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DE3117216A1 - Organoplatinkomplexe und ihre verwendung bei der bekaempfung von tumoren - Google Patents

Organoplatinkomplexe und ihre verwendung bei der bekaempfung von tumoren

Info

Publication number
DE3117216A1
DE3117216A1 DE19813117216 DE3117216A DE3117216A1 DE 3117216 A1 DE3117216 A1 DE 3117216A1 DE 19813117216 DE19813117216 DE 19813117216 DE 3117216 A DE3117216 A DE 3117216A DE 3117216 A1 DE3117216 A1 DE 3117216A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
platinum
cis
exo
diaminobicyclo
heptane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19813117216
Other languages
English (en)
Inventor
Tetsushi Takarazuka Hyogo Totani
Kenji Osaka Yamaguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of DE3117216A1 publication Critical patent/DE3117216A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/06—Glycolic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/08—Malonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/307—Monocyclic tricarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage

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Description

Die Erfindung betrifft Organoplatinkomplexe mit starker Antitumorwirkung.
Es ist bekannt, dass einige Arten von Platinkomplexen eine Antitumorwirkung aufweisen. Insbesondere wurde Cisplatin (eis-Diamindichloroplatindl)) klinisch bei der Behandlung von malignen Tumoren, beispielsweise bei disseminierten Hoden- und Eierstockkarzinomen, klinisch eingesetzt. Cisplatin zeigt jedoch ernst zu nehmende Nebenwirkungen, wie Nierentoxizität, Myelosuppression und Ototoxizität. In letzter Zeit hat die Anzahl der Fälle von malignen Tumoren und die Anzahl der darauf zurückzuführenden Todesfälle zugenommen. Es besteht somit ein Bedarf an stark wirksamen, aber weniger toxischen Antitumormitteln. Zu diesem Zweck wurde versucht, derartige Platinkomplexe chemisch zu modifizieren. Vertreter von derartigen Platinkomplexen sind Malonato-(1,2-diaminocyclohexan)-platin(II) (vgl. JA-OS 53-31648) und SuIfato-(1,2-diaminoeyclohexan)-platin(II) (vgl. JA-OS 54-44620).
Aufgabe der Erfindung ist es, Organoplatinkomplexe mit guter Antitumorwirkung und geringer Toxizität zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der Erfindung sind Organoplatinkomplexe der allgemeinen Formel I
.
in der
X und Y jeweils einen der raonofunktionellen Liganden Halogene», Nitrato, Sulfonato oder Monocarboxylato oder einen der bifunktionellen Liganden Sulfato oder Dicarboxylato be-
^ deuten und
η und m jeweils eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 bedeuten.
Unter Halogeno sind Chloro, Bromo, Jodo und dergleichen zu verstehen, insbesondere Chloro. Der Ausdruck Sulfonato umfasst C1 f--Alkansulfonato und C,- o-Arylsulfonato. Beispiele für C. ,--Alkansulfonato-Liganden sind Methansulfonato, Äthansulfonato, Propansulfonato, Isopropansulfonato, Butansulfonato, Isobutansulfonato, sek.-Butansulfonato, tert.-Butansulf onato und Pentansulfonato. Beispiele für Cr g-Arylsulfonato-Liganden sind Benzolsulfonato, Toluolsulfonato und Xylolsulfonato. Unter Monocarboxylato sind gesättigte oder ungesättigte C1 „-Monocarboxylato-Liganden zu verstehen, wie FormiatOjAcetato, Propionato, Butyrato, Isobutyrato,
Valerato, Acrylato, Propionato, Methacrylato, Crotonato und Isocrotonato. Bevorzugte Monocarboxylato-Liganden sind C2 g-Monocarboxylato-Liganden, insbesondere Acetato. Unter Dicarboxylato sind gesättigte oder ungesättigte C2_1Q-Dicarboxylato-Liganden zu verstehen, wie Oxalato, Malonato, Suc-
cinato, Maleato, Fumarato, Phthalato und Häraimellitato, insbesondere Oxalato, Malonato und Hämimellitato. Die vorerwähnten Monocarboxylato- und Dicarboxylato-Liganden können gegebenenfalls durch Halogenatome oder Hydroxylgruppen substituiert sein. Beispiele dafür sind Chloracetato, Gluco-
nato und Glucuronato.
Sofern in der allgemeinen Formel I η sich von m unterscheidet, ist die Konfiguration der Aminogruppen am bicyclischen
Gerüst exo-cis oder trans.
35
L J
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
1) Dichloro-/~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptanT-platin(II);
2) Dinitrato-_/~exo, cis-2, 3-diaminobicyclo(2.2.1 )heptan7"-platin(II);
3) SuIfato-jT~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptan/-platin(II);
4) Malonato-_/^ exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2. Dheptan/-platin(II);
5) Bis-(chloracetato)-_/~exo, cis-2, 3-diaminobicyclo(2.2.1) heptanT-platin(II);
6) Hämimellitato-_/^ exo, cis-2, 3-diaminobicyclo(2.2.1 )heptan/-platin(II);
7) 0xalato-/7~exo, cis-2, 3-diaminobicyclo(2.2.1 )heptan7-platin(II);
8) Bis-(glycolato)-^~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1) heptariT-platin(II);
9) Bis-(glucuronato)-_A~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1) heptanT-platindl);
10) Dichloro-_/J~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.2)octanT-platin(II) und
11) Bis-(gluconato)-_/~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.2) octan7-platin(II).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sieh leicht aus Verbindungen der allgemeinen Formel II
OCOCH, 30
OCOCH3
in der η und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, 35
herstellen.
I)X und Y bedeuten .i?T"7«ils Halogeno:
Die Verbindung der allgemeinen Formel II wird mit einem Alkalimetallsalz von Tetrahalogenoplatinat(II) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der X und Y jeweils Halogeno bedeuten, umgesetzt. Vorzugsweise werden als Alkalimetallsalze von TetrahalogenoplatinatenCII) die Kaliumsalze verwendet. Die Umsetzung verläuft unter schwach alkalischen Bedingungen und wird vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat durchgeführt. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit bis zur vollständigen Umsetzung 5 bis 10 Stunden.
2) X und/oder Y bedeuten Nitrato:
Die Verbindung Ia wird in einem wässrigen Medium mit AgNOo zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt, in der X und/oder Y Nitrato bedeuten. Bei Verwendung von 1 Moläquivalent Silbernitrat pro Verbindung Ia erhält man die Verbindung Ib, in der X oder Y Nitrato bedeuten. Bei Verwendung von 2 Moläquivalenten Silbernitrat entstehen die Verbindungen Ic, bei denen beide Liganden X und Y Nitrato sind. Diese Umsetzung wird unter Lichtausschluss durchgeführt. Sie ist innerhalb von 2 bis 5 Tagen beendet.
3) X und/oder Y bedeuten Sulfonato:
Die Verbindung Ia wird mit Silbersulfonat, beispielsweise Silbermethansulfonat oder Silberbenzolsulfonat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X und/oder Y Sulfonato bedeuten, umgesetzt. Bei Verwendung von 1 Moläquivalent Silbersulfonat in bezug auf die Verbindung Ia erhält man eine Verbindung Id, in der X oder Y Sulfonato ist. Bei Verwendung von 2 Moläquivalenten Silbersulfonat entstehen die Verbindungen Ie, in der sowohl X als auch Y Sulfonato sind.
."■
L -J
r · ~ι
-δ-Ι 4) X- und Y bedeuten zusammen SuIfato:
Die Verbindung Ia wird mit Silbersulfat unter Bildung einer Verbindung If, in der X und Y zusammen Sulfato bedeuten, umgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur unter Lichtausschluss durchgeführt. Die Umsetzung ist innerhalb von 1 bis 3 Tagen beendet.
5) Einer der Liganden X und Y bedeutet Nitrato und der andere Monocarboxylato:
Die Verbindung Ic wird mit einem Alkalimetallsalz einer Monocarbonsäure umgesetzt, wodurch man eine Verbindung Ig erhält, wobei einer der Liganden X oder Y Nitrato und der andere Monocarboxylato bedeutet. Vorzugsweise wird 1 Moläquivalent des Alkalimetallsalzes der Monocarbonsäure, be- zogen auf die Verbindung Ic, verwendet.
6) X und Y bedeuten jeweils allein oder zusammen Monocarboxylato oder Dicarboxylato:
Die Verbindung Ic wird mit einer Monocarbonsäure, Diearbonsäure oder einem Alkalimetallsalz davon in Wasser umgesetzt, XTOdurch man eine Verbindung Ih, in der X und Y jeweils Monocarboxylato oder X und Y zusammen Dicarboxylato bedeuten, erhält. Diese Umsetzung wird unter Kühlen oder Erwärmen •durchgeführt. Sie ist im allgemeinen innerhalb von einigen 10 Minuten bis einigen Tagen, je nach Art der Carbonsäure und je nach Art und Anzahl der Substituenten, beendet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich leicht aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
(CH2)
35
in der η und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gemäss den Angaben in Journal of the American Chemical Society, Bd. 89 (1967), S. 3005 herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt. Die Verbindung mit m = η = 1 ist in Tetrahedron Letters, 1968, S. 2789 beschrieben. Die Verbindung mit m = 2 und η = 1 oder m = 1 und η = 2 ist im Handel unter der Bezeichnung 2-Norbornen erhältlich. Die Verbindung mit m = η = 2 ist in Journal of the American Chemical Society, Bd. 76 (1954), S. 5396 besehrieben.
Nachstehend ist die starke Antitumorwirkung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I erläutert. 15
Testverfahren
Leukämie L 1210-Asciteszellen (10 Zellen) wurden intraperitoneal an BDF..-Mäuse verabfolgt. Am darauffolgenden
Tag wurde eine bestimmte Menge der nachstehend angegebenen 20
Verbindungen verabfolgt. Die Kontrollgruppe umfasste 8 bis 10 Mäuse. Die Testgruppen bestanden aus jeweils 4 bis 7 Mäusen.
Bewertung
Nach folgender Gleichung wurde aus der durchschnittlichen Überlebensdauer in Tagen bei der Testgruppe und aus dem entsprechenden Wert bei der Kontrollgruppe die Zunahme der Lebensdauer berechnet:
Durchschnittliche über- Durchschnittliche uberlebenszeit in Tagen bei - lebenszeit in Tagen bei
Zunahme der der Testgruppe der Kontrollgruppe χ
Lebensdauer (%) " Durchschnittliche Überlebenszeit in Tagen bei
der Kontrollgruppe
L J
r π
-ιοί Verbindungen
(1) Dichloro-/~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptan7-platin(II);
(2) Dinitrato-/_~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptajs7-5 platinCII);
(3) SuIfato-/~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptan7-platin(II);
(4) Oxalato-jT"exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptan7-platin(II);
10 (5) Malonato-Tfexo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2. DheptariT"-platin(II);
(6) Bis-(glucuronato)-/7~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1) heptarf7"-platin(II).
15 Vergleichsverbindungen
(7) Dichloro-Ccis-diaraini-platinClI);
(8) Dichloro-(1,2-diaminocyclohexan)-piatin(II).
L ■ J
- 11 -
1 Ergebnisse
10 15
25 30 35
Verbindung 3_)osx__r tazahr äer Mäuse Zunahme d.
Lebens- .
dauer (%)		 Anzahl d. langer als
30 Tage überlebenden
Tiere		 1
0x1 8 ________----'— 1
1x1 7 25 4
(D 2x1 7 51
5x1 7 · >126 2
10 χ 1 7 >143 3
(2) 20 χ 1 7 -21
0x1 8 ______ —" 1
(3) 1x1 7 32
2x1 7 51
5x1 7 80
10 χ 1 7 >151 4
20 χ 1 7 -18
0x1 8 _____—-— 1
(5) 1x1 7 21 2
(6) 2x1 ' 7 31 1
5x1 7 48
10 χ 1 7 >221 5
. (7) 20 χ 1 7 -35
OxI 10 ______—■—'
1x1 7 3 1
2x1 7 13
5x1 7 >54
(8) 10 χ 1 7 >79
20 χ 1 7 >149
0x1 7 ---^ 1
5x1 7 16 2
10 χ 1 7 20
20 χ 1 7 31
50 χ 1 5 >84
100 χ 1 7 ^18
0x1 10 _____-— "
1x1 7 4
2x1 7 17
5x1 ■ 7 27
10 χ 1 7 >67
20 χ 1 7 >126
50 χ 1 7 >43
0x1 10 ____-—■ '
1x1 7 9
2x1 7' 11
5x1 7 29
10 χ 1 7 >84
20 χ 1 4 -26
0x1 10 —■
1x1 7 15
2x1 7 20
5x1 7 >67
10 χ 1 7 >129
20 χ 1 7 -7
_1
Ji I /Z ίο Γ - 12 -
■. 1 Aus vorstehender Tabelle ergibt sich,, dass die Verbindungen* der allgemeinen Formel I ei'ne starke Antitümorwirkung besitzen.
Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung verschiedenartiger maligner Tumoren beim Menschen oder bei Tieren eingesetzt werden. Sie können in für Injektionszwecke geeigneten Lösungsmitteln gelöst oder suspendiert werden, beispielsweise in destilliertem Wasser für Injektionszwecke, isotonischer Natriumchloridlösung, Äthanol, Glycerin, Propylenglykol, Olivenöl oder Erdnussöl, und intravenös, intramuskulär oder subkutan verabfolgt werden. Präparate für Injektionszwecke können in Form von Lösungen oder Suspensionen in Ampullen abgefüllt werden. Eine andere Mögliches keit besteht darin, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form von Kristallen, Pulver, Mikrokristallen, Lyophilisaten oder dergleichen in Ampullen oder Fläschchen abzufüllen und unmittelbar vor der Verwendung zu lösen oder zu suspendieren. Gegebenenfalls können auch Stabilisierungsmittel zugesetzt werden.
Bei der Bekämpfung von Tumoren bei Erwachsenen werden einmalige oder unterteilte Dosen von 1 bis 100 mg 1 bis 3 mal täglich gegeben. Diese Werte können je nach Alter, Zustand oder Anamnese der Patienten erhöht oder verringert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
_ _
Dichloro-/ exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1jheptan/-
platin(II)
0C0CH3 ,TTx
LLL * - >■ Γ( T /t(II\
OCOCH, K2PtC14 ^^-^Nh/ \l
3 2 2
L -!
γ π
- 13 -
Eine Lösung von 300 mg (1,22 mMol) Diacetato-exo-cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.Dheptan (Verbindung 1) in 3 ml Wasser wird mit einer Lösung von 468 mg (1,23 mMol) Kaliumtetrachloroplatinat(II) in 6 ml Wasser versetzt. Anschliessend werden 206 mg (2,45 mMol) festes Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird geschüttelt, wobei eine heftige Kohlendioxidbildung erfolgt. Sobald die Kohlendioxidentwicklung nachlässt, wird das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff wird ab-
filtriert, mit Wasser, Aceton und sodann mit Diäthyläther gewaschen und schliesslich unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 303 mg der Titelverbindung (Verbindung 2) in Form von gelbstichig-grünen Kristallen (erste Ausbeute).
Nach dem Stehenlassen der Mutterlauge über Nacht erhält man 15
weitere 49 mg der Titelverbindung (Verbindung 2) in Form von gelben Kristallen (zweite Ausbeute). Die Gesamtausbeute beträgt 352 mg (74 Prozent d.Th.). Der F. beträgt>300°C.
20 C7H14N2PtCl2 (%) : C H N Cl 2 ·> /Cl AgNO3 Γ / Pt(Ii' 1 /NO3
ber. : 21 44 3,60 7,14 18,08 2
gef. : 21 40 3,50 6,94 18,16 sci NO3
25 IR-Spektrum: Nujol
' max		 32OE 5, 3110 (-NH2) _ -ι
cm
Bei spiel 2
Dinitrato-/" *exo, cis~2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptan7-
platin(II)
30
\/~\ ' Pt(II)
L -1
Eine Suspension von 392 mg (1 mMol) der Verbindung 2 in ■ 35 ml Wasser wird mit 340 mg (2 mMol) Silbernitrat versetzt. Das Reaktionsgefäss wird zum Schutz gegen Lichteinwirkung mit einer Aluminiumfolie abgedeckt. Das Gemisch wird 3 Tage gerührt. Der gebildete farblose Niederschlag (Silberchlorid) wird abfiltriert. Das im Filtrat verbleibende überschüssige Silbernitrat wird mit 0,5-prozentiger wässriger Kaliumchloridlösung versetzt, die so lange zugegeben wird, bis im Filtrat keine Trübung mehr entsteht. Das Filtrat wird mit Hilfe eines Rotationsverdampfers zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird bei fast 55°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 384 mg (86 Prozent d.Th.) der Titelverbindung (Verbindung 3) vom F. etwa 2000C (Zers.).
C7H14N4O6Pt (%):
ber.: 18,88 gef.: 18,32
IR-Spektrum:V NuJo1 3240, 3150 (-NH0), 1466, 1274 (-NO-) cm"1
H 1 2 N
3, 17 1 2 ,58
3, 24 ,32
Beispiel3
Sulfato-/~exo, cis-2,3-diaminobicyclo-(2.2.1 )heptan"Äplatin(II) 25
/01
L . J
Eine Suspension voa 275 mg (0,7 mMol) ücr Verbindung 2 in 30 ml Wasser wird mit 218 mg (0,7 mMol) Silbersulfat versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage unter Ausschluss von Lichteinwirkung bei Raumtemperatur gerührt und sodann gemäss Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhält 260 mg (80 Prozent d. Th.) der Titelverbindung in Form eines gelben Produkts vom F. etwa 2300C (Zers.)
C 15 3 H 6 M 7 S
ber. : 20, 14 3 ,38 6 ,71 7 ,68
gef.: 18, ,67 ,30 ,61
IR-Spektrum:^
318O, —3080 (-NH0), 1110, 1023, 9^0 cm
Beispiel 4 Malonato-/ exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptan/-platin(II)
/COONa
pt(n) \
O-CO
10
- 16 -
UOO mg (0,9 mMol) der Verbindung 3 xierden unter Erwärmen auf 95°C in .20 ml Wasser gelöst. Sodann wird .eine Lösung.von 150 mg (0,9 mMol) Natriummalonat-monohydrat in 3 ml Wasser zugesetzt. Man lässt das Gemisch sodann 10 bis 20 Minuten stehen, wobei farblose Kristalle ausfallen. Das Reaktions- gemisch wird abgekühlt, um eine nahezu vollständige Kristallisation zu erreichen. Die erhaltenen farblosen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 287-mg der Titelverbindung (Verbindung 5) als erste Ausbeute. Die Mutterlauge wird auf etwa 3 ml eingeengt und über Nacht stehengelassen. Man erhält weitere 38 mg der Titelverbindung (zweite Ausbeute). Die Gesamtausbeute beträgt 325 mg (85 Prozent d.Th.). Der F. beträgt etwa 240°C (Zers.).
15
C 3 H 6 N
ber.: 28,37. 3 ,81 6 ,62
gef.: 27,78 ,71 ,66
2„
3175, 3115 (-NH2), 1662, 1623 (-C=O) cm"1.
25 30
Beispiel 5
Bis-(chloroacetato)-/~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1) heptan~-platin(II)
'NO3 010H2COOH
35
OCOCH2Cl
-17 -
60 mg (0,135 mMol) der Verbindung 3 werden unter Erwärmen in 3 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 86 mg (0,9 mMol) Chloressigsäure vermischt. Sodann wird das Gemisch 3 Tage im Kühlschrank stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Dekantieren gewonnen, mit einer geringen Menge an kaltem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 24 mg (35 Prozent d.Th.) der Titelverbindung (Verbindung 6), die Kristallwasser enthält. Das Produkt wird wiederholt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, um das Kristallwasser zu entfernen. Der F. des Produkts beträgt 153 bis 156°C (Zers.).
25 C 3 H 5 N
ber.: 25 ,99 3 ,57 5 ,51
gef.: ,48 ,54 ,57
IR-Spektrum: yNujo1 3195, 3100 (-NH9), 1621 cm"1.
Beispiel 6
Hämimellitato-/~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptan7-platin(II)
COOH
ZX
HOOi
HOO'
NO,
COOH
Γ - 18 -
48 rag (0,108 mMol) der Verbindung 3 und 22,7 mg (0,108 mMol) Hämimellitsäure werden unter Erwärmen in 1,2 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 10 bis 15 Minuten fällt ein farbloser Feststoff aus.
Der Niederschlag wird nach 5 Stunden durch Dekantieren gewonnen und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Man erhält 10 mg (17 Prozent d.Th.) der Titelverbindung (Verbindung" 7) vom F. etwa 2000C (Zers.).
10 C16H1ON0O6Pt (%) :
10 lö d ° C H N
ber.: 36,30 3,43 5,29 gef.: 32,84 3,60 5,54
IR-Spektrum: V fii01 -^3400 C-OH), ^3200, -^3090 (-NH0),
Iu el X j d.
1710, 1603, 1576 (-C=O) cm"1
Beispiel 7 Oxalato-/~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptan7~-platin(II)
Eine Lösung von 178 mg (0,4 mMol) der Verbindung 3 in 5 ml Wasser wird unter Erwärmen mit einer Lösung von 54 mg (0,4 mMol) Natriumoxalat in 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 122 mg (75 Prozent d.Th.) der Titelverbindung (Verbindung 8) vom F. 290 bis 295°C (Zers.).'
L -I
- 19 -
ber. gef.
IR-Spektrum:
max
26,41 26,35
3,45 3,55
6,84 6,75
3210, 3110, (-NH2), 1695, 1664
(-C=O) cm"1.
.Beispiele . .
Bis-(glycolato)-/~exo, cis-2,3-diaminobioyclo(2.2.1) heptan.7-platin(II)
OCOCH2OH
OCOCH2OH
91 mg (0,2 mMol) der Verbindung 3 und 39 mg (0,4 mMol) Natriumglycolat werden unter Erwärmen in 6 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden auf 7O0C erwärmt. Nach Abdampfen eines Grossteils des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einer grossen Menge an Alkohol vermischt. Der gebildete farblose Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 31 mg (33 Prozent d.Th.) der Titelverbindung (Verbindung 9) vom F. 210 bis 2150C (Zers.).
30 IR-Spektrum: y
3210, 3130 (-NH2), 1618 (-C=O) cm
-1
- 20 -
· Beispiel 5
Bis-(gluGuronabO)-/~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptan7-
platin(II)
2RCOONa
R=-CH- ( CHOH) .,-CHOH
0
NH,
COOR
COOR
10
Eine Lösung von 437 mg (0,982 mMol) der Verbindung 3 in 40 ml Wasser wird unter Erwärmen mit 468 mg (2,00 mMol) Natrium-D-glucuronat-monohydrat versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und-sodann in einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 40 ml heissem, wasserfreiem Äthanol gewaschen, in Methanol gelöst und eingeengt. Der ausgefallene farblose Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 650 mg (94 Prozent d. Th.) der Titelverbindung (Verbindung 10) vom F. 155°C (Zers.).
C 25 4 H 3, N
ber.: 32, 32 4 ,56 3, 96
gef.: 29, ,86 95
IR-Spektrum:γ NuJo1 3300 (-0H), 3219, 3114 (-NH5), 1620
(-C=O) cm .

Claims (20)

  1. VOSSIUS VOSSIUS TAUCHNER · H EUNEMAIsEW
    PATENTANWÄLTE
    SIEBERTSTRASSE 4 - 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 4-7 4-O 75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TECE X'5-29 453 VOPAT D
    u.Z.: R 095 30· APril 1981
    Case: F4075
    SHIONOGI & CO., LTD.
    Osaka, Japan
    "Organoplatinkomplexe und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Tumoren"
    Patentansprüche
    Γ "^
    V 1., Organoplatinkomplexe der allgemeinen Formel I
    (I)
    in der
    X und Y jeweils einen der monofunktionellen Liganden HaIogeno, Nitrato, Sulfonato oder Monocarboxylato oder zusammen einen der bifunktionellen Liganden Sulfato oder Dicarboxylato bedeuten und
    η und m jeweils eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 bedeuten.
    L J
    r . ■ ι
  2. 2. Organoplatinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass entweder η oder m den Wert 1 hat und der andere dieser beiden Indices den Wert 2 hat.
  3. 3- Organoplatinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y jeweils Halogeno bedeuten.
  4. 4. Organoplatinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y jeweils Nitrato bedeuten. 10
  5. 5- Organoplatinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y jeweils Chloracetato bedeuten.
  6. 6. Organoplatinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y jeweils Glycolato bedeuten.
  7. 7. Organoplatinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y jeweils Glucuronato bedeuten.
  8. 8. Organoplatinkomplexe nach 'Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y zusammen SuIfato bedeuten.
  9. 9. Organoplatinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y zusammen Oxalato bedeuten.
  10. 10. Organoplatinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y zusammen Malonato beudeuten.
  11. 11. Dichloro-/~exo, cis-2,3-üiaminobicyclo(2.2.1)heptan_T-platin(II).
  12. 12. Dinitrato-^~exo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptan_/~ platin(II).
  13. 13. SuIfato-/fexo,cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptan_7-platin (II).
    31172 IS.
    Γ - 3 -
    1
  14. 14. Malonato-/~exo, cis-2,3~diaminobicyclo(2.2.1)heptan_7-platin(II).
  15. 15- Bis-(ehloracetato)-/~exo, cis-2, 3-diaminobicyclo(2.2.1 )-5 heptan_7-platin(II).
  16. 16. Hämimellitato-/~exo, cis-2,3-diarainobicyclo(2.2.1)heptan_7-platin(II).
  17. 10 17. Oxalato-^~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)heptan_T-platin(II).
  18. 18. Bis-(glycolato)-_/~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1 )-
  19. heptan_7-platin (II). 15 19- Bis-(glucurunato)-_/~exo, cis-2,3-diaminobicyclo(2.2.1)-heptan_7-platin (II).
  20. 20. Verwendung der Organoplatinkomplexe nach Anspruch 1 bei 20 der Bekämpfung von malignen Tumoren.
    L J
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