DE2700271A1

DE2700271A1 - Thienopyridinderivate

Info

Publication number: DE2700271A1
Application number: DE19772700271
Authority: DE
Inventors: Yutaka Kuwada; Kanji Meguro
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-01-06
Filing date: 1977-01-05
Publication date: 1977-07-14
Also published as: GB1523554A; US4145418A; FR2337729A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Thienopyridinderivate der allgemeinen Formel (I)

CONH-CH-CONH -

U)

1 ^X2

in der R und R gleich oder verschieden sind und

Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe

oder ein Halogenatom darstellen,

1 2

xn der R und R - zusammengenommen - eine Alkylen-

gruppe bedeuten können,

X Wasserstoff oder eine Alkylgruppe,

Y Sauerstoff oder Schwefel,

Z eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist,

R Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe,

709828/103S

2 7 ι. i^; i v ·/

R eine Gruppe der Formeln

-C(CH )--CH-COOH oder -CH₉-C(CH R⁴)=C-COOH, (2) ^J ^l 1(3) (2)^{Δ Z} f(4)

4
wobei R Wasserstoff, eine Acyloxygruppe oder einen nucleophilen Verbindungsrest

bedeuten/sowie davon abgeleitete pharmazeutisch verträgliche Salze.

Bei den Thienopyridinderivaten (I) können die

1 2
Alkylreste R , R und X eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclopropylmethyl- oder Cyclohexylgruppe bedeuten, um nur einige wenige Möglichkeiten zu nennen. Im allgemeinen wird von geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

1 2
Gebrauch gemacht. Wo R und R - zusammengenommen - eine Alkylengruppe, wie Trimethylen oder Tetramethylen, darstellen, bilden sie einen fünf- bis sechsgliedrigen alicyclischen "verschmolzenen" Ring, wobei dieser Ring eine ungesättigte Stelle und/oder Substituenten, wie die vorstehend erwähnten Alkylgruppen, erfassen kann. Das

1 2
Halogen R , R kann z.B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod

1 2
sein. R und R können ebenfalls eine Aryl- oder Aralkylgruppe, wie eine Phenyl-, Chlorphenyl-, Tolyl-, Benzyl-, Phenäthylgruppe und dgl., bedeuten. Als Substituenten der Phenylgruppe können die Hydroxyl-, Amino-, Nitro- und Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die vorstehend bereits erwähnt worden ist, genannt werden. Als Alkoxygruppe R kann eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methoxy-, Äthoxy- und Propoxy-

4 gruppe, genannt werden. Die Acyloxygruppe R kann z.B.

2 7 0 υ 2 7 1

die Acetyloxy-, Propionyloxy-, 3-Oxobutyryloxy-, 3-Carboxypropionyloxy-, 2-Carboxybenzoyloxy-, 4-Carboxypropionyloxy-, Mandelyloxy-, 2-(Carboäthoxycarbamoyl)-benzyloxy-, 2-(Carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy- oder 3-Äthoxycarbamoylpropionyloxygruppe erwähnt werden. Der nukleophile Verbindungsrest kann z.B. eine quaternäre Ammoniumgruppe oder eine Mercaptogruppe substituiert durch eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe - sein. Die Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe ist ein 5- oder sin 6-gliedriger Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt worden sind, wie z.B. die Pyridyl-, N-Oxidpyridyl-, Pyrimidyl-, Pyridazinyl-, N-Oxid-pyridazinyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, 1,2,3-Thiadiazolyl-, 1,2,4-Thiadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, 1,2,5-Thiadiazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, 1,2,4-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,2,5-Oxadiazolyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1 ,2,4-Triazolyl-, IH-Tetrazolyl- oder 2H-Tetrazolylgruppe. Unter diesen Gruppen wird eine Thiadiazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolylgruppe besonders bevorzugt. Diese Heteroringe können die folgenden Substituenten tragen: niedere Alkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl-, Propylgruppe usw., niedere Alkoxygruppen, wie die Methoxy-, Äthoxygruppe usw., Halogene, wie Chlor, Brom usw., Halogenalkylgruppen, wie die Trifluormethyl-und die Trichlormethylgruppe usw., die Hydroxylgruppe, Mercapto-, Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Morpholin-, Sulfo-, Alkoxycarbonyl-, Mono-, Di- oder Trialkylaminoalkylgruppe, wie die Dimethylaminoäthylgruppe usw.,

709828/

Mono- oder Dialkylcarbonylalkylgruppen, Alkylthioalkylgruppen, wie die Methylthioraethylgruppe usw., die Mercapto- und Aminogruppen, wie jene vorstehend beschriebenen, durch Alkylgruppen substituierte Gruppen. Die Alkyl- oder Alkoxygruppen in den Substituentengruppen an den Heteroringen, die vorstehend beispielhaft angeführt worden sind, haben 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Als quaternäre Anunoniumgruppe kann eine Pyridinium-, 3-Methylpyridinium-, 4-Methylpyridinium-, 3-Chlorpyridinium-, 3-Brompyridinium-, 3-Jodpyridinium-, 4-Carbamoylpyridinium-, 4-(N-Hydroxymethylcarbamoy1)-pyridinium-, 4-(N-Carbomethoxycarbamoyl)pyridinium-, 4-(N-Cyancarbamoyl)pyridinium-, 4-(Carboxymethyl)pyridinium-, 4-(Hydroxymethyl)pyridinium-, 4-(Trifluormethyl)pyridinium-, Chinolinium-, Pikolinium-, Lutidiniumgruppe usw. genannt werden. Die 4-Carboxylgruppe am Cephemring und/oder die Sulfo- oder andere saure Gruppe in dem 7-Acylanteil dieser Thienopyridin-Derivate (I) kann entweder ungeschützt oder in Form eines Salzes geschützt sein, z.B. durch die Salze nicht toxischer Kationen, wie Natrium, Kalium usw., basischer Aminosäuren, wie Arginin, Ornithin, Lysin, Hystidin usw., oder Polyhydroxyalkylaminen, wie N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Trishydroxymethylaminomethan usw..

Die Verbindungen (I) nach der vorliegenden Erfindung erfassen zwei typische Verbindungsklassen, insbesondere:

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270U27'\

-CONlI-CH-CON!! -ft fs ^fW (I-a)

COOH

In diesen Formeln haben die jeweiligen Symbole die gleiche Bedeutung, die vorstehend bereits definiert

wurde.

In der Verbindungsklasse (I-a) ist R vorzugsweise Wasserstoff.

Im folgenden werden typische Beispiele der durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen aufgezählt, um eine Erläuterung zu geben:

Verbindung (I-a)

D(-)-oL -(7-Äthyl-4, 7-dihydro-4-oxothieno[2 , 3-b]-pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin und dessen Salz ;

D(-)-α -(7-Äthyl-4,7-dihydro-2-methyl-4-oxothienoj^2 ,3-b]pyridin-5-carboxamido) benzylpenicillin und dessen Salz;

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D(-) -CX - (1-Äthyl-1 ,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-[IJ-benzothienof 2,3-b] pyridin-3-carboxamido)benzylpenicillin und dessen Salz;

D(-)-d. -(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-I 2, 3-b]pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin und dessen Salz;

D (-) -ÖL - ( 2-Brom-4 , 7-dihydro-4-oxothieno[2 , 3-b] pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin und dessen Salz;

D(-)-α -(2-Chlor-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-L2,3-b]pyridin-5-carboxamido)-p-hydroxybenzylpenicillin und dessen Salz;

D(-)-A -(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-U2,3-b]pyridin-5-carboxamido)-p-hydroxybenzylpenicillin und dessen Salz;

D (-) - et- (2-Brom-7-äthyl-4 , 7-dihydro-3-methy1-4-oxothieno[.2 , 3-b]pyridin-5-carboxamido) benzylpenicillin und dessen Salz;

D(-)-oi.-(4-Hydroxy-2-methyl-3-phenylthieno[2,3-b]-pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin und dessen Salz;

D(-)-oC -(2-Benzyl-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno- ]_2 , 3-b] pyridin-5-carboxamido) benzylpenicillin und dessen Salz und

D(-)-CC -(2-Brom-4,7-dihydro-7-methyl-4-oxothieno-[_2 , 3-b] pyridin-5-carboxamido) benzylpenicillin und dessen Salz.

Verbindung (I-b)

(-)-oL-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-(_2 , 3-bj pyridin-5-carboxamido) - CC -phenylacetamido] -3- (1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure;

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(-) -(X. - (2-Brom-7-äthyl-4 , 7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)-OC-4-hydroxyphenylacetamido) 3—(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure;

l-\p (-) - OC - (2-Brom-7-äthyl-4 , 7-dihydro-4-oxothieno-1.2 , 3-b J pyridin-5-carboxamido) -ei. -phenylacetamidoJ-3- (1 methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-S-cephem^-carbonsäure;

7-[d(-)-OC-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno- C2,3-b]pyridin-5-carboxamido)-d. -phenylacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure;

7-[d (-) - OC - ('2-Brom-4 , 7-dihydro-7-methyl-4-oxothieno- \_2 , 3-b] pyridin-5-carboxamido) -ot -phenylacetamido]] -3- (1 , 2 , 3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsaure,·

7-Fd(-)- ot-(2-Brom-4,7-dihydro-7-methy1-4-oxothieno- [2,3-b]pyridin-5-carboxamido)-οι -phenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure;

7-fü(-)-ot-(2-Brom-4,7-dihydro-7-methy1-4-oxothieno-C2, 3-b3pyridin-5-carboxamido) - Ot -phenylacetamido] — 3 — £_1 - (2-dimethylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-ylthiomethylJ-3-cephem-4-carbonsäure;

7-Fd(-)-oC-(7-Äthy1-4,7-dihydro-2-methy1-4-oxothieno- L2,3-b]pyridin-5-carboxamido)-d -phenylacetamidoJ-3-(1-me thy1-1H-tetrazol-5-yIthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;

7-[p(-)-ot-(4,7-dihydro-2,7-dimethyl-4-oxothieno- L2,3-b]pyridin-5-carboxamido)-oL -phenylacetamido^-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure;

7-[p(-)- OC-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[] 2 , 3-b]pyridin-5-carboxamido) -oC -pheny 1 acetamido]-3-methy 1-3-cephem-4-carbonsäure und

7-[d(-)-ot-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-1.2, 3-b]pyridin-5-carboxamido) - 06-phenylacetamidoJcephaIosporansäure ( "...cephalosporanic acid").

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2 7 O O 2 7 1

Diese Verbindungen (I) können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel

ι— COOi i

(II)

in der alle Symbole die gleiche Bedeutung haben, die vorstehend definiert worden ist, mit einer Verbindung der Formel

,3

KU,- CH-COIiH

f\

-N R

(III)

in der alle Symbole die gleiche Bedeutung haben, die vorstehend bereits definiert worden ist, hergestellt werden.

Die Verbindungen (I) können ebenfalls durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

R'

H ■

CON!! —CH-COOH

(IV)

in der alle Symbole die gleiche Bedeutung haben, die vorstehend bereits definiert worden ist, mit einer Verbindung der Formel

R-

NH

(V)

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2 7 O O 2 7 1

Des weiteren können die durch die folgende Formel dargestellten Verbindungen, die zur Klasse der Verbindungen I-b gehören,

in der R einen nukleophilen Verbindungsrest darstellt, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

COiJl i —Γ!'— i-r.MH 4 S

J N^

COOH

in der R Halogen oder eine Acyloxygruppe bedeutet, mit einer nukleophilen Verbindung hergestellt werden.

Das durch R dargestellte Halogen kann ebenfalls die-

1 2 jenigen erfassen, die im Zusammenhang mit R und R vorstehend erwähnt worden sind.

Bei der Durchführung des ersten und zweiten Verfahrens, die oben genannt wurden, können die Carbonsäuren (II) und (IV) als Ausgangsmaterial entweder als freie Säure oder in Form

- 10 -

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ORIGINAL INSPECTED

eines reaktionsfähigen Derivats (von der Carboxyl funktion) zur Anwendung gebracht werden. Somit werden die genannten Säuren (II) und (IV) jeweils als freie Säure oder z.B. als Natrium,-, Kalium-, Calcium-, Trimethylamin- oder Pyridinsalz oder als irgendeines solcher reaktionsfähiger Derivate, wie die entsprechenden Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Amide oder aktive Ester, zur Reaktion gebracht. Als Beispiele von aktiven Estern können genannt werden: p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydrox>phthalimidester usw.. Als Beispiele der genannten gemischten Säureanhydride können die gemischten Anhydride mit Carbonsäuremonoestern, wie Carbonsäuremonomethylester, Carbonsäuremonoisobutylester usw., und die gemischten Anhydride mit gegebenenfalls halogenierten niederen Alkansäuren, wie die Pivalinsäure und die Trichloressigsäure, genannt werden. Wenn die Verbindungen (II) oder (IV) als freie Säure oder in Form eines Salzes eingesetzt werden, kann ein geeignetes Kondesationsmittel zur Anwendung kommen. Als solche Kondensationsmittel können dehydratisierende Mittel angegeben werden, wie N,N'-disubstituierte Carbodiimide, z.B. N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimide, Azolide, wie N,N¹-Carbonylimidazol, N,N'-Thionyldiimidazol, Phosphoroxidchlorid, Alkoxyacetylen und dgl.. Unter Anwendung eines derartigen Kondensationsmittels verläuft die Reaktion scheinbar über die Bildung eines reaktiven Derivates der Carbonsäure. Wenn die Ausgangsverbindung (III) eine Aminogruppe enthält, ist es in gewissen Fällen vorteilhaft, die Aminogruppe vorher abzuschirmen. Zu diesem Zweck kann eine Aminogruppe eingesetzt werden, die durch eine Acylgruppe, die unter milden Bedingungen leicht entfernt werden kann (z.B. unter milden sauren oder alkalischen Bedingungen, unter reduzierenden Bedingungen, wie bei einer katalytischen Reduktion, usw.) oder eine Aminogruppe, die mittels einer

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Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder Essigsäure protoniert worden ist, eingesetzt werden. Somit kann die oben erwähnte Acylgruppe die Formyl-, Amyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 2-Methylsulfonyläthoxycarbonylgruppe und dergleichen erfassen.

Die 4-Carboxylgruppe der Verbindung (III) und der Verbindung (V) kann in Form der Salze von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen oder organischen Aminen, wie Natrium, Kalium, Magnesium, Aluminium, Triäthylamin usw., oder von Estern vorliegen, die leicht zur freien Carboxylgruppe durch Behandlung mit einer Lauge, Säure oder einem Enzym oder durch Reduktion umgesetzt werden können, oder sie kann auch Aktivität in vivo" zeigen, wie als 2-Methylsulfonyläthyl, Trimethylsilyl, Dimethylsilenyl, Benzhydryl, 2,2,2-Trichloräthyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Methoxymethyl und dergleichen.

Die Reaktionen des ersten und des zweiten Verfahrens, die oben genannt worden sind, können gewöhnlich gleichmäßig und mit Vorteil in einem Lösungsmittel zum Ablauf gebracht werden. Als Lösungsmittel kommen beliebige übliche Lösungsmittel oder eine Mischung dieser Lösungsmittel für die Anwendung in Frage, sofern sie für die vorliegende Reaktion nicht nachteilig sind. Unter anderem gehören hierzu: Wasser, Aceton, Diisobutylketon, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthylen, Pyridin, Dimethylanilin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid usw. Da die Reaktionstemperatur nicht von besonderer Bedeutung ist, wird die Reaktion gewöhnlich unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Wenn die Reaktion unter Freisetzung von Säure abläuft, wird sie - wenn notwendig in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen, die für diesen Zweck angewendet werden, können die folgenden genannt werden: aliphatische, aromatische oder heterocyclische

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¹It ·

Stickstoff enthaltende Basen, Alkalimetallcarbonate und Alkalimetallbicarbonate, wie Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Äthylmorpholin, Pyridin, Collidin, 2,6-Lutidin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. In gewissen Fällen wird die Reaktion in einem Inertgas, wie Stickstoff, durchgeführt.

Die Carbonsäure (IV) als Ausgangsmaterial des Verfahrens (2) kann leicht durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Verbindung der Formel:

NH-CH-COOH unter den Bedingungen, die mit den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen vergleichbar sind, hergestellt werden.

Entsprechend dem obigen dritten Verfahren wird die Verbindung (VI) mit einer nukleophilen Verbindung zur Reaktion gebracht. Die Verbindung (VI) kann als freie Verbindung oder in Form eines Salzes einer Base, wie der eines Alkalimetalls, z.B. von Natrium,Kalium usw., oder eines organischen Amins, z.B. des Trimethylamins, Triäthylamins usw.,verwendet werden. Wenn es sich bei der nukleophilen Verbindung um ein Thiol handelt, wird sie als freies Thiol oder in Form eines Salzes an der Thiolfunktion, z.B. als das Salz eines Alkalimetalls, wie des Lithiums, Natriums oder Kaliums, umgesetzt. Diese Reaktion wird gewöhnlich in der Nähe des Neutralpunktes und bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen auf etwa 40 bis 80⁰C durchgeführt. Die Reaktion läuft in einem Lösungsmittel ab, das vorzugsweise Wasser oder ein wässriges Lösungsmittel, wie eine Mischung aus Wasser mit einem hochpolaren, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol oder Dimethylsulfoxid, darstellt. Wenn die Verbindung (VI) in freier Form eingesetzt wird, ist es gelegentlich vorteilhaft, eine basische Verbindung, z.B. Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, zu dem Reaktionssystem hinzuzufügen, um es neutral zu machen. Wenn nötig, kann auch eine Pufferlösung eingesetzt

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A'

werden. Da die Reaktionszeit und die anderen Bedingungen erstrebenswerterweise im Hinblick auf das Ausgangsmaterial, das Lösungsmittel, die Temperatur und die anderen Variablen gewählt werden, kann die Reaktion z.B. durch ein Erhitzen der Verbindung (VI) in einem polaren Lösungsmittel (Wasser oder ein wässriges organisches Lösungsmittel) und in Gegenwart von ein oder mehreren molaren Äquivalenten der nukleophilen Verbindung bei Raumtemperatur bis 80⁰C einige wenige Tage oder mehrere Stunden durchgeführt werden. Diese Reaktion kann in Gegenwart von zehn molaren Äquivalenten eines anorganischen Salzes, wie KSCN oder KJ, durchgeführt werden. Als Beispiele der genannten nukleophilen Verbindung können angeführt werden: Pyridin, Nicotinamid, Isonicotinamid, 5-Mercaptotetrazol, 5-Mercapto-1-methyltetrazol, 5-Mercapto-2-methyltetrazol, 5-Methyl-2-mercapto-1,3,4-thiazol, 5-Amino-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol, 2,5-Dimercapto-1,3,4-thiadiazol und dergleichen.

Unter Bezugnahme auf die allgemeinen Formeln (I), (II) und (IV), in denen X ein Wasserstoffatom ist, haben diese Verbindungen die folgenden Formeln (I¹), (II¹) bzw. (IV), wobei jede eine tautomere Form der entsprechenden Verbindung darstellt.

CONHCIiCONH-I f \ (]-.)

0'

■7 y? i\ R

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ORIGINAL INSPECTED

YH

CONH- CH- COOH

(IV)

Hierin haben die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung, die vorstehend bereits definiert worden ist.

Daher wird bei der Herstellung eines reaktionsfähigen Derivates an der Carbonylfunktion der Ausgangsverbindungen (II) oder (IV), insbesondere ein gemischtes Säureanhydrid von (II) oder (IV), das Alkoxycarbonylchlorid oder Acylchlorid vorzugsweise in einem Anteil von nicht weniger als 2 molaren Äquivalenten angewendet, da ein derartiges Aktivierungsmittel teilweise infolge der -YH-Funktion verbraucht wird. Dieses Verfahren läßt ein Produkt der allgemeinen Formel (VIII) entstehen:

CÜNH- CH-CONii

(VIII)

In dieser Formel stellt R eine Alkoxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstcffatomen dar, die ggf. halogeniert sein können. Die anderen Symbole haben die gleiche Bedeutung, die vorstehend bereits definiert worden ist. Die angestrebte Verbindung (I) (X=Wasserstoff) kann durch Behand-

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- 15 ORIGINAL INSPECTED

lung mit einem basischen Reaktionsmittel, entweder ohne Isolierung von (VIII) oder nach Isolierung aus der Reaktionsmischung erhalten werden. Als Beispiele des genannten basischen Reaktionsmittels können angegeben werden: Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, wässriges Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Piperidin, Morpholin, Kaliumacetat, Natriumacetat, Natrium-2-äthylhexanoat, Kalium-2-äthylhexanoat und dergleichen.

Das anfallende Thienopyridinderivat kann nach Durchführung einer entmaskierenden Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe in an sich bekannter Weise - wenn notwendig - isoliert und durch herkömmliche Verfahrensmaßnahmen gereinigt werden, wie durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, durch Einstellung des pH-Wertes, durch Phasenüberführung, Destillation, Kristallisation, Umkristallisation oder Chromatographie (an Polystyrolharzen, sulfonierten Polystyrolharzen und dergleichen) . Wenn die Aminogruppe im Ausgangsmaterial durch Protonierung mittels einer Säure geschützt worden ist, wird die freie Aminoverbindung durch einfache pH-Regelung in der Reinigungsstufe erhalten. Wenn die Aminogruppe durch eine Acylgruppe geschützt worden ist, kann die freie Aminoverbindung durch eine herkömmliche entacylierende Behandlung, die für die jeweilige Acylgruppe geeignet ist, durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit einer Säure, wobei die Acylgruppe eine Formyl-, Amyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe ist, oder durch Reduktion, wenn die Acylgruppe eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonalgruppe darstellt, oder durch Behandlung mit einem Alkali zur Entfernung des 2-Methylsulfonyläthoxycarbonylrests. Des weiteren können die Thienopyridinderivate (I) so ausgelegt sein, daß sie als freie Verbindung oder in Form eines Salzes an der 3- oder 4-Carboxylfunktion verwendet werden, wie als Salze nicht toxischer Kationen, wie von Natrium, Kalium und der-

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- 16 -

- ** - 2'/i.ui27

•W

gleichen, basischen Aminosäuren, ζ.Β. Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin und dergleichen, und von Polyhydroxyalkylaminen, z.B. N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Trishydroxymethylaminomethan und dergleichen.

Die Thienopyridinderivate (I) gemäß vorliegender Erfindung stellen Antibiotika dar, die gegen ein breites Spektrum gram-positiver und gram-negativer Bakterien Aktivität zeigen, insbesondere sind sie aktiv gegen Bakterien der Gattung Pseudomonas. Verbesserte Inhibierungsaktivität und ein ausgeweitetes bakterienwachstumhinderndes Spektrum werden ebenfalls gegen Escherchia coli, Klebsieila pneumoniae und Bakterien der Gattung Proteus beobachtet.

Ähnlich wie die bekannten Penicilline oder Cepha losporine werden die Thienopyridinderivate (I) gemäß vorliegender Erfindung oral als angehäufte Pulver oder in Mischung mit physiologisch verträglichen Lösemitteln, Trägern oder Arzneimittelträgern in der Dosierungsform von Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten und dergleichen verabreicht. Sie können als Lösungen, Suspensionen und dergleichen zum Gebrauch als Injektionen oder in Zumischung zu Salben oder anderen Grundstoffen, die an sich bekannt sind, als Medikament für äußere Anwendung formuliert werden. Diejenigen Thienopyridinderivate (I), von denen spezielle oben genannt wurden, werden z.B. bei Pseudomonas-Infektionen in einer Dosierungsmenge von 5 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 50 mg/kg einer erwachsenen Person täglich verabreicht^ zwar in etwa 3 bis 5 aufgeteilten Dosen auf dem oralen oder anderen Wege. Bei Infektionen durch andere gram-negative oder gram-positive Bakterien können die gleichen Verbindungen genauso wie die bekannten Penicilline oder Cephalosporine angewendet werden.

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Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele detaillierter beschrieben, die jedoch nicht als beschränkend aufzufassen sind, sondern lediglich dem Zwecke der Erläuterung dienen.

Beispiel 1

D(-)-α-(7-Äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno[2,3-b-]-pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin

Eine Mischung von 223 mg 7-Äthyl-4,7-dihydro-4-oxothienc-[2 , 3-b]pyridin-5-carbonsäure, 0,15 ml Triäthylamin und 5 ml Dichlormethan wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und unter Rühren mit 0,1 ml Äthylchlorcarbonat tropfenweise versetzt. Die Reaktion wird während 20 Minuten durchgeführt. Dann wird nach Zugabe von 450 mg des D (-) -ot-Aminobenzylpenicillin-(nachfolgend als Ampicillin bezeichnet) triäthylaminsalzes die Reaktion bei 0 bis 10⁰C während 40 Minuten weitergeführt. Das Dichlormethan wird unter vermindertem Druck bei 25⁰C abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von 5 ml Wasser und 3 ml Äther aufgelöst. Geringe Anteile unlöslicher Substanzen werden abfiltriert und die Wasserschicht wird mittels 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingeregelt. Der Niederschlag wird mittels Filtration gewonnen, mit Wasser und Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Mittels der vorgenannten Verfahrensweise werden 428 mg des gewünschten Penicillins in Form eines weißen Pulvers erhalten.

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27 0Ü271

NMR Spektrum (DMSO-d₆)ppm: 1,42, 1.56( jeweils 3H., s,

H³ ^ ^{1>42( >H}' ^{tf C}ä3-^CH2-^}' ⁴·^{18( 1Η}· ^S' ^ "f ^)f

_H COO-

4.28(2H. q, -CH₂-CH₃), 5.35( IH, d, f Λ ),

5.51( IH₁ q, j j I ), 5.94C IH, d. /-CH- ), ca. 0 ' 0

λ V Ή IL CO —

T .2-1M 7H, m, -/ \ + Y ~jf ), 8.69( IH, s, Yj^ ),

9.22( IH, d, NH ), 11.09( IH, d, NH )

Beispiel 2

D(-)-α-(7-Äthyl-4,7-dihydro-2-methyl-4-oxothieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin

Eine Mischung aus 237 mg 7-Äthyl-4,7-dihydro-2-methyl-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure, 0,15 ml Triäthylamin und 5 ml Dichlormethan wird auf 0 bis 5⁰C abgekühlt und unter Rühren mit 0,1 ml Athylchlorcarbonat tropfenweise versetzt. Die Reaktion wird 20 Minuten lang durchgeführt. Nach anschließender Zugabe von 450 mg Ampicillintriäthylaminsalz wird die Reaktion 30 Minuten lang fortgeführt. Das Dichlormethan wird unter vermindertem Druck bei 25°C abdestilliert und der Rückstand in 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol aufgelöst. Unter Kühlen mittels Eis wird die Wasserschicht mittels 2N-HC1 auf einen pH-Wert von 2 eingeregelt. Das anfallende kristalline Pulver wird mittels

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2 7 O μ 2 7 1

Filtration gewonnen, mit Wasser und Äther gewaschen und anschließend über Phosphorpentoxyd getrocknet. Durch das obige Verfahren werden 531 mg des gewünschten Penicillins gewonnen, das bei 164 bis 182°C (Zersetzung) schmilzt.

Spektrum(Dr"'SO-iJ^)PPiT₁: 1.42, 1.57(jedes 311, s,

'' ), l./»2( 5H, t, £h._rC!\- ), «Ϊ.5Κ 3H, s, Jj ti),

-' . ' CHj S

^co°- n

—. H

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d, NII ).

Beispiel 3

D(-)-α-(1-Äthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-[I]-benzothieno[2,3-b]pyridin-3-carboxamido)benzylpenicillin

Eine Mischung von 277 mg 1-Äthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-47 oxo-[I]benzothieno[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure, 0,15 ml Triäthylamin und 5 ml Dichlormethan wird auf 0 bis 5°C

709828/ 1 0 3 β _ ₂₀ _

BAD ORiC

- ** - 2 7 O :"i 2 7 Ί

abgekühlt und unter Rühren mit 0,1 ml Äthylchlorcarbonat tropfenweise versetzt. Die Reaktion wird 20 Minuten lang durchgeführt. Nach anschließender Zugabe von 4 50 mg Ampicillintriäthylaminsalz wird die Reaktion bei 0 bis 10⁰C unter Rühren 30 Minuten lang fortgeführt. Das Dichlormethan wird unter vermindertem Druck bei 25°C abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von 5 ml Wasser und 3 ml Äther unter Eiskühlung aufgelöst. Die Wasserschicht wird mittels 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das anfallende kristalline Pulver wird mittels Filtration gewonnen, mit Wasser und Äther gewaschen und schließlich über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach dem obigen Verfahren werden 648 mg des gewünschten Penicillins erhalten.

HMR Spektrum(DRSO-(I₆)ppm: 1.39( 311, t, CH₃-CH₂- ), l.^L\2, 1 .'.''(jeweils 511, s, Pen' ^' -'-•^^ ^¹"¹» broad,

Λ,² j i! ). ''-I?, 3.0 (jeweils Pll, brmdj. I..

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709828/ 1036

ORIGINAL INSPECTED - 21 -

2700771

Beispiel 4

D (-)-α-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin

Eine Mischung von 302 mg 2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure, 0,15 ml Triäthylamin und 5 ml Dichlormethan wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 0,1 ml Äthylchlorcarbonat versetzt. Nach einer folgenden Zugabe von 450 mg Ampicillintriäthylaminsalz wird die Mischung weiter bei 0 bis 10⁰C während 40 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei 25°C abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgelöst. Kleine Anteile an unlöslichen Substanzen werden abfiltriert. Zu dem Filtrat wird ein gleiches Volumen von Äthanol hinzugegeben. Unter Eiskühlung wird die Mischung mittels 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und die anfallenden Kristalle werden mittels Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Durch das obige Verfahren wurden 510 mg des gewünschten Penicillins eines Schmelzpunktes von 167 bis 170⁰C erhalten.

NMR SpektrumiDMSO-d^ f VJT)) n>iu: i.^tl, 1. ^rjb{ jedes I^ ' } 2.

COO-

d, 1 " Γ ), 5.89'.' IM, :·. φ-CW- ), ca. 7.;?-7.5( 3Ii, J ν ' '

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709828/1036

BAD ORIGINAL

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Beispiel 5

Natriumsalz des D(-)-α-(2-Brom-4,7-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]-pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillins

1) Eine Mischung von 274 mg 2-Brom-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure, 0,3 ml Triäthylamin und 1 0 ml Dichlormethan wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit Athylchlorcarbonat versetzt. Die Reaktion wird 30 Minuten lang durchgeführt. Nach folgender Zugabe von 450 mg Ampicillintriäthylaminsalz wird die Reaktion unter Rühren und bei 0 bis 10⁰C weitere 30 Minuten fortgeführt. Das Dichlormethan wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Zusatz von 10 ml Wasser und 5 ml Äther aufgelöst. Unter Kühlen mittels Eis wird die Wasserschicht unter Verwendung von 2N-HC1 auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die anfallenden Kristalle werden mittels Filtration gewonnen, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet. Durch die obige Verfahrensweise werden 600 mg D(-)-α-(2-Brom-4-äthoxycarbonyloxythieno[2,3-b]-pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin eines Schmelzpunktes von 186 bis 200⁰C (Zersetzung) gewonnen.

NMR Spe ktrum( DMSO-d. )ppm: \.UZ, 1 .06 (jeweils 3H, s, II, /S.

IH, s, I _H COQ

2H, q, -0-CM₂CiI₃ ), 5.56( IH, (J.

5.52( Ui, q, Ί T 1 ), 5.92( ΊΗ, d, φ -CH- ), ca.

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7.2-7.5( 5H, m_f_// \\ ), 7.58C "JH, ·-., 1 Il ), 9.01( IH,

Lj-

s, ^\" CO- ), 9.28( .H, -1, NH ), 1O.'j6( IH, rt, ΓίΗ ) H

709828/1036

- 23 ORIGINAL INSPECTED

2) Zu einer Mischung von 140 mg D(-)-α-(2-Brom-4-äthoxycarbonyloxythieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin (erhalten nach obigem Verfahren 1) und 0,5 ml Dimethylformamid werden 0,2 ml oder eine 2N-Lösung des Natrium-2-äthylhexanoats in Isopropylalkohol hinzugefügt. Es folgt die Zugabe von Aceton und Äther zur anfallenden Lösung. Der pulverförmige Niederschlag wird darauf mittels Filtration gewonnen, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Durch das obige Verfahren werden 7 0 mg der gewünschten Verbindung D(-)-α-(2-Brom-4-hydroxythieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin in Form des Natriumsalzes erhalten.

MMR Spektrum (DMSO-ri,- jppiri: ] . Vl, 1. Ά (jeweils 31', s, CHJ ), 3.99( Hi, s, |~_I; ), ^r>.29( IH, d,

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d, NH )

Beispiel 6

D(-)-α-(2-Chlor-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]pyridin-5-carbox-amido)-p-hydroxybenzylpenicillin

7098^8/1036 - ₂4 -

BAD ORIGINAL

Eine Mischung aus 420 mg D(-)-a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin-(nachfolgend als Amoxycillin bezeichnet) trihydrat, 3 ml Dichlormethan, 3 ml Dimethylformamid, 0,15 ml Triäthylamin und 0,1 g eines Molekularsiebs (Typ 4A) wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, um eine Lösung des Amoxycillintriäthylaminsalzes herzustellen. Getrennt wird eine Mischung aus 257 mg 2-Chlor-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]pyridin- 5-carbonsäure, 0,15 ml Triäthylamin und 6 ml Dichlormethan auf 0 bis 5°C abgekühlt und unter Rühren mit 0,1 ml Äthyl- chlorcarbonat versetzt. ,Die Reaktion wird 20 Minuten lang durchgeführt. Dann wird die Reaktionsmischung tropfenweise zu der obigen Lösung des Amoxycillintriäthylaminsalzes bei 0 bis 5°C unter konstantem Rühren gegeben. Die Mischung wird bei einer Temperatur, die 10⁰C nicht überschreitet, eine Stunde lang weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wird gefiltert und 50 ml Eis-Wasser zu dem Filtrat gegeben, das darauf mit einer 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingeregelt wird. η-Hexan wird hinzugefügt und der anfallende Niederschlag gesammelt, zuerst aus einer Mischung aus Aceton und Wasser und dann aus einer Mischung aus Chloroform, Methanol und Aceton umkristallisiert. Durch das obige Verfahren werden farblose Kristalle des gewünschten Produktes erhalten. Ausbeute: 250 mg. Schmelzpunkt: 224 bis 229°C (Zersetzung).

NMH Spektrum(DMoO-U^)ppm: I.Λ2 , 1. 57(jeweils 3H, s, CH /S

/S

), 1.42( 5H, t, CH₃CH₂- ), 4.1H( IH, s, [__H ),

" S .23( 2H, ο. -CH₉-CH, ), 5.37( IH, d, j—-^ ^ ^ '■ ^

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709828/1036

- 25 ORIGINAL INSPECTED

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Beispiel 7

Natriumsalz des D(-) -α-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)-p-hydroxybenzylpenicillins

Eine Mischung aus 320 mg 2-Brom-7-äthyl-4_;7-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure, 12 ml Dichlormethan und 0,15 ml Triäthylamin wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 0,1 ml Äthylchlorcarbonat versetzt. Die Reaktion wird 2 0 Minuten lang durchgeführt. Dann wird die Reaktionsmischung tropfenweise zu einer Amox-ycillintriäthylaminsalzlösung gegeben, die der nach Beispiel 6 hergestellten ähnlich ist, wobei gekühlt und gerührt wird. Die Reaktion wird bei einer 10⁰C nicht überschreitenden Temperatur eine Stunde lang ablaufen gelassen. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei 25°C konzentriert, um das Dichlormethan zu entfernen. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt. Die kleinen Anteile unlöslicher Substanzen werden abfiltriert und das Filtrat mit einer 2N Salzsäure auf einen pH-Wert

709828/1036 -26-

BAD ORIGINAL

•ΙΑ-

270Ü27

von 2 eingeregelt. Der Niederschlag wird gewonnen und in Aceton gelöst. Zu der Lösung wird eine 2N-Lösung des Natrium-2-äthylhexanoats in Isopropylalkohol gegeben, bis die weiße Trübung aufgehoben worden ist. Der Niederschlag wird mittels Filtration gewonnen, mit Aceton gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Durch diese Verfahrensweise werden 580 mg des gewünschten Penicillins in Form eines weißen Pulvers gewonnen.

NMR(l*1SU-ci₆) ppm: J.Z,2, 1 .y» (jeweils 3H, c,

CH₇ i ΓΗ ' »

2Ii,

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>-—Ii-

), 5.77( IM, ei, 0-OH- ), 6.69( 2H, d,

)_{f 8>90(}

709828/1036

BAD ORIGINAL

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Beispiel 8

D(-)-α-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-3-methyl-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-carboxamido)benzylpenicillin in Form des Natriumsalzes

Eine Mischung von 316 mg 2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-3-methyl-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure, 6 ml Dichlormethan und 0,15 ml Triäthylamin wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 0,1 ml Äthylchlorcarbonat versetzt. Die Reaktion wird unter Kühlen 20 Minuten lang durchgeführt. Die Mischung wird nach anschließender Zugabe von 450 mg Ampicillintriäthylaminsalz bei einer nicht 10⁰C überschreitenden Temperatur eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei 20⁰C abdestilliert und der Rückstand wird durch Zugabe von 5 ml Wasser und 10 ml Äthanol aufgelöst. Die kleinen Anteile an unlöslichen Substanzen werden abfiltriert und das Filtrat wird mittels 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird mittels Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und in Aceton aufgelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und solange eine 2N-Lösung des Natrium-2-äthylhexanoats in Isopropylalkohol hinzugefügt, bis die weiße Trübung aufgehoben ist. Der anfallende Niederschlag wird durch Filtration angesammelt, gut mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Durch das obige Verfahren werden 450 mg des gewünschten Penicillins als weißes Pulver erhalten.

709828/1036

- 28 -

NMR(DMSO-n₆) ppm: ΙΛΟ, 1. ^r>?. (jeweils 3H, S, j CH^ ),

1ΛΟ( 3Η, I-, CH_xCH₇- ), 2Λ9( 3Η, s, | ί) , 3.68( IH,

η, l-H ), 't.lH( 211, q, -CH₀CIi₇ ), ^.^^rK IH, Ί,

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1 Υ' Λ ), ca. 7.10-7.0

( 5H, rn, J/ J ), 8.6K IH, s, [J ff ), 9.09( Ui,

d, NH ), 10.98( IH, d, NH )

Beispiel 9

D(-)-α-(4-Hydroxy-2-phenylthieno[2,3-b]pyridin-S-carboxamido) benzylpenicillin in Form des Natrium-. ilzes

Eine Mischung aus 285 mg 4-Hydroxy-2-methyl-3-phenylthieno-[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure, 6 ml Dichlormethan und 0,3 ml Triäthylamin wird auf 0 bis 5°C abgekühlt. Unter Rühren werden tropfenweise 0,2 ml Äthylchlorcarbonat hinzugefügt. Die Mischung wird weiter unter Kühlen 30 Minuten lang gerührt. Zu dieser Lösung werden 450 mg Ampicillintriäthyl- aminsalz hinzugegeben. Die Mischung wird unter Kühlen 30 Minuten lang in Reaktion gehalten. Das Lösungsmittel wird darauf unter vermindertem Druck bei 20⁰C abdestilliert und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Chloroform

709828/10 3 6 - 29 -

ORIGINAL INSPECTED

verteilt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei 20⁰C abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 1 ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend wird 1 ml 2N-Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropylalkohol hinzugefügt. Nach dem Hinzugeben von Aceton und Äther wird der anfallende Niederschlag mittels Filtration gewonnen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Anhand des obigen Verfahrens werden 182 mg des gewünschten Penicillins in Form eines weißen Pulvers gewonnen.

NMH(DMSO-

-S CH J ^LHx

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5.27C IH, d

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ca. 1-7.A( 1OH,

CH₃ "S-

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,, 8.A5( IH, s,

Beispiel 10

D (-)-α-(2-Benzyl-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin

Eine Mischung aus 313 mg 2-Benzyl-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno [2, 3-b] pyridin-L- carbonsäure , 5 ml Dichlormethan

709828/ 1036

BAD ORIGINAL

- 30 -

•15

und 0,15 ml Triäthylamin wird auf 0 bis 5⁰C abgekühlt. Unter Rühren werden 0,1 ml Äthylchlorcarbonat tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktion wird weiter unter Kühlen 20 Minuten lang aufrecht-erhalten. Nach anschließender Zugabe von 450 mg Ampicillxntriäthylaminsalz wird die Mischung bei nicht 10⁰C überschreitenden Temperaturen 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wird bei 20⁰C unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in wässrigem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mittels 1N Salzsäure unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Wasser verdünnt. Die anfallenden Kristalle werden durch Filtration angesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Anhand des obigen Verfahrens werden 610 mg des gewünschten Penicillins eines Schmelzpunktes von 148 bis 151°C (Zersetzung) erhalten.

NMR(0MS0-d₆)ppm: 1.37( 3H, t, CH₇CH₃- ), l./₊l_f

[;3 ), U.2{ 5H , 0-CHp-, CH₇CHp- und

1.56( jeweils 3H, s,

und

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. 5.36( IH, d,

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NH ), 11.13( IH, d, NH )

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5.52( IH, q,

), 9.2h( IH, d,

709828/ 1038

- 31 -

Beispiel 11

D (-)-α-(2-Brom-4,7-dihydro-7-methyl-4-oxothieno [2,3-b]pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin

Eine Mischung von 288 mg 2-Brom-4,7-dihydro-7-methyl-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure, 5 ml Dichlormethan und 0,15 ml Triäthylamin wird aul O⁰C abgekühlt und unter Rühren mit 0,1 ml Äthylchlorcarbonat tropfenweise versetzt. Die anfallende Lösung wird 30 Minuten lang gerührt. Dazu werden dann 0,45 g Triäthylaminsalz des Ampicillins hinzugegeben. Die Mischung wird unter Kühlen 1 Stunde lang gerührt und dann ge-filtert, um kleine Anteile unlöslicher Substanzen zu entfernen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum von dem Filtrat abgezogen und der Rückstand in etwa 20 ml Wasser aufgelöst. Nach der Filtration wird das Filtrat mit einer 1N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und der anfallende Niederschlag gewonnen, mit Wasser und Äthyläther gewaschen und darauf getrocknet. Ausbeute: 360 mg (58 %) .

NMR(DMS0-d₆) £ ppm: l.M, 1-58(jeweils3H_f s,

IK, s

COO

5.37( IH, d, C₇-H ), 5.53( IH, dd, C₅-H ), 5.9^( IH, d, 0-CH- )

, 7.58( IH, s,

IH, s,

), 9.20( IH, d, NH ), 10.93( IH, d, Wl )

709828/1036

- 32 -

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Beispiel 12

7-[D(-)-α-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)-α-phenylacetamido] 3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Mischung aus 302 mg 2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure, 0,15 ml Triäthylamin und 5 ml Dichlormethan wird mittels Eis/Natriumchlorid (-5⁰C) gekühlt. Unter Rühren werden 0,1 ml Äthylchlorcarbonat tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wird unter Kühlen 20 Minuten lang gerührt, wobei am Ende dieser Zeit 0,2 ml Triäthylamin und 365 mg Cephalexinhydrat ("cephalexine hydrate") hinzugefügt wird. Die Mischung wird unter Kühlen 30 Minuten lang gerührt. Die kleinen Anteile an unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstamd wird in 10 ml Wasser aufgelöst und mittels 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die anfallenden Kristalle wurden mittels Filtration angesammelt, mit Wasser und η-Hexan gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute: 542 mg .Schmelzpunkt: 193-203⁰C.

Elementaranalyse des C₂₆H₂₃

ber.: C, 46.78; H, 4.10
gef.: C, 46.86; H, 3.63
NMR(DMSO-d₆ + D₂O)ppm: l.A0( 3H, t, CH₃CH₂" ),

3H, s. >-CH₃ ), 3.}3( 2H, ^Bq, '^S>Ch >' ^A'^{19( 2H}«

N,	8.	39
N,	8.	40
)(	3H	, t

q, -CH₂CH, ), A.19C IH, d

₂ | ), 5.59( IH, ÖL,

H °^

T=X

). 5.83( IH, s, -CH- ), ca. 7.2-7.5( 5H, m,

ο , ₀

), 7.SM in, a, ^H^| rf), 8.6o( iH, s, vNr⁰⁰"

~ ³³ ~ 709828/1036

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Beispiel 13

7- [D(-) -α- (.'-Brom-7-äthyl-4 , 7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)-a-phenylacetamido]-cephalosporansäure

Eine Mischung aus 1,5 g 2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno [2,3-b]pyridin-5-carbonsäure, 1,5 ml Triäthylamin und 50 ml Dichlormethan wird auf 0⁰C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 0,5 ml Äthylchlorcarbonat versetzt. Die Mischung wird weiter unter Kühlen 20 Minuten lang gerührt und danach 2 g Cephaloglycin hinzugefügt. Die Mischung wird weitere Minuten unter Rühren gekühlt. Am Ende dieser Zeit wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer 1N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und der Niederschlag mittels Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Äthanol liefert 2,1 g eines farblosen kristallinen Produktes. Die Kristalle schmelzen bei etwa 193 bis etwa 210⁰C (allmähliche Entfärbung und Zersetzung). Das NMR-Spektrum dieses Produktes zeigt an, daß es ein halbes Molekül von kristallinem Äthanol enthält.

d_fc ♦ D₂O)ppm: 1.10( 3.5H, I, !/2CH₃CH₂OH ) }H, i, CH₃CH₂N ), 2.0U( 3H, G, CH₃-CO- ), 3.A9C 5H,

H ♦ 1/2CW₃CH₂OH ), 4.27( 2H, q, CH₃CH₂KK ), U.6ß, 5.02( 2H, ABq, -CH₂-O- ), 5·Ο5( IH, d, ~1 f ^) ),

709828/1036 - 34 -

π s^ 2 7 0027

j " ""j), ca. 7.Λ( m, ζ S), 7.07( IH,

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s, J'..^.-'¹ j, M.f,M( in, s,

Beispiel 14

7-[D(-)-α-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)-α-phenylacetamido]— -3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Mischung aus 151 mg 4-Oxothieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure, 0,15 ml Triäthylamin und 5 ml Dichlormethan wird auf eine Temperatur unter 0⁰C gekühlt und unter Rühren mit 0,05 ml Xthylchlorcarbonat versetzt. Die Mischung wird unter Kühlen 20 Minuten lang gerührt, wonach 230 mg 7-(D(-)-ot-Amino-a-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure hinzugefügt werden. Diese Mischung wird weiter unter Eiskühlung 4 0 Minuten lang gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 6 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mittels Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Der anfallende Niederschlag wird mittels Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem obigen Verfahren werden 325 mg des gewünschten Produktes erhalten.

[DMSO-O, η i ',O) ppm: 1 J'^rA .5H, t, Ci !-,Cd-,- ), 3.6·)( 2H_f. breit,

Vj < — J <-

i^-li ), 3.TM 3H, s, Πϊ.,_ΓΝ'_ν ). ^l*-?M ^U breit, -C[L₁CIi₇ -* -C\\_?-r,- ), :>.0( IH, d, "j ^ ^i ), !>.73( IH,

•j ''" "·■ ), 5.ΡΛ( Hi, ε, 0-Cii- ), TM 5H, m,

t _N i

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7.UH 111, γ., ρ !f ), «.67( IH, s, Y V ^co"

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Beispiel 15

7- [D (-) -α- (2-Brom-4 , V-dihydro-V-methyl^-oxothieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)phenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Mischung aus 144 mg 2-Brom-4,7-dihydro-7-methyl-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure, 0,15 ml Triäthylamin und 5 ml Dichlormethan wird auf eine Temperatur unter 0⁰C gekühlt und unter Rühren mit 0,05 ml Äthylchlorcarbonat versetzt. Die Mischung wird unter Kühlen 30 Minuten lang gerührt, wonach 230 mg 7-(D(-)-α-Amino-a-phenylacetamido)-3-(1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl) -O-cephem^-carbonsäure hinzugefügt werden. Die Mischung wird danach weiter unter Kühlen eine Stunde lang gerührt. Die kleinen Anteile an unlöslichen Substanzen werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 10 ml Wasser verdünnt und unter Eiskühlung und Rühren mittels 1N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Mischung wird weiter eine kurze Zeit gerührt. Das unlösliche weiße Pulver wird mittels Filtration angesammelt, mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und schließlich getrocknet. Nach dem obigen Verfahren werden 294 mg der gewünschten Verbindung erhalten.

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BAD ORIGINAL

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1O.97( IH, d, NH )

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- 37 ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche

ϊί Iy* ThienopyridinderivaLe der allgemeinen Formel

R' ^

V ^ '^- COMH - Cl I - COuH —■ <^ \

I₁

1 2
in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder ein Halogenatom

1 2

darstellen, in der R und R zusammen eine Alkylengruppe bedeuten können,

X Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, Y Sauerstoff oder Schwefel,

Z eine Phenylgruppe, die ggf. substituiert ist, R Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe, R eine Gruppe der Formeln -C(CH,)„-CH-COOH oder

O ¹O

4 4

-CH₉-C(CH₉R J=C-COOH, wobei R Wasserstoff, eine Acyloxy-

gruppe oder einen nukleophilen Verbindungsrest bedeutet, und davon abgeleitete pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Thienopyridinderivat nach Anspruch 1, dadurch

gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel -C(CH3)2-CH-COOH darstellt und die Formel

j CH,

j Ji I LH

j Ji I .LH —I

, " N" 0-" " COOH

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- 27C-J27I

gilt, in der alle Symbole die gleiche , im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
3. Thienopyridinderivat nach Anspruch 1, dadurch

gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel -Cil2~^C <^CH2^R ) ⁼iST^COOH darstellt, in der R die gleiche, im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, wobei die Formel

ι U" S

I' S' N

_o ι
>

1 J, X >' Z > ^

ο π υ i_C00|.

gilt, in der alle Symbole die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
4. Thienopyridinderivat nach Anspruch 2, dadurch

gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.
5. Thienopyridinderivat nach Anspruch 3, dadurch

4
gekennzeichnet, daß R eine Mercuptogruppe ist, die durch eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe substituiert ist.
6. Thienopyridinderivat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe eine Triazol-, Tetrazol-, Thiadiazolgruppe, die Substituenten aufweisen kann, darstellt.
7. Thienopyridinderivat nach Anspruch 3, dadurch

4
gekennzeichnet, daß R eine quaternäre Ammoniumgruppe ist.
8. Thienopyridinderivat nach Anspruch 7, dadurch

7098?fi/ miß - 39 -

- ** - 2 7 O ■. J 2 7

-V

gekennzeichnet, daß die qua ternäre Ammoniumgruppe eine Pyridiniumgruppe ist, die ggf. substituiert ist.
9. Thienopyridinderivat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es das D-α-(7-Äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin oder dessen Salz ist.
10. Thienopyridinderivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das D-α-(7-Äthyl-4,7-dihydro-2- methyl-4-oxothieno[2, 3-b]pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin oder dessen Salz ist.
11. Thienopyridinderivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das D-α-(1-Äthyl-1,4,5,6,7,8-hexahydro-4-oxo-[I]benzothieno[2,3-b]pyridin-3-carboxamido) benzylpenicillin oder dessen Salz ist.
12. Thienopyridinderivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das D-α-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin oder dessen Salz ist.
13. Thienopyridinderivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das D-α-(2-Brom-4-hydroxythieno[2,3-b] pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin oder dessen Salz ist.
14. Thienopyridinderivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das D-α-(2-Chlor-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)-p-hydroxybenzylpenicillin oder dessen Salz ist.
15. Thienopyridinderivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das D-α-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)-p-hydroxybenzylpenicillin oder dessen Salz ist.

7 η q R ? R / 1 m 6 - 4 ο -

** - 2 7 O O 2 7
16. Thienopyridinderivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das D-α-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-3-methyl-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin oder dessen Salz ist.
17. Thienopyridinderivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das D-α- (4 , 7-dihy.;ro-2-methyl-4-oxo-3-phenylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin oder dessen Salz ist.
18. Thienopyridinderivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das D-α-(2-Benzyl-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]-pyridin-5-carboxamido)benzyl penicillin oder dessen Salz ist.
19. Thienopyridinderivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das D-α-(2-Brom-4,7-dihydro-7-methyl-4-oxothieno[2,3-b]-pyridin-5-carboxamido)benzylpenicillin oder dessen Salz ist.
20. Thienopyridinderivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es die 7-[D-α-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]-pyridin-5-carboxamido)-a-phenylacetamido]- -3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure ist.
21. Thienopyridinderivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es die 7-[D-α-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]-pyridin-5-carboxamido)-a-phenylacetamido]-cephalosporansäure ist.
22. Thienopyridinderivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es die 7-[D-α-(2-Brom-7-äthyl-4,7-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]-pyridin-5-carboxamido]-a-phenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiometh^1)-3-cephem-4-carbonsäure ist.

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- ** - 270027 Ί
23. Thienopyridinderivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es die 7-[D-α-(2-Brom-4,7-dihydro-7-methyl-4-oxothieno[2,3-b]-pyridin-5-carboxamido)-a-phenylacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ist.
24. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet durch einen Gehalt an Thienopyridinderivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 23 sowie an damit pharmazeutisch verträglichen Trägern und Verdünnungsmitteln.

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