Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolderivaten.
Verbindungen der Formel I (Numerierung nach Chemical Abstracts),
EMI1.1
in welcher R1 Wasserstoff, Brom, Chlor, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe, die Nitrogruppe, die Amino- oder eine niedere Alkanoylaminognuppe, und R2 einen einwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Cycloalkylalkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, welche Reste noch Chlor oder Brom, Sauerstoff und/oder Stickstoff in Form von Hydroxyl-, Carbonyls, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino- und Nitrilgruppen als Substituenten beziehungsweise als Ringe oder Kettenglieder enthalten können, einen Heterocyclylalkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkyl oder Phenylalkenylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei die aromatischen Ringe gewünschtenfalls höchstens drei Substituenten aus der Reihe Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- und Aminogruppen enthalten und die aliphatische Seitenkette eine Carbonyl oder Hydroxylgruppe aufweisen kann, sind bisher nicht bekannt geworden. Es wurde nun gefunden, dass solche Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Sie zeigen analgetische, entzündungshemmende, antapyre- tische, spasmolytische und lokalanästhetische Wirkung.
Die pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung insbesondere von Schmerzzuständen und Entzündungen sowie von Fieber- und Krampfzuständen verschiedener Genese und zur Erzeugung von Lokalanästhesie. Mit der analgetischen Wirksamkeit ist keine Suchtgefahr verbunden. Die Verbindungen der Formel I können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden.
In den Verbindungen der Formel I kann R1 die 5-, 6- oder 7-Stellung einnehmen. R1 kann beispielsweise als niederer Alkylrest den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl sowie den sec. Butylrest und als niederer Alkoxyrest den Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- sowie den sec. Butoxyrest und als niederer Alkanoylaminorest den Acetylamino-, Propionyl amino- und den Butyrylaminorest bedeuten. Als aliphatischer oder Cycloalkylalkylrest kommen für R2 die folgenden Reste in Betracht: Alkylreste z. B. der Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amylrest usw. bis Dodecylrest, Alkenylreste z. B. der Allyl- und der Crotylrest, als Cycloalkylalkylreste z.
B. der Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl- sowie der Cycloheptylmethylrest; weitere aliphatische Reste, in denen eine Methylen gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, wie beispielsweise der Acetonyl oder 2-Acetyl-äthyl-rest, ferner halogenhaltige Reste, wie z. B. die l-Chlor-äthyl- oder 2-Brom-äthyl-reste, weiter Hydroxyalkylreste, wie beispielsweise der 2-Hydroxy-äthyl-, 2-Hydroxy-propyl- oder der 3-Hydroxy-propyl-rest, im weiteren Carboxyalkyl- und Alkoxycarbonylalkylreste, wie z.
B. der Carboxymethyl-, 1- und 2-Carboxyäthyl-, Athoxycarbonylmethyl-, Propoxycarbonylmethyl-, Butoxycarbonylmethyl-, sec. Butoxycarbonylmethyl- oder der tert.
Butoxycarbonylmethyl-, ferner Carbamoyl- und N,N-Di- alkylcarbamoylreste, wie z. B. der Carbamoylmethyl-, N,N- Dimethylcarbamoylmethyl -, N,N- Diäthylcarb- amoylmethyl- sowie der 2-(N,N-Diäthylcarb amoyl)-äthylrest und weiter Nitro-, Amino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino- und Nitrilreste, wie z. B. der 2-Nitro-äthyl-, 3 Nitro-propyl-, 2-Amino-äthyl-, 3-Amino-propyl-, 2-Dimethylamino-äthyl-, 3-Dimethylamino-propyl-, 2-Acetyl amino-äthyl-, 3 -Acetylamino-propyl-, Cyanomethyl- und der 2-Cyano-äthyl-rest.
Als Beispiele für Ro, welche einen heterocyclischen Ring enthalten, seien erwähnt: der 2-Thenyl-,
2-Furylmethyl-,
2-Pyridylmethyl-,
2-(1'-Pyrrolidinyl)-äthyI-,
3-(1'-Pyrrolidinyl)-propyl-,
2-Piperidino-äthyl-,
3-Piperidino-propyl-,
2-(1'-Hexahydroazepinyl)-äthyl-,
3-(1'-Hexahydroazepinyl)-propyl-,
2-Morpholino-äthyl- und der 3 -Morpholino-propyl-rest.
Reste R2, die einen Benzolring enthalten, liegen beispielsweise in folgenden Typen vor: Benzyl-, 2-Phen äthyl-, Cinnamyü, Phenacyl- und 2-Phenyl-2-hydroxy äthylreste, die gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome, Trifluormethyl-, niedere Alkyl oder Alkoxyreste, Nitro- und Aminogruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel der o-, oder Chlor benzyl-, 2,4- oder 3,4-Dichlor-benzyl-, o-, oder p-Brom-benzyl-, o-, oder der p-Fluor-benzylrest, der m-Trifluormethyl-benzyirest, der o-, oder p-Methyl-benzyl-, 2,4- oder der 3 ,4-Dimethylbenzylrest,
der o-, oder p-Methoxy-benzyl-, der 3 ,4-Dimethoxy- benzyl oder der 3,4,5-Trimethoxy-benzylrest, der o-, oder p-Nitro-benzylrest, der o-, oder p-Aminobenzylrest, sowie entsprechend substituierte 2-Phen äthyl-, Phenacyl- und 2-Phenyl-2-hydroxy-äthylreste.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I setzt man eine Verbindung der Formel II,
EMI2.1
in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III,
R2-OH (III) in welcher R9 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels um. Als Kondensationsmittel eignen sich z. B.
Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid,
Natrium, Kalium, Lithium,
Butyllithium, Phenyllithium, Natriummethylat,
Natriumäthylat, Natrium-tert.-butylat,
Natriumhydrid oder Lithiumhydrid.
Die Umsetzung kann in Wasser oder in Anoder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Als inertes organisches Lösungsmittel eignet sich z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Cumol, Tetralin, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd.
Der Ausgangsstoff der Formel II, in weichem R1 Wasserstoff bedeutet, ist in der Literatur beschrieben.
Andere Verbindungen, die gemäss der Definition dieser Formel im Pyridinring substituiert sind, können analog hergestellt werden.
Beispiele von Ausgangs stoffen der Formel III sind das Methyl-, Äthyl-,
Propyl-,
Butyl-,
Amyl-,
Dodecyl-,
Allyl-,
Crotyl-,
Cyclopropylmethyl-,
Cyclobutylmethyl-,
Cyclopentylmethyl-,
Cyclohexylmethyl-,
Cycloheptylmethyl-,
Acetonyl-,
2-Acetyl-äthyl-,
2-Chlor-äthyl-,
2-Brom-äthyl-,
2-Hydroxy-äthyl-,
2-Hydroxy-propyl-,
3-Hydroxy-propyl-,
Carboxymethyl-,
1- und 2-Carboxy-äthyl-, Äthoxycarbonylmethyl-,
Propoxycarbonylmethyl-,
Butoxycarbonylmethyl-, tert.
Butoxycarbonylmethyl-,
Carbamoylmethyl-,
N,N-Dimethylcarb amoylmethyl-, N,N-Diäthylcarbamoylmethyl-,
2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-äthyl-,
2-Nitro-äthyl-,
3-Nitro-propyl-, 2-Arnino-äthyl-,
3-Amino-propyl-,
2-Dimethylamino-äthyl-,
3-Dimethylamino-propyl-,
Cyanomethyl-,
2-Cyano-äthyl-,
2-Thenyl-,
2-Furylmethyl-,
2-Pyridylmethyl-, 3 -Pyridylmethyl-,
4-Pyridylmethyl-, 2-(1'-Pyrrolidinyl)-äthyl-,
3-(1'-Pyrrolidinyl)-propyl-,
2-Piperidino-äthyl-,
3-Piperidino-propyl-,
2-(1'-Hexahydroazepinyl)-äthyl-, 3-(1¯Hexahydroazepinyl)-propyl-,
2-Morpholino-äthyl-,
3-Morpholino-propyl-,
Benzyl-,
2-Phenäthyl-, l-Cinnamoyl-,
1-Phenacyl- und
1-(2'-Phenyl-2'-hydroxy-äthyl)-bromid sowie entsprechende 2-, 3-, 4-,
5- oder 6-Stellung des Benzolrings mit Brom, Chlor oder Fluor, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Propionylamino-oder Butyrylaminogruppen mono-, die oder trisubstituierte Verbindungen. Anstelle der genannten Bromide können auch entsprechende Chloride, Jodide, p-Toluolsulfonate, Benzolsulfonate oder Methansulfonate sowie Dimethylsulfat oder Di äthylsulfat als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 und 90% einer Verbindung der Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Ci truspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Poly äthyIenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten den Wirkstoff, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 5% in wässriger Lösung und zusammen mit geeigneten Stabili sierungsmitteln, Puffersubstanzen sowie einen Lösungsvermittler, wie z. B. Mono-, Di oder Tripropylenglykol, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Man tropft 7,7 ml Dimethylsulfat bei 0 zu einer Lösung von 10,0 g Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-on und 4,5 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Wasser. Dabei fallen Kristalle aus, die nach 45 Minuten Rühren bei 0 filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 500 ( > im Vakuum getrocknet werden. Das erhaltene 4-Methyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on schmilzt bei 240 bis 2480 und nach Umkristallisieren aus Wasser sowie Trocknen in gleicher Weise bei 2480.
Beispiel 2
Man fügt unter Rühren 8,0 g einer 50 % igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl zu 20,0 g Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-on in 90 ml Dimethylformamid, wobei durch Kühlung eine Erhöhung der Temperatur über 250 vermieden wird. Man rührt das Gemisch noch 45 Minuten bei 200 weiter und tropft dann 13,0 ml ethyljodid zu. Dabei lässt man die Reaktionstemperatur durch Kühlen nicht über 300 ansteigen.
Das Rühren wird noch 6 Stunden bei 200 fortgesetzt.
Dann dampft man das Dimethylformamid im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase zur Entfernung des Paraffinöls der Natriumhydridsuspension. mit Petroläther gewaschen und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den teilweise kristallinen Rückstand aus Isopropanol um, wodurch das 4-Äthyl-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on vom Smp. 175-1760 erhalten wird.
Beispiel 3 a) Man trägt unter Rühren eine 50% ige Suspension von 12,0 g Natriumhydrid in Paraffinöl in ein Gemisch von 30,0 g Oxazolo [4, 5b] pyridine2-(3H)-on und 150 ml Dimethylformamid ein, wobei man durch Kühlung die Reaktionstemperatur nicht über 250 ansteigen lässt. Man rührt noch während 45 Minuten bei 200 weiter und tropft dann 30,0 g Propylbromid zu. Dabei hält man die Reaktionstemperatur durch Kühlen unter 300 Dann lässt man das Gemisch während 14 Stunden bei 200 stehen und dampft es anschliessend im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 75 ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase mit Petroläther und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet den Methylenchloridextrakt über Natriumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Bei 140-143 0/12 Torr geht das 4-Propyl-oxazolo [4,5-b]- pyridin-2-(4H)-on über, das beim Abkühlen kristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt es bei 67-680. b) Analog a erhält man aus Oxazolo[4,5-b]pyridin- 2-(3H)-on mit Butylbromid das 4-Butyl-oxazolo[4,5-b]- pyridin-2-(4H)-on, Smp. 76-770.
Beispiel 4
Analog 2 werden 20,0 g Oxazolo[4,5-b]pyridin-2- (3H)-on mit 29,5 g Cyclopropylmethyljodid umgesetzt.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 250 ml Wasser versetzt, die wässrige Phase zuerst mit Petroläther, dann mit Diäthyläther und mit Methylenchlorid extrahiert.
Man trocknet den Methylenchloridextrakt über Natriumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigsäureäthylester liefert das 4 Cyclopropylmethyl- oxazolo[4,5-b]pyridin - 2 - (4H) - on vom Smp. 88-900.
Beispiel 5
Analog 2 setzt man 20,0 g Oxazolo[4, 5-b]pyridin-2- (3H)-on mit 19,6 g Allylbromid um. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt. Man extrahiert die wässrige Phase mit Petroläther und anschliessend mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Bei der fraktionierten Destillation des Rückstandes erhält man nach einem Vorlauf vom Sdp. 135-1400/12 Torr eine zweite Fraktion vom Sdp. 190-1950/0,001 Torr. Die zweite Fraktion, die in der Kälte erstarrt, wird aus Dioxan und aus Wasser umkristallisiert und bei 280 im Vakuum getrocknet. Man erhält das 4-Allyl-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on vom Smp. 67-680.
Beispiel 6
Analog 2 setzt man 60,0 g Oxazolo[4,5-b]pyridin- 2-(3H)-on mit 61,2 g Benzylchlorid um. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Petroläther extrahiert und anschliessend im Vakuum eingedampft. Man verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser, filtriert von unlöslichen Bestandteilen, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase nochmals mit Methylenchlorid. Der vereinigte Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man verrührt während 2 Stunden bei 200 den Rückstand mit 250 ml Benzol, filtriert die Lösung und wäscht den kristallinen Niederschlag mit 50 ml Benzol nach. Die erhaltenen Kristalle, das rohe 4-Benzyl-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on vom Smp. 153-1630, werden aus Methanol umkristallisiert.
Die reine Verbindung schmilzt bei 164-166 .
Beispiel 7
Man fügt unter Rühren 2,0 g einer 50% eigen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl zu einer Suspension von 5,0 g Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-on in 25 ml absolutem Dioxan und kocht das Reaktionsgemisch während 30 Minuten unter Rückfluss. Dann kühlt man es auf 200 ab, trägt 5,1 g Benzylchlorid ein und setzt das Kochen unter Rückfluss während 14 Stunden fort. Das Gemisch wird auf 200 abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert die wässrige Phase mit Methylen chlorid. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man verrührt den Rückstand mit Benzol. Die sich nicht lösenden kristallinen Anteile werden abgesaugt und mit Benzol nachgewaschen. Das erhaltene rohe 4-Benzyloxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on schmilzt bei 163 bis 1660.
Beispiel 8
Man setzt analog 3a 20,0 g oxazolo[4,5-b]pyridin- 2-(3H)-on mit 26,1 g p-Chlor-benzylchlorid um. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser, 200 ml Methylenchlorid und 100 ml Diäthyläther versetzt. Man filtriert die sich nicht lösenden Kristalle ab und wäscht sie mit 100 ml Diäthyläther nach. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Dioxan das 4-(p-Chlor-benzyl)oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on vom Smp. I891900.
Beispiel 9 a) Man setzt analog 3a 20,0 g Oxazolo[4,5-b]pyri- din-2-(3H)-on mit 25,2 g p-Methoxy-benzylchlorid um.
Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet, indem man es im Vakuum eindampft, den Rückstand mit 200 ml Wasser und 200 ml Benzol versetzt und vom Niederschlag filtriert. Dieser wird mit Benzol nachgewaschen und aus Dioxan umkristallisiert. Das erhaltene 4-(p Methoxy-benzyl) - oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on schmilzt bei 164-1650. b) Auf analoge Weise werden aus Oxazolo[4,5-b]- pyridin-2-(3H)-on erhalten: b1) mit mMethoxy-benzylchlorid das 4-(m-Meth oxy-benzyi) -oxazolo [4,5 -b]pyridin-2-(4H)-on,
Smp. 164-166 aus Dioxan;
b2) mit 2-Chlor-acetophenon das 4-Phenacyl- oxazolo [4,5-b]pyridin-2-(4H)-on-halbhydrat,
Smp. 9P960 und nach Erstarren
156-159 sowie b3) mit 2-Chlormethyl-thiophen das 4-(2'-Thenyl)- oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on, Smp. 146-147 aus Methanol. c) Man trägt unter Rühren 1,75 g Natriumborhydrid in Anteilen in eine Lösung von 13,0 g 4-PhenW acyl-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on in 400 ml Methanol ein, wobei sich Kristalle aus der Lösung ausscheiden. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 200. Dann fügt man 3 ml Eisessig zu und dampft es im Vakuum ein. Man versetzt den Rückstand mit Was ser und filtriert vom Niederschlag.
Umkristallisieren des Filterrückstandes aus Dioxan liefert 4-(2'-Hydroxy-2'- phenyläthyl) - oxazolo[4,5-b]pyridin -2-(4H)-on vom Smp. 193-1940.
Beispiel 10 a) Analog 3a setzt man 8,1 g Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-on mit 7.8 g Chloressigsäure-äthvlester um.
Die dunkle Suspension wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Petroläther extrahiert und dann mit 20 ml Wasser verrieben. Die sich nicht lösenden gelblichen Kristalle werden abgesaugt, mit etwas Diäthyl äther nachgewaschen, aus Isopropanol-Dioxan und aus Sithanol-Essigsäure-Athylester umkristallisiert. Der erhaltene 2-(4H)-Oxo-oxazolo[4,5-b]pyridin-4-essigsäure äthylester schmilzt bei 119-1200. b) Analog wird aus Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-on und Chloressigsäure- tert.-butylester der 2-(4H)-Oxooxazolo[4,5-b]pyridin-4-essigsäure-tert. -butylester, Smp.
139-141 aus Aceton-Dioxan, erhalten.
Beispiel 11 a) Analog 2 setzt man 8,1 g Oxazolo[4,5-b]pyridin2-(3H)-on mit 11,1 g o-Methyl-benzvlbromid um. Zur Aufarbeitung wird das neutrale Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser eingetragen. Man saugt die abgeschiedenen Kristalle ab, versetzt sie mit Benzol, kocht die Suspension auf, kühlt sie auf O und filtriert vom Niederschlag.
Der Filterrückstand wird aus Dioxan Methanol umkristallisiert und man erhält das 4-(o Methyl-benzyl)-oxazolo[4,5-b]pyridin vom Smp. 155 bis 1560. b) Analog a stellt man aus Oxazolo[4,5-b]pyridin- 2-(3H)-on her: b1) mit m-Methyl-benzylbromid das 4-(m-Methyl benzyl)-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on,
Smp. 148-149 aus Äthanol, b2) mit p-Methyl-benzylbromid das 4-(p-Methyl benzyl)-oxazolo[4 ,5-b] pyridin-2-(4H)-on,
Smp. 168-169,5 aus Dioxan-Methanol, b3) aus 2-Chlormethyl-pyridin das 4-(2'-Pyridyl- methyl)-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on.
Smp. 144,5-145 aus Wasser, b4) mit 2,4-Dichlor-benzylchlorid das 4-(2',4'-
Dichlor-brnzyl)-oxazolo[4,5-b]pyridin
2-(4H)-on, Smp. 190-192 aus Dioxan, b5) mit Cinnamylchlorid das 4-Cinnamyl-oxazolo- [4,5-b]pyridin-2-(4H)-on, Smp. 149-151 aus Isopropanol-Dioxan, b6) mit 2-Bromäthyl-benzol das 4-(2'-Phenyläthyl) oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(4H)-on.
Smp. 195-196 aus Dimethylformamid und b7) mit Chloressigsäure-diäthylamid das 2-(4H)
Oxo-oxazolo[4,5-b]pyridin-4-N,N-diätyl acetoamid, Smp. 143-145 aus Isopropanol
Aceton.
Beispiel 12 a) Man löst 13,0 g 6-Brom-oxazolo[4,5-b]pyridin- 2-(3H)-on in 110 ml Dimethylformamid und versetzt die Lösung portionenweise mit 2,9 g einer 50% igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl, indem man rührt, mit Eis kühlt und die Temperatur nicht über 250 ansteigen lässt. Nachdem alles Natriumhydrid reagiert hat, werden 11,0 g Benzylbromid zugegeben.
Man rührt das Gemisch 40 Stunden bei 200 weiter, bis es neutral reagiert und dampft es im Vakuum ein. Man extrahiert den Rückstand zur Entfernung des Paraffin öls mit Petroläther und verreibt ihn mit Wasser. Nachdem man das Wasser abdekantiert hat, wird der unlösliche schmierige Rückstand in einem Gemisch von je 25 ml siedendem Isopropanol und Aceton gelöst und die Lösung filtriert.
Beim Abkühlen kristallisiert fast farbIoses 4-Benzyl-6-brom-oxazolo [4, 5-b] pyridin-2-(4H)- on vom Smp. 213-2170. Durch Umkristallisieren aus Butanon/Dimethylformamid steigt der Smp. auf 215 bis 2180. b) Der Ausgangsstoff von a wird wie folgt hergestellt:
Man tropft zu einer Lösung von 20,0 g Oxazolo [4,5-b]pyridin-2-(3H)-on und 8,8 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser im Verlaufe von 45 Minuten bei 0 eine Lösung von 24,0 g Brom und 10,0 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser. Nach fünfstündigem Stehen bei 0 wird das Reaktionsgemisch mit konz. Salzsäure auf pH 2 angesäuert und weitere 2 Stunden bei 0 stehengelassen.
Man filtriert vom erhaltenen kristallinen Niederschlag ab, kocht die Kristalle mit 500 ml Wasser auf und filtriert heiss vom Rückstand ab. Dieser wird aus Methanol umkristallisiert, worauf das erhaltene 6 Brom-oxazolo4,5-b]pyridin-2-(3H)-on bei 233-2350 schmilzt.
Beispiel 13 a) Analog 12a stellt man her:
Aus 10,9 g 6-Nitro-oxazolo [4, 5-b] pyridin-2-(3H)-on mit 11,0 g Benzylbromid das 4-Benzyl-6-nitro-oxazolo [4,5-b]pyridin-2-(4H)-on, das bei 2190 schmilzt, nachdem man die rohen Kristalle mit 100 ml Äthanol ausgekocht und anschliessend aus Dioxan/Diäthyläther umkristallisiert hat. b) Der Ausgangsstoff von a wird wie folgt erhalten:
Man tropft bei 0 zu einer Lösung von 50,0 g Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-on 75 ml rauchende Salpetersäure und lässt das Gemisch 3 Tage bei 200 stehen.
Anschliessend wird es auf 750 g Eis gegossen und 2 Stunden stehengelassen. Man filtriert von den erhaltenen gelben Kristallen, löst sie in 150 ml 2n Natronlauge durch kurzes Erwärmen auf 500 und filtriert die Lö sung, die in der Kälte kristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung mit konz. Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Dabei fällt das Rohprodukt aus, das aus Methanol umkristallisiert, das 6-Nitro-oxazolo[4,5-b]pyridin-2 - (3H) - on vom Smp.
228-2290 (unter Zersetzung) liefert.