DE3200304A1

DE3200304A1 - 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3200304A1
Application number: DE19823200304
Authority: DE
Inventors: Richard Dr. 4103 Bottmingen Berthold
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1981-01-16
Filing date: 1982-01-08
Publication date: 1982-08-26
Also published as: FR2498188A1; US4460586A; IL64777A0; GB2091262B; SE8200171L; NZ199489A; IT1189208B; GB2091262A; WO1982002550A1; FR2498188B1; AU7952682A

Description

SANDOZ Patent GmbH. LÖrrach

• · · ·» - * »ι β β * κ Cr * W ·

-B-

Case 100-5535

3-AMINOPROPOXYARYL-DERIVATE, IHPE HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL

Die Erfindung bezieht sich auf neue 3-Aicinopropoxyaryl-Derivate. Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I,

worin entweder

A) R bedeutet:

a) eine Gruppe -B-CO-R , worin

B für eine Gruppe i), ii) oder iii) steht, wobei die Gruppen i), ii) und iii) folgende Bedeutungen besitzen:

- 9 - 100-5535

«Κ

O" j;

ί) ~^Νν / ? " worin

V und W Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine

zusätzlicht Bindung darstellen, R₁ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl stehtj

ii) -U—t N - , worin R. Wasserstoff oder

Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet',

iii) -N-(CH₂)_n-N- , worin 15 R R. η für 2 bis 4 steht,

iL die oben für R. angegebene

Bedeutung besitzt und R die oben für R. angegebene Bedeutung besitzt und

R Phenylalkyl reit 7 bis 11 Kohlenetoffatomen oder Diphenyl-

alkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Phenylringe der zwei letztgenannten Reste gegebenenfalls mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert sind durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer

Ordnungszahl von 9 bis 35)

b) eine Gruppe ~^Ν' _/ ^{Ν R} _m ' worin

R für -COR oder -R steht, worin m η ρ

R die oben für R angegebene Bedeutung besitzt η η

und

R die oben für R angegebene Bedeutung besitzt

P h

oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atoiren, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl bedeutet,

R Hydroxy und R Wasserstoff bedeuten,

B) R eine Gruppe i"), ii¹) oder iii¹) bedeutet, wobei die Gruppen i¹), ii¹) und iii') folgende Bedeutung besitzen:

ii')

iii')

- 11 - 100-5535

worm

Y und Y¹ für cine einfache Bindung oder Methylen stehen und

R bis E^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-5 atomen, Alkoxy nit I bis 4 Kohlenstoffatomen

oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9
bis 35 bedeuten,

ft. für Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl,

Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl 1Ö oder Cyano steht und

R Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

oder

C) R eine Gruppe i¹¹) oder ii¹¹) bedeutet, wobei die

Gruppen i¹¹) und ii¹¹) folgende Bedeutungen besitzen:

i¹¹)

-nQn -CH₂-(Cy

Wbrin R entweder für Methoxy oder Chlor steht

R„ Cyano bedeutet und

R^ für Wasserstoff steht,

- 12 ■ 100-5535

und deren physiologic.-h verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkecte in veresterter Form vorliegt.

Es sei hierin vermerkt," dass der Einfachheit halber die erfindungsgemässen Verbindungen in Bezug auf die in Formel I ersichtlichefcautomere Form definiert sind, z.B. falls R_ Hydroxy bedeutet. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungen, z.B., falls R. Hydroxy bedeutet, auch auf die Oxindolform.

Physiologisch hydrolysierbare Derivate sind diejenigen Derivate, die unter physiologischen Bedingungen zu entsprechenden Verbindungen gespalten werden, die eine Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Air.inopropoxy-Seitenkette aufweisen.

Eine Gruppe von erfindungsgem/'ssen Verbindungen stellen die Verbindungen der Formel I dar, in denen R , R und R die oben unter A) und B) definierte Bedeutung besitzen, und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt, zusammen mit den Verbindungen der Formel 1, in denen R , R_ und R die oben unter C) definierte Bedeutung besitzen.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel I, in denen R₁, R und R die oben unter A) angegebene Bedeutung besitzen, und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-

: j:--:., j _: „χ\· 3200504

-13 - 100-5535

Seitenkette in veresu-rter Iorm vorliegt-

Eine weitere Gruppe von erfindungsgeniässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel I, in denen R₁ die oben unter B)i') angegebene Bedeutung besitzen und R„ und R die oben unter B) angegebene Bedeutung besitzen, und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgeniässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel I, in denen R₁ die oben unter B)ii') angegebene Bedeutung besitzt und R und R die oben unter E) angegebene Bedeutung besitzen, und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Steilung der 3-Aininopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel I, in denen R₁ die oben unter B)Ui¹) angegebene Bedeutung besitzt und R und R die oben unter B) angegebene Bedeutung besitzen, und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in veresterter Form vorliegt.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel I, in denen R , R„ und R die oben unter C) angegebene Bedeutung besitzen.

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Eine Cruppe von Deriv;i;en in veresterter Form der Verbindungen der Formel I besteht 2.B. aus den Verbindungen der Formel E,

worin

R₁, R , R obige Bedeutung besitzen, und

R, für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatoraen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffaton:en, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatoraen, im Phenylring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, in Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 inono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder im Phenylring durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette in unveresterter Form vorliegt.

: :·■-... . : . '- -■ 320-JouA

- 15 - 100-5535

Ein raonosubstituierter Phenylring als Substituent oder Bestandteil eines Substituenien ist vorzugsweise in para-Stellung substituiert. Ein disubstituierter Phenylring ist vorzugsweise in metaz- und para-Stellung substituiert. Ein trisubstituierter Phenylring ist vorzugsweise in meta- , meta- und para-Stellung substituiert. Ein Phenylring ist vorzugsweise unsubsti-

tuiert, mono- oder disubstiluiert. Ein substituierter

Phenylring ist vorzugsweise durch identische Reste substituiert.

Alkyl und/oder Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor. Phenylalkyl enthält vorzugsweise 7 bis 9, insbesondere 7 Kohlenstoffatome. Diphenylalkyl enthält vorzugsweise 13 bis 15 Kohlenstoffatome, insbesondere 13 Kohlenstoffatome. Alkoxycarbonyl enthält vorzugsweise 2 oder 3, insbesondere 2 Kohlenstoffatome. Falls es mehr als 3 Kohlenstoffatome enthält, ist es vorzugsweise in er-Steilung verzweigt, wie in Isopropoxycarbonyl.

R besitzt vorzugsweise die oben unter A)b), E) oder C) angegebene Bedeutung. R„ bedeutet vorzugsweise Hydroxy oder Cyano. R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. E bedeutet vorzugsweise eine wie oben definierte Gruppe i). V und W bedeuten vorzugsweise Wasserstoff. R. und/oder R^ bedeuten vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl. R. und/oder R bedeuten vorzugsweise

J k

Wasserstoff, η bedeutet vorzugsweise 2. R, und/oder R bell η

deuten vorzugsweise Diphenylalkyl. R bedeutet vorzugsweise

-R . R bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder substi-

* S

io -

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tuiertes Phenylalkyl oder Diphenylalkyl, insbesondere unsubstituiertes oder substituiertes Diphenylalkyl. Falls R eine Gruppe i¹), ii¹) oder iii¹) bedeutet, steht es vorzugsweise für eine Gruppe i¹) oder ii'). Y und/oder Y¹ bedeutet vor-

■a -β

zugsweise Methylen. R bis R bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, Alkoxy oder Halogen. Falls R eine Gruppe i'¹) oder ii^fl) bedeutet, steht es vorzugsweise für eine Gruppe ii'¹). Falls R eine Gruppe ii') bedeutet, ist der R^ und R tragende

1 1 1 r·

e f Phenylring vorzugsweise in 4-Stellung des R und R tragenden · Phenylringes gebunden, Falls R eine Gruppe iii¹) bedeutet, ist der Naphthalinring vorzugsweise in 1-Stellung mit Y¹ gebunden.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel Is,

Is

worin

entweder

A') R eine Gruppe ^ / ρ bedeutet, v?orin

R Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Phenylringe gegebenenfalls mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert

": J32OO3O4

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sind durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Halogen nil einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und

R für Hydroxy steht,

oder

B¹) R* eine Gruppe __N \ — N

worin Y und Y' obige Bedeutung besitzen und

R für Cyano steht,

oder

C¹) R^ eine wie oben definierte Gruppe i") oder ii") bedeutet und
R für Cyano steht.

Man gelangt zu den erfindungsgemässen Verbindungen, indem man ein Verfahren verwendet, das die Stufe der zweckmässigen
3-Amino-2-oxypropylierung von entsprechenden Verbindungen der Formel IV,

OH

IV

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worin R und R obige Bedeutung besitzen, oder deren Vorprodukten, beinhaltet.

Die erfindungsgemässe Verfahrensstufe kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger ß-Amino^-oxypropoxyaryl-Verbindüngen bekannten Bedingungen erfolgen.

Die Wahl der am besten geeigneten Variante sollte selbstverständlich unter Berücksichtigung der Reaktivitäten der vorhandenen Substituenten erfolgen.

Vorzugsweise verwendet man eher die Verbindungen der Formel IV als deren Vorprodukte.

Vorprodukte der Verbindungen der Formel IV sind Verbindungen, die in Verbindungen der Formel IV umgesetzt werden können, z.B. durch entsprechende Acylierung oder Schutzgruppenabspaltung. Falls R Alkoxycarbonyl bedeutet, stellen Vorprodukte z.B. entsprechende Verbindungen dar, in denen R Carboxyl bedeutet.

Die erfindungsgemässe Verfahrensstufe kann daher in tnehr als einem Arbeitsgang durchgeführt werden. Man kann z.B. eine Verbindung der Formel IV in geschützter Form umsetzen, oder einen 3-Amino-2-oxypropylrest in geschützter Forir. einführen, und danach, nachdem die 3-Amino-2-oxypropylierung erfolgt ist₅ die allfällige(n) Schutzgruppe(n) abspalten.

Benzyl, Methyl oder Tetrahydropyranyl, vorzugsweise Benzyl, stellen Beispiele von Schutzgruppen dar.

320030^

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CeniMss einer Ausfiihrungsform der erfindungsgeniässen Verfahrensstufe wird die 3-Amino-2-oxypropylierung in zwei Hauptarbeitsgängen durchgeführt.

In einem ersten Ilauptarbei tsgang wird eine Gruppe -CH-R ,

dL X

worin R für eine Cruppe steht, die durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Λΐηΐη eine 2-Amino-l-hydroxyethylgrtippe ergibt, durch O-Alkylierung in Verbindungen der Formel IV eingeführt, wobei entsprechende Verbindungen der Formel II

OfH₂-R_x

II

worin R , R- und R obige Bedeutung besitzen, erhalten werden.

X Λ* J

In einem zweiten Hauptarbeitsgang werden die Verbindungen der Formel II mit entsprechenden Verbindungen der Formel III

H-R,

worin R., obige Bedeutung besitzt, umgesetzt und nötigenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in 3-Steilung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette zweckmässig verestert.

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Der Hauptarbeitsgang d« r O-Alkylierung kann unter Verwendung von für die Herstelluti, analoger Ether bekannten Bedingungen erfolgen. Die Verbinduigen der Formel IV werden vorzugsweise in anionischer Form ei ι gesetzt.

Der Hauptarbeitsgang dir Aminierung kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger S-Amino-Z-hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen. Als Gruppe R verwendet man beispielsweise die Gruppe -CH-CH oder ein

Derivat dieser Gruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formel -CH-CH L , worin L für Chlor, Brom oder eine Gruppe

OH
R -SO-O- steht, worin R Phenyl, Tolyl oder niederes Alkyl bedeutet. L steht insbesondere für Chlor. Man verfährt vorzugsweise in Ethanol oder in einem geeigneten Aether, wie Dioxan. Gegebenenfalls arbeitet man in einem Ueberschuss des Amins als Lösungsmittel. Zweckmässig wird die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt. Geeignete Temperaturen betragen etwa 20 bis etwa 200⁰C, zweckmässig arbeitet man bei Rückfluss temperatur, falls ein Lösungsmittel vorliegt.

Die allfällige Veresterung der Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Arcinopropoxy-Seitenkette kann analog zu für die Herstellung analoger Ester von 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl-Verbindungen bekannten Methoden durchgeführt werden, nötigenfalls unter selektiven Bedingungen, falls andere reaktionsfähige Gruppen, z.B. Amino, vorliegen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form, d.h.

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normalerweise als Base, oder in Salzform, z.B. in Säureadditionssalzforrn, vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze, z.B. Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoff-, Malon- oder Fumarsäure gewinnen und umgekehrt.

In den erfindungsgemässen Verbindungen ist das Kohlenstoffatom in z.B. 2-Stellung der 3-Aminopropoxy-Seitenkette asymmetrisch", sie können daher in Form von Facematen oder der entsprechenden Enantiomeren auftreten. Bevorzugt sind diejenigen Enantiomeren, in de-en die S-Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der 3-Aminopropoxy-Seitenkette besteht. Die Enantiomeren der erfindungsgemässen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z.B. durch Verwendung der entsprechenden Enantiomeren der Ausgangsverüindungen, oder durch fraktionierte Kristallisation von Salzen der Racematen mit optisch aktiven Säuren.

Die Verbindungen der Formel IVd,

IVd

Z-(CH₉) -Y-P''
/ η Z

worin

R₁, Z, η und Y obige Bedeutung besitzen und R mit der Ausnahme von Cycloalkylalkyl die oben für R angegebene Bedeutung besitzt,

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und die entsprechenden Verbindungen in geschlitzter Form, z.B. die Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe in der Form einer Benzyloxy-, Tetrahydropyranyloxy- oder Methoxygruppe geschützt ist, dürften neu sein. Sie sind ebenfalls Teil der Erfindung.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.

0 ♦

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1; 4- 13-14-(Di phony Im«LlIyI)-I-Pipürazinyl]-2-hydroxy propoxy3-lH-indol-2(3H)-on

2 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-lH-indol-2(3H)-on und 2,5 g 1-(DiphenylmethyDpiperazin werden in 50 ml Dioxan gelöst, danach erhitzt man das Goirisch 17 Stunden unter Rückfluss. Man verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum, löst das erhaltene gelbe OeI in Ethanol und fügt Ether zu bis zur beginnenden Kristallisation. Man erhält die Titelverbindung (Smp. 162-164° - aus Ethyiacetat).

Analog zu Beispiel 1 erhält man, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen R -CH-CH bedeutet,

^X 0

durch Umsetzung mit den entsprechenden Verbindungen der Formel III, folgende Verbindungen der Formel I:

Beisp Nr.	I I \ i	•	j	^Rl	^R2	^R3	b	Stop.
2		j i	4-(2,2-Diphe.nylethyl)-l-piperazinyl	OH	H	b	113-116°
3		1	4-(4,4'-Dimethoxydiphenylmethyl)-l- piperazinyl)	OH	H	b	113-114,5°
A			4- ( A, 4' -Dichlordiphenylme thy I)-I- piperazinyl	OH	H	hmo	116-119°
5.			4-Diphenylaminopiperidin-l-yl	CN	H	b	124-126°
6			4-(1,1'-Diphenyl-4-ylmethyl)- piperazin-1-yl	CN	H	zml	164-166°
7		■	4- (Naph thalin- 1-ylmethyl) piperazin- 1-yl	CN	H	zsil	167-170°
8		b hmo El zinl	4-(4,4'-Dimethoxydiphenylmethyl)-l- piperazinyl	CN	H	tnl	114-116°
9		4-(4,4'-Dichlordiphenylmethyl)-l- piperazinyl	CN	H	zml	1A0-1A3⁰
10		4-Benzylpiperazin-l-yl	C	H		203-204°
» in freier Form als Base ^β in Hydrogentnalonatsalzfonc ■= in Maleinsalzform » in Bis[base]hydrogenmaleinsalzform

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Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.

Sie weisen eine kardiotone Wirkung auf. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So bewirken sie am-mit Numal narkotisierten norrcotonen Hund mit einer Dosis von etwa 0,2 bis etwa 2 mg/kg i.v. und von etwa 0,02 bis etwa 2 mg/kg i.d. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels.

So wurden z.B. für die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3 und 6 Zunahiaen von 41, 25, 38 bzw. 11 % bei einer Dosis von 2 mg/kg i.v. festgestellt.

Die Verbindungen können daher als Kardiotonika z.B. zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden.

15 Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen der

Beispiele I₁ 2, 3 und 6, insbesondere der Beispiele 1 und 3.

Für oben genannte Anwendung als Kardiotonika variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht erreichtj die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 1 bis 500 mg; geeignete

25 Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im

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allgemeinen ungefähr 0,25 bis 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Sie zeigen auch antiarrhythmische Wirkung. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So bewirken sie eine Verlängerung der funktionellen Refraktärzeit im linken Meerschweinchenvorhof

-6 -4 bei Badkonzentrationen von etwa 10 bis 10 M (N. Reuter und

E. Heeg, Arch.Phannakol. 268 [1971] 323-333).

Sie können daher als Antiarrhythmika z.B. zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen wie der supraventikulären Tachykardie eingesezt werden.

Sie zeigen ausserdem a-adrenoZeptoren-blockierende Wirkung. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So hemmen sie die or-Adrenozeptoren bei isolierten Spiralstreifen der Vena femoralis von Hunden (E. Müller-Schweinitzer und E. Stürmer, Br.J. Pharmacol. [1974] JU 441-446) bei Badkonzentrationen von etwa 10 bis 10 M.

Sie können daher als a~Adrenozeptorenblocker z.B. zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer Lähmung der Darmmotilität einhergehen, z.B. vom paralytischen Heus, verwendet werden.

Sie weisen auch ß- adrenozeptoren-blockierende Wirkung auf, dies geht aus Standard-Tests hervor. So hemmen sie im isolierten, spontanschlagenden Meerschweinchenvorhof den positiv-chronotropen

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-Isoprenalin-Iiffekt (Λ. Bertholet et al.. Postcrad.Ked. J. Π9811 £7 ISuppl Jj 9-17) bei Badkonzentrationpn vnn Pt-wa in~9 bis 10 ° M

Sie können daher als ß-Adrenozeptorenblocker u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, wie Angina pectoris, von Zuständen, die rait einer sympathischen Ueberstiir-ulation einhergehen, wie z.B. nervösen Herzbeschwerden, von der Hypertonie, vom Myokardinfarkt, zur Intervallbehandlung der Migräne und zur Behandlung von Glaukoma und Thyreotoxikose eingesetzt werden.

Für die oben genannte antiarrhythmische und or- und ß-adrenozeptorenblockierende Anwendung varriiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer tägliehen Dosis von ungefähr 0,001 bis 100 mg pro kg Körpergewicht erreicht) die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis in Bereich von ungefähr 0,1 bis 1000 mgj geeignete Dosierungsforraen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 0,025 bis 500 mg der erfindungsgemSssen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Von den Verbindungen in optisch aktiver Form sind diejenigen Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatoir in 2-Stellung der Seitenkette die (S)-Konfiguration aufweist, ß-blockierend aktiver als die entsprechenden (R)-Enantiomeren.

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Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung der Herzinsuffizienz.

Die Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, sowie die Herstellung dieser Arzneimittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebrauch liehen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.

Claims

SANDOZ Patent GmbH. Lörrach 100-5535 Patentansprüche:

1.

Die Verbindungen der Forrcel I,

worin

entweder

A) R bedeutet:

a) eine Gruppe -E-CO-R , worin

B für eine Cruppe i), ii) oder iii) steht, wobei die Gruppen i), ii) und iii) folgende Bedeutungen besitzen: \j

i)

R.

worin

V und W V-'asserstoff bedeuten oder zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen,

R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy ir.it 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen iait einer Ord-

«a u it *b * * * *tt <»·■■*«

- 2 - 100-5535

nungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes Phenyl stehtj

ii) -N-^ rl- worin R. Wasserstoff oder

Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet",

iii) -N-(CH₀) -N- , worin
I ^{2 n} 1
VL Kp η für 2 bis 4 steht,

R die oben für R. angegebene k· J

.Bedeutung besitzt und

R* die oben für R. angegebene

Bedeutung besitzt und

R Phenylalkyl irit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder Diphenylalkyl mit 13 bis 17 Kohlenstoffatozr.en bedeutetj wobei die Phenylringe der zwei letztgenannten Reste gegebenenfalls mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert

sind durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff a ton-en, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen irit einer Ordnungszahl von 9 bis 35j

b) eine Gruppe -N N - R , worin

20 R für -COR oder -R steht, worin
m η " ρ

R die oben für P^ angegebene Bedeutung besitzt und

R die oben für R angegebene Bedeutung besi tzt oder durch Alkyl mit' 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 gleich oder verschieden di

substituiertes Phenyl bedeutet,

■ ^: 323C3G4

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E Hydroxy und

R Wasserstoff bedeuten,

B) R₁ eine Gruppe i'), ii¹) oder iii¹) bedeutet, wobei die Gruppen i¹), ii¹) und iii¹) folgende Bedeutung besitzen:

i¹) ii¹)

iii¹)

N--Y¹

worin

Y und Y¹ für eine einfache Bindung oder Methylen stehen und

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R* bis R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatorcen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeuten,

R für Wasserstoff, Methyl, Hydroxyiuethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl oder Cyano steht und

R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet,

oder

C) R eine Gruppe i¹¹) oder ii¹¹) bedeutet, wobei die Gruppen i¹¹) und ii¹¹) folgende Bedeutungen besitzen:

'■■>

-O

CH,

worin R. entweder für Methoxy oder Chlor steht,

R^ Cyano bedeutet und R für Wasserstoff steht,

9 Π

Z U

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und deren physiologisch verträglichen hydrolysierbaren Derivate, in denen die Hydroxygruppe in 2-Stellung der 3-Aminopropo>:y-Seitenkette in veresterter Form vorliegt,

in freier Form oder in Salzfom.

2. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass es die Stufe der zweckmässigen 3-Amino-2-oxypropylierung von entsprechenden Verbindungen der Formel IV,

IV

worin R„ und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder deren Vorprodukten, beinhaltet.

3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel II,

II

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worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung

mit einen, primären oder sekundären Amin eine 2-Amino-lhydroxyethylgruppe ergibt,

mit entsprechenden Verbindungen der Formel III,

H-R III

worin R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und nötigenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in 3-Stellung der 3-Airiinopropoxy-Seitenkette zweckwässig verestert,

und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder in Salzform gewinnt.

4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten.

5. Verwendung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch" verträglichen Säureadditionssalze zur Behandlung von der Herzinsuffizienz, von Herzrhythmusstörungen, von Krankheitszuständen, die mit einer Lähmung der Daricirmotilität einhergehen, von Koronarerkrankungen, von Zuständen, die mit einer sympathischen Ueberstimulation einhergehen, von der Hypertonie, von Myokardinfarkt, von der Migräne, von Claukoma und Thyreotoxikose.

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6. Die in Anspruch 1 definierten Verbindungen, in freier Form oder in Forr ihrer physiologisch verträglichen Salze, zur Verwendung als Arzneimittel.