / wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, oder daß man zur Herstellung von Sulfonatderivaten der Formel

(Ri)/ _R

^_n \ K₂

C>- SO₃C H₂C O -\jy

eine Verbindung der Formel IX
55

R₂

COCH₂OH

mit einer Verbindung der Formel X

(R₁)/

V=X-SO₂C! _(X)

in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei R₁, R₂ und / die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein Sulfonatderivat nach Anspruch I.

Die Erfindung betrifft neue Sulfonatderivate der Formel I

(Ri)/ p-

V^V-SO₃CH₂CO-Uj

(D

IO