DE3013966A1

DE3013966A1 - 7- eckige klammer auf 2-(2-amino- 4-thiazolyl)-2- eckige klammer auf (1- carboxy-1,1-dialkyl)-alkoxyimino eckige klammer zu -acetamido eckige klammer zu -cephem-sulfoxide, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und verwendung

Info

Publication number: DE3013966A1
Application number: DE19803013966
Authority: DE
Inventors: Christopher M Cimarusti; William H Koster; Richard B Sykes
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1979-04-12
Filing date: 1980-04-11
Publication date: 1980-11-20
Also published as: IE800669L; IT8021343A0; GB2049675A; IE49657B1; PH17514A; IT1149833B; ZA801787B; AU5695380A; DK157580A; NZ193317A; AU538177B2; SE8002769L; PH18939A; JPS55141489A; LU82352A1; PH19111A; FR2465737B1; BE882758A; CH653035A5; GB2049675B

Description

5 u.Z.: P Case: V-29417-S E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, N.J., V.St.A.

"7-7 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-/_ (1-carboxy-i, 1-dialkyl)-alkoxyimino_T-acetamido_/~cephem-sulfoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und Verwendung"

20 Die Erfindung betrifft Cephalosporine der allgemeinen Formel I

I ι _ 1 ΤίΤ λ * _ _

CCK)R₄

Dabei haben die einzelnen Symbole folgende Bedeutungen:
R bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Natrium- oder Kaliumion, eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl- oder

tert.-Butylgruppe, einen Rest der allgemeinen Formeln 35 .

Il

-CH₂-0-nieder-Alkyl oder -CH-O-C-nieder-Alkyl

030047/0665

¹ oder eine Gruppe der Formel r^ ι _

R- liegt in der Oc-Konfiguration vor und bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe.

Rp und R-, bedeuten unabhängig voneinander Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen.

R^ bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Natrium- oder Kaliumion oder einen Rest der Formeln

0 ,. 0

Il ,

-CHp-O-nieder-Alkyl, -CH-O-C-nieder-Alkyl oder '' °,

^- ι ^l

^R5 15

R,- bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest.

X bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln

0 0

it ti OTK

-O-C-nieder-Alkyl, -0-C-NH₂, -nO) /

^N—^{N N}—^N

^_{2 s}K j

²⁵ 0 I

R
7

R/- bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest.

R₇ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest

oder einen Rest der allgemeinen Formeln 0 0

35 -CCH₂VC-OR₈ , -(CV_n-S-OR₈ oder

-(CH₂)_n-N-(nieder-Alkyl)_g.

030047/OeeS

Rn bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kalium

ion.

η ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4. 5

Wenn X eine Pyridiniumgruppe oder eine carbamoylsubstituierte Pyridiniumgruppe darstellt, lassen sich die entsprechenden Verbindungen durch die allgemeine Formel Ia wiedergeben

J— CH₉N O-15

in der Z ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoylgruppe bedeutet.

Unter niederen Alkylresten sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und tert.-Butylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die nachstehend erläuterten Zwischenprodukte mit einer 2-Amino-4-thiazolylgruppierung sind tautomere Verbindungen und können auch mit einer entsprechenden 2-Iminogruppierung wiedergegeben werden. Somit lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mit der allgemeinen Formel II darstellen

0300^7/0665

(II)

COOR₄

Die Zwischen- und Endprodukte werden hier durchweg als 2-Amino-4-thiazole bezeichnet, obgleich die beiden tautomeren Formen unter den Gegenstand der Erfindung fallen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die nachstehend 15

erläuterten Zwischenprodukte mit dem Iminosubstituenten -C- können als syn- oder anti-Isomere oder als ein Gemisch

dieser Isomeren vorliegen. Sämtliche derartigen isomeren ²^ Formen fallen unter den Gegenstand der Erfindung. Im allgemeinen liegen die Endprodukte aber vorzugsweise in der syn-Form vor, da diese isomere Form die grösste Aktivität aufweist.

Das Symbol 0 bedeutet, dass die Sulfoxide der allgemeinen

Formel I und die nachstehend erläuterten Zwischenprodukte entweder in der <X- oder ß-Konfiguration vorliegen können. Sofern nur auf Sulfoxide mit der ß-Konfiguration Bezug genommen wird, wird das Symbol 0 verwendet, während für die

oC-Konfiguration das Symbol _0 benützt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich je nach der Konfiguration der Sulfoxidgruppe und des Substituenten in der 3-Stellung nach verschiedenen Verfahren herstellen.

L _J

030047/066S

Γ _ " : ■■:■

Beispielsweise können die ß-Sulfoxide der allgemeinen Formell durch direkte Oxidation der entsprechenden Sulfidverbindung hergestellt werden. Hierzu wird ein Cephalosporin der allgemeinen Formel III

O R₁

S>

H
10

COOR₀

9 (III)

in der X, R₁, Rp und R-, die vorstehende Bedeutung haben, die Reste R_n jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffy

atome oder durch Säuren entfernbare Esterschutzgruppen, wie die Benzyl-, Diphenylmethyl-, p-Methoxybenzyl- oder tert.-Butylgruppe, und R₁₀ ein Wasserstoffatom, als Trifluoracetatsalz geschütztes Wasserstoffatom oder eine durch Säuren entfernbare Schutzgruppe, wie die tert.-Butoxycarbonyl- oder Formylgruppe, bedeutet, mit einer Percarbonsäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure, bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 25 C oxidiert.

Die Sulfidcephalosporine der allgemeinen Formel III sind in verschiedenen Literaturstellen beschrieben, u.a. in den DE-OSen 2 812 625 und 2 714 880. Diese Sulfidcephalosporine lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Beispielsweise können Cephalosporine der allgemeinen Formel III, in der X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln

0
-O-C-nieder-Alkyl, -0-C-NH₀ ,

N N

oder ι. ||

ι - ^er Il "
__SJ IL_n -S-J' ν

ι
^R7

030047/0665

bedeutet, hergestellt werden, indem man einen Ester der allgemeinen Formel IV

R,

(IV)

COOR,

mit einer tritylgeschützten Verbindung der allgemeinen Formel

C — COOH

«a*~i .

2 3 1 COOH

umsetzt, wodurch man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI

N ,-C-C-N-

(VI)

\\^y>3 I₁ ~ ^o ο

R₂-C-R₃ COOR₉

COOH

erhält.

Die Acylierungsreaktion wird in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt.

Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI wird sodann zur Entfernung der Tritylgruppe und der Rg-Esterschutzgruppen

030047/0685

behandelt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in der Säureform erhält. Vorzugsweise bedeutet bei den vorstehenden Reaktionen R_g eine tert.-Butylgruppe. Ferner wird vorzugsweise das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI mit Trifluoressigsäure und Anisol zur Entfernung der Trityl- und tert.-Butylschutzgruppen behandelt, wodurch man das Trifluoressigsäuresalz der Verbindung der allgemeinen Formel III erhält.

Die tritylgeschützte Verbindung der allgemeinen Formel V lässt sich durch Umsetzung einer Hydroxyiminoverbindung der allgemeinen Formel VII

C-COOC-H H 2 5

N
i/ M M C— N^^S ' ^OH

(VII)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII R.

Br-C-COOC₂H₅

R₃ . (VIII)

in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, herstellen. Dadurch erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

j—C- C -OC₂H₅

. J V.

(IX) COOC₂H₅

BAD ORIQ'MAL
L

■ Q3G047/QSSS

1 Dieses Zwischenprodukt wird sodann mit Natriumhydroxid unter bildung einer Säure der allgemeinen Formel V behandelt.

Die Sulfidcephalosporine der allgemeinen Formel III, in der 5 X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln

O

-O-C-nieder-Alkyl, -0-C-NH₂,

N N N- N

Ii ti It <'

.c-i^{1 1}L · oder -S-II_n

R-:

bedeutet, lassen sich auch herstellen, indem man einen Ester der allgemeinen Formel IV mit einer·formylgeschützten Verbindung der allgemeinen Formel X

O N-—j—C-COOH I

H ^R2"^C"^R3

COOR₉ (X)

²⁵ acyliert.wodurch man ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XI

- '■ Ii

_N__C C-N-= ^

ι Ta 4

H R-C-R COOR_Q

"COOR (XI)

.erhält.

L J

Die Acylierungsreaktion kann direkt mit der Säure der allgemeinen Formel X unter Verwendung eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodximid, durchgeführt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Säure der allgemeinen Formel X nach an sich üblichen Verfahren in ein aktiviertes Derivat überzuführen, beispielsweise ein Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid, gemischtes Säureanhydrid oder einen aktivierten Ester.

Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XI wird sodann mit Salzsäure behandelt, um die formylgeschützte Gruppe zu entfernen, wodurch man das Sulfidcephalosporin der allgemeinen ■ Formel III erhält. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Verbindung der allgemeinen Formel X vor der Acylierungsreaktion zur Entfernung der Formylgruppe mit Salzsäure zu behandeln, wodurch man die Sulfide der allgemeinen Formel III direkt erhält.

Formylgeschützte Verbindungen der allgemeinen Formel X werden

hergestellt, indem man ein O-substituiertes Hydroxylamin

der allgemeinen Formel XII

₂₅ H₂N-O-C-C-^OR₉

R₃ 0

^R2 (XU)

mit einem Thiazol der allgemeinen Formel XIII 30 N τ-C-COOH .

N f-C-

ο ι. Ts

J' Λ s^;

HCN (XIII)

I H

umsetzt. Das Hydroxylamin der allgemeinen Formel XII kann durch Umsetzung von N-Hydroxyphthalimid mit einem Bromessigsäureester* der allgemeinen Formel XIV

^L BAD ORIGINAL

030Ü47/QB6S

1 I²

Br- C - C — OR

ι Ii

R₃ O (XIV)

■ in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat hergestellt werden, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV

ι r λ ι λ · Ii

:—or.

(XV)

erhält, die sodann mit Hydrazinhydrat behandelt wird..

Die Sulfide der allgemeinen Formel III, in der X einen Rest der Formeln

20 __N

V_/ "CNH₂

oder O

bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstoffatom und X einen Rest der Formeln

0 0

-0-C-CH₃ oder -0-C-NH₂

bedeutet, mit Pyridin oder einem carbamoylsubstituierten Pyri· din in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Alkalimetallthiocyanat, gemäss den Verfahren der US-PS 3 792 047 und DE-OS 2 234 280 umsetzt.

0300A7/.06B5

Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X einen Heterothiorest, d.h. Reste der Formeln

N N N N

6 oder -S -^_n J® ι R-,

bedeutet, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstoffatom und X einen Rest der Formeln

O 0

-0-C-CH₃ oder -0-C-NH₂

bedeutet, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel XVI

Hetero-S-H

oder einem Alkalimetall- (vorzugsweise Natrium) -mercaptansalz der allgemeinen Formel XVII

Hetero-S-Alkalimetall

umsetzt. Derartige Verfahren zur Einführung einer Heterothiogruppe in der 3-Stellung sind in verschiedenen US-PSen, einschliesslich der US-PSen 3 955 213 und 4 Ο66 762, beschrieben.

ot - und ß-Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln

0 0

-O-C-nieder-Alkyl, -0-C-NH₂

N— N N—N

35 A^ ^d

bedeutet, lassen sich durch Acylierung eines 7-Aminocephalosporansäureester-sulfoxids der allgemeinen Formel XVIII

5	mit	H₂N	j	]	// ο -	S 1	CH-X	(XVIII)
	XIX					r COORg
				^Rl - /			allgemeinen Formel
10		einem aktivierten	f M	Säurederivat	der
			C-COOH Il N
		N H₂„4	R₂-C-R₃
15					(XIX)
ι Vj		COOR

in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbo diimid, herstellen. Dabei erhält man einen Ester der allge meinen Formel XX

25 ^N,"~rir ^c

R--C-R-. 2 j 3

COOR₉ (XX)

Durch Entfernung der Esterschutzgruppen, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol erhält man das entsprechende Trxfluoressigsäuresalz, das sodann in eine freie Säure der allgemeinen Formel I umgewandelt werden kann.

Als aktiviertes Derivat der allgemeinen Formel XIX wird das N-Hydroxybenzotriazol bevorzugt, das man durch Behandlung einer Säure der allgemeinen Formel XIX mit N-Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid erhält. 5

Die 7-Airtinocephalosporansäureester-a- und ß-sulfoxide der allgemeinen Formel XVIII werden hergestellt, indem man eine als Ausgangsprodukt verwendete 7-Cephalosporansäure in einen Ester einer Schiffschen Base der allgemeinen Formel XXI

^Rl

o>^cH=N-rf

15 _Λ" "N^ ^CH2^X

J ^N\y~

umwandelt, der dann mit einer Percarbonsäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, oxidiert wird, wodurch man ein Gemisch der bC - und ß-Sulfoxide der Schiffschen Basen der Cephalosporinester erhält. Die Schiffsche Base-Seitenkette wird sodann durch Behandlung mit Toluolsulfonsäure gespalten. Die oc- und ß-Sulfoxide der 7-Aminocephalosporansäuree'ster werden sodann chromatographisch aufgetrennt.

Die Gt- und ß-Sulfoxide der allgemeinen Formel Ia lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff und X einen Rest der Formeln

30 ■ ο 0

0-C-CH₃ oder -0-C-NH₂

bedeutet, mit Pyridin oder einem carbamoylsubstituierten

Pyridin in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, in 35

Gegenwart eines Katalysators, wie einem Alkalimetallthio-

cyanat, wie vorstehend erläutert, herstellen.

L BAD ORIGINAL

G3Q047/Q68S

Die of- und ß-Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der X einen Heterothiorest bedeutet, lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und X einen Rest der Formeln

0 0

-0-C-CH₃ oder -0-C-NH₂ -

bedeutet, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel XVI oder einem Alkalimetallmercaptansalz der allgemeinen Formel XVII umsetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, Rj. und Rq ein Natrium- oder Kaliumion bedeutet, werden hergestellt, 1g indem man die entsprechende freie Säure der allgemeinen Formel I, in der R, Rn und Rg Wasserstoffatome bedeuten, mit einem entsprechenden salzbildenden Ion umsetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und Rj, einen Rest der allgemeinen Formel

0
-CH-O-C-nieder-Alkyl

bedeutet, lassen sich erhalten, indem man die entsprechende freie Säure der allgemeinen Formel I mit 2 Mol einer Verbin dung der allgemeinen Formel XXII

f!

Halogen-CH-O-C-nieder-Alkyl ,_VVTT>

on I VAAXXJ

^R5

in der Halogen ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur oder darunter behandelt.
35

030047/0665

In entsprechender Weise werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R^ eine Gruppe der Formel

bedeutet, hergestellt, indem man eine freie Säure der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

XXIII

i:

ι Κ Jl

(XXIII)

in der L eine Hydroxylgruppe oder ein Bromatom bedeutet, gemäss den Verfahren der US-PSen 3 860 579, 3 951 954 und 4 072 677 behandelt.

Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kaliumion, R₁ ein Wasser stoff atom, R₉ und R- beide Methylgruppen, Ri₁

ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kaliumion,

X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln

0 0 _/Γ_ ^_^

-O-C-CH -0-C-NH₉, ~^N\O/ f -NT))-CNH / 25 O

N-N Ν—Ν

Jl Il "' oder || |

30 ^R7

R₇ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder einen Rest der Formeln

0
35 -CH₂-COOR₈, -CH₂-S-ORg oder -(CHg)₂-NCCH₃J₂

0
und Rg ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kalium-

030047/0665

1 ion bedeuten.

Besonders bevorzugt unter den vorstehenden Verbindungen sind solche, in denen X eine Gruppe der Formeln 0 0

-0-C-CH₃ oder -0-C-NH₂

bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R₁. Wasserstoffatome, Natrium- oder Kaliumionen oder Reste der Formeln . .

0 -CHp-O-nieder-Alkyl, -CH-O-C-nieder-Alkyl oder

¹⁵ R

^R5

Il

-Mg. 20

bedeuten, sind wertvolle antibakterielle Mittel mit einer Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen, einschliesslich Arten der Gattungen Klebsiella, Proteus, Enterobacter und Pseudomonas. Diese Wirkstoffe können als antibakterielle Mittel zur Bekämpfung von Infektionen, die durch Mikroorganis- i>

men, wie die vorstehend erwähnten, hervorgerufen worden sind, eingesetzt vrerden. Allgemein können sie auf ähnliche Weise wie Gentamicin und andere gram-negative antibakterielle Mittel verwendet werden. Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträg-

liehe Salze bei verschiedenen Tierspezies in Mengen von etwa 1 bis 100 mg/kg täglich auf parenteralem Wege, in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 Dosen unterteilt, zur Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs verwendet werden.

Beispielsweise werden an Mäuse 5,0 mg/kg verabfolgt. 35

Bis zu etwa 600 mg einer Säure der allgemeinen Formel I oder

030047/0665

eines physiologisch verträglichen Salzes oder Esters davon können in einer gemäss üblicher pharmakologischer Praxis hergestellten injizierbaren Form gegeben werden.

Die besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I, d.h. solche, in denen R und R₁, Wasserstoffatome oder Natrium- oder Kaliumionen, R₁ ein Wasserstoffatom, R„ und R,, beide Methylgruppen und X einen Rest der Formeln

ο °

10 -0-C-OH₃ ^oder -0-C-NH₂

bedeutet, weisen eine ausserordentliche Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa auf.

15 Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

/~5S-/~5cx,6ß,7ot,(Z) 7 7-3-/~(Acetyloxy)-methyl 7-7-/~/~(2-amino-4-thiazolyl)-/*~( 1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino /-acetyl 7-amino 7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/~4.2.0 7oct-2-en- 2-carbonsäure -5-oxid-dinatriumsalz (d.h. ß-Sulfoxid,syn-Isomeres)

a) 2-/~(1-Äthoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäureäthylester (syn-Isomeres)

3 g (6,56 mMol) 2-Hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäureäthylester (syn-Isomeres), hergestellt gemäss BE-PS 852 971, 0,91 g (6,56 mMol) Kaliumcarbonat und 1,28 g (6,56 mMol) Bromisobuttersäureäthylester werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird sodann in 1000 ml Wasser gegossen und 2 mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und sodann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird, an Kieselgel chromatographiert. Nach Elution

030047/0665

mit 5 bis 10 Prozent Essigsäureäthylester in Methylenchlorid erhält man ein Rohprodukt in Form eines Öls. Nach Kristallisation aus DiäthyLäther/Pentan erhält man 2,65 g 2-_/""( 1 -Äthoxycar bonyl-1 -me thyläthoxy) -imino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl-)_7-essigsäureäthylester (syn-Isomeres) vom F. 120 bis 122⁰C.

b) 2-/~~( 1-Carboxy-1-methyläthoxy)-imino-2-(2-tritylamino-

thiazol-4-yl) /-essigsäure (syn-Isomeres) 10

Ein Gemisch aus 2,61 g (4,56 mMol) 2-_/~"( 1-Äthoxycarbonyl-1-me thyläthoxy)-imino-2-(2~tritylaminothiazol-4-yl )_7-essigsäureäthylester (syn-Isomeres) von Abschnitt a) und 5 ml 1,84 η Natriumhydroxidlösung in 25 ml Äthanol werden 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in Essigsäureäthylester/Wasser aufgenommen und geschüttelt. Die organische Phase wird verworfen. Die wässrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester überschichtet

und mit 1 η HCl auf den pH-Wert 2,7 eingestellt. Die Säurephase wird mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Methylenchlorid, Diäthyläther und Pentan gefällt. Man erhält 2,37g 2-/_~~( 1 -Carboxy-1 -me thyläthoxy) -imino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)_7-essigsäure (syn-Isomeres) in Form eines farb-

losen Pulvers. NMR-Spektrum (CDCl₃-CD₃OD): S 1,58 (s,6H), 6,7 (s,1H),

7,32 (s,15H).

c) /~6R-6 oc,7ß(Z) 7 7-3-/~(Acetyloxy)-methyl 7-7-/~7~(2-

tritylamino-4-thiazolyl)-/ (i-carboxyl-1-methyläthoxy)- imino 7-acetyl 7-amino 7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/~4.2.07-OCt-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester

L J

'030047/0685

2 g (3,88 mMol) der Essigsäure von Abschnitt b) und 0,8 g (3,88 raMol) Dicyclohexylcarbodiimid werden 10 Minuten in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid gerührt. Anschliessend werden 1,27 g (3,88 mMol) 7-Aminocephalosporansäure-tert.-butylester zugesetzt. Das Gemisch wird 4 i/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach Elution mit einem 98 : 2-Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol erhält man 1,02 g Rohprodukt. Durch weitere chromatographische Reinigung an Kieselgel-Dünnschichtplatten unter Verwendung eines 9 : 1-Gemisches aus Chloroform und Methanol als Laufmittel erhält man 0,8 g r"6R-/~6 *,7ß(z)_7_7-3-

15 J_ (1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino_Aacetyl_/-8-oxo-5-

thia-1 -azabicyclo_/~4.2.0_7oc t-2-en-2-carbonsäure-tert. -

butylester.

NMR-Spektrum (CDCl₃-CD₃OD): £i,53 (m,15H), 2,03 (s,3H),

4,83 (ABq, J = 14Hz, 2H), 5,0 (d, J = 5Hz,1H), 5,87 (d, J = 5Hz,1H), 6,63 (s,H), 7,23 (s,15H).

IR-Spektrum (CHCl₃): 1790, 1740, 1725, I68O cm"¹.

d) /""6R-/~6oc,7JS(Z) 7 7-3-/~(Acetyloxy)-methyl 7-7-/~/~(2-amino-4-thiazolyl)-/""(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino 7-acetyl 7amino 7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/~4.2.0 7oct- 2-en-2-carbonsäure-trifluoraoetatsalz

0»^ g (0,451 mMol) des tert.-Butylesters von Abschnitt c) und Oj45 ml Anisol werden vereinigt, in einem Eisbad gekühlt und mit 10 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das Ge-30

misch wird bis zur Auflösung des gesamten Feststoffs gerührt. Nach 4-stündigem Stehenlassen in dem Eisbad wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die restliche Trifluoressigsäure wird durch Kodestillation mit

Benzol unter vermindertem Druck entfernt. Durch Verreiben 35

mit Diäthyläther erhält man 0,165 g der Titelverbindung in Form eines amorphen Pulvers. R .,-Wert 0,38 (Kieselgel, n-Butanol : Essigsäure : Wasser =3:1:1)·

030047/0665

NMR-Spektrum CDCl₃-CD₃OD): S 1,65 (s, 6H), 2,07 (s,3H),

6,95 (s,1H).
IR-Spektrura (KBr): 3400, 2500 (sh), 1780, 1728, 1675 cm"¹.

e) /~5S-(5<x,6fi,7a:,(Z) 7 7-3-/TUcetyloxy)-methyl 7-7-/~/~~(2-amino-4-thiazolyl) /7*1 -carboxy-1 -methyläthoxy)-imino 7-acetyl /-amino /-8~oxo-5-thia-1-azabicyclo/ 4.2.0/oct-2-en-2-oarbonsäure-5-oxid-trifluoracetatsalz

100 mg des Trifluoracetats von Abschnitt d) werden unter Stickstoff in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt, wodurch der Feststoff in Lösung geht. Anschliessend werden 32 mg m-Chlorperbenzoesäure

_1C- (85 Prozent rein) zugesetzt. Nach 2 1/2-stündigem Rühren bei 0 bis 5 C wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach 3-maligem Verreiben des Rückstands mit Diäthyläther erhält man 84 mg der Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers.

NMR-Spektrum (CDCl₃-CD₃OD): ^ 1,65 (3,C(CHg)₂),'2,07 (3,CH₃),

6,03 (d,J = 5Hz,H₇), 7,0 (SjThiazol-H). IR-Spektrum (KBr): 1790, 1730, 1765, I63O, 1520 cm"¹.

f) /~5S-/~5«,6ß,7oc(Z)7 7-3-/~(Acetyloxy)-methyl7-7-/~/~(2-^amino-4-thiazolyl)-/""(1 -carboxy-1 -methyläthoxy) -imino?- acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/ 4.2.07-oct-2-encarbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz

Das Trifluoracetat von Abschnitt e) wird in einem Gemisch aus Methanol und Äthanol gelöst. 3 Moläquivalente. Natriumhydrogencarbonat werden zugegeben. Das gewünschte Dinatriumsalz fällt durch Zugabe von Acet.on/Diäthyläther aus.

030047/0665

1 Beispiel2

/~5S-/~5g,6ß,7oc(Z)7 7-7-/~7~(2-Amino-4-thiazolyl)-/""(1 - carboxy-1-methyläthoxy)-imino7-acetyl7amino7-3-/"~/~(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/ 4.2.0 /oct^-en^-carbonsäure-S-oxid-dinatriumsalz (d.h. ß-Sulfoxid, syn-Isomeres)

a) Bromisobubtersäurediphenylmebhylester

33,76 g (0,173 Mol) Diphenyldiazomethan in 150 ml Dichlormethan werden langsam innerhalb von 1 Stunde zu einer Lösung von 28,91 g (0,173 Mol) Bromisobuttersäure in 300 ml Dichlormethan gegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa Stunden bei Raumtemperatur gelöst. Sodann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand erstarrt beim Stehenlassen unter vermindertem Druck. Man erhält 55,43 g Bromisobuttersäurediphenylmethylester.

b) (1-Diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-phthalimid

22,9 g (0,166 Mol) Kaliumcarbonat werden zu einem Gemisch

aus 55,43 g (0,166 Mol) des Esters von Abschnitt a) und 27,13 g (0,166 Mol) N-Hydroxyphthalimid in 270 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das viskose Reaktionsgemisch wird 3 Tage mit einem Überkopf rühr er gerüh.rt.

Dabei verfärbt es sich tief dunkelbraun. 25

Sodann wird das Reaktionsgemisch langsam unter Rühren in Wasser gegossen. Der gebildete weisse Feststoff wird nach 30 Minuten abfiltriert. Der Niederschlag wird gesammelt

und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser 30

gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem geringen Volumen eingeengt. Die gebildeten Kristalle werden gesammelt und unter vermindertem Druck über Ρρ^ς getrocknet. Man erhält 53,82 g (1-Diphenylmethoxy-

carbonyl-1-methyläthoxy)-phthalimid. 35

030CU7/06B6

1 ο) (1-Diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläbhoxy)-amin

12,62 ml (0,26 Mol) 99-prozentiges Hydrazinhydrat werden zu einer Lösung von 53,82 g (0,13 Mol) des Phthalimide von Abschnitt b) in 500 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch reagiert unter Hitzeentwicklung, wobei sich ein zäher Niederschlag bildet. Nach 3-stündigem Rühren wird der Feststoff gesammelt und mit Dichlormethan gewaschen. Die organischen Extrakte werden mit verdünntem Ammoniak und anschliessend mit Wasser gewaschen und über MgSO₁. (reichliche ⁴

Mengen) getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 41 g (1-Diphenylmethoxycarbonyl-imethyläthoxy)-amin in Form eines weissen kristallinen Feststoffs.

d) 2-( 1-Diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino-2-(2-formamido-4-thiazolyl)-essigsäure

2 g (0,01 Mol) 2~Formamido-4-thiazolyl)-glyoxylsäure (hergestellt gemäss der BE-PS 855 593) werden zu einer Lösung von 2 g (0,01 Mol) des Amins von Abschnitt c) in 150 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 17 Stunden unter Rückflusserwärmt, wobei ein Feststoff ausfällt. Das Gemisch wird sodann abgekühlt und filtriert. Man erhält 1,7 g 2-(1-Diphenylmethoxycarbonyl-1 -me'thylä thoxy) -imino-2- (2-formamido-4-thiazolyl)-essigsäure in Form eines Pulvers. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man weitere 2,32 g Produkt.

e) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-iminoessigsäure-hydrochlorid

403 .,ul (4,84 mMol) konzentrierte Salzsäure werden zu einer Suspension von 1,7 g (3₉64 mMol) des Produkts von Abschnitt d) in wasserfreiem Methanol· gegeben. Das suspendierte Material löst sich sofort. Das Reaktionsgemisch wird 4' Stunden gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält " man die Titelverbindung als Rückstand.

NMR-Spektrum (CDCl₃-CD₃OD): <fi,70 (3,6H₁CH₃), 6,93 (s,1H, Thiazol-H), 7,02 (s,1H,CH0), 7,33 (s,10H,aromatisches H).

030047/0665

f) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-( 1-diphenylmethoxycarbonyl-1~methyläthoxy)-iminoessigsäure

Eine Suspension des Hydrochlorids von Abschnitt e) in Wasser (20 ml/g) wird auf den pH-Wert 2,6 eingestellt und 30 Minuten bei 0° gerührt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.

g) /~6R-/~6or,7ß(Z)7 7-7-/~/~(2-Amino-4-thiazolyl)-/Ti-di-

\Q

phenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-iminoZ-acetyl/-amino/-3-/~/~(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7^iethyl7-8-oxo-5-thia-1 -a'zabicyclo/~4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester

Eine Lösung von 941 mg (2,14 mMol) des Produkts von Abschnitt f) in 23 ml Dimethylformamid wird mit 328 mg (2,14 mMol) N-Hydroxybenzotriazol, 486 mg (2,14 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 1,06 g (2,14 mMol) 7-Amino-3-jTY""(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thi£7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo_/_~~4.2. 07"^oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff 5 Minuten bei 0⁰C und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird zur Entfernung des Harnstoffs filtriert. Das Filtrat wird bei einer Temperatur unter 40 C auf etwa 2 ml eingeengt, mit 340 ml Essigsäureäthylester verdünnt, 3 mal mit 340 ml 0,5 η HCl, 1 mal mit 230 ml Wasser und 2 mal mit 230 ml 5-prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,13 g Rohprodukt.

₃q Dieses Material wird an einer mit 300 ml Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung von 50 % Essigsäureäthylester in CHClals Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 1,17 g der Titelverbindung.
NMR-Spektrum (CDCl₃): 1,65 (s,6H), 3,67 (breit s, 2H, C-2), 3,80 (s, 3H, N-CH₃), 4,20 (m, 2H, C-3 CH₃),

5,03 (d, J = 5 Hz, 1H, C-6), 6,0 (m, 1H, C-7), _k 6,75, 6,88 , 6,95 (3s's, 1H jeweils, 2CO₂CH(C₆H₅)₂, 1 Thiazol-Proton).

030047/068S ^

h) /~5S-/~5cc,6ß,7oC,(Z)7 7-7-/"7~(2-Aniino-4-thiazolyl)-/ (1-carboxy-1-methyläthoxy)~imino/-acetylAamino7-3-/~/~(1-me thyl-1H-tebrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-

thia-1-azabicyclo/~4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-5

trifluoracetatsalz

Eine Lösung von 585 mg Diphenylmethylester von Abschnitt g) wird 2 1/2 Stunden bei 0⁰C und 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 0,7 ml Anisol, 5,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 1,5 ml Trifluoressigsäure gerührt- Der nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit Diäthylather verrieben. Man erhält 294 mg r~6R~r~6(\,7&(Ζ)_7_7-7-Γ~Γ~(2-amino-4-thiazolyl)-Γ{ Ϊ-οάγ-boxy-1-methyläthoxy)-imin£7-acetyl7-amin£7-3-/7Vf"( 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thi£7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- _/f~4.2 .Ojoc t-2-en-2-carbonsäure- tr if luoracetatsalz.

Eine Lösung von 250 mg dieses Produkts in einem Gemisch aus 3,5 ml Methylenchlorid und 1 ml Trifluoressigsäure wird 10 Minuten bei 0 C mit 73 mg m-Chlorperbenzoesäure gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit Diäthyläther verrieben. Man erhält 256 mg der Titelverbindung vom F. 214 bis 218°C (Dunkelfärbung bei 147°C).

C₂₁H₂₂N₅O₁₀F₃S₃ 25

	35	C	3,	H	1	N	67	7	F	1	3	S
ber. :	40	,34	4,	11	1	7,	99	4	,99	1	2	,48
gef. :	,07	56	5,		,89		,35

i) / 5S-/ 5o(,6ß,7<*(Z)/ l-l-l I (2-Amino-4-thiazolyl)-/ (1- carboxy-1-methyläthoxy)-imino7acetyl7amino7-3-/~/~(1-methyl· 1H-tetrazol-5-yl)-thioAmethyl/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/~4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz

Das Trifluoracetat von Abschnitt h) wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 f) mit einem molaren Überschuss an Natriumhydrogencarbonat behandelt. Man erhält die Titelverbindung.

030047/0665

1 Beispiel3

/~5S-/~5oc, 6fi,7<*(Z)7 7-7-/~/~(2-Amino-4-thiazolyl)-/~(1 -carboxy-1-methyläthoxy)-imino7-acetyl7-amino7-3-/"*7"""( 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo/"""¹}. 2.07oot-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz

Das Produkt von Beispiel 2 lässt sich auch nach folgendem Verfahren herstellen.

a) /"~5S-/"~5<*,6ß,7oi(Z)7 7-7-/~7~(2-Amino-4-thiazolyl)/"""( 1-

_— _—

diphhenylmethoxycarbonyl-1-methylathoxy)-imino/-acetyl/-amino7-3-/~/~(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/~4.2.07oct-2-en-^-carbonsäure-5-sulfoxid-diphenylmethylester

Eine Lösung von 93 mg (0,1 mMol) des Diphenylmethylesters von Beispiel 2g) in 2 ml Methylenchlorid wird auf O⁰C gekühlt und mit 20 mg (0,1 mMol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man

2o erhält die Titelverbindung.

b) /~5S-/~5(*,6ß,7tx(Z)7 7-7-/7*(2-Amino-4-thiazolyl)-/~(1-carboxy-1 -me thylä thoxy) -imino /-acetyl7-amino7- 3- /""/"*( 1-me thyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio7-me thy 17-8- azabicyclo/*~4«2.07oct-2-en-2-Gar'bonsäur^>e-5~oxic[-c[inatr'iumsalz

Der Diphenylmethylester von Abschnitt a) wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 h) mit einem Gemisch lus Trifluoressigsäure und Anisol in CE₂Cl₂behandelt. Man erhält _/_~~5S-_/~~5oc,6ß,-7rf(Z)27_7-7-/~jf (2-amino-4-thiazolyl)W~( 1 -carboxy-1 -methoxyä thoxy )-imino7-acetyl7-amino/-3-/~/."~( 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) -thi^Z-methylJ-S-oxo-S-thia-1 -azabicyclo_/~4.2.07-oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-trifluoracetatsalz.

Dieses Trifluoracetat wird gemäss Beispiel 1 f) mit einem molaren Überschuss an Natriumhydrogencarbonat behandelt. Man erhält üie Titelverbindung.

L J

030047/066S

1 Beispiel 4

/~"5S-/~5oi,6ß_t7«(Z)7 7-7-/~/~(2-Amino-4-thiazolyl)-/~(1-carboxy- 1-methyläthoxy)-iminoT-acetylT-aminoT-S- /~(aminocarbonyloxy)-methy 17-8-0X0-5-thia-1-azabicyclo/~4.2.07oct-2-en- 2-carbon3äure-5-oxid-dinatriumsalz (d.h. ß-Sulfoxid, syn-Isomeres)

a) /~6R-/~6o(,7ß(Z)7 7-7-/~/~(2-Amino-4-thiazolyl)-/~(1- ' diphenylmethoxycarbonyl-1-mebhyläthoxy)-imino7-acetyl7- amino/-3-/ (aminocarbonyl·oxy)-methyl·7-8-oxo-5-thia-1-aza-

ZT Z

bicyclo/ 4.2.0/oct-2-en-2-Garbonsäure-diphenylmethylester

Eine Lösung von 417 mg ^"oR-^flioc, 7Jä7J7'-7-Amino-3-_/.~(aminoearbonyloxy)-methyJL7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo^~4.2.J37oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethylester (hergestellt gemäss US-PS 4 138 555, F. 135 bis 139°C aus Chloroform) und 417mg 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-iminoessigsäure von Beispiel f) in 7 ml Dimethylformamid wird bei 0⁰C mit 146 mg N-Hydroxybenzotriazol gerührt. Sodann wird eine Lösung von 196 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 3 ml Dimethylformamid zugegeben. Mach 25 Stunden wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 2 g) aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 512 mg der Titelverbindung. NMR-Spektrum (CDCl₃): δ 1,65 (s, 6H, (CHg)₂), 3,40 "(m, 2H, C-2), 4,60, 5,38 (m, 5H, C-6,C-3^f, NH₂), 6,67, 6,87, 6,93 (s's, 1H jeweils, Thiazol-H plus 2CH(CgH-₅)₂).

b) /~5S-/""5ot,6ß,7o<:(Z)7 7-7-/~/~(2-Amino-4-thiazolyl)-/~1-(diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino7-acetyl7- amino7-3-/~(aminocarbonyloxy)-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/~4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester

Eine Lösung von 312 mg des Esters von Abschnitt a) in 6 ml Methylenchlorid wird auf 0 C gekühlt und mit einer Lösung von 73 mg m-Chlorperbenzoesäure in 4 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 15 Minuten wird die erhaltene Lösung mit einem

030047/0885

Gemisch aus verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumsulfitlösung gewaschen und sodann getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 268 mg der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCl₃-CD₃OD): <fi,63 (s, 6H, (CH₃J₂) 3,28 und 3,70 (d von d, 2H, J = 14 Hz, C-2), 4,70 (d·, 1H, J = 5 Hz, C-6), 4,75 und 5,30 (d von d, 2H, J = 14 Hz, C-3¹), 6,18 (d, 1H, J = 5 Hz, C-7), 6,53, 6,83 und 6,87 (s's, 1H jeweils,

Thiazol-H und 2CH(C-H₁-)_o).

c) /~~5S-/~5oi,6ß,7<x(Z)7 7-7-/~/~(2-Amino-4-thiazolyl)-/~( 1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino7-acetyl'Äamino7-3-/ (amino- carbonyloxy)-methyl~-8-Oxo-5-thia~1-azabicyclo/~4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-trifluoracetatsalz

Eine Lösung von 268 mg des Diphenylmethylesters von Abschnitt b) in 6 ml Methylenchlorid und 0,375 ml Anisol wird auf 0⁰C gekühlt und mit 1,5 ml Trifluoressigsäure versetzt.

Nach 3 1/2 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben. Man erhält 172 mg der Titelverbindung vom F. >250°C. R~-Wert = 0,21 (Kieselgel, Butanol : Essigsäure : Wasser =

3:1:1).
25

d) /~5S-/"~5of,6ß,7<x(Z)7 7-7-/~/~(2-Amino-4-thiazolyl7-/~(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino7-acetyl7-amino7-3-/~(aminocarbonyloxy)-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/~4.2.07oct-

2-en-2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz 30

Das Trifluoracetat von Abschnitt c) wird gemäss Beispiel 1

f) mit einem molaren Überschuss an Natriumhydrogencarbonat behandelt. Man erhält die Titelverbindung.

₃₅ Beispiele5 bis 29

Gemäss den Beispielen 1, 2 und 4 erhält man unter Verwendung der in. Spalte I angegebenen Trifluoracetate nach Be-

0300A7/Q688

1 handlung mit m-Chlorperbenzoesäure die in Spalte II aufgeführten ß-Sulfoxide. Durch weitere Behandlung mit Natriumhydrogencarbonat gemäss Beispiel 1 f) erhält man die in Spalte III aufgeführten Natriumsalze.

CF₃COOH

CF₃COOH'

Spalte I

O Il C

C
Il

O 1

R₀-C-R,

i I

COOH

N-

COOH

Spalte II

COOH

Spalte' III O

Il

C —N· > H

— CH₂X

COONa

030047/0665

3eispiel

-H

Il -O-C-CH.

-C-C-CH.

R-

R.

-E-C₃H₇ -H-C₃H₇

10

11

12

13

-H

,,TT

-H

-OCH

-H O

Il

-0-C-C₂H₅ ο

Il -O-C-NH

Il

-C-C-NH

Il

-O-C-NH

Il

-0-C-CH₃

Il -O-C-NH.,

-CH₃

-^C2^H5 -CH₃

-CH.

-CH₃

-C₂H₅ -CH₃

-C₂H₅ -C₂H₅

-H-C₃H₇

-CH₃

-CH.

Ν— Ν

14

15

-H

-OCH

N-N

-CH₃

-CH

-CH₃

-H

-^C2^H5 "^CH3

-H

S-^CH3

-C₂H₅

030047/0665

5 Beispiel T.

	18	-H	Ν —Ν Ii "	-°2^Η5
10	19	-OCH₃	N I CH₃ N —N -V CH	-CH₃
	20	-H	3 Ν— N Il " Il N	-CH₃
15			-S"^ N^

N N

21 -H

Il «

CH-COONa

-CH.

20	22	-H	^C2^H5	-C₂H₅	-CH₃
			N—N Ii " Ji β
	23	-H	-S-^ N ^ I H	-CH₃	-CH₃
25			. Ν—N "Il "
		I CH COONa

030047/0685

Beispiel ^Ri ^{x R}2 fa

5 Ts Ii pi. -CH₃ . -C₂H₅

(CH.) -COONa 2 <ώ

N — Ν 26 -OCH₃

26 -OCH₃ j I. -C₂H₅ -C₂H₅

CH SO Na

N—N

27 -H j _N -CH

15 . CH₃SO₃Na

N — N

28 -H

N-N ^n _u ''Ij -CH

030047/06BS

Bei Verwendung von Kaliumhydrogencarbonat anstelle von Natriumhydrogencarbonat in den Beispielen 1 bis 29 erhält man die entsprechenden Kaliumsalze.

Verbindungen, in denen R₂ und R-, nicht die gleiche Bedeutung haben, bilden aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms Diastereomerengemische. Diese Verbindungen können je nach der optischen Aktivität des Ausgangssulfids als D-, L- oder DL-Isomere erhalten werden.
10

Die Endprodukte der Beispiele 5 bis 29 werden je nach der Konfiguration des als Ausgangsmaterial verwendeten Sulfidcephalosporins in der syn- oder anti-Konfiguration erhalten.

Beispiel 30

/~5S-/~5oc, 6 β, 7oC( Z)7 7τ3-/~(AcetyloxymethylT-7-/~7~~( 2-amino-4-thiazolyl)-/"*"( 1 -carboxy-1 -me thyläthoxy) -imino7-acetyl~- amino~-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/~M.2.0~oct-2-en-2-carbon-.

20 säure-5-oxid-dinatriumsalz

Das Produkt von Beispiel 1 kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden.

a) /~5S-/~5o<,6ß,7a7-3-/~(Acetyloxy)-methyl/-7-amino-8-oxo-

~ ■ ^!

5-thia-1-azabicyclo/ 4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxiddiphenylmethylester (d.h. ß-Sulfoxid) und

7-3-/"~(Acetyloxy)-methyl7-7-amino-8-oxo-

5-thia-1-azabicyclo/~4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-

diphenylmethylester (d.h. <x-Sulfoxid) 30

Eine Aufschlämmung von 50 g 7-Aminocephalosporansäure in 1 Liter Wasser wird mit einem Magnetrührer gerührt und tropfenweise mit tert,-0ctylamin versetzt, wobei der pH-Wert zwischen 7 und 8 gehalten wird. Nach 1-Stunde wird der ungelöste Feststoff abfiltriert (Celite) und das Filtrat mit einer Lösung behandelt, die durch Einstellen eines Gemisches aus 10 ml tert.-Octylamin und 20 ml Wasser

0300-47/0665

mit 6 η Salzsäure auf den pH-Wert 8,0 hergestellt worden ist, Die erhaltene Lösung wird sodann mit 10 ml Salicylaldehyd behandelt. Nach 2 Minuten bildet sich ein Feststoff. Nach 5 Minuten werden weitere 10 ml Salicylaldehyd zugesetzt. Die Aufschlämmung wird weitere 10 Minuten gerührt, 4 1/2 Stunden auf O⁰C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird 2 mal mit 300 ml kaltem Wasser aufgeschlämmt und filtriert.

Der feuchte Filterrückstand wird sodann unter vermindertem Druck bei 6O⁰C über grossen Mengen an P₂ ⁰^ getrocknet. Man erhält 66 g 7-Salicylaldiminocephalosporansäure-tert,-oetylaminsalz in Form eines gelbbraunen Feststoffs.

Eine Aufschlämmung von 25,25 g (0,05 Mol) des vorstehenden tert.-Octylaminsalzes (in einer Reibschale pulverisiert) in 250 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 9,5 g (0,05 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat behandelt. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 9,7 g (0,05 Mol) Diphenyldiazomethan in 50 ml Acetonitril innerhalb von 15 Minuten zugegeben.

Nach 1 Stunde wird die Aufschlämmung filtriert. Der Feststoff wird mit Acetonitril gewaschen. Die vereinigten Filtrat- und Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird an einer mit 300 g Kieselgel gepackten Säule unter Elution mit Methylenchlorid ehromatographiert. Die Fraktionen (500 ml) 2 bis 3 enthalten 7,5 g des gewünschten Diphenylmethylesters sowie einige Verunreinigungen mit einem grosseren R„-Wert (festgestellt auf Kieselgel-Dünnschichtplatten unter Verwendung von ChIoroform : Essigsäureäthylester =3:1 als Laufmittel).

Die Fraktionen 4 bis 11 enthalten 12,3 g reinen 7-Salicylaldiminocephalosporansäure-diphenylmethylester. NMR-Spektrum (CDCl₃): cfi,97 (s, 3H, CH₃CO); 3,23 und 3,60 (AB q, J = 19Hz, 2H, C-2); 4,6? und 5,01 (AB q, J = 14Hz, 2H, C-3^f); 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H, C-6); 5,20 (verbreitertes d, J = 5 Hz, 1H, C-7); 6,62 - 7,60 (m,etwa 15H); 9,07 (breit s, 1H, -CH=N-).

030047/0883

1" Eine Lösung von 12,3 g (0,023 Mol) des vorstehenden Diphenylmethylesters in 125 ml Methylenchlorid wird auf 0⁰C gekühlt und innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 4,6 g (0,023 Mol) 85-prozentiger m-Chlorperbenzoesäure in 70 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 1 Stunde wird die Aufschlämmung mit einem Gemisch aus 100 ml 5-prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml 6-prozentiger Natriumsulfitlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisiert aus 70 ml Essigsäureäthylester zu 8,7 g eines Gemisches aus den <X- und ß-Sulfoxiden. In zweiter Ausbeute fallen weitere 1,5 g eines Gemisches aus <X- und ß-Sulf oxiden an. Das Hauptisomere (o< -) weist die Acetat-Methylgruppe (2,02 ppm) und das C-2-Quartett (3,57

^ und 4,10 ppm) im Vergleich zum untergeordneten ß-Isomeren (1,97, 3,26 bzw. 3,94 ppm) bei niedrigerem Feld auf. ■

Eine Aufschlämmung aus 10 g (0,018 Mol) des vorstehenden Gemisches aus 7-Salicylaldiminocephalosporansäure-Diphenylmethylester-o(- und ß-sulfoxiden in 100 ml Essigsäureäthylester wird mit 3,^2 g (0,018 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat behandelt. Nach 5 1/2 Stunden werden 300 ml Diäthyläther zugegeben. Der kautschukartige Feststoff wird verrieben, filtriert und 2 mal mit Diäthyläther gex^aschen.

Der feuchte Feststoff wird sodann in 200 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit 100 ml 5-prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 8,0 g Rückstand, der an einer mit 300 g Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung eines Ge-

misches aus Chloroform und Essigsäureäthylester im Verhältnis von 3 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert wird (500 ml-Fraktionen): Fraktion 3: 1,0 g zurückgewonnener 7-Salicylaldiminocephalosporansäure-diphenylmethy!ester; Fraktionen 6 bis 16: 4,5 g Γ~5Κ-Γ~5<Κ,6<χ,7&7_J-3-jjAoetyloxy)-methy^/^-amino-S-oxo-S-thia-1 -azabicyclo_/_. 4.2.£/oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester (d.h. c<-SuI-

030047/0685

" ^h? " 30139S6 foxidisomeres: MR-Spektrum (CDCl₃): 2,00 (CH₃COO-); 3,1*3 und ^,06 ppm (AB q, C-2); Fraktionen 22 bis 30 (nach Fraktion 16 wird auf Essigsäureäthylester als Elutionsmittel übergegangen): 1,5 g C^-ß^j 6ß,7tf7J7"-3-/~(Acetyloxy)-methylJ7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo_/~4.2.J37oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester (d.h. ß-Sulfoxidisomeres): NMR-Spektrum (CDCl₃): S 2,10 (CH₃COO-); 2,97 und 3,54 ppm

(AB q, C-2). 10

b) /~5S-/~5a,6ß,7o((Z)7 7-3-/"~(Acetyloxy)-methyl7-7-/~7~(2-amino-4-thiazolyl)-/"~(1-diphenylmethoxycarbonyl-i-methyläthoxy)-imino7-acetyl7-amino7-8-oxo~5-thia-1-azabicyGlo-/~4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester

230 rag (1 mMol) des Iminoessigsäure-hydrochlorids von Beispiel 2 e) und 454 mg (1 mMol) des ß-Sulfoxid-diphenylmethylesters von Abschnitt a) werden in 3 nil wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wird sodann mit einer

Lösung von 206 mg (1 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in

4,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach 9-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch über Nacht bei 0 bis 5⁰C stehengelassen. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat.wird

bei 4O⁰C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand,

der chromatographisch an Kieselgel gereinigt wird. Man erhält die Titelverbindung'in Form eines schaumartigen Produkts.

c) / 5S-/ 5<*,6β,7(χ(Ζ)/ /-3-/ (Acetyloxy)-methyl/-7-/ / (2-

~~ — z n

amino-4-thiazolyl)-/ (1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino/- acetylT-aminoT-S-oxo-S-thia-1-azabicyclo/~4.2.0~oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz

030047/0885

Der Diphenylmethylesber von Abschnitt b) wird gemäss Beispiel 2 h) zur Entfernung der Diphenylmethylestergruppen mit Anisol und Trifluoressigsäure behandelt. Man erhält /JS-£~5oi, 6ß, 7<x( Z)7_7-3-./jAcetyloxy) -me thy if-7-Γ~Γ~( 2-amino-4-thiazolyl)-^_ ( 1 -carboxy- 1-methylathoxy)-imino/-acetylV araino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo_/7'4.2.j07Oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-trifluoracetatsalz.

Dieses Trifluoracetat wird sodann gemäss Beispiel 1 f) mit einem molaren überschuss an Matriumhydrogencarbonat behandelt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 31

/~5R-/~"5oC,6<*,7ß(Z)7 7-3-/~(Acetyloxy)-methyl7-7-/~/~(2-amino-4-thiazolyl)-/ (1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino/-acetyl/-amino/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/ 4.2.O/oct-2-en- 2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz (d.h. o( -SuIfoxid, syn-Isomeres)

a) / 5R-/ 5oc,6o(,7&(Z)/ 1-3-1 (Acetyloxy)-methyl-7-/ / (2-amino-4-thiazolyl)-/"~( i-diphenylmethoxycarbonyl-i-methyläthoxy)-imino7acetyl·7-amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicycl·o-/~4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester

Eine kalte Lösung von 476 mg (1 mMol) des Iminoessigsäurehydrochlorids von Beispiel 2 e), 0,159 ml (1 mMol) Diäthylanilin, 227 mg (1 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 153 mg (1 mMol) N-Hydroxybenzotriazol in 10 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde gerührt und sodann mit 454 mg (1 mMol) des . oc-Sulfoxid-diphenylmethylesters von Beispiel 30 a) versetzt. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf etwa 1 ml eingeengt, mit 150 ml Essigsäur eäthylester verdünnt, 3 mal mit 100 ml 0,5 η HCl und sodann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 550 mg Rohprodukt. Durch chromatographische Reinigung erhält man 218 mg der Titelverbindung.

25

NMR-Spektrum (CDCl₃): S 1,65 und 1,70 (s's, 3H, (CHo)₂O, 2,03 (s, 3H_r CH₃CO), 3,83 (2H, d von d, J = 17 Hz,C-2), 4,60 (1H, d, J = 5 Hz, C-6), 5,03 (2H, d von d, J = 14 Hz, C-3CH₂), 5,50 (1H, m, C-7), 6,83, 6,91, 7,03 (s's, 2 -CH(C₆Hg)₂, und

1 Thiazol-H).

b) /~5R-/~5c*,6«,7ß(Z)7 7-3-/~(Acetyloxy)-methyl7-7-/~7~(2-amino-4-thiazolyl )-/*""( 1 -carboxy- 1-methyläthoxy)-imino7-acetyl/-aminp/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/ 4.2.0/oot-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-trifluoracetatsalz

Eine Lösung von 217 rag des Diphenylmethylesters von Abschnitt a), 0,25 ml Anisol, 2 ml Methylenchlorid und 0,5 ml' Trifluoressigsäure wird 1 1/2 Stunden bei 0⁰C und 30 Minuten

1 w

bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit Hexan/Diäthyläther verrieben und getrocknet. Man erhält 151 mg der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCl₃-CD₃OD): α 1,63 und 1,68 (s's, 3H₁ (CH₃J₂O

2,10 (s, 3H, CH₃CO), 4,87 (1H, d, J = 5 Hz, C-6), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz, C-7), 7,03 (s, 1H, 1 Thiazol-H).

7-3-/~(Acetyloxy)-methyl7-7-/~/~(2-

amino-4-thiazolyl)-/""(1 -carboxy- 1-methyläthoxy) -imino7-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/~4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz

Das Trifluoracetat von Abschnitt b) wird gemäss Beispiel 1 f) mit einem molaren Überschuss an Natriumhydrogencarbonat behandelt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiele 32 bis 42

Gemäss den Beispielen 30 und 31 erhält man unter Verwen-

35

dung der in Spalte I angegebenen 7-Aminocephalosporansäureester-sulfoxide und der in Spalte II angegebenen Iminoessig-

030Q47/083S

- 50 -

säureester die in Spalte III aufgeführten acylierten Ester. Nach Entfernung der Esterschutzgruppen erhält man die in. Spalte IV angegebenen Säuren, die in die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze übergeführt werden können.

Spalte I

! s

COOR

Spalte II

C-COOH Il

^ O

R₂-C-R₃ COOR,

•Spälte'III

R_-C-R_

² I ³

COOR,

[l

-Spalte IV

O R₁ I

■ι -J· s

N ,— C C-N-

Ii ι

N H

^O o^ '

^R2"^C"^R3 COOH

I COOH

BAD

co cn

co

ro

Cn

ro ο

cn

Beispiel

R_

32 -H -0-C-CH,

33 -H -0-C-CH.

"^C2^H5

ö :

36

-OCH, -0-C-CH.

-CH

-H

N N

-C-(CH₃J₃

-OCH.

-C₂H₅

-CH.

crt

38

CH₃ N—1

-H

CH₃ Ν— Ν

-CH.

Ca? O

Ca) CD CD CD

g 8 S öS S cn - Π

co O	!	^Ri	ο Jl	N Il	ro ο
Beispiel	-H	X	CH COOH	^R9
39		N	— N Il	-C
	-H	—κ	CH₂SO₃H
40		N	-C

-«OH

-CH₃ -CH₃

_ "^CH3 ~^C2^H5

CH₂SO₃H

o o ·

<*> Il

€=> 41 -H -0-C-NH₃ -C-(CH₃J₃ -CH₃ "i"^C ₃ 7 '

J6<* , OO

0
-H -0-C-NH -CH-KQ>) -C₂H₅ C₃H₅

Die Produkte der Beispiele 32 bis 42 werden je nach der Konfiguration der Sulfoxidgruppe im Ausgangsmaterial der Spalte I als <x- oder ß-Sulfoxide und je nach der Konfiguration der in Spalte II angegebenen Irainoessigsäure als syn- oder anti-Isomere erhalten.

Die Verbindungen, in denen Rp und R-, die gleiche Bedeutung haben, sind aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms optisch aktiv. Diese Verbindungen lassen sich je nach der optischen Aktivität der in Spalte II angegebenen Iminoessig-

5 säure als D-, L- oder DL-Isomere erhalten.

Beispiel 43

/~5S-/~5a:,6ß,7<x(Z)7 7-3-/"~/~4-(Aminocarbonyl)-pyridino7-methyl-7-/~/~( 2-amino-4-thiazolyl)-/~(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino7-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/~~4.2.07- oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid (d.h. ß-Sulfoxid, syn-Isomeres)

Ein Gemisch aus 0,005 Mol des Dinatriumsalzes von Beispiel 1, 0,0075 Mol 4-Pyridincarboximid, 12 g Kaliumthiocyanat und 7,5 ml Wasser wird 24 Stunden auf 5O⁰C erwärmt. Die erhaltene Lösung wird über.eine mit dem Ionenaustauscherharz Amberlite XAD-2 gepackte Säule gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen. Die Titelverbindung wird mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol (8:2) eluiert. Nach dem Abdampfen des

Methanols aus dem Eluat wird die wässrige Lösung lyophili-20

siert. Der amorphe Feststoff wird mit Diäthyläther verrieben

und abgenutscht. Man erhält die Titelverbindung.

In ähnlicher Weise erhält man beim vorstehenden Verfahren

bei Verwendung des Dinatriumsalzes von Beispiel 31 das ent-25

sprechende cc-Sulfoxid.

Beispiele 44 bis 51

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 43 die in Spalte I 3Q angegebenen Cephalosporansäure-Dinatriumsalze und die in Spalte II angegebenen Pyridinverbindungen, so erhält man die in Spalte III aufgeführten Produkte.

030047/0865

	J	—. Π -	Spalte I	^O
		I!	O II	I
N		Il N		-C-R₃
A
Η,Ν	^R2

O I

I H

COONa

.-Spälte-II

Spalte III

CH₃-O-C-CH₃

COONa

I H

COOH

COO

03QQ47/066S

Beispiel	^Ri	•	-H	^R2	^R3.	Z	(3)
44	-OCH			-CH₃	-^CH3	-H
45	-H		-H	-CH₃		O Il -CNH₂
46	-H	-H	-CH₃	-CH₃	-H	(4)
	-H			0 I₁
47	-C₂H₅	-C₂H₅	-CNH₂	(2)
			O
48	-CH₃	"^C2^H5	-CNH₂	(4)
			O It
49	-CH₃	-C₂H₅	-CNH₂	(4)
50		-C₃H₅	- -H
51	-n-C H₇	-n-C,H	O Ii -CNH

030047/088$

Die Produkte der Beispiele 44 bis 51 werden als ex- oder ß-Sulfoxide und in der syn- oder anti-Konfiguration je nach der Konfiguration der in Spalte I angegebenen, als Ausgangsprodukt verwendeten 3-Acetoxymethylverbindung erhalten. Wenn Rp und R^ nicht die gleiche Bedeutung haben, werden die Produkte in der D-, L- oder DL-Isomerenform erhalten, je nach der optischen Aktivität des in Spalte I angegebenen Ausgangsmaterials.

Beispiel 52

/-~5R-/~5<x,6o(,7ß(Z)7 7-7-/~~/~(2-Amino-4-thiazolyl)-/"""(!- carboxy-1 -me thylä thoxy) -iminoT-ace tyl7-amino7-3-/~7~~( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-ylHhio7inethyl~-8-oxo-5-thia-1-aza- bieyclo/~4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-dinatriumsalz

(d.h. «·-SuIfoxid, syn-Isomeres)

0,002 Mol des Dinatriumsalzes von Beispiel 31 werden in 100 ml Phosphatpuffer vom pH-Wert 6,4 in Lösung gebracht. Anschliessend werden 0,0024 Mol 1-Methyl-IH-tetrazolyl-

2Q 2-thiol zugesetzt. Die Lösung wird 6 Stunden auf 60⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert auf 7,0 eingestellt. Die Lösung wird an dem Ionenaustauscherharz Amberlite XAD-2 chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wird gefriergetrocknet. Man erhält

25 die Titelverbindung.

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung des Dinatriumsalzes von Beispiel 30 das ß-Sulfoxid von Beispiel

30 Beispiele53 bis 61

Gemäss Beispiel 52 erhält man unter Verwendung der in Spalte I angegebenen Cephalosporansäure-dinatriumsalze und der in Spalte II angegebenen Thiole die in Spalte III aufgeführten

Produkte. 35

0300A7/066S

N

,As'¹ \

Spalte I

■ R, I

C-C- ν-=—r > ο

. H

"N.

O O

' „ COONa

COONa

Spalte II

HS-Hetero · Spalte JII

0 R₁

I! r¹ ,

C C — N-"" ^X

Il >l N i

v ^—^N

y ⁸ T . ο

^R2~?~^K3

CH₂-S-Hietero COONa

COON
a

030047/0665

Beispiel h fl . ' *3 ^Hetero

⁵³ "Η -C-H -C_H Ν—Ν

^{25 2 5} |l »

⁵ \"

54 -OCH -CH -CH, ' N N.

Ii Ii

CH₃

55 -OCH₃ -C₂H₅ -C₂H₅

⁵⁶ "Η -CH -CH N—N

^{3 3} J! »

N'^N

CH COONa

²⁰ 57 -H * -CH₃ ~^C2^H5

N N

Il '·

CH COONa

58 -H -C-H- -C H^ N N

25 2 5 2 5

CH SO₃Na

59 ~°°^α3 "^3

60 -H -CH- -n-C,H_ N N

3 3 7 It Il

35 ^(CH2»:

61 -0CH_ -CH., -CH, N N

3 ii Il

N^

030047/0665

Die Produkte der Beispiele 53 bis 61 werden als (X- oder ß-Sulfoxide und in der syn- oder anti-Konfiguration je nach der Konfiguration der in Spalte I angegebenen, als Ausgangsprodukt verwendeten 3-Acetoxyraethylverbindung erhalten. Wenn R„ und R^ nicht die gleiche Bedeutung haben, werden die Produkte je nach der optischen Aktivität der in Spalte I angegebenen Ausgangsverbindungen in der D-, L- oder DL-Isomerenform erhalten.

10 15 20 25 30 35

Claims

VOSSIUS VOSSI US -TAUCHN ER·: H: E-UN E MAN tsL· RAUH

PATENTANWÄLTE

3013968

SIEBERTSTRASSE A- ■ 8OOO MÜNCHEN 86 ■ PHONE: (O89) +7 4O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 45 3 VOPAT D

5 u.Z.: P 596

Case: V-29417-S

E.R. SQUIBB & SONS. INC.

Princeton, N.J., V.St.A.

11. April 1980

10 15

"7-/~2~(2-Amino-4-thiazolyl)-2-_/_ (1-carboxy-i, 1-dialkyl)-alkoxyimino_T-acetamido_T-cephem-sulfoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und Verwendung"

Priorität: 12. April 1979, USA, Nr. 29417

Patentansprüche

1. 7-T~2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-_/"~(1 -carboxy-1,1 -dialkyl)-alkoxyimino_Aacetaraido_T-cephem-sulfoxide der allgemeinen Formel I

25 30

COOR,

(D

einschliesslich der tautomeren Iminoverbindungen, bei denen die -C- -Gruppe in der syn- oder anti-Konfigura-

tion vorliegt,

0300A7/0BBS

1 worin

die Sulfoxidgruppe in der oc- oder ß-Konfiguration vorliegt, R ein Wasserstoffatom, ein Natrium- oder Kaliumion, eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Dipheny!methyl-, tert.-Butylgrüppe, einen Rest der allgemeinen Formeln -CHp-O-nieder-Alkyl oder

-CH-O-C-nieder-Alkyl oder eine Gruppe der Formel ρ jaI

10 bedeutet,

R. in der o<-Konfiguration vorliegt und ein Wasserstoffatom

oder eine Methoxygruppe bedeutet,

Rp und R-, unabhängig voneinander Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propylgruppen bedeuten,
R₁, ein Wasserstoff atom, ein Natrium- oder Kaliumion, einen

Rest der allgemeinen Formeln -CHp-O-nieder-Alkyl oder 0

-CH-O-C-nieder-Alkyl oder eine Gruppe der Formel ' | |Q

bedeutet,

R₁- ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest be-

deutet,

X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln

0 0 _/ —> _/ ν

-O-C-nieder-Alkyl, -0-CNHp, -HO/, -nQJ / oll l

CNH_o Il 2

N—N i O

oder ' bedeutet,

Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,

R„ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formeln

^L 030047/0865

-(CH₂)_n-C00Rg, -(CH₂J_n-SO₃Rg, oder -(CH₂)_n-N-(nieder-

AlkyOp bedeutet,

Rg ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kaliumion

bedeutet und
5 η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kalium ion, R₁ ein Wasserstoffatom, R_? und R~ beide Methylgruppen, R₁, ein Wasserstoff atom oder ein Natrium- oder Kaliumion, X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln

O O

-O-C-CH

(F ' Il

-O-C-NH.,

'3 " ""2 15

N N , N N

, [ι i| oder i

O J

R 20 7

bedeuten,

R₇ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder einen

Rest der Formeln -CH₂-COORg, -CH₂-SO^Rg oder .

-fcH₀)₀N(CH₀)„ und R₀ ein Wasserstoffatom oder ein Na-¹ 22 3 2 8

trium- oder Kaliumion bedeutet, wobei die -C- -Gruppe

in der syn-Konfiguration vorliegt.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Wasserstoffatom bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 2.der allgemeinen Formel Ia

Ö30Q47/0S85

• ^Η X

H ,N I.

2 H-C-C-CH, ^co°

ο ι 3

^C0OR4 (Ia)

in der Z ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der ¹⁰ Formel O bedeutet. -CNH₂

5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Gruppe der Formel 0 bedeutet.

¹S _0-C-NH₂

6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Sulfoxidgruppe in der ß-Konfiguration vorliegt.

7. /~5S-/~5 oi ,6ß ,7oi(Z) 7 7-3-/~~(Aminocarbonyloxy)-methylT-7- ]_ J_ (2-amino-4- thiazolyl)-_/_ (1 -carboxy-1 -me thy la thoxy)· imino_7-acetyl_7-amino_7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-/~4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid.

8. Dinatriumsalz der Verbindung nach Anspruch 7. 25

9. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X einen Rest der Formeln

Il ii oder _cJJ μ 30 -S\_S/-CH₃ ^S^N^

R„ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder einen Rest der Formeln -CH₂-COORg, -CHg-SO^Rg, oder -(CH₂J₂N(CH^)₂ und Rg ein Wasserstoffatom oder ein Natrium- oder Kaliumion bedeutet.

030047/OB88

10. Verbindungen nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, dass X die Gruppe der Formel _N »j

Ii U

an

CH₃

bedeutet.

11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Sulfoxidgruppe in der ß-Konfiguration vorliegt.

12. Γ~53-Γ~5 oc,6ß, iviiDjTJT-T-ffiZ-Amlno-H-thleiZolyD-rC carboxy-1-methyläthoxy)-imino_/acetyl_7-amino__/-3-./. J_ (1 methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio_7-methyl_7-8-oxo-5-thia-

1 -azabicyclo^ 4.2.0__/oct-2-en-2-carbonsäure. 15

13- Dinatriumsalz der Verbindung nach Anspruch 12.

14. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X die Gruppe der Formel 0 bedeutet.

20 _O-C-CH₃

15. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Sulfoxidgruppe in der ß-Konfiguration vorliegt.

16. /~5S-£"5 «, 6ß, 7 oc -(Z )_7_7-3WT^Acety^loxy) -methyl_7~7- £~£~( 2-amino-4-thiazolyl) -Γ~( 1 -carboxy-1 -me thy läthoxy) imino_7-acetyl_7~amino_7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/~4.

2.0_7oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid.

30 17. Dinatriumsalz der Verbindung nach Anspruch 16.

18. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Sulfoxidgruppe in der o<-Konfiguration vorliegt.

^{35 19} ·

amino-4-thiazolyl)-/""(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino 7-acetyl_7-amino_7-8-oxo-5-thla-1-azabicyclo/~4.2.0_7oct-

2-en-2-carbonsäure.

030047/0665

1 20. Dinatriumsalz der Verbindung nach Anspruch 19·

21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch

1 bis 2t>, dadurch gekennzeichnet, dass man, 5

wenn X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formeln -O-C-nieder-Alkyl, -0-C-WH₀, _N _N

„ -_T Il It ^- V₁ ι

i V ° ^

oder j bedeutet, einen Ester der allgemeinen

^K7

Formel IV

mit einer tritylierten Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt

COOH (V) 25

vom gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI

die Trityl- und Rg-Esterschutzgruppe entfernt,

die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III
L

030047/0865

, _η ff

Π. ί

^Εΐ° I 8,-C-R, ^C00K9

COOR₉

in der R_q ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Bildung des entsprechenden ß-Sulfoxids der allgemeinen Formel I oxidiert, oder

einen Ester der allgemeinen Formel IV mit einer formyl-

geschützten Verbindung der allgemeinen Formel X 15

-C-COOH

τ 1 ²I³

COOR₉

acyliert,
das gebildete Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XI

COOR₉

0301347/0885

mit einer Säure unter Entfernung der Formylschutzgruppe behandelt,

die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel III zum entsprechenden ß-Sulfoxid der allgemeinen Formel I oxidiert oder

die Formylgruppe vor der Acylierungsstufe unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel III entfernt oder*

wenn in der allgemeinen Formel III X einen Rest der Formeln

-N O ) -N O

bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

in der I Formeln

in der R ein Wasserstoffatom und X einen Rest der

H _Λ ϊ

•.Α—Γ*—Γ*ΤΤ —fl—f¹—MTT

υ ι, Uu₃ oder ^ <~ ^W112

bedeutet, mit Pyridin oder einem carbamoylsubstituierten Pyridin, oder wenn in der allgemeinen Formel III X einen Rest der Formeln

Ν"Ν Ν N

30 -S-I! U R^ , _ς I' 'Lr

^»e, "^ 6 oder ^b —ν.Ν»-

^R7

bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R ein Wasserstoffatom und X einen Rest der Formeln

0300A7/068S

O-C-CH-, _, -C-C-NH-3 oder *■

5 bedeutet, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel XVI

Hetero-S-H (XVI)

oder einem Alkalimetall- (vorzugsweise Natrium-) -mercap-¹⁰ tansalz der allgemeinen Formel XVII

Hetero-S-Alkalimetall (XVII)

umsetzt, oder,
15

wenn in der allgemeinen Formel I X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln

0 0

-O-C-nieder-Alkyl, -0-C-NH₀,

20 ^ά

N N N N

^^{s 6} oder j 25

bedeutet, ein T-Aminocephalosporansäureester-sulfoxid der allgemeinen Formel XVIII

30 __^

H_N ^ (^ N

(XVIII)

35 ^C00R

mit einem aktivierten Säurederivat der allgemeinen Formel XIX

C-COOH

2 , 3

COOR,

(XIX)

in Gegenwart eines Kupplungsmittels unter Bildung eines Esters der allgemeinen Formel XX

COOR₉

(XX)

umsetzt oder

zur Bildung der Sulfoxide der allgemeinen Formel Ia eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E ein Wasserstoffatom und X einen Rest der Formeln

0
-O-C-CH.

oder

0 -O-C-NH,

bedeutet, mit Pyridin oder einem carbamoylsubstituierten Pyridin umsetzt, oder

zur Herstellung der Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der X einen Heterothiorest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und X einen Rest der Formeln

030047/OeeS

ο ο

-0-C-CH₃ oder -0-C-NH₂

bedeutet, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel XVI oder einem Alkalimercaptansalz der allgemeinen Formel XVII umsetzt, oder,

wenn in der allgemeinen Formel I R, R₁, und Ro Natriumoder Kaliumionen bedeuten, die entsprechende freie Säure der allgemeinen Formel I, in der R, R₁, und Rn jeweils Wasserstoffatome bedeuten, mit einem entsprechenden salzbildenden Ion umsetzt, oder,

wenn in der allgemeinen Formel I R und R₁, einen Rest der Formel

0
-CH-O-C-nieder-Alkyl

^R5

20

bedeutet,die entsprechende freie Säure der allgemeinen Formel I mit 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII

Halogen-CH-O-C-nieder-Alkyl, t

^R5

in der Halogen ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umsetzt, oder,
30

wenn in der allgemeinen Formel I R und R₁, eine Gruppe der Formel

35

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¹ bedeutet, eine freie Säure der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII

(XXIII)

10 in der L eine Hydroxylgruppe oder ein Bromatom bedeutet, umsetzt.

22. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis

23- Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 20 als antibakterielle Mittel.

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