DE2916144A1 - Stoffzusammensetzung mit platin - Google Patents
Stoffzusammensetzung mit platinInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Platin-Komplexverbindungen, auf pharmazeutische Stoffzusammensetzungen, die sie enthalten,
und auf ihre Verwendung bei der Behandlung von bösartigen Tumoren oder bösartigen Neoplasmen.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung enthält eine entsprechende Stoffzusammensetzung eine cis-angeordnete
Verbindung von Platin mit der Struktur:
(1) A ^^^ X oder (2) A. X
Pt Pt
worin X und Y die gleichen oder unterschiedliche Liganden sind, die ausgewählt sind aus folgenden Verbindungen:
Halogen, Pseudohalogen, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Carboxylat,
substituiertem Carboxylat und Wasser, und A und B gleiche oder unterschiedliche Aminosäuren sind, die dem Platin über ihre
N-atome zugeordnet sind, und die Z-gruppen vorhanden sein können oder nicht, und, wenn sie vorhanden sind, Halogen-,
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Pseudohalogen- oder Hydroxylgruppen sind. Bei Phosphat
— 2—
sind beide H-PO- und HPO,, gemeint.
sind beide H-PO- und HPO,, gemeint.
Wo X und/oder Y durch Carboxylat oder substituiertes Carbo-
xylat dargestellt ist, deren allgemeine Formel C R_ ,.CO-H
- ■ η 2n+1 2
ist, soll η eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 9 sein und die R-gruppen gleich oder unterschiedlich und ausgewählt
sein aus folgenden Verbindungen: Wasserstoff, substituierte oder nicht substituierte gerad- oder verzweigtkettige
Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-, Halogen-, Pseudohalogen- (wie
nachfolgend definiert), Hydroxyl-, Formyl-, Nitro-, Amido-, Aminogruppen und Salzen von Sulfonsäuren. Die obenstehende
Definition soll auch Sauerstoff und Schwefel einschließen, so daß ein doppelt gebundenes Sauerstoff- oder Schwefelatom
zv/ei R-gruppe:.i ersetzt.
Wo X und Y beide Carboxylate sind, können sie zusammen einen
zweizähnigen Dicarboxylatliganden umfassen, z.B. Oxalat und Liganden mit der allgemeinen Formel
~00C_(CR1R^)n 1_C00~
1 12
worin η eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist, R und R gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus folgenden
Verbindungen: H, niedere Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-,
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Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy-,
OH-, Halogen-, Pseudohalogen (wie nachfolgend definiert),
oder mit den Kohlenstoffatomen verknüpft sind, um eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl- oder Arylgruppe und deren
substituierte Derivate zu bilden, und y und ζ entweder 0 oder 1 sind, so lange wie (y + z) gleich 1 oder 2 ist.
Passende Dicarboxylatlxganden sind die Succinat-, Glutarat-(Pentandioat-),
Adipat- (Hexandioat-), Pimelat- (Heptandioat-), Malat- (cis-Butendioat-) und Phthalat- (o-Benzendicarboxylat-)
Liganden, und diese können entweder substituiert oder nicht substituiert sein.
Die Aminosäure hat die allgemeine Formel: R3R4N-(CR5R6)X-CO2H
worin χ 1, 2 oder 3 ist und die R-gruppen gleich oder unterschiedlich
sind und ausgewählt sind aus folgenden Verbindungen: Wasserstoff, substituierte oder nicht substituierte gerad- oder
verzweigtkettige Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen, Halogen-, Pseudohalogen-(wie
nachfolgend definiert), Hydroxyl-, Formyl-, Amido-, Amino-, Alkoxy-, Aryloxyresten, Sulfonsäureresten oder -salzen
und Carbonsäureresten, -Estern oder -Salzen, oder wo zwei R-gruppen zusammen durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind.
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Wo eine oder mehrere der R - R -gruppen Carboxylatreste
oder deren Derivate sind, wie Ester, deren allgemeine Formel
7 _
Cm 2m+1CO2 ist' kann es e^-n substituierter Carboxylatrest
Cm 2m+1CO2 ist' kann es e^-n substituierter Carboxylatrest
sein, so daß m eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 9 ist, und die R -gruppen können gleich oder unterschiedlich
sein und ausgewählt sein aus folgenden Verbindungen: Wasserstoff, substituierten oder nicht substituierten gerad- oder
verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-, Halogen-, Pseudohalogen-(wie
nachfolgend definiert), Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-,
Formyl-, Nitro-, Amido-, Aminoresten und Salzen der Sulfonsäuren. Die obenstehende Definition soll auch Sauerstoff und
Schwefel einschließen, so daß ein doppelt gebundenes Sauerstoff- oder Schwefelatom zwei R -gruppen ersetzt.
Beispiele für einzelne Aminosäuren, die verwendet werden können, um einen Komplex mit dem Platin gemäß der Erfindung
zu bilden, sind Glyzin (NH2CH2CO2H), Alanin (CH3CH(NH2)CO2H),
Valin ((CH3)2CHCH(NH3)CO3H), Phenylalanin (PhC
Asparaginsäure (HO2CCH2CH(NH2)CO2H), Asparagin
CH(NH2)CO2H) und Cystein (HSCH2CH(NH2)CO2H).
Der Ausdruck "Pseudohalogen" in dieser Spezifikation hat die
Bedeutung, die auf S. 560 von "Advanced Inorganic Chemistry" von Cotton und Wilkinson, Interscience Publishers, 1966
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angegeben ist als "ein Molekül, das aus mehr als zwei elektronegativen Atomen besteht, die in freiem Zustand den
Halogenen ähneln; diese Pseudohalogene bilden Anionen, die
den Halogenidionen im Verhalten ähneln". Beispiele für passende
Pseudohalogene sind Cyanid, Cyanat, Thiocyanat und Azid.
Man fand heraus, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung aktiv wirksam gegen Krebs, bösartige Tumoren oder bösartige
Neoplasmen sind. Normalerweise wird die Verbindung in Zusammenhang
mit einem pharmazeutisch dafür annehmbaren Träger verwendet. Demgemäß sieht die Erfindung, in einem zweiten Aspekt,
eine pharmazeutische Stoffzusammensetzung vor, die eine Verbindung
gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung enthält und einen pharmazeutisch für besagte Verbindung annehmbaren Träger;
diese Stoffzusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie geeignet sind z.B. für parenterale oder orale Anwendung
bei Tieren, die von bösartigen Tumoren oder Neoplasmen befallen sind.
Präparative Einzelheiten von Platinkomplexen gemäß der Erfindung sollen nun an Hand von Beispielen beschrieben werden.
1. cis-Dichloro-(Glycin)-Platin (II)
Darstellung von eis- PtCl2(NH2CH2COOH)2
, (50 g) in 200 ml heißem Wasser wurde mit Aktivkohle
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versetzt und heiß durch ein vorgeheiztes Sinterfilter in Glyzin (53,52 g) und KOH (40 g) (6 VaI) in 100 ml warmem
Wasser filtriert. Die Lösung wurde in ein Becherglas überführt und auf einer Heizplatte 20 Minuten lang erhitzt, um die Lösung
zu entfärben. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und heftig gerührt, während langsam konzentrierte
HCl (30 ml) zugegeben wurde. Der ausgefällte weiße Komplex
TPt(NH2CH2GOO)2- (NH2CH2COOH)2I wurde durch ein Sinterfilter
mit der Porenweite 3 abfiltriert, reichlich mit Wasser gewaschen
und im Vakuum bei 50° C getrocknet.
Der weiße Feststoff wurde in 250 ml Wasser bei 80° C 3 Stunden lang suspendiert, die abgekühlte Lösung durch ein Sinterfilter
mit der Porenweite 3 filtriert und das Produkt mit Wasser gewaschen
und im Vakuum bei 60° C getrocknet.
Ausbeute = 29,90 g (73 %).
eis- fet (NH2CH2COO)2 (12 g) wurde mit konzentrierter HCl
(60 ml) in der Kälte behandelt und die Mischung gerührt und
10 Minuten lang auf 50° C erhitzt. Die Mischung, die den
gelben Dichlorokomplex enthielt, wurde in Eis gekühlt und
durch ein Sinterfilter mit der Porenweite 3 filtriert. Das Produkt wurde mit kalter konzentrierter HCl, Äthanol und Äther
gewaschen und im Vakuum bei 60° C getrocknet.
Ausbeute = 11.7 g (81 %).
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29161U
Pt C HNO Cl
errechnete % für 46.89 11.54 2.43 6.73 15.38 17.04 eis- [ptCl2
(NH2CH2COOH) J
(NH2CH2COOH) J
gefundene % - 11 .36 1.89 6.60
2. cis-Dichlorobis (Alanin) Platin II Darstellung von c_is_- JPtCl2 (anH) _1 (2)
wobei an = NH0 — CH C00~
d ί
CH3
Eine Lösung von K_ JPtCl4 (50 g) in heißem Wasser (250 ml)
wurde zu Alanin (42,34 g) und Kaliumhydroxid (26,68 g) in heißem Wasser (75 ml) gegeben und die resultierende Lösung
auf einer Heizplatte erhitzt, bis sie blassgelb geworden war (fast 1 Stunde lang). Dann wurde tropfenweise konzentrierte
HCl zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf annähernd 3 zu bringen, und die Lösung auf einer Heizplatte 4 Stunden lang
auf ein Volumen von 325 ml temperiert. Der weiße Niederschlag aus der abgekühlten Lösung wurde durch ein Sinterfilter mit der
Porenweite 3 abfiltriert, mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum bie 60° C getrocknet.
Ausbeute = 8,8 g (20 %).
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Weitere Kristalle von eis- IPt (an)_j wurden durch Eindampfen
der Mutterflüssigkeit auf 225 ml erhalten, dem ein Abkühlen auf Raumtemperatur folgte.
eis- (Pt (an)0 (4,0 g) wurde auf einer Heizplatte auf an-
3- fet (an)J(4,0
nähernd 60° C 1 Minute lang mit konzentrierter HcI (10 ml)
erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt
und auf ein Sinterfilter mit der Porenweite 3 überführt mit einem minimalen Anteil von kalter konzentrierter HCl. Das gelbe Produkt wurde trocken gesaugt, dann reichlich mit Äther gewaschen und schließlich im Vakuum bei 60° C getrocknet.
und auf ein Sinterfilter mit der Porenweite 3 überführt mit einem minimalen Anteil von kalter konzentrierter HCl. Das gelbe Produkt wurde trocken gesaugt, dann reichlich mit Äther gewaschen und schließlich im Vakuum bei 60° C getrocknet.
Ausbeute = 3,04 g (64 %)
Probe:
— £ Έ. N 0 Cl
errechnete % für 43,93 16.21 3.17 6.30 14.41 15.96
cis-PtCl,(NH0CH
(CH3)COOH)2
cis-PtCl,(NH0CH
(CH3)COOH)2
gefundene % - 16.09 2.99 6.48
Zusammenfassend kann die Erfindung nochmals wie folgt erläutert werden.
Die Erfindung bezieht sich auf Platinkomplexverbindungen, auf pharmazeutische Stoffzusammensetzungen, die sie enthalten,
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und auf ihre Verwendung bei der Behandlung von bösartigen Tomoren oder bösartigen Neoplasmen.
Im einzelnen beschreibt die Erfindung eine entsprechende Stoffzusammensetzung, die eine cis-angeordnete Platinkomplexverbindung
mit der Strukturformel enthält:
(1) A
worin X und Y gleiche oder unterschiedliche Liganden sind, die ausgewählt sind aus folgenden Verbindungen: Halogen-,
Pseudohalogen-, Sulfat-, Phosphat-, Nitrat-, Carboxylat-,
substituierten Carboxylatresten und Wasser, und A und B gleiche
oder unterschiedliche Aminosäuren sind, die über ihre N-atome mit dem Pt verknüpft sind, und die X-gruppen vorhanden sein
können oder nicht, und die, wenn sie vorhanden sind, Halogen-, Pseudohalogen- oder Hydroxylgruppen sind.
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Claims (1)
- J 21 P 202Anmelder: JOHNSON, MATTHEY & CO., LIMITED,43 Hatton Garden, London, ECIN 8EE, EnglandTitel: Stoffzusammensetzung mit Platin Patentansprüche11. Stoffzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine cis-angeordnete Platinkomplexverbindung enthält, die die Strukturformel hat:worin X und Y die gleichen oder unterschiedliche Liganden sind, die ausgewählt sind aus folgenden Verbindungen: Halogen-, Pseudohalogen-, Sulfat-, Phosphat-, Nitrat-, Carboxylat-, substituierte Carboxylatresten und Wasser, und A und B die gleichen oder unterschiedlichen Aminosäuren sind, die über ihre N-atome mit dem Pt verknüpft sind, und die X-gruppen vorhanden sein können oder nicht, und die, wenn sie vorhanden sind, Halogen-, Pseudohalogen- oder Hydroxylgruppen sind.19.4.79 "--.-■- 2 -909844/090529161U2. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und/oder Y durch Carboxylat oder substituierte Carboxylatgruppen dargestellt ist mit der allgemeinen Formel:CR2+-J CO-H worin η eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 9 ist und die R-gruppen gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus folgenden Verbindungen: Wasserstoff, substituierten oder nicht substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-, Halogen-, Pseudohalogen- (wie nachfolgend definiert), Hydroxyl-, Formyl-, Nitro-, Amido-, Atninoresten und Salzen der Sulfonsäuren.3. StoffZusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 2 R-gruppen durch ein doppelt gebundenes Sauerstoff- oder Schwefelatom dargestellt sind.4. StoffZusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y beide Carboxylatgruppen sind und zusammen einen zweizähnigen Dicarboxylatliganden umschließen.5. StoffZusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y OxalatligandenJ 21 P 20219.4.79 - 3 -909844/09052916U4sind mit der allgemeinen FormelOOC(CRyR2)n1COOιworin η eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 ist, R und R gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus folgenden Verbindungen: H, niederen Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Alkoxy-, OH- Halogen-, Pseudohalogen- (wie nachfolgend definiert)gruppen, oder die mit dem Kohlenstoffatom verknüpft sind, um eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl- oder Arylgruppe oder deren substituierte Derivate zu bilden, und y und ζ entweder 0 oder 1 sind solange wie (y + z) gleich 1 oder 2 ist.6. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet/ daß die Dicarboxylatliganden substituiert oder nicht substituiert sind und aus der Gruppe stammen, die aus Succinat-, Glutarat- (Pentandioat-), Adipat- (Hexandioat-), Pimelat- (Heptandioat-), Malat- (eis Butendioat-) und Phthalat- (o-Benzendicarboxylat-) Liganden besteht.7. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäure, die dazu verwendet wird, einen Komplex mit dem Platin zu bilden, die allgemeine Formel hatR3R4N-(CR5R6)χ - CO2HJ 21 P 20219.4.79 - 4 -909844/0905" 4 " 2916U4worin χ 1 , 2 oder 3 ist und die R-crruppen gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus folgenden Verbindungen: Wasserstoff, substituierten oder nicht substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Äryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen, Halogen-, Pseudohalogen- (wie nachfolgend definiert), Hydroxyl-, Formyl-, Amido-, Amino-, Alkoxy-, Aryloxy-, Sulfonsäureresten oder -Salzen und Carboxylsäureresten, -Estern oder -Salzen, oder wo zwei R-gruppen zusammen durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können.8. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine der R - R Gruppen Carboxylat oder ein Derivat davon ist mit der allgemeinen Formel:worin m eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 9 ist und die R-gruppen gleich oder unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus folgenden Verbindungen: Wasserstoff, substituierten oder nicht substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, und Cycloalkenyl-, Halogen-, Pseudohalogen (wie nachfolgend definiert), Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Formyl-, Nitro-, Amido-, Aminogruppen und Salzen der Sulfonsäuren.J 21 P 20219.4.79 - 5 -9098Ai/0 9059. StoffZusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäure aus der Gruppe stammt, die aus Glycin (NH2CH2CO2H), Alanin (CH3CH(NH2)CO2H), Valin ((CH3)2CHCH(NH2)CO2H), Phenylalanin (PhCH2CH(NH2)CO2H) Asparaginsäure (HO-CCH9CH(NH„)C0?H), Asparagin (!STH2COCH2Ch(NH2)CO2H) und Cystein (HSCH2CH(NH2)CO2H besteht.10. Stoffzusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Zusammenhang mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.J 21 P 20219.4.79 - 6 -909844/0 9 05
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|---|---|---|---|---|
| DE3100017A1 (de) * | 1980-01-03 | 1981-11-19 | Nederlandse Centrale Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek, 2595 Den Haag, s'Gravenhage | Neue platin(iv)-diaminkomplexe, verfahren zur herstellung derselben und verwendung derselben |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: JOHNSON MATTHEY PLC, LONDON, GB |
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| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |