DE3249832C2

DE3249832C2 -

Info

Publication number: DE3249832C2
Application number: DE3249832A
Authority: DE
Inventors: Noriaki Ageo Saitama Jp Nagano; Kohji Saitama Jp Nakano; Tadao Shibanuma; Yukiyasu Urawa Saitama Jp Murakami
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-04-09
Filing date: 1982-04-06
Publication date: 1988-12-29
Also published as: FR2503712B1; JPS6011917B2; IT1207341B; FR2503712A1; IT8267464A0; DE3212900C2; DE3212900A1; US4474779A; GB2104888A; GB2104888B; JPS57167992A

Description

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinverbindungen und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, die ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten auf grampositive und gramnegative Bakterien aufweisen.

In der GB-PS 20 27 691 sind Cephalosporin-Antibiotika der allgemeinen Formel

beschrieben und es ist darin angegeben, daß diese Antibiotika gegen gramnegative Bakterien hoch wirksam sind. Durch die BE-PS 8 78 433 sind Aminothiazolylcephalosporinderivate der allgemeinen Formel

bekannt geworden, für die angegeben wird, daß sie gegen grampositive und gramnegative Bakterien wirksam sind.

Weiterhin sind durch die BE-PS 8 53 545, 8 65 632, 8 66 038, 8 78 637 etc. Antibiotika bekannt, die eine a-Thiazolyl-α- oximino-acetamidogruppe als Substituenten der 7β-Position von Cephalosporinderivaten besitzen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Cephalosporinverbindungen zur Verfügung zu stellen, die vorteilhafte Aktivitäten gegen pathogene Mikroorganismen haben durch Einführen eines spezifischen neuen Substituenten in der 3-Position von Cephalosporinverbindungen und einer neuen Gruppierung oder der spezifischen bekannten Gruppierung, die in den vorstehend genannten Patentschriften für die 7β-Position beschrieben worden sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I

worin R eine Gruppierung der Formel

ist, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen darstellt und R² ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylidengruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen bilden können, sowie ihre Salze; Verfahren zur ihrer Herstellung und Arzneimittelzubereitungen, die eine Verbindung oder deren Salz der allgemeinen Formel I enthalten.

Der Ausdruck "eine niedere Gruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen" bei der Definition der Gruppen in den allgemeinen Formeln bedeutet in der Beschreibung eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit 1-3 Kohlenstoffatomen. So umfaßt zum Beispiel die niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen praktisch eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe und eine Isopropylgruppe und die Cycloalkylidengruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen beinhaltet eine Cyclobutylidengruppe, eine Cyclopentylidengruppe und eine Cyclohexylidengruppe.

Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und als solche Salze, Salze mit anorganischen Basen, zum Beispiel ein Alkalimetall wie Natrium, Kalium, und ein Erdalkalimetall wie Calcium, Magnesium; Ammoniumsalze; Salze mit organischen Basen oder basischen Aminosäuren wie Trimethylamin, Triethylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Arginin, Lysin; Salze mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure.

Die Verbindungen dieser Erfindung der Formel I weisen ein Iminoether- Typ-Oxim und eine 2-Aminothiazolgruppe in dem 7β-Substituenten auf und daher existieren geometrische Isomere und Tautomere in diesen Verbindungen. Die Erfindung umfaßt die Syn-Form-geometrischen Isomeren und die gemeinschaftlichen Tautomeren.

Die Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt werden, und ihre Salze sind neue Verbindungen und sie besitzen eine Ausbildung der chemischen Struktur in dem Punkt, daß sie eine substituierte Iminoalkylidendithiethan-2-ylgruppe in der 3-Position des Cephalosporinskeletts aufweisen. Sie besitzen ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten gegen grampositive Bakterien und gegen gramnegative Bakterien, insbesondere Pseudomonas aeroginosa, und sind als antibakterielle Mittel verwendbar.

Die antibakteriellen Aktivitäten der Verbindungen dieser Erfindung werden in der nachfolgenden Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle 1

Minimum-Wachstums-Inhibitions-Konzentration (µg/ml)

Die Verbindungen dieser Erfindung können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Typische Verfahren hierfür werden nachstehend gezeigt.

Verfahren 1:

(3) Umlagerung in Gegenwart einer Base

In den vorstehenden Umsetzungsgleichungen bedeutet R⁴ die Gruppe R mit einer geschützten Carboxygruppe und R⁵ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxygruppe.

Unter den Verbindungen dieser Erfindung können die Verbindungen mit der allgemeinen Formel Ia hergestellt werden durch Umsetzen der Alkoxyiminothiazolessigsäurederivate mit der allgemeinen Formel II oder deren reaktivem Derivat an der Carboxygruppe mit dem 7-Amino-3-isothiazolthiomethylcephalosporinderivat der allgemeinen Formel III und dann durch Abspalten der Schutzgruppe der Aminogruppe und/oder Carboxygruppe.

Praktische Beispiele der Schutzgruppe für die Carboxygruppe sind eine Trimethylsilylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine β-Methylsulfonylethylgruppe, eine Phenacylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe, die leicht unter milden Bedingungen abgespalten werden können.

Die vorstehende Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Es bestehen keine besonderen Beschränkungen bezüglich des Lösungsmittels, wenn das Lösungsmittel an der Umsetzung nicht teilnimmt. Organische Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ether, Aceton, Methylethylketon, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Ethylacetat, Ethylformiat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, werden gewöhnlich verwendet. Diese Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel II werden zu der Umsetzung im Zustand der freien Carbonsäure oder als das reaktive Derivat der Carbonsäure gebracht. Geeignete reaktive Derivate sind gemischte Säureanhydride, Säurehalide, aktive Ester, aktive Amide, Säureanhydride, Säureazide. Wenn die Verbindungen der Formel II im Zustand der freien Carbonsäure verwendet werden, wird ein Kondensationsmittel, wie z. B. N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N′-Diethylcarbodiimid, verwendet.

Ferner wird es je nach der Art des Reaktionsderivates der verwendeten Carbonsäure manchmal vorgezogen, um die Umsetzung gleichmäßig durchzuführen, die Reaktion in Gegenwart einer Base vorzunehmen. Beispiele für Basen, die in diesem Falle verwendet werden, sind anorganische Basen wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, und organische Basen wie Trimethylamin, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin.

Die Entfernung der Schutzgruppe der Carboxygruppe aus dem so erhaltenen Produkt kann leicht durch Inkontaktbringen des Produktes mit einer Säure im Falle einer Benzhydrylgruppe, einer p-Methoxybenzylgruppe durchgeführt werden oder mit Wasser im Falle einer Trimethylsilylgruppe.

Für die Schutzgruppe der Aminogruppe, die im Laufe der Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel Ia verwendet wird, wird gewöhnlich eine Schutzgruppe verwendet, die auf dem Gebiet der Peptidchemie Verwendung findet; praktisch sind dies zum Beispiel Acylgruppen wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Methoxyacetylgruppe, eine Methoxypropionylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und Aralkylgruppen wie eine Benzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine Tritylgruppe.

Weiterhin kann die Entfernung der Schutzgruppe für die Aminogruppe leicht durch Hydrolyse mit einer Säure durchgeführt werden, wenn als vorstehende Aralkylgruppe solche wie eine Tritylgruppe oder verschiedene Arten von Acylgruppen als die Schutzgruppe verwendet werden. Als Säure wird in einem solchen Falle Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure bevorzugt eingesetzt.

Zusätzlich wird darauf hingewiesen, daß die Entfernung der Schutzgruppe für die Carboxygruppe und die Entfernung der Schutzgruppe für die Aminogruppe gleichzeitig durchgeführt werden kann.

Verfahren 2:

Im Umsetzungsschema bedeutet R⁶ eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe.

Die Verbindungen dieser Erfindung der allgemeinen Formel Ib können durch Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel Ia, die eine substituierte Isothiazol-5-yl-thiomethylgruppe in der 3-Position des Cephalosporinskelettes aufweisen, mit einer Base zwecks Umlagerung in die gewünschte Verbindung hergestellt werden.

Als für diese Reaktion geeignete Basen werden schwach basische Materialien verwendet wie z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin.

Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung durchgeführt. Es bestehen keine besonderen Beschränkungen bezüglich des Lösungsmittels, wenn das Lösungsmittel an der Umsetzung nicht teilnimmt, jedoch werden Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, in geeigneter Weise, allein oder als ihr Gemisch, verwendet.

Das Salz der Verbindungen dieser Erfindung der allgemeinen Formel I können durch Durchführen des vorstehend schon beschriebenen Verfahrens 1 oder Verfahrens 2 hergestellt werden, indem zuvor das Salz des Ausgangsmaterials eingesetzt wird, oder es kann hergestellt werden durch Anwendung einer herkömmlichen salzbildenden Reaktion, wie diese auf diesem Gebiet üblich ist, auf die freie Verbindung, die durch eines der vorstehenden Verfahren 1 oder 2 hergestellt worden ist.

Beispielsweise kann das Alkalimetallsalz der Verbindungen durch Zugabe einer n-Butanollösung eines Alkali-2-ethylhexanoates zu der freien Verbindung, hergestellt durch Verfahren 1 oder 2, und dann durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels mit einer abweichenden Löslichkeit, wie Ether, Ethylacetat, hergestellt werden; das Salz der Verbindungen mit einer organischen Base oder einer basischen Aminosäure kann durch Zugabe einer äquivalenten oder leicht überschüssigen Menge einer organischen Base oder einer basischen Aminosäure zu der freien Verbindung hergestellt werden. Geeignete Verbindungen sind z. B. Dicyclohexylamin, Triethylamin, Cyclohexylamin, Diethanolamin, Arginin, Lysin, um diese Reaktion durchzuführen; und das Ammoniumsalz der Verbindungen kann hergestellt werden durch Zugabe von wässerigem Ammoniak zu der freien Verbindung.

Das Isolieren und das Reinigen der Verbindungen dieser Erfindung der Formel I und deren Salze kann nach üblichen Methoden, wie Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Kristallisation, Abtrennung und Reinigung durch Säulenchromatographie, erfolgen.

Die antibakterielle Arzneimittelzubereitung, die eine Verbindung dieser Erfindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz enthält, wird nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung von üblichen pharmazeutischen Trägern, Bindemitteln, Verdünnungsmitteln und sonstigen Hilfsstoffen hergestellt. Das antibakterielle Arzneimittel kann oral in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Granülen oder parenteral mittels Injektionen, wie intravenösen Injektionen, intramuskulären Injektionen oder als Suppositorien verabreicht werden.

Jetzt wird die Erfindung mehr ins Einzelgehende durch die folgenden Beispiele beschrieben. Da einige Ausgangsmaterialien, die unter die allgemeinen Formeln II und III fallen und für die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung dienen, neue Verbindungen sind, werden die Herstellungsverfahren und ihre Eigenschaften als Referenzbeispiele beschrieben.

Referenzbeispiel 1

In einem 20 ml Dreihalskolben wurden 2,5 g (0,0092 Mol) 3-Acetoxymethyl- 7-amino-Δ³-cephem-4-carbonsäure, 1,52 g Natriumjodid und 12,5 ml Acetonitril eingefüllt und gekühlt, bis die Innentemperatur 18°C erreicht wurde. Dann wurden 5 ml Trifluormethansulfonsäure tropfenweise zu dem Gemisch bei der gleichen, vorstehend angegebenen Temperatur in etwa 7 Minuten zugegeben. Es wurde in 17 Minuten die Reaktion bei 12-18°C durchgeführt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml Eiswasser dispergiert. Die Dispersion wurde 20 Minuten unter Eiskühlung durchgerührt. Dann wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 32,5 ml Eiswasser und danach mit 25 ml Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 2,09 g (Ausbeute: 67%) 7-Amino-3-jodmethyl-Δ³-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 177°C erhalten. Das Produkt wird im Referenzbeispiel 2 eingesetzt.

Referenzbeispiel 2

In 60 ml Wasser wurden 3,4 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-jodmethyl-Δ³- cephem-4-carbonsäure suspendiert, danach wurden 0,84 g (0,01 Mol) Natriumhydrogencarbonat in der Suspension aufgelöst. Zu der Suspension wurden 2,67 g (0,011 Mol) 4-Carboxy-3-hydroxy-5-merkaptoisothiazol- trinatriumsalz hinzugefügt und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wurde das pH des Reaktionsgemisches auf 1,6 mit 11,4 ml 2n Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Nach Durchrühren des Reaktionsgemisches während 10 Minuten unter Eiskühlung wurden die dadurch gebildeten Niederschläge durch Filtration abgetrennt. Die Niederschläge wurden mit 10 ml kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 2,9 g (Ausbeute: 74,5%) 7-Amino-3-[(4-carboxy- 3-hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure erhalten. Etwa beim Schmelzpunkt bei etwa 170°C begann das Produkt sich zu verfärben und es wurde schwarz-braun bei einer Temperatur oberhalb 200°C.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in D₂O + NaHCO₃):
δ (ppm):3,58 (2H, q, CH₂ in 2-Position)
3,98 (2H, q, -CH₂-S-)
5,04 (1H, d, CH in 6-Position)
5,41 (1H, d, CH in 7-Position)

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 1770 (Lactam).

Referenzbeispiel 3

Zu 45 ml Dioxan wurden 3,0 g (0,00677 Mol) (Z)-α-Methoxyimino- α-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure, 914 mg (0,00677 Mol) 1-Hydroxybenztriazol und 1,42 g (0,00688 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt. Man ließ eine Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Nach beendeter Reaktion wurde ausgefallener Dicycloharnstoff abfiltriert. Es wurde eine Dioxanlösung des aktiven Esters erhalten. Andererseits wurden 1,7 g (0,00437 Mol) 7-Amino- 3-[(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl]-Δ³-cephem- 4-carbonsäure, erhalten nach Referenzbeispiel 2, in 22 ml Wasser suspendiert, dann wurde 1,0 g Natriumhydrogencarbonat langsam dazugegeben und aufgelöst. Zu der so erhaltenen braun-durchsichtigen Lösung wurde tropfenweise die zuvor hergestellte Dioxanlösung des aktiven Esters hinzugegeben und die Reaktion in 4 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wurde der ausgefallene aktive Ester aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration abgetrennt. (Die abgetrennte Menge betrug 1,37 g). Andererseits wurde das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert, um das Dioxan zu entfernen. Dann wurde eine wässerige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zu der so erhaltenen wässerigen Lösung hinzugefügt, um das pH auf 7,5-8 einzustellen. Die wässerige Lösung wurde zweimal je mit 10 ml Ethylacetat gewaschen und 1 n Chlorwasserstoffsäure zu der so erhaltenen wässerigen Schicht hinzugefügt, um das pH auf 1,5-2 (13 ml) einzustellen. Zu der sauren wässerigen Lösung wurden 100 ml Methylethylketon und danach 50 ml Methylethylketon hinzugefügt, um eine Extraktion durchzuführen. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial, welches während der Extraktion ausfiel, wurde durch Filtration entfernt. Die Methylethylketon- Lösung wurde mit 30 ml und danach mit 20 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 4,4 g caramelartiges Material erhalten. Das caramelartige Material wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, eluiert wurde mit einem Gemisch aus Chloroform, Isopropylalkohol und Ameisensäure (90 : 10 : 2 im Volumenverhältnis). Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Ether gepulvert. Es wurden 1,5 g (Ausbeute: 28,5%) (Z)-3-[(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl]- 7-[α-(methoxyimino)-α-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]- Δ³-cephem-4-carbonsäure erhalten. Das Produkt wurde im Beispiel 2 eingesetzt.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 1780 (Iactam).

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):3,62 (2H, q, CH₂ in 2-Position)
3,78 (3H, s, OCH₃)
4,14 (2H, q, -CH₂S-)
5,12 (1H, d, CH in 6-Position)
5,56-5,76 (1H, q, CH in 7-Position)
6,67 (1H, Thiazol, CH in 5-Position)
7,24-7,28 (15H, 3Φ -)
8,74 (1H, s, -NH-)
9,48 (1H, d, -CONH-)

In 1 ml Dimethylsulfoxid wurden 247 mg (0,0003 Mol) der im Referenzbeispiel 3-(i) erhaltenen Verbindung aufgelöst. Dann wurden 3 ml Dioxan zu der Lösung hinzugefügt. Danach wurde nach Zugabe von 117 µl Triethylamin bei Raumtemperatur das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur umgesetzt. Dioxan wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit 10 ml Wasser vermischt und darin unter Zugabe von 0,5 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 20 ml und 10 ml Ethylacetat gewaschen. Über die wässerige Schicht wurde 20 ml Methylethylketon angeordnet und nach Ansäuern des Gemisches mit 2n Chlorwasserstoffsäure wurde mit Methylethylketon extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 10 ml Methylethylketon extrahiert. Die Methylethylketonschichten wurden miteinander vereinigt und mit 10 ml Wasser und danach mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde Methylethylketon abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde unter Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde mit einem Gemisch aus Chloroform, Isopropylalkohol und Ameisensäure (90 : 10 : 2 im Volumenverhältnis). Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und konzentriert. Es wurden 36 mg (Z)-3-[4-(1-Carbamoyl-1-carboxymethyliden)-1,3-dithietan-2-yl]- 7-[α-methoxyimino-α-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-Δ³- cephem-4-carbonsäure erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3350, 2910, 1775, 1670, 1620, 1490, 1350-1380, 1260, 1020.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):3,80 (3H, s, OCH₃)
3,84 (2H, s, CH₂ in 2-Position)
5,12 (1H, d, CH in 6-Position) 5,66-5,78 (1H, q, CH in 7-Position) 7,28 (15H, s, CΦ₃)
8,76 (1H, s, Φ₃CNH-)
9,58 (1H, d, -NHCO-)

Nach dem Abkühlen von 3 ml Trifluoressigsäure mit Eiswasser wurde 35 mg der vorstehenden Verbindung dazugefügt. Nach Auflösen der Verbindung wurde 1,5 ml Wasser zu der Lösung dazugegeben und die Reaktion 60 Minuten bei 10-15°C durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurden Wasser und Trifluoressigsäure aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde in 3 ml Ethanol aufgelöst und Ethanol teilweise abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 10 ml Ether in ein Pulver überführt. Nach dem Abfiltrieren wurde das Pulver mit Ether gewaschen. Es wurden 23,3 mg (Z)-7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)-α-methoxyimino-acetamido]- 3-[4-(1-carbamoyl-1-carboxymethyliden)-1,3-dithietan-2- yl)]-Δ³-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3300, 1870, 1770, 1660, 1620, 1480-1485, 1360-1380.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):3,84 (3H, s, OCH₃)
5,15 (1H, d, CH in 6-Position) 5,76 (1H, q, CH in 7-Position) 9,52 (1H, d, -CONH-)

Referenzbeispiel 4

In ein verschließbares Rohr wurden etwa 40 ml Isobuten, 25 g α-Bromphenylessigsäure, 1 ml konzentrierte Schwefelsäure und 10 ml trockener Ethylether eingefüllt und das Rohr dicht geschlossen. Die Umsetzung wurde über Nacht in dem geschlossenen Rohr bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 150 ml Eiswasser und 10 g Natriumhydrogencarbonat gegossen und dann zuerst mit 200 ml und dann mit 100 ml Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, zweimal mit je 50 ml Wasser und einmal mit 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Ethers aus dem Reaktionsgemisch wurden 31,6 g des gewünschten Produktes erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 2960, 1730, 1360, 1220, 1150, 1130, 740, 690.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl₃):
δ (ppm):1,40 (9H, s, -t-Bu)
5,25 (1H, s, -CH-)
7,1-7,7 (5H, Φ)

In 100 ml Methylendichlorid wurden 4,29 g 2-Hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)essigsäure suspendiert und nach langsamer Zugabe von 3 g Diphenyldiazomethan wurde die Umsetzung in 4 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurde Methylendichlorid abdestilliert und ein caramelartiges Material erhalten. Dieses wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat (3 : 1). Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und eingeengt. Es wurden 5,3 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 170-171°C erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3330, 3030, 2750, 1725, 1530, 1490, 1280, 1155, 990, 690.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl₃):

7,11 (1H, s, -CH Φ₂)
7,2-7,5 (25H, 5Φ)

In 20 ml Dimethylsulfoxid wurden 2,97 g (0,005 Mol) Benzhydryl- (Z)-2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetat aufgelöst. Nach Zugabe von 0,68 g (0,005 Mol) gepulvertem Kaliumcarbonat und 1,56 g (0,0057 Mol) tert.-Butyl-α-bromphenylacetat wurde die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser dispergiert und dann zuerst mit 100 ml und dann mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, zweimal mit je 30 ml Wasser und danach mit je 30 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde caramelartiges Material erhalten. Dieses wurde in 1 ml Ethylacetat aufgelöst und durch Zugabe von 100 ml n-Hexan in Pulver überführt. Das Pulver wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es wurden 3,04 g (Ausbeute: 77,4%) Benzhydryl(Z)-2-( α-tert.-Butoxycarbonylbenzyloxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetat erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 1740, 1730, 1530, 1155, 1140, 1020, 735, 690.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl₃):
δ (ppm):1,39 (9H, s, -t-Bu) 6,83 (1H, s, -HN-)
7,08 (1H, s, -CH Φ₂)
7,1-7,5 (25H, 5Φ)

Zu einem Gemisch von 4 ml Methylendichlorid und 1 ml Anisol wurden 2,61 g (0,0033 Mol) Benzhydryl(Z)-2-( α-tert.-Butoxycarbonylbenzyloxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetat hinzugegeben. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf -30°C wurde 3 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu dem Gemisch bei einer Temperatur unter -20°C im Verlaufe von 5 Minuten dazugegeben. Danach wurde die Umsetzung eine Stunde bei -20° bis -15°C durchgeführt und danach Methylendichlorid und Trifluoressigsäure bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde ein öliges Produkt erhalten. Dieses wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde mit einem Gemisch aus Chloroform, Isopropylalkohol und Ameisensäure (90 : 10 : 2). Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Es wurden 1,15 g (Z)-( α-tert.-Butoxycarbonylbenzyloxyimino)- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 2970, 2920, 1740, 1590, 1570, 1440, 1360, 1190, 1150, 690.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):1,35 (9H, s, -t-Bu) 7,28 (15H, 3Φ)
7,38 (5H, 1Φ)

Durch Anwendung des gleichen Verfahrens, wie im Beispiel 2-(i) angegeben, jedoch unter Verwendung von (Z)-3-[4-Carboxy-3- hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl]-7-[α-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)-α-(1-tert.-butoxycarbonylbenzyloxyimino)acetamido]-Δ³- cephem-4-carbonsäure wurde das gewünschte Produkt erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3350, 2960, 1780, 1670, 1490, 1365, 1250, 1150, 750, 690.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):1,34 (9H, s, -t-Bu)
3,86 (2H, CH₂ in 2-Position)
5,10 (1H, d, CH in 6-Position) 5,73 (1H, CH in 7-Position) 7,1-7,5 (20H, 4Φ)
8,82 (1H, s, -NH-)
9,44 (1H, d,d, -CONH-)

In 4 ml Ameisensäure wurden 100 mg des im Referenzbeispiel 4 (V) erhaltenen Produktes aufgelöst und dann die Umsetzung über Nacht bei Zimmertemperatur durchgeführt. Dann wurde nach Zugabe von 4 ml Wasser die Umsetzung bei 50-55°C in 90 Minuten durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurden Ameisensäure und Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Ethylalkohol aufgelöst. Dann wurde Ethanol teilweise abdestilliert. Es wurde ein öliges Produkt erhalten, welches durch Zugabe von 50 ml eines Gemisches aus Ether und n-Hexan (1 : 1) in Pulver überführt wurde. Es wurden 65 mg des gewünschten Produktes erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
n cm^-1: 2900-3400, 1775, 1670, 1625, 1190, 1135, 715.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):3,92 (2H, S, CH₂ in 2-Position)
5,14, 5,18 (1H, d (jedes), CH in 6-Position) 5,86 (1H, q, CH in 7-Position) 7,3-7,6 (5H, Φ )

Referenzbeispiel 5

Es wurde das gleiche Verfahren durchgeführt, wie im Referenzbeispiel 4-(i) beschrieben, jedoch unter Verwendung von α-Brompropionsäure. Es wurde das gewünschte Produkt erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 2960, 1730, 1365, 1230, 1145, 840.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl₃):
δ (ppm):1,48 (9H, s, -t-Bu)
1,77 (3H, d, CH₃-)

Es wurde das gleiche Verfahren, wie im Referenzbeispiel 4-(iii) angegeben, jedoch unter Verwendung von Ethyl(Z)-2-hydroxyimino- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetat · Hydrochlorid und tert.-Butyl- α-brompropionat ausgeführt. Es wurde das gewünschte Produkt erhalten.

Schmelzpunkt 58-59°C

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3330-3380, 2970, 1730, 1525, 1270, 1180, 1155, 1030, 970, 690.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl₃):
δ (ppm):1,36 (3H, t, CH₃-)
1,25 (9H, s, -t-Bu)
1,57 (3H, d, CH₃-)
4,38 (2H, q, -CH₂-) 6,88 (1H, s, -NH-)
7,1-7,5 (15H, s, 3Φ )

Durch Ausführen des gleichen Verfahrens, wie im Referenzbeispiel 4-(iii) beschrieben, jedoch unter Verwendung von Ethyl(Z)-2-(1- tert.-butoxycarbonyl-ethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- acetat wurde umgesetzt. Es wurde das gewünschte Produkt erhalten.

Schmelzpunkt: 166 bis 167°C (Zersetzung)

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3250, 2960, 1710, 1530, 1245, 1155, 1035, 835, 690.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):1,33 (3H, d, CH₃-)
1,38 (9H, s, -t-Bu) 7,1-7,5 (15H, 3Φ)
8,76 (1H, s, -NH-)

Referenzbeispiel 6

Durch Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Referenzbeispiel 4-(i) angegeben, jedoch unter Verwendung von α-Bromisovaleriansäure, wurde das gewünschte Produkt erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 2970, 1730, 1365, 1135.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
w (ppm):1,00 (3H, d, CH₃-)
1,05 (3H, d, CH₃-)
1,45 (9H, s, -t-Bu)

Es wurde das gleiche Verfahren, wie im Referenzbeispiel 4-(iii) angegeben, unter Verwendung von Ethyl(Z)-2-hydroxyimino-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)acetat · Hydrochlorid und tert.-Butyl-α- bromisovalerat benutzt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Schmelzpunkt: 109-110°C

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3250, 2960, 1730, 1330, 1290, 1180, 1020, 695.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl₃):
δ (ppm):0,99 (3H, t, CH₃-)
1,32 (3H, d, CH₃-)
1,45 (12H, s, -t-Bu, CH₃-) 4,38 (2H, q, -CH₂-) 6,91 (1H, d, -NH-)
7,1-7,5 (15H, 3Φ)

In 343 ml Methanol wurden 6,13 g (0,01 Mol) des im Referenzbeispiel 6-(ii) hergestellten Produktes aufgelöst. Dann wurde eine Lösung von 3,17 g (0,0225 Mol) Kaliumcarbonat in 38 ml Wasser aufgelöst. Die Umsetzung wurde 4 Stunden unter Rückfluß durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurde Methanol abdestilliert und die dadurch erhaltene wässerige Lösung mit 100 ml Wasser und 50 ml 2n Chlorwasserstoffsäure versetzt und zuerst mit 200 ml und danach mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, zweimal mit je 50 ml Wasser und dann mit 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 4,37 g des gewünschten Produktes erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3380, 3230, 2960, 1735, 1695, 1530, 1155, 1135, 1030, 690.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):0,92 (6H, d, CH₃-)
1,40 (9H, s, -t-Bu) 7,1-7,3 (15H, 3Φ)
8,78 (1H, s, -NH-)

Beispiel 1

In 45 ml Dioxan wurden 3,87 g (0,0067 Mol) (Z)-α-(1-tert.- Butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-α-(2-tritylaminothiazol-4- yl)essigsäure suspendiert. Es wurden 914 mg (0,0067 Mol) 1-Hydroxybenztriazol und 1,2 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt und eine Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wurde ausgefällter Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Es wurde eine Dioxanlösung eines aktiven Esters erhalten. Ferner wurde 1,7 g (0,00437 Mol) 7-Amino-3-[(4-carboxy- 3-hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure, erhalten nach Referenzbeispiel 2, in 17 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, dann wurden 1,5 ml Triethylamin zu der Lösung unter Eiskühlung zugefügt. Nach tropfenweiser Zugabe der vorstehend erhaltenen Dioxanlösung des aktiven Esters zu der Lösung ließ man das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur reagieren. Nach beendeter Umsetzung wurde Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 5 ml einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit 20 ml und 10 ml Ethylacetat gewaschen und nach Überschichtung von 50 ml Methylethylketon als obere Schicht über der wässerigen Schicht wurde das Gemisch mit 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Unlösliche Anteile wurden abfiltriert und die wässerige Schicht erneut mit 30 ml und 15 ml Methylethylketon extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt, gut mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde Methylethylketon unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 3,5 g caramelartiges Material erhalten. Das caramelartige Material wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde mit einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure (90 : 10 : 2 im Volumenverhältnis). Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und die Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 640 mg (Z)-3-[4-(1-Carbamoyl-1-carboxymethyliden)- 1,3-dithietan-2-yl]-7-[α-(1-tert.-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)- a-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-Δ³- cephem-4-carbonsäure erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3360, 2970, 1780, 1720, 1665-1670, 1625, 1490, 1365, 1140.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):1,38 (9H, s, tBu)
3,90 (2H, s, CH₂ in 2-Position)
5,12 (1H, d, CH in 6-Position)
5,68 (1H, q, CH in 7-Position) 7,24-7,28 (15H, CΦ₃)
8,72 (1H, s, Φ₃CHN-)
9,26 (1H, d, -CONH-)

Nach Abkühlen von 5 ml Trifluoressigsäure auf 5°C wurden 640 mg der vorstehend erhaltenen Verbindung hinzugegeben und das Gemisch 60 Minuten bei 15-17°C umgesetzt. Nach Zugabe von 2,5 ml Wasser unter Eiskühlung wurde 60 Minuten bei 10-15°C weiter umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wurden Trifluoressigsäure und Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 3 ml Ethanol aufgelöst. Dann wurde Ethanol teilweise unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von 20 ml Ether und anschließender Filtration als Pulver erhalten. Das so erhaltene Pulver wurde gut mit Ether gewaschen und getrocknet. Es wurden 308 mg (Z)-7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)-α- (1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[4-(1-carbamoyl-1- carboxymethyliden)-1,3-dithietan-2-yl)-Δ³-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3400, 1770, 1620-1680, 1480, 1355, 1260, 1180-1185, 1140.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):1,46 (6H, s, -CH₃)
3,94 (2H, CH₂ in 2-Position)
5,16 (1H, d, CH in 6-Position) 5,88 (1H, q, CH in 7-Position) 9,42 (1H, d, -CONH-)

Beispiel 2

Zu 12 ml Dioxan wurden 1,14 g (0,002 Mol) (Z)-2-(1-tert.-Butoxycarbonylcyclobut- 1-yloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure, 264 mg (0,002 Mol) 1-Hydroxybenztriazol und 482 mg (0,0023 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt. Man ließ eine Stunde bei Zimmertemperatur reagieren. Nach beendeter Umsetzung wurde ausgefällter Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Es wurde eine Dioxanlösung eines aktiven Esters erhalten. Andererseits wurden 778 mg (0,002 Mol) 7-Amino-3-[(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5- yl)thiomethyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure in 8 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und 836 µl Triethylamin zugegeben und bei einer Temperatur unter 20°C aufgelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise die vorstehend genannten Dioxanlösung des aktiven Esters hinzugefügt und danach die Reaktion 3 Tage bei Raumtemperatur durchgeführt.

Nach beendeter Umsetzung wurde Dioxan unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgelöst. Die Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat gewaschen. Dann wurde 50 ml Methylethylketon als Schicht auf die so gebildete wässerige Schicht angeordnet. Das Gemisch wurde durch die Zugabe von 12 ml 2n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Unlösliche Anteile wurden abfiltriert und die organische Schicht gesammelt. Die wässerige Schicht wurde zuerst mit 30 ml und dann mit 15 ml Methylethylketon extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 30 ml Wasser und danach mit 30 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde Methylethylketon unter vermindertem Druck abdestilliert. 1,54 g caramelartiges Material wurde erhalten. Es wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Eluiert wurde mit einem Gemisch aus Chloroform, Isopropylalkohol und Ameisensäure (90 : 10 : 2 im Volumenverhältnis). Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Es wurden 464 mg (Z)-3-[4-(1-Carbamoyl-1-carboxymethylen)- 1,3-dithietan-2-yl]-7-[α-(1-tert.-butoxycarbonylcyclobut- 1-yloxyimino)-2-(2-tritylamino)thiazol-4-yl)acetamido]- Δ³-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3300-3350, 2950, 1770, 1720, 1670, 1620, 1485, 1360, 1135, 690.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):1,39 (9H, s, -t-Bu)
1,80-2,40 (6H, m, Cyclobutanring)
3,92 (2H, s, CH₂ in 2-Position)
5,16 (1H, d, CH in 6-Position) 5,70-5,90 (1H, q, CH in 7-Position) 7,10-7,40 (15H, CΦ₃)
8,78 (1H, s, -NH-)
9,3-9,5 (1H, d, -CONH-)

10 ml Trifluoressigsäure wurden durch Eiskühlung unter 10°C gebracht und 460 mg der vorstehend hergestellten Verbindung dazugegeben. Danach wurden 6,4 ml Wasser zu dem Gemisch bei 17-19°C für 60 Minuten gegeben und dann unter Eiskühlung die Umsetzung 60 Minuten bei 17-19°C durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wurden Trifluoressigsäure und Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem so erhaltenen Rückstand 10 ml Ethanol gegeben. Ethanol wurde teilweise abdestilliert, wodurch ein öliges Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Zugabe von 10 ml Ether und darauffolgend 10 ml n-Hexan in ein Pulver überführt. Es wurden 357 mg (Z)-7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)-α-1-carboxy cyclobut-1-yloxyimino)acetamido]-3-[4-carbamoylcarboxymethylen)- 1,3-dithietan-2-yl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3300, 2940, 1760, 1580-1680, 1480, 1370, 1250, 1140.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):1,92, 2,38 (6H, Cyclobutanring)
3,96 (2H, s, CH₂ in 2-Position)
5,18 (1H, d, CH in 6-Position) 5,91 (1H, q, CH in 7-Position) 9,51 (1H, d, -CONH-)

Beispiel 3

Durch Anwendung des gleichen Verfahrens, wie im Beispiel 2-(i) angegeben, wurden unter Verwendung von (Z)-α-(1-tert.-Butoxycarbonylcyclopent- 1-yloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- essigsäure und 7-Amino-3-[(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)- thiomethyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure die Verbindung (Z)-3-[4- (1-Carbamoyl-1-carboxymethylen)-1,3-dithietan-2-yl]-7-[α-(1- tert.-butoxycarbonylcyclopent-1-yloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-- 4-yl)acetamido]-Δ³-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):1,36 (9 H, s, -t-Bu)
1,66, 1,96 (je 4H, m, Cyclopentanring)
3,92 (2H, s, CH₂ in 2-Position)
5,15 (1H, d, CH in 6-Position) 5,7-5,8 (1H, q, CH in 7-Position) 7,1-7,4 (15H, CΦ₃)
8,74 (1H, s, Φ₃CHN-)
9,2-9,36 (1H, d, -CONH-)

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie im Beispiel 2-(ii) angegeben, wurde unter Verwendung von (Z)-3-[4-(1-Carbamoyl-1- carboxymethyliden)-1,3-dithietan-2-yl]-7-[α-(1-tert.-butoxycarbonylcyclopent- 1-yloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- acetamido]-Δ³-cephem-4-carbonsäure, 206 mg (Z)-7-[α-(2-Aminothiazol- 4-yl)-α-(1-carboxycyclopent-1-yloxyimino)acetamido]-3- [4-(1-carbamoyl-1-carboxymethylen)-1,3-dithietan-2-yl]-Δ³- cephem-4-carbonsäure erhalten. Das Produkt wurde durch eine Säule, gefüllt mit Ionen-Austauscherharz Diaion HP-20, gegeben und dann gefriergetrocknet. Es wurde Tris-Natrium(Z)-7-[α-(2-Aminothiazol- 4-yl)-α-(1-carboxylatcyclopent-1-yloxyimino)acetamido]- 3-[4-(1-carbamoyl-1-carboxylatmethylen)-1,3-dithietan-2-yl]-Δ³- cephem-4-carboxylat erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3350-3400, 1750, 1620, 1520, 1380, 1350.

Kernresonanzspektrum (in D₂O):
δ (ppm):1,73, 2,06 (je 4H, m, Cyclopentanring)
4,06 (2H, d, CH₂ in 2-Position)
5,28 (1H, d, CH in 6-Position) 5,84 (1H, d, CH in 7-Position)

Beispiel 4

Durch Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Referenzbeispiel 3-(iii) angegeben, jedoch unter Verwendung von (Z)-3-[(4-Carboxy-3- hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl]-7-[α-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-α-(1-tert.-butoxycarbonyl-2-methylpropoxyimino)acetamido]- Δ³-cephem-4-carbonsäure wurde das gewünschte Produkt erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3350, 2960, 1780, 1670, 1490, 1360, 1250, 1150, 1020, 690.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):0,94 (6H, d, CH₃-)
1,40 (9H, s, -t-Bu) 3,90 (2H, q, CH₂ in 2-Position)
4,18 (1H, d, -CH-)
5,14 (1H, d, CH in 6-Position) 5,6-5,86 (1H, m, CH in 7-Position) 7,1-7,5 (15H, 3Φ)
8,76 (1H, s, -NH-)
9,3-9,54 (1H, m, -CONH-)

Es wurde das gleiche Verfahren angewandt, wie im Referenzbeispiel 4 (VI) beschrieben, das heißt, die Entfernung der Schutzgruppe aus (Z)- 3-[4-(Carbamoylcarboxymethylen)-1,3-dithietan-2-yl]-7-[α-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-α-(1-tert.-butoxycarbonyl-2-methylpropoxyimino) acetamido]-Δ³-cephem-4-carbonsäure mit Ameisensäure durchgeführt.

Infrarotabsorptionsspektrum:
n cm^-1: 3100-3400, 2960, 1770, 1620, 1520, 1380, 1230-1270, 1020.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
w (ppm):0,97 (6H, d, CH₃-)
1,9-2,3 (1H, m, -CH-)
3,93 (2H, q, CH₂ in 2-Position) 5,18 (1H, d, CH in 6-Position) 5,8-5,98 (1H, m, CH in 7-Position) 7,23 (1H, s, -NH-)
9,38-9,64 (1H, m, -CONH-)

Beispiel 5

Durch Anwendung des gleichen Verfahrens, wie im Beispiel 2-(i) beschrieben, wurde unter Anwendung von 510 mg der im Referenzbeispiel 5-(iii) erhaltenen Verbindung 5 ml Dioxan, 124 mg 1- Hydroxybenzotriazol und 190 mg Dicyclohexylcarbodiimid eine Dioxanlösung eines aktiven Esters erhalten. Andererseits wurde die vorstehende Dioxanlösung des aktiven Esters tropfenweise zu dem Gemisch (Lösung) aus 500 mg 7-Amino-3-[(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol- 5-yl)thiomethyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure, 3 ml Dimethylsulfoxid und 450 µl Triethylamin tropfenweise zugefügt. Es wurden 335 mg (Z)-3-[4-(1-Carbonyl-1-carboxymethylen)-1,3- dithietan-2-yl]-7-[α-(tert.-butoxycarbonylbenzyloxyimino)-α- (2-tritylaminotriazol-4-yl)acetamido]-Δ³-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3300-3350, 2960, 1780, 1720, 1675, 1625, 1490, 1365, 1250, 695.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):1,28 (3H, d, CH₃-)
1,37 (9 H, s, -t-Bu)
3,90 (2H, s, CH₂ in 2-Position) 5,12 (1H, d, CH in 6-Position)
5,55 (1H, d,d, CH in 7-Position) 7,10-7,40 (15H, CΦ₃)
8,78 (1H, s, -NH-)
9,3-9,5 (1H, -CONH-)

Durch Anwendung des gleichen Verfahrens, wie im Referenzbeispiel 4 (VI) angegeben, wurden unter Verwendung von 330 mg der vorstehend erhaltenen Verbindung (i) die Schutzgruppe der Verbindung mit Ameisensäure entfernt und 230 mg des gewünschten Produktes erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
ν cm^-1: 3260-3320, 1765, 1670, 1620, 1485, 1360-1390, 1250, 1190, 1030, 795.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in d₆-DMSO):
δ (ppm):1,43 (3H, d, CH₃-)
3,94 (2H, s, CH₂ in 2-Position) 5,17 (1H, d, CH in 6-Position) 5,8-6,0 (1H, m, CH in 7-Position) 9,46, 9,51 (1H, d (jedes), -CONH-)

Claims

1. Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I worin R eine Gruppierung der Formel darstellt, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylidengruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen bedeutet; und ihre Salze.

2. Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporinverbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Ia worin R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 angegeben, hat und R⁶ eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base in an sich bekannter Weise umgelagert wird und, wenn R⁶ eine geschützte Aminogruppe ist, am so erhaltenen Reaktionsprodukt die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise abgespaltet und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer pharmazeutisch zulässigen Base oder Säure umgesetzt wird.

3. Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporinverbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II worin R⁴ das schon erläuterte R bedeutet, worin die Carboxygruppe geschützt ist, oder eines ihrer reaktiven Derivate ist, mit einer Verbindung der Formel III in an sich bekannter Weise umgesetzt wird und wobei R⁵ eine Schutzgruppe der Carboxygruppe darstellt, die erhaltene Verbindung der Formel Ia in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base umgelagert wird und am so erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel Ib die Entfernung der Schutzgruppe für die Carboxygruppe und die Entfernung der Schutzgruppe für die Aminogruppe gleichzeitig durchführt.

4. Arzneimittelzubereitung, die eine Verbindung oder deren Salz gemäß dem Anspruch 1 sowie übliche pharmazeutische Verdünnungs- und Bindemittel enthält.