DE3007006C2

DE3007006C2 - Chinoloncarbonsäurederivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Derivate enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE3007006C2
Application number: DE3007006A
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Ishikawa; Kazuyuki Tokushima Nakagawa; Fujio Tabusa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-02-26
Filing date: 1980-02-25
Publication date: 1982-12-09
Also published as: BR8001094A; DE3007006A1; JPS55113765A; CA1141383A; FR2449682A1; FR2449682B1; JPS604820B2; US4544747A

Description

IO

H3C C2H5

in der R³ ein Halogenatom oder eine 1-Piperazinylgruppe ist, sowie deren Salze. _|5

2. Verfahren zur Herstellung der Chinoloncarbonsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel V CH₃

R³—/N-NHC₂H₅

(V)

25

in der R³ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

= C(COOR⁴)j

(VI)

in der R⁴ und R⁵ niedere Alkylreste sind, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII

CH₃

40

-C = C(COOR⁴J₂ C₂H₅ (VII)

in der R⁴ die vorstehende Bedeutung hat, cyclisiert und die erhaltene Verbindung der allge-

45 meinen Formel VIII
O

COOR⁴

(VIII)

H₃C C₂H

₂H₅

in der R⁴ die vorstehende Bedeutung hat, hydrolysiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia

COOH

da)

C₂H

ins

in der Hai ein Halogenatom ist, mit Piperazin zum Chinoloncarbonsäurederivat der Formel .Ib

HN

C₂H

₂n₅

umsetzt und

c) die erhaltenen Derivate gegebenenfalls in ein Salz überführt.

3. Antimikrobielle Mittel, enthaltend ein Chinoloncarbonsäurederivat oder dessen Salz nach Anspruch 1 und übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.

COOH

(D

60

H3C

l-Äthyl-J-chlor-e-methyl^-oxo-M-dihydro-

chinolin-3-carbonsäure,
l-Äthyl^-fluor-e-methyl-'i-oxo-i^-dihydrochinolin-3-carbonsäure und
-Äthyl-7-( i -piperazinyl)-B-methyl-4-oxo-M-dihydrochinolin-S-carbonsäure.

in der R³ ein Halogenatom oder eine 1-Piperazinylgrup- (,5 Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach

pe ist, sowie deren Salze. verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Ein

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle spezielles Herstellungsverfahren ist in dem nachstchen-

antimikrobielle Mittel für medizinische und landwirt- den Reaktionsschema dargestellt:

Die Erfindung betrifft Chinoloncarbonsäurederivate schaftliche Zwecke. 1

der allgemeinen Formel I 55 In der allgemeinen Formel (I) ist das Halogenatom R³

z. B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom. Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind

CH,

CH₃

R'—/\—NO₂ Reduktion _| R³—X\—NH₁ C₂H₅X ₎ R³—/\—NHC₂H₅

Λ/ \s Λ/

(Π) (DD OV) (\0

COOR⁴

/ cn

R⁵OCH=C ν ³ COOR⁴

cooR⁴. R³—rV-N—c=c

^/ C₁H₅ (VID

COOR⁴

Cyclisierung COOR⁴ Hydrolyse,

COOH

H₃C C₂H₅ (Vffl)

Hierbei hat R³ die vorstehende Bedeutung, R⁴ und R⁵ sind niedere Altylreste und X ist ein Halogenatom.

Die erfindungsgemäße Verbindung (Ib), kann durch Umsetzen der Verbindung (Ia), mit Piperazin hergestellt werden:

Hai

COOH

HN

NH

HN

COOH

H₃C C₂H₅ (Ia)

Hierbei ist Hai ein Halogenatom.

Die Reduktion des bekannten Nitrobenzolderivats (H) kann z. B. mit Hilfe eines Reduktionsmittels oder durch katalytische Reduktion erfolgen. Geeignete Reduktionsmittel sind z. B. Eisen/Salzsäure, Zink/Essigsäure und Zinn(II)-chlorid/Salzsäure. Das Reduktionsmittel wird normalerweise in äquimolarer Menge oder im Überschuß gegenüber der Verbindung (II) verwendet, vorzugsweise in der etwa 3- bis 5fachen Molmenge. Die Reduktion wird üblicherweise bei einer Temperatur vom Raumtemperatur bis 150° C, vorzugsweise etwa 50 bis 10O⁰C, durchgeführt und ist gewöhnlich innerhalb etwa 30 Minuten bis 3 Stunden vollständig.

Zur Reaktion der hierbei erhaltenen Verbindung (III) mit der Verbindung (IV) werden beide normalerweise in nicht weniger als der äquimolaren Menge der letztgenannten gegenüber der erstgenannten Verbindung eingesetzt, und vorzugsweise in nicht weniger als «> der doppelten Molmenge. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart einer basischen Verbindung ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete basische Verbindungen sind z. B. Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, anorganische Carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Natriumhydrogencarbonat, sowie tertiäre Amine, H3C C₂H₅
(Ib)

wie Pyridin, Chinolin, Triäthylamin und Tributylamin. Vorzugsweise wird die basische Verbindung in nicht weniger als der äquimolaren Menge, vorzugsweise der 1,1- bis !^fachen Molmenge, bezogen auf die Verbindung (III), eingesetzt Verwendbare Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diglyme, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Pyridin. Hierbei sind aromatische Kohlenwasserstoffe bevorzugt. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150° C, vorzugsweise von etwa 80 bis 130° C, durchgeführt. Sie ist gewöhnlich in etwa 0,5 bis 6 Stunden vollständig.

Die Reaktion der hierbei erhaltenen Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) erfolgt in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, oder vorzugsweise ohne ein Lösungsmittel. Die Verbindung (VI) wird gegenüber der Verbindung (V) gewöhnlich in äquimolarer oder größerer Menge verwendet, wobei im Falle der Umsetzung ohne Lösungsmittel äquimolare Mengen und im Falle der Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels die etwa 1,1- bis l,5fache Molmenge bevorzugt sind. Die

• Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von Raumtemperatur bis 150⁰C, vorzugsweise bei etwa 100 bis 130° C, wobei die Umsetzung gewöhnlich in etwa 03 bis 6 Stunden vollständig ist

Zur Cyclisierung der hierbei erhaltenen Verbindung (VII) können verschiedene bekannte Cyclisierungsreaktionen angewandt werden. Dit Cyclisierung kann z. B. durch Erhitzen oder unter Verwendung einer sauren Substanz, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, erfolgen. Bei der Cyclisierung durch Erhitzen verwendet man ein Lösungsmittel, z. B. einen hochsiedenden Kohlenwasserstoff oder Äther, wie Tetralin, Diphenylether oder Diäthylengiykoldimethyläther, und erhitzt auf eine Temperatur von etwa 100 bis 250" C, vorzugsweise etwa 150 bis 200⁰C Bei der Cyclisierung unter Verwendung einer sauren Substanz wird diese vorzugsweise in einer Menge verwendet, die gegenüber der Verbindung (VlI) äquimolar oder in großem Überschuß ist, vorzugsweise der etwa 10- bis 20fachen Menge. Die Reaktion wird etwa 04 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa lOObis 150°C durchgeführt.

Die Hydrolyse des hierbei erhaltenen Cyclisierungsprodukt (VIII) erfolgt auf übliche Weise, z. B. in Gegenwart herkömmlicher Katalysatoren, etwa basischen Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Salpetersäure, oder organischen Säuren, wie Essigsäure oder aromatischen Sulfonsäuren. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, z. B. Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methylethylketon, Dioxan, Äthylenglykol oder Essigsäure. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von Raumtemperatur bis 200⁰C, vorzugsweise etwa 50 bis 150°C. Hierbei erhält man die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (1).

Bei de' Umsetzung der Verbindungen (Ia) mit Piperazin ist deren Mengenverhältnis nicht speziell beschränkt und kann innerhalb eines weiten Bereiches gewählt werden. Vorzugsweise verwendet man jedoch nicht weniger als die äquimolare Menge Piperazin und insbesondere eine äquimolare Menge bis zur 5fachen Molmenge, bezogen auf die erstgenannte Verbindung. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, A mylalkohol und Cyclohexylalkohol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, so Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diglyme, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Hierbei sind Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid bevorzugt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels, z. B. eines anorganischen Carbonats, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder tertiären Aminen, wie Pyridin, Chinolin oder Triethylamin, durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt unter Druck, normalerweise etwa 1 bis 20 Atmosphären und vorzugsweise etwa 1 bis 10 Atmosphären, bei einer Temperatur von üblicherweise etwa 100 bis 25O°C, vorzugsweise etwa 140 bis 200⁰C. Sie ist gewöhnlich in etwa 5 bis 20 Stunden vollständig. Hierbei erhält man die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (Ib).

Gegenstand der Rrfindting sind ferner sowohl Säureadditions- als auch Carbonsäuresalze der C'ninoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel (I).

Zur Bildung von Säureaddiiionssalzen eignen sich z. B. die verschiedensten pharmakologisch oder agro ■ chemisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren. Spezielle Beispiele sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure. Apfelsäure, Mandelsäure, Äthansulfonsäure und p-ToIuolsulfonsäure.

Zur Bildung der Carbonsäuresalze eignen sich die verschiedensten pharmakologisch oder agrochemisch verträglichen basischen Verbindungen. Spezielle Beispiele sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid und Natriumhydrogencarbonat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach Durchführung der vorstehend beschriebenen Reaktionsstufen leicht abtrennen und auf übliche Weise reinigen. Die Trennung erfolgt z. B. durch Solventextraktion, Verdünnnen, Ausfällen, Umkristallisieren, Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze zeigen bei niedriger Toxizität ausgezeichnete antimikrobielle Wirkung, so daß sie sich als antimikrobielle Mittel eignen. Die antimikrobiellen Mittel der Erfindung können zur Verhütung und Bekämpfung von durch Bakterien oder Fungi verursachten Krankheiten beim Menschen, bei Tieren, in der Landwirtschaft und im Gartenbau verwendet werden. Zu den Tieren zählen z. b. Säugetiere, Vögel und Fische. Die erfindungsgemäßen anlimikrobiellen Mittel eignen sich ferner zum Sterilisieren und Desinfizieren von medizinischen Ausrüstungen oder Instrumenten. Außerdem können sie zum Schutz von Landwirtschafts- und Gartenbauprodukten gegen Bakterien- und Pilzbefall während der Lagerung oder des Transports verwendet werden, indem man sie vorher auf die Produkte z. B. aufstreicht, aufsprüht oder aufträgt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze sind daher wertvolle antimikrobielle Mittel für medizinische und landwirtschaftliche Zwecke.

Die antimikrobiellen Mittel der Erfindung sind sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Bakterien wirksam. Beispiele für diese Bakterien sind Pseudomonadaceae, z. B. Pseudomonas und Xantomonas, Enterobacteriaceae, z. B. Erwinia, Escherichia, Klebsiella, Serratia, Proteus, Salmonella und Shigella, Micrococ^aceae, z. B. Staphylococcus, und Lactobacillaceae, z. B^Streptococcus. Die antimikrobiellen Mittel der Erfindung zeigen unter anderem ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität gegen Erwinia, Xanthomonas, Pseudomonas und Streptococcus und sind besonders wirksam gegen Erwinia und Xanthomonas.

Beispiele für Fungi, die bei Tieren Mykosen hervorrufen, sind Crytococcus neoformans, Coccidioides immites, Candida albicans und Aspergillus fumigatus.

Beispiele für Fungi, die bei Landwirtschafts- und Gartenbauprodukten Pilzkrankheiten hervorrufen, sind Pyricularia oryzae, Heiminthosporium oryzae, Heiminthosporium sigmoideum, Phytophthora melonis, Phytophthora capsici, Phytophthora infestans, Colletotrichum lagenarium, Colletotrichum indicum, Scierotinia sclerotiorum, Mycosphaerella melonis, Mycosphaerella

phaseolicola und Alternaria solani.

Die antimikrobiellen Mittel der Erfindung eignen sich somit zur Verhütung und Bekämpfung von Bakteriosen und Mykosen beim Menschen, bei Tieren sowie in der Landwirtschaft und im Gartenbau.

Beispiele für bakterielle Krankheiten von Landwirtschafts- und Gartenbauprodukten sind die Gemüsefäule, die Reisbakteriose, die Blattscheidendürre des Reises, die Pfirsichbakteriose, der Citruskrebs, die bakterielle Auberginenwelke, die bakterielle Tomatenwelke, die ι ο Fusarium-Welke der Tomate, die Fusarium-Welke der Wassermelone und die Gurkenbakteriose. Beispiele für Pilzkrankheiten von Landwirtschafts- und Gartenbauprodukten sind die Brusone-Krankheit des Reises, die Helminthosphorium-Blattfleckenkrankheit, die Braunfaule der Gurke, die Blattfleckenkrankheit der Gurke, die Gurken-Anthracnose, die Stengelfäule der Aubergine, die Stengelfäule der Melone und die Dürrfleckenkrankheit der Tomate. Die antimikrobiellen Mittel der Erfindung sind insbesondere gegen die Gemüsefäule besser wirksam als herkömmliche Mittel.

Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Mittel für medizinische Zwecke zeigen im Vergleich zu herkömmlichen antimikrobicücr? Mitteln, die Naüdixinsäure enthalten, ausgezeichnete Wirkung, wie aus dem nachstehenden antimikrobiellen Aktivitätstest 1 hervorgeht. Gleichermaßen zeigen die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Mittel für die Landwirtschaft und den Gartenbau bessere Wirkung als herkömmliche Mittel, die Streptomycin enthalten, wie aus dem nachfolgenden antimikrobiellen Aktivitätstest 2 hervorgeht.

Bei der Verwendung als antimikrobielle Mittel für medizinische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise zusammen mit üblichen Trägerstoffen zu pharmazeutischen Präparaten formuliert. Als Trägerstoffe eignen sich z. B. Verdünnungsmittel und Excipienten, z. B. Füllstoffe, Streckmittel, Bindemittel, Netzmittel, Zerfallsbeschleuniger, Tenside und/oder Glasurmittel.

Die antimikrobiellen Mittel können je nach dem beabsichtigten Behandlungszweck in verschiedener Dosierungsform vorliegen, z. B. als Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionspräparate, z. B. Lösungen oder Suspensionen, oder Salben. Zur Herstellung von Tabletten werden die üblichen Trägerstoffe verwendet, z. B. Exzipienten, wie Lactose, Saccharose, Natriumchlorid. Glucoseiösung, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose oder Kieselsäure, Bindemittel, wie Wasser, Äthanol, Propanol, Sirup, Glucose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack. Methylcellulose. Kaliumphophat oder Polyvinylpyrrolidon, Zerfallsbeschleuniger, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminariapuiver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Tween, Natriumlaurylsulfat, Glycerylmonostearat, Stärke oder Lactose, Zerfallshemmer, wie Saccharose, Stearin, Kakaobutter oder hydrierte öle, Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumsalze oder Natriumlaurylsulfat, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin oder Stärke, Adsorbentien, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit oder kolloidale Kieselsäure, und Glasurmittel, wie gereinigtes Talkum, Stearate, Borsäurepulver oder Polyethylenglykol.

Zur Herstellung von Pillen können die hierfür üblichen Trägerstoffe verwendet werden, z. B. Excipienten, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaofette, gehärtete Pflanzenöle. Kaolin oder Talkum, Bindemittel, wie Gummi arabicum, Tragenthpulver, Gelatine oder Äthanol, und Zerfallsbeschleuniger, wie Laminaria und Agar. Die Tabletten können gegebenenfalls mit Überzügen versehen werden, z. B. Zucker-, Gelatine-, Film-, enteralen, doppelschichtigen oder mehrschichtigen Überzügen.

Zur Herstellung von Suppositorien können die hierfür üblichen Trägerstoffe verwendet werden, z. B. Polyäthylenglykol, Kakaofette, höhere Alkohole, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine und halbsynthetische Glyceride.

Injektionslösungen, -emulsionen und -suspensionen werden vorzugsweise sterilisiert und sind mit dem Blut isotonisch. Zu ihrer Herstellung verwendet man die hierfür üblichen Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthanol, Propylenglykol, äthoxylierten Isostearylalkohol, Polyoxyisostearylalkohol, Polyoxyethylensorbit oder Sorbitanester. In diesem Fall werden den antimikrobiellen Mitteln ausreichende Mengen an Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin zugesetzt, um isotonische Lösungen herzustellen. Gewöhnlich werden auch Lösungsvermittler, Pulver, oder Konservierungsstoffe zugesetzt. Die antimikrobiellen Mitte! der Erfindung können gegebenenfalls zusätzlich Färbemittel, Konservierungsmittel, Duftstoffe, Geschmackskorrigentien oder Süßstoffe enthalten. Zur Herstellung von Pasten, Cremes und Gelen können die hierfür üblichen Verdünnungsmittel verwendet werden, z. B. Vaseline, Paraffin, Cellulosederivate, Polyäthylenglykol, Silicone, oder Bentonit.

Die in den antimikrobiellen Mitteln enthaltene Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nicht speziell beschränkt, beträgt jedoch vorzugsweise etwa 1 bis 70 Gewichtsprozent des gesamten Präparats.

Die antimikrobiellen Mittel sind hinsichtlich der Applikationsart nicht beschränkt und können zu verschiedenen Dosierungsformen konfektioniert werden. So werden z. B. Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht, während Injektionspräparate intravenös (allein oder in Kombination mit üblichen Hilfslösungen, wie Glucose oder Aminosäuren), intramuskulär, intradermal, subcutan oder intraperitoneal verabfolgt werden, Suppositorien rektal appliziert und Salben direkt aufgetragen werden.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den antimikrobiellen Mitteln für medizinische Zwecke in Abhängigkeit von der Applikationsart und den Symptomen gewählt. Normalerweise beträgt die Tagesdosis etwa 10 mg bis 5 g/Körper, unterteilt in drei bis vier Dosen.

Bei der Verwendung ais antimikrobielle Mittel für die Landwirtschaft und den Gartenbau werden die ertmdungsgemäßen Verbindungen wie bei herkömmlichen Präparaten mit geeigneten Trägerstoffen kombiniert. Sie werden z. B. mit festen Trägern, flüssigen Trägern, Suspendiermitteln und Streckmitteln zu Granulaten, Pulvern, Dispersionen, Spritzpulvern, Tabletten, ölpräparaten, Sprays oder Aerosolen formuliert. Beispiele für geeignete Trägerstoffe sind Ton, Kaollin, Bentonit, Talkum, saure Tonerde, Diatomeenerde, Calciumcarbonat, Nitrocellulose, Stärke, Gummi arabicum, Kohlendioxidgas, Freon, Wasser, Benzol, Kerosin, Alkohol, Aceton, Xylol, Methylnaphthalin, Cyclohexanon sowie Fettsäureester von tierischem oder pflanzlichem Ursprung. Als Suspendier- und Verteilmittel eignen sich z. B. übliche Tenside, wie Seife, Schwefelsäureester von höheren Alkoholen, Alkylsulfonate, quaternäre Ammo-

niumsalze und Polyalkylenoxide.

Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen in diesen Präparaten richtet sich z. B. nach der beabsichtigten Anwendungsform. So werden z. B. für Dispersionen, Spritzpulver und dergleichen etwa 0,1 bis 90 Gewichts-Prozent verwendet, während für Pulver, ölpräparate und dergleichen etwa 0,1 bis 10 Gewichtsprozent verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Mittel für die Landwirtschaft und den Gartenbau werden wie herkömmliche Präparate z. B. durch Verteilen, Versprühen oder Auftragen an den Stellen eingesetzt, an denen eine antimikrobiell Wirkung erwartet wird. Die verwendeten Mengen richten sich nach dem erforderlichen Ausmaß der antimikrobiellen Wirkung. Als Maß kann gelten, daß normalerweise etwa 0,1 bis 10 kg, vorzugsweise etwa 0,i bis i kg Wirkstoff pro Hektar angewandt werden, obwohl je nach Pflanzenart und Ausmaß der Pflanzenschädigung Abweichungen möglich sind.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellung von Ausgangsverbindungen

Herstellung von 2-Methyl-3-chloranilin

25

Ein Lösungsgemisch aus 150 g Zinn(ll)-chlorid und 200 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Eiskühlung mit 29 g 2-Chlor-6-nitrotoluol versetzt. Hierauf erhitzt man die Lösung 1 Stunde auf 100⁰C, wobei weiße Kristalle entstehen. Diese werden abfiltriert und in _x einem Lösungsgemisch aus 400 ml Wasser und 50 ml 40prozentiger Natronlauge gelöst, worauf man mit 500 ml Cb'oroform extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit 400 ml Wasser trocknet man die Chloroformschicht über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Bei der Destillation des erhaltenen Rückstands erhält man 23 g der gewünschten Verbindung als Fraktion von 115 bis 116°C/10Torr.

Herstellung von N-Äthyl-2-methyl-3-chloranilin

40

14 g des in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen 2-Methyl-3-chloranilin werden in 100 ml Benzol gelöst und nach Zusatz von 12 g Triäthylamin mit 13 g Äthylbromid versetzt, worauf man die Reaktion 3 Stunden unter Benzolrückfluß durchführt Nach beendeter Umsetzung kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur ab und schüttelt es mit 200 ml Wasser. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Durch Destillieren des Rückstands erhält so man 12 g der gewünschten Verbindung als Fraktion bei 125bisl26°C/10Torr.

Beispiel 1

Herstellung von l-Äthyl-T-chlor-S-methyW-oxo-M-dihydrochinolin-S-carbonsäure

55

10 g N-Äthyl-2-methyl-3-chloranilin werden mit 15 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester 30 Minuten bei 110⁰C umgesetzt Hierauf gibt man Polyphosphorsäure, die aus jeweils 50 g Phosphorsäure und Phosphorpentoxid erhalten wurde, zu und setzt 40 Minuten bei 140⁰C um. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch in 600 g Wasser/Eis gegossen, wobei sich Kristalle abscheiden, die abfiltriert werden. Das Filtrat wird mit lOprozentiger Natronlauge versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Hierauf behandelt man das Gemisch mit Aktivkohle und stellt mit konzentrierter Salzsäure einen pH von 2 ein. Die hierbei abgeschiedenen hellgelben Kristalle werden aus Dimethylformamid umkristallisiert und ergeben hierbei 11 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Nadeln, F. 221 bis 222°C.

Beispiel 2

Herstellung von l-

M-dihydrochinolin-S-carbonsäure

9 g N-Äthyl-2-methyl-3-fluoranilin werden mit 15 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester 30 Minuten bei 11O⁰C umgesetzt. Hierauf gibt man Polyphosphorsäure, die aus jeweils 50 g Phosphorsäure und Phosphorpentoxid erhalten wurde, zu und setzt 40 Minuten bei 14O⁰C um. Nach beendeter Reaktion gießt man das Gemisch in 500 g Wasser/Eis, wobei sich Kristalle bilden, die abfiltriert werden. Das Filtrat wird mit lOprozentiger Natronlauge versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Hierauf behandelt man das Reaktionsgemisch mit Aktivkohle und stellt mit konzentrierter Salzsäure einen pH von 2 ein. Die abgeschiedenen hellgelben Kristalle werden aus Dimethylformamid umkristallisiert und ergeben hierbei 10 g der gewünschten Verbindung in Form von weißen Nadeln, F. 245 bis 246°C.

Beispiel 3

Herstellung von 1 -Äthyl-7-(1 -piperazinyl)-S-methyl^-oxo-M-dihydrochinolin-S-carbonsäure

Ein Gemisch aus 5 g l-y
M-dihydrochinolin-S-carbonsäure und 8,5 g wasserfreiem Piperazin wird mit 100 ml Hexamethylphosphorsäureamid versetzt und 8 Stunden auf 14O⁰C erhitzt. Hierauf trennt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit 500 ml Wasser, stellt das Gemisch mit Eisessig auf einen pH von 4 ejn und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab. Beim Konzentrieren des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man eine hellgelbe feste Substanz. Die Umkristallisation aus Isopropanol/Wasser (2:1) ergibt 3,2 g des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung in Form von weißen Nadeln, F. 3* 300⁰C

Elementaranalyse (%) für C17H21O3N3HCI · H₂O
ber.: C 55,16 H 6,49 N 11,35
gef.: C 55,03 H 639 N 11,28

Präparatebeispiel 1

Verbindung aus Beispiel 3 200 mg

Glucose 250 mg
Destilliertes Wasser für
!njektionszwecke auf 5 ml

Die erfindungsgemäße Verbindung und die Glucose werden in destilliertem Wasser gelöst, worauf man die Lösung in eine 5ml-Ampulle einfüllt die nach dem Verdrängen der Luft durch Stickstoff 15 Minuten unter Druck bei 121°C sterilisiert wird Hierbei erhält man ein Injektionspräparat der oben genannten Zusammensetzung.

Präparatebeispiel 2

Verbindung aus Beispiel 3 100 g
Abishell (Produkt der Asahi Chemical

Industry, Japan) 40 g

Maisstärke 30 g

Magnesiumstearat 2 g

Hydroxypropylmethylcellulose (»TC-5« von der Shin-etsu

Chemical Co_n Japan)

Polyethylenglykol-6000

Ricinusöl

Methanol

10g

3g

4Og

4Og Natriumligninsulfonat

Polyoxyethylenalkyläther

Tonerde

20 g

40 g

720 g

Die vorstehenden Verbindungen werden vermischt und zu Spritzpulvern gemahlen.

Die erfindungsgemäße Verbindung, Abishell, Maisstärke und Magnesiumstearat werden ausgewogen, gemischt, gemahlen und unter Verwendung einer Sugar-Coat R 10 mm-Stanzpresse zu Tabletten gepreßt. Die erhaltenen Tabletten werden mit einer Beschichtungsmasse überzogen, die aus TC-5, Polyethylenglykol-6000, Ricinusöl und Methanol besteht. Hierbei erhält man mit einem Film überzogene Tabletten der vorstehenden Zusammensetzung.

Präparatebeispiel 3

Verbindung aus Beispiel 3
wasserfreies Lanolin
gebleichtes Bienenwachs
weiße Vaseline

Gesamtmenge:

Das gebleichte Bienenwachs wird durch Erwärmen verflüssigt, worauf man die erfindungsgemäße Verbindung, das wasserfreie Lanolin und die Vaseline zugibt. Das Gemisch wird unter Erwärmen verflüssigt und solange gerührt, bis es sich zu verfestigen beginnt. Hierbei erhält man eine Salbe der vorstehenden Zusammensetzung.

Präparatebeispiel 6

10

Verbindung aus Beispiel 1 Diatomeenerde Talkum Natriumalkylsulfat

100g

210g

200 g

90 g

Die vorstehenden Bestandteile werden vermischt und zu Spritzpulvern gemahlen.

2g	20	Präparatebeispiel 7	100g
5g			380 g
5g		Verbindung aus Beispiel 1	370 g
88 g		Talkum	100g
		Tonerde	50 g
UU g	:n 25	Bentonit
irwärrm	Natriumalkylsulfat

30

Präparatebeispiel 4

Natriumsalz der Verbindung
aus Beispiel 1
Talkum

20 g 980 g

Die erfindungsgemäße Verbindung und Talkum werden vermischt und gemahlen, so daß ein Pulverpräparat erhalten wird.

Präparalebeiepiel 5

Verbindung aus Beispiel 1
Kolloidales SiO₂

200 g 20 g 35

40

45

Die vorstehenden Verbindungen werden vermischt, gemahlen, und dann zu einem körnigen Präparat granuliert.

Antimikrobieller Aktivitätstest 1

Zwei erfindungsgemäße Verbindungen und 1-Äthyl-M-dihydro^-methyM-oxo-l.e-naphthyridin-S-carbonsäure (Nalidixinsäure)* als Vergleichsverbindung werden an verschiedenen Mikroorganismen im Agar-Verdünnungstest auf ihre antimikrobielle Wirkung getestet. Die hierbei gemessenen minimalen Hemmkonzentrationen sind in Tabelle 1 genannt. Bei diesem Test werden jeweils 1 χ 10* Zellen/ml (optische Dichte bei 660 ΐημ: 0,13 — 0,14) und 1 χ 10⁶ Zellen/m! der Mikroorganismen eingesetzt.

*) R. Albrecht, »Fortschritte der Arzneimittelforschung«. Vol. 21. S. 11,62. Birkhäuser Verlag Basel und Stuttgart (1977)

Tabelle I Testmikroorganismen

Minimale Hemmkonzentration Verbindung 1») Verbindung 2·)

x 10* 1 x 10⁶ ix 10⁸ 1 x 10⁶

Vergleichsverbindung 1 x 10⁸ ix 10⁶

Staphylococcus aure-us FDA 209P 6,3 3,1 M 1,6 50 50

Streptococcus pyogenes roS-23 25 12,5 100 100 >100 >100

Escherichia coli NIHI 6,3 3,1 0,4 0,1 3,1 1,6

Klebsiella pneumoniae 1,6 0,8 0,8 0,8 1,6 0,4

Proteus rettgeri HIH 96 0,8 0,8 0,1 0,1 0,8 0,8

Sa'monella typhi 0-901 0,4 0,4 0,4 0,4 3,1 1,6

Shigella sonnei EW-33 6,3 3,1 0,8 0,4 3,1 1,6

Serratia marcescens IFO12648 1,6 3,1 0,8 0,8 6,3 6,3

Pscudomonas aeruginosa E-2 12,5 12,5 25 12,5 >100 100

Ps. aeniginosa NCTC10490 6,3 3,1 12,5 6,3 50 25

Ps. aerufinosa ATCC10145 12,5 6,3 25 12,5 >100 >100

Anmcrtuag:

*) Verbindung 1 = l-ÄtlIy^7-(l-pipera2inyI>-8-^nethyl-4-oxo-l,4-dihydπlchinoliπ-3<aΓbonsäuΓe. Verbindung 2 = l-Äthyl-T-chlor-S-tnethyl-i-oxo-^A-dihydrochinoiin-S-carbonsäure.

Antimikrobieller Aktivitätstest 2

Es wird eine 2prozentige Acetonlösung der erfindungsgemäßen Verbindung 2 hergestellt, die dann mit Wasser auf die gewünschte Konzentration verdünnt wird. Jeweils 1 ml der verschieden konzentrierten Lösungen wird in eii.c Petri-Schi !e eingebracht und mit 9 ml eines Kartoffel-Dextrose-Agar-Mediums (PDA-Medium) vermischt, um eine Agarplatte für verschiedene Konzentrationen der vorstehend genannten Testverbindungen herzustellen.

Die minimalen Hemmkonzentrationen bei verschiedenen Bakterien werden nach der Agar-Verdünnungsmethode bestimmt. Bei den Fungi wird ein Testmikroorganismus, der vorher in einem PDA-Medium gezüchtet wurde, mit dem Vorderende eines Korkenziehers mit einem Durchmesser von 10 mm ausgestanzt, um ein scheibenförmiges Pilzmycel zu erhalten. Die Scheibe wird mit der Myceloberfläche nach unten auf die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Agarplatten aufgelegt.

Nach 2 Tagen wird visuell untersucht, ob ein weiteres Mycelwachstum stattfindet. Die für die Testmikroorganismen gefundenen minimalen Hemmkonzentrationen, bei denen das Mycelwachstum vollständig inhibiert ist, sind in Tabelle II genannt.

Im folgenden sind die verwendeten Testmikroorganismen zusammen mit den Namen der Pflanzenkrankheiten angegeben:

Bakterien (10* Zellen/ml)	0,2
A	0,2
B	0,4
C	0,1
D	0,1
E	100
F

Testmikroorganismus

minimale Hemmkonzentration der Verbindung 2

(μ_Β/πι1)

Fungi

G 50

H 50

I 12,5

J 25

K 100

L 100

M 50

N 50

Antimikrobieller Aktivitätstest 3

Eine Scheibe eines japanischen Rettichs von 2 cm Durchmesser und 1 cm Höhe wird im mittleren Bereich ausgestanzt. Die Rettichscheibe wird 1 Stunde in einer Lösung der Test verbindungen gemäß Tabelle III in den gewünschten Konzentrationen getränkt und dann an der Luft getrocknet. Hierauf beimpft man die Rettichscheibe im beschädigten Zentralbereich mit 10 μΐ einer Suspension von etwa 10⁸ Zellen/ml Erwinia carotovora (Fäulnis verursachendes Bakterium) und hält sie bei 28° C in feuchtem Zustand. 24 Stunden später untersucht man das Auftreten der Weichfäule. Die Ergebnisse werden folgendermaßen bewertet:

A Gemüsefäule (Erwinia carotovora) B Reisbakteriose (Xanthomonas oryzae) C Pfirsichbakteriose (Xanthomonas pruni) D Citruskrebs (Xanthomonas citri) E Tomatenbakteriose (Pseudomonas solanacearum) F Gurkenbakteriose (Pseudomonas lachrymans) G Brusone-Krankheit des Reises

(Pyricolaria oryzae)
H Braunfleckenkrankheit des Reises

(Helmimhosporium oryzae)
I Braunfäule der Gurke (Phytophthora melonis) ] Blattfleckenkrankheit der Gurke (Phytophthora

capsici)
K Gurken-Anthracnose

(Colletotrichum lagenarium)
L Stengelfäule der Aubergine

(Sclerotinia sclerotiorum)
M Stengelfäule der Melone

(Mycosphaerella melonis)
N Dürrfleckenkrankheit der Tomate (Alternaria solani)

Tabelle II

Testmikroorganismus minimale Hemmkonzen

tration der Verbindung

Anteil der erkrankten Fläche

Erkrankungsindex

OS 1/3
1/3 ^ 2/3
>2/3

Die mit der Verbindung 2 und mit der Vergleichsverbindung erhaltenen Testergebnisse sind in Tabelle III genannt

Tabelle ΙΠ	60	Konzentration	Anzahl der Testproben	2 3	4	-/
45 Testverbindung		^g/ml)	1	0 0 0 0 0 0 1 1	0 0 1 1	1 1 1 1
	125 62,5 31,3 15,6	O O O O	1 1 1 2 2 3 3 3	1 2 3 3	1 2 3 3
50 Verbindung 2	125 62,5 31,3 15,6	1 1 2 3	3 3	3	3
Vergleichs- 55 verbindung (Streptomycin)	0	3
unbehandelt	Akute Toxizität

Die akute Toxizität wird bestimmt, indem man die vorstehend genannten Verbindungen 1 und 2 männlichen Wistar-Ratten oral verabreicht Die geschätzten LD₅₀-Werte betragen bei beiden Verbindungen 1 und 2 nicht weniger als 500 mg/kg.

Claims

Patentansprüche:

1. Chinoloncarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I

O

COOH

(D