DE68915928T2

DE68915928T2 - Benzoheterozyklische Verbindungen.

Info

Publication number: DE68915928T2
Application number: DE68915928T
Authority: DE
Inventors: Hisashi Miyamoto; Michiaki Tominaga; Yoichi Yabuuchi; Hiroshi Yamashita
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-10-20
Filing date: 1989-10-17
Publication date: 1994-09-22
Anticipated expiration: 2009-10-18
Also published as: KR0141606B1; EP0364943B1; CN1028230C; DK519389A; DE68915928D1; KR900006316A; CN1042540A; DK519389D0; ES2057053T3; JP2777661B2; US4971970A; JPH02191257A; EP0364943A3; EP0364943A2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue antimikrobielle benzoheterocyclische Verbindungen der Formel [1]:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkanoylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, R³ eine Niederalkylgruppe ist und X ein Halogenatom ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Die benzoheterocyclischen Verbindungen der Formel [1] und deren Salze besitzen ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien und sind zur Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten nützlich, welche durch verschiedene Bakterien im Menschen, anderen Tieren und Fischen verursacht werden, und sind auch als äußerliches antimikrobielles Mittel oder Desinfektionsmittel für medizinische Instrumente oder dergleichen nützlich.

Stand der Technik

Kondo et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 221 - 225, offenbaren die Synthese und die antimikrobielle Aktivität von 3-Formylchinolonderivaten der Formel:
worin R Ethyl oder Cyclopropyl ist und R' H oder Methyl ist, welche den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind, aber sie unterscheiden sich insbesondere in der Abwesenheit eines Alkylsubstituenten in 5-Stellung des Chinolonkerns.
Die britische Patentveröffentlichung 2 188 317-A offenbart 1-Cyclopropyl-3-chinolincarbonsäurederivate mit antibakteriellen Aktivitäten der Formel:
worin R¹ ein substituiertes oder unsubstituiertes Cyclopropyl ist, R² eine 5- bis 9-gliedrige gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppe einschließlich einer substituierten oder unsubstituierten Piperazinylgruppe ist, R³ eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkylgruppe ist und X ein Halogenatom ist.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, neue benzoheterocyclische Verbindungen der Formel [1] und deren Salze bereitzustellen, welche eine ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität besitzen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel [1] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben enthält, welche zur Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten nützlich ist. Diese und andere Gegenstände der Erfindung werden für den Fachmann aus der folgenden Beschreibung offensichtlich.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Die neuen benzoheterocyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die vorstehend angeführte Formel [1] und schließen deren pharmazeutisch annehmbare Salze ein.
In der Beschreibung schließt der Ausdruck "ein Halogenatom" ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom ein.
Der Ausdruck "ein Niederalkyl" schließt geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, ein.
Der Ausdruck "ein Niederalkanoyl" schließt ein geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl, wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der vorstehenden Formel [1] können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden und werden zum Beispiel vorzugsweise durch die in den folgenden Reaktionsschemata dargestellten Verfahren hergestellt. [Reaktionsschema-I]
worin R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind.
Die Reaktion des Überführens der Verbindung [2] in die Verbindung [3] kann durch Umsetzen der Verbindung [2] mit einem Ameisensäureester in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Der Ameisensäureester schließt zum Beispiel Ameisensäureniederalkylester, wie etwa Ameisensäuremethylester, Ameisensäureethylester, Ameisensäurepropylester, Ameisensäurebutylester usw., ein. Der Ameisensäureester wird in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, auf 1 Mol Verbindung [2] verwendet. Das Lösungsmittel schließt halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z. B. Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Diethylether), Ester (z. B. Essigsäureethylester, Essigsäuremethylester), Ketone (z. B. Aceton), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-1-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve), Pyridin, Acetonitril, oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die basische Verbindung schließt zum Beispiel organische Basen, wie etwa Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und dergleichen, und anorganische Basen, wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Silbercarbonat, Alkoholate (z. B. Natriummethylat, Natriumethylat), ein. Die vorstehende Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC, während 1 bis 5 Stunden durchgeführt.
Wenn die Reaktion unter den vorstehenden Bedingungen durchgeführt wird, läuft im Fall der Verbindung der Formel [2], in welcher R¹ ein Wasserstoffatom ist, die Formylierung gleichzeitig mit dem Erzeugen einer Verbindung der Formel [3] ab, in welcher R¹ Formyl ist, aber dieses Produkt kann leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden.
Die Reaktion des Überführens der Verbindung [3] in die Verbindung [1] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Oxidationsmittels durchgeführt. Das Oxidationsmittel schließt zum Beispiel Benzochinone (z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon), Chloranil (z. B. 2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon), Halogenierungsmittel (z. B. N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Brom), Metalloxide (z. B. aktives Selendioxid, Mangandioxid), Hydrierungskatalysatoren (z. B. Palladium-Kohle, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Raney-Nickel) ein. Die Menge des Oxidationsmittels ist nicht spezifiziert, wird aber aus einem breiten Mengenbereich ausgewählt, und wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, auf 1 Mol Verbindung [3] verwendet. Wenn ein Hydrierungskatalysator als Oxidationsmittel verwendet wird, wird er üblicherweise in einer katalytischen Menge verwendet. Das Lösungsmittel schließt Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyethanol, Dimethoxymethan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Butanol, Amylalkohol, Hexanol), protische polare Lösungsmittel (z. B. Essigsäure), aprotische polare Lösungsmittel (z B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid) ein. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC, während 1 bis 10 Stunden durchgeführt.
Die Verbindung der Formel [1], in welcher R¹ eine Niederalkanoylgruppe ist, kann in die Verbindung der Formel [1], in welcher R¹ ein Wasserstoffatom ist, durch deren Hydrolyse überführt werden. Die Hydrolyse kann unter denselben Bedingungen bewirkt werden, wie sie bei einer herkömmlichen Hydrolyse verwendet werden. Besonders wird sie in Anwesenheit einer basischen Verbindung (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Kaliumcarbonat), einer Mineralsäure (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure) oder einer organischen Säure (z. B. Essigsäure, aromatische Sulfonsäuren) in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Wasser, Alkohole (z B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ketone (Aceton, Methylethylketon), Ether (z. B. Dioxan, Ethylenglykoldiethylether), Essigsäure, oder einem Gemisch derselben durchgeführt. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 150ºC, während 0,1 bis 30 Stunden durchgeführt.
Die in dem vorstehenden Reaktionsschema-I verwendete Ausgangsverbindung [2] kann zum Beispiel durch das in dem folgenden Reaktionsschema-II dargestellte Verfahren hergestellt werden. [Reaktionsschema-II)
worin R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind.
Die Reaktion des Überführens der Verbindung [4] in die Verbindung [2] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Hydrierungsreduktionsmittels durchgeführt. Das Reduktionsmittel schließt zum Beispiel Natriumborhydrid und dergleichen ein. Das Reduktionsmittel wird üblicherweise in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, auf 1 Mol Verbindung [4] verwendet. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglyme) ein. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0º bis 70ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 50ºC, während 10 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt.
Die Verbindung [4] kann durch verschiedene Verfahren, zum Beispiel durch die in den folgenden Reaktionsschemata-III und -IV dargestellten Verfahren hergestellt werden. [Reaktionsschema-III] Halogenierung Entfernung von Cyclisierung Hydrolyse
worin R³ und X wie vorstehend definiert sind, R ein Halogenatom oder die Gruppe der Formel:
(worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind) ist, R&sup4; eine Gruppe der Formel: -COR&sup9; (worin R&sup9; Niederalkyl ist) oder eine Gruppe der Formel: -COOR¹&sup0; (worin R¹&sup0; Niederalkyl ist) ist, R&sup5; Niederalkyl, R&sup6; eine Gruppe der Formel:
(worin R¹¹ und R¹² jeweils Niederalkyl sind) oder Niederalkoxy ist, X² und x³ jeweils ein Halogenatom, R&sup7; und R&sup8; jeweils Niederalkyl sind.
Die Halogenierung der Verbindung [5] wird durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel schließt aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether usw.), Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) ein. Das Halogenierungsmittel kann jedes herkömmliche Halogenierungsmittel sein, welches das Hydroxy in einer Carboxygruppe in ein Halogenatom überführen kann und schließt zum Beispiel Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid ein. Die Mengen der Verbindung [5] und des Halogenierungsmittels sind nicht besonders begrenzt, aber im Falle des Verwendens keines Lösungsmittels, wird das Halogenierungsmittel üblicherweise in einer großen Überschußmenge verwendet, und im Fall des Verwendens eines Lösungsmittels, wird das Halogenierungsmittel üblicherweise in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 2 bis 4 Mol, je Mol der Verbindung [5] verwendet. Die Reaktionstemperatur und der Reaktionszeitraum sind jeweils nicht besonders begrenzt, aber die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100ºC während 30 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt.
Die Reaktion zwischen der Verbindung [6] und der Verbindung [7] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt. Das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel kann jedes herkömmliche Lösungsmittel sein, solange es keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion ausübt, und schließt zum Beispiel Wasser, Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ligroin), Amine (z. B. Pyridin, N,N-Dimethylanilin usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA), und ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die in der Reaktion eingesetzte basische Verbindung schließt anorganische Basen (z. B. metallisches Natrium, metallisches Kalium, metallisches Magnesium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat), Metallalkoholate (z. B. Natriummethylat, Natriumethylat) und organische Basen (z. B. Pyridin, Piperidin, Chinolin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin) ein. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0º bis 150ºC, vorzugsweise von 0º bis 120ºC, während 0,5 bis 20 Stunden durchgeführt. Die Verbindung [7] wird üblicherweise in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, je Mol Verbindung [6] verwendet. Die basische Verbindung wird üblicherweise in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, je Mol Verbindung [6] verwendet.
Die Verbindung [8], in welcher R&sup4; die Gruppe der Formel -COR&sup9; ist, wird der Reaktion zum Entfernen der Gruppe -COR&sup9; in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer basischen Verbindung unterzogen. Das bei der Reaktion verwendete Lösungsmittel schließt zum Beispiel Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA usw.) ein. Die basische Verbindung schließt Ammoniakgas, wäßrigen Ammoniak, Ammoniumsalze (z. B. Ammoniumchlorid), primäre oder sekundäre Amine (z. B. Ethylamin, Diethylamin, Piperidin) ein. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0º bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC, während 1 bis 20 Stunden durchgeführt.
Die Verbindung [8], worin R&sup4; eine Gruppe der Formel -COOR¹&sup0; ist, wird der Reaktion zum Entfernen der Gruppe -COOR¹&sup0; in wäßriger Lösung in Anwesenheit eines sauren Katalysators unterzogen. Der bei der Reaktion verwendete saure Katalysator schließt Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure) und organische Säuren (z. B. p-Toluolsulfonsäure) ein. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0º bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC, während 1 bis 20 Stunden durchgeführt.
Die Reaktion zwischen der erhaltenen Verbindung mit der entfernten R&sup4;-Gruppe und der Verbindung [9] wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das in der Reaktion eingesetzte Lösungsmittel kann zusätzlich zu einer wasserfreien Niederalkansäure, wie etwa Acetanhydrid, jedes Lösungsmittel sein, welches in der vorstehenden Reaktion zur Entfernung der R&sup4;-Gruppe verwendet wird. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0º bis 200ºC, vorzugsweise von 0º bis 150ºC, über 0,5 bis 10 Stunden durchgeführt. Die Verbindung [9] wird üblicherweise in einer äquimolaren bis großen Überschußmenge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol auf 1 Mol Verbindung [8] verwendet. Im Fall des Verwendens einer Verbindung [9], in welcher R&sup6; eine Niederalkoxygruppe ist, kann die Reaktion ferner sowohl durch Verwenden von Säureanhydriden, wie etwa Acetanhydrid, als Lösungsmittel als auch der vorgenannten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0ºC bis 200ºC, vorzugsweise von 0º bis 170ºC, durchgeführt werden.
Die Reaktion zwischen der Verbindung [10] und der Verbindung [11] wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das in der Reaktion eingesetzte Lösungsmittel kann jedes herkömmliche Lösungsmittel sein, solange es keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion ausübt und schließt zum Beispiel Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol), Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ligroin), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA) ein. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0º bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100ºC, während 0,1 bis 15 Stunden ausgeführt. Die Verbindung [11] wird üblicherweise in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol je Mol Verbindung [10] verwendet. Bei der Reaktion kann gegebenenfalls eine basische Verbindung zugesetzt werden. Eine derartige basische Verbindung kann jede basische Verbindung sein, die bei der vorstehenden Reaktion zwischen der Verbindung [6] und der Verbindung [7] verwendet wird.
Die Cyclisierung der Verbindung [12] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt. Das bei der Reaktion eingesetzte Lösungsmittel kann jedes herkömmliche Lösungsmittel sein, solange es keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion ausübt und schließt zum Beispiel Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Ligroin), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA) ein. Die in der Reaktion eingesetzte basische Verbindung schließt anorganische Basen (z. B. metallisches Natrium, metallisches Kalium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Metallalkoholate (z. B. Natriummethylat, Natriumethylat), organische Basen (z. B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]- undecen-7 (DBU), N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid ein. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0º bis 200ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 150ºC, während 0,5 bis 15 Stunden durchgeführt. Die basische Verbindung wird üblicherweise in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, je Mol Verbindung [12] verwendet.
Die Hydrolyse der Verbindung [4a] kann unter denselben Bedingungen wie bei der Reaktion des Überführens der Verbindung der Formel [1], in welcher R¹ eine Niederalkanoylgruppe ist, in die Verbindung der Formel [1], in welcher R¹ ein Wasserstoffatom ist, durchgeführt werden. [Reaktionsschema-IV]
worin R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind, X&sup4; ein Halogenatom ist und R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:
(worin R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils Alkyl sind) ist.
Zum Ausführen der Reaktion zwischen der Verbindung [4c] und der Verbindung [13] werden beide Verbindungen in einem breiten Verhältnisbereich verwendet, und die Verbindung [13] wird üblicherweise in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol je Mol Verbindung [4c] verwendet. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, das zum Beispiel Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme), Dimethylacetamid, DMF, DMSO, HMPA, N-Methylpyrrolidon, und ein Gemisch derselben einschließt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln ist DMF, DMSO, HMPA und N-Methylpyrrolidon das bevorzugte. Die Reaktion kann auch in Anwesenheit eines säureentfernenden Mittels durchgeführt werden, das anorganische Carbonate (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat) und organische Basen (z. B. Pyridin, Chinolin, Triethylamin) einschließt. Ein Alkalimetallhalogenid, wie etwa Kaliumfluorid, kann dem Reaktionsgemisch auch zugesetzt werden. Die Reaktion wird üblicherweise unter einem Druck von 1 bis 20 atm, vorzugsweise von 1 bis 10 atm, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 250ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 200ºC, während 10 Minuten bis etwa 30 Stunden durchgeführt.
Die Verbindung [4d], in welcher R¹³ eine Gruppe der Formel:
ist, kann in die entsprechende Verbindung [4d] überführt werden, in welcher R¹³ ein Wasserstoffatom ist, indem die erste Verbindung mit einer Säure oder Base unter Zersetzen der Chelatverbindung behandelt wird. Die in der Reaktion eingesetzte Säure schließt Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure) und organische Säuren (z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure) ein. Die in der Reaktion eingesetzte Base schließt anorganische Basen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat) und organische Basen (z. B. Triethylamin) ein. Die Reaktion läuft vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 0º bis 150ºC, vorzugsweise von 0º bis 100ºC ab. Die Säure oder die Base kann in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol je Mol Ausgangsverbindung verwendet werden.
Die Verbindung [1] der vorliegenden Erfindung kann leicht durch Behandeln mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ein Salz derselben überführt werden. Die Säure schließt anorganische Säuren wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren wie etwa Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Milchsäure, Methansulfonsäure und Propionsäure ein. Die Base schließt Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat ein.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung kann leicht durch herkömmliche Verfahren, wie etwa zum Beispiel Extraktion mit Lösungsmitteln, Verdünnungsverfahren, Umkristallisation, Säulenchromatographie und präparative Dünnschichtchromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ferner deren Stereoisomere und optisch aktive Isomere ein.
Die Verbindungen oder ihre Salze der vorliegenden Erfindung zeigen eine ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität gegen Mykoplasma, Pseudomonas aeruginosa, anaerobe Bakterien, gegen verschiedene antimikrobielle Mittel resistente Zellen, klinisch isolierte Bakterien und gramnegative und grampositive Bakterien, wie etwa Enterococcus faecalis und Staphylococcus pyogenes, und sind daher als antimikrobielles Mittel zur Behandlung von durch diese Mikroorganismen hervorgerufenen Erkrankungen nützlich. Diese Verbindungen zeigen ferner eine niedrige Toxizität und weniger Nebenwirkung und sind durch eine gute Absorbierbarkeit und eine anhaltende Aktivität gekennzeichnet. Weiter werden die Verbindungen in hohem Maß über den Urin ausgeschieden und sind daher zur Behandlung infektiöser Harnwegserkrankungen nützlich, und aufgrund der guten Wanderung in das Lungengewebe sind sie zur Behandlung infektiöser Atemwegserkrankungen nützlich, und weiter sind sie wegen einer leichten Ausscheidung über die Galle auch zur Behandlung infektiöser Darmerkrankungen nützlich.
Unter den Verbindungen [1] der vorliegenden Erfindung sind die bevorzugten die Verbindungen, in welchen X ein Chlor- oder Fluoratom ist, am bevorzugtesten ein Fluoratom, und R³ Methyl oder Ethyl, am bevorzugtesten Methyl, ist.
Die Absorbierbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung im lebenden Körper können durch ihr Überführen in das entsprechende Salz, wie etwa zum Beispiel Lactat oder Hydrochlorid, erhöht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden üblicherweise in Form einer üblichen pharmazeutischen Zubereitung verwendet. Die pharmazeutische Zubereitung kann im Gemisch mit herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern, wie etwa Füllstoffe, Quellmittel, Bindemittel, Feuchtmittel, Zerfallshilfsmittel, Tenside und Gleitmittel, hergestellt werden. Die pharmazeutische Zubereitung schließt verschiedene Zubereitungen ein, die zur Behandlung der Krankheiten geeignet sind, zum Beispiel Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionen, wie etwa Lösungen und Suspensionen, und dergleichen. Bei der Herstellung von Tabletten können alle herkömmlichen Träger verwendet werden, zum Beispiel Arzneimittelhilfsstoffe wie etwa Lactose, Weißzucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärken, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Silicat, Bindemittel wie etwa Wasser, Ethanol, Propanol, Einfachsirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Zerfallshilfsmittel wie etwa Trockenstärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinmonoglycerid, Stärken und Lactose, Zerfallshemmer wie etwa Weißzucker, Stearin, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptionsförderer wie etwa quaternäre Ammoniumsalze und Natriumlaurylsulfat, Feuchtmittel wie etwa Glycerin und Stärken, Adsorbenzien wie etwa Stärken, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Silikate, Gleitmittel wie etwa gereinigter Talk, Stearate, Borsäurepulver und Polyethylenglykol. Die Tabletten können ferner mit herkömmlichen Überzugsmaterialien überzogen sein, zum Beispiel können sie in Form einer zuckerüberzogenen Tablette, einer gelatineüberzogenen Tablette, einer magensaftresistent überzogenen Tablette, einer filmüberzogenen Tablette oder einer Doppel- oder Mehrschichttablette vorliegen. Bei der Herstellung von Pillen können herkömmliche Träger verwendet werden, einschließlich Arzneimittelhilfsstoffen wie etwa Glucose, Lactose, Stärken, Kakaobutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin und Talk, Bindemittel wie etwa Gummiarabicum-Pulver, Tragacanth-Pulver, Gelatine und Ethanol, Zerfallshilfmitteln wie etwa Laminaran und Agar. Bei der Herstellung von Suppositorien können herkömmliche Träger wie etwa Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, höhere Alkoholester, Gelatine und halbsynthetische Glyceride verwendet werden. Bei der Herstellung von Injektionen werden die Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen der Verbindungen sterilisiert und vorzugsweise mit dem Blut isoton gemacht. Diese Lösungen, Emulsionen und Suspensionen werden durch Vermischen der aktiven Verbindung mit einem herkömmlichen Verdünnungsmittel wie etwa Wasser, wäßriger Milchsäurelösung, Ethylalkohol, Propylenglycol, ethoxyliertem Isostearylalkohol, polyoxyliertem Isostearylalkohol oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern hergestellt. In die Zubereitungen können auch Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin in einer Menge eingearbeitet werden, die ausreicht, um sie mit der Körperflüssigkeit isoton zu machen. In die Zubereitungen können auch herkömmliche Lösungsvermittler, Puffermittel, anästhesierende Mittel und weiter färbende Mittel, Konservierungsmittel, Duftstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe und andere Arzneimittel eingearbeitet werden. Die Zubereitungen in Form einer Paste, Creme oder eines Gel können unter Verwendung von weißer Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivaten, Polyethylenglykol, Silikon, Bentonit als Verdünnungsmittel hergestellt werden. Wenn die Verbindung des aktiven Bestandteils in der Injektion ausfällt, kann gegebenenfalls eine Säure wie etwa Methansulfonsäure, Propionsäure, Salzsäure, Bernsteinsäure oder Milchsäure der Injektion nach Bedarf zugesetzt werden, um die Injektion in einer stabilen Lösung zu erhalten.
Die antibakterielle Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann auch in der Form einer infundierbaren oder injizierbaren Lösung vorliegen, welche die vorstehende Verbindung [1] oder ein Salz derselben (z. B. Lactat) und eine keine Fällung hervorrufende Säure enthält. Die keine Fällung hervorrufende Säure schließt zum Beispiel Milchsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure, Salzsäure, Bernsteinsäure, vorzugsweise Milchsäure, ein. Im Fall des Verwendens von Milchsäure wird die Säure üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,5 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der vorstehenden infundierbaren oder injizierbaren Lösung verwendet. Im Fall des Verwendens einer anderen Säure als Milchsäure wird die Säure üblicherweise in einer Menge von 0,05 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise von 0,3 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der vorstehenden Lösung, verwendet. Der vorstehenden infundierbaren oder injizierbaren Lösung können gegebenenfalls herkömmliche Zusatzstoffe zugesetzt werden, welche zum Beispiel ein Verdickungsmittel, einen Absorptionsförderer oder -hemmer, einen Kristallisationshemmer, ein komplexbildendes Mittel, ein Antioxidant, ein isotonievermittelndes Mittel oder ein Hydratisierungsmittel zugesetzt werden. Der pH der Lösung kann durch Zusetzen einer Alkalie wie etwa Natriumhydroxid genau eingestellt werden und wird üblicherweise innerhalb des Bereichs von 2,5 bis 7 eingestellt. Die auf diese Weise hergestellte infundierbare oder injizierbare Lösung besitzt eine ausgezeichnete Stabilität und kann über eine lange Zeit unter Erhalt des Lösungszustands gelagert und aufbewahrt werden.
Die aktiven Verbindungen [1] oder deren Salze können in den Zubereitungen in jeder Menge enthalten sein und sind üblicherweise in einer Menge von 1 bis 70 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können auf jede Methode verabreicht werden. Ein geeignetes Verfahren zur Verabreichung kann gemäß der Zubereitungsform, dem Alter und Geschlecht der Patienten, der Schwere der Erkrankungen und dergleichen ausgewählt werden. Zum Beispiel werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln auf oralem Weg verabreicht. Im Fall einer Injektion wird sie in einer Einzelform oder zusammen mit einer Hilfsflüssigkeit wie etwa Glucose oder Aminosäurelösung intravenös verabreicht. Die Injektionen können auch auf intramuskulärem, intrakutanem, subkutanem oder intraperitonealem Weg verabreicht werden. Suppositorien werden auf intrarektalem Weg verabreicht.
Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den Verabreichungsmethoden, dem Alter und Geschlecht der Patienten, der Schwere der Erkrankungen und dergleichen schwanken und liegen üblicherweise im Bereich von 0,2 bis 100 mg aktive Verbindung [1] oder einem Salz derselben je kg Körpergewicht des Patienten je Tag. Die Zubereitung wird üblicherweise durch Aufteilen auf 2- bis 4mal je Tag verabreicht.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Referenzbeispiele, Beispiele, Versuche und Zubereitungen veranschaulicht.

Referenzbeispiel 1

Einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-brom-5-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,58 g) in N-Methyl-2- pyrrolidon (5 ml) wird 3-Methylpiperazin (0,65 g) zugesetzt und das Gemisch wird 20 Minuten bei 90ºC erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert ist, wird dem Rückstand Ethanol zugesetzt und die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und aus Essigsäureethylester-Ethanol umkristallisiert, um1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (310mg) als weiße, pulverförmige Kristalle, Schmp. 206 - 208ºC, zu ergeben.

Referenzbeispiel 2

Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 beschrieben, wird die folgende Verbindung durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
7- (1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 231 - 233ºC, weiße, pulverförmige Kristalle (aus Dimethylformamid umkristallisiert).

Referenzbeispiel 3

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (8,0 g) wird Methanol (450 ml) zugesetzt und dazu wird allmählich Natriumborhydrid (3,4 g) unter Rühren unter Eiskühlung zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit konz. Salzsäure auf etwa pH 1 eingestellt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, und danach wird Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem sich daraus ergebenden Rückstand wird Wasser zugesetzt und das Gemisch wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung schwach alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird abdestilliert. Der sich daraus ergebende Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel, Chloroform T Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt und anschließend aus Diethylether umkristallisiert, um1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (6,3 g) als gelbe Prismen, Schmp. 98 - 100ºC, zu ergeben.

Referenzbeispiel 4

Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 beschrieben, wird die folgende Verbindung durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-5-methyl-4-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin, Schmp. 113 - 115ºC, gelbe, teilchenförmige Kristalle (aus Diethylether umkristallisiert).

Referenzbeispiel 5

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin (5,7 g) wird in Dichlormethan (200 ml) gelöst und dazu wird allmählich Natriummethylat (6,8 g) und weiter tropfenweise eine Lösung von Ameisensäureethylester (9,3 g) in Dichlormethan (100 ml) zugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (200 ml) und verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung (200 ml) gewaschen und extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgenommen und mit verdünnter Salzsäure schwach sauer gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend wird das Dichlormethan abdestilliert. Der sich daraus ergebende Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt und aus Diethylether-Isopropanol umkristallisiert, um 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-formyl-3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-4-oxo-3-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (4,4 g) als gelbe, pulverförmige Kristalle, Schmp. 148 - 150ºC, zu ergeben.

Referenzbeispiel 6

Auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 5 beschrieben, wird die folgende Verbindung durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-formyl-1-piperazinyl)-5-methyl-4-oxo- 3-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, Schmp. 139 - 141ºC, gelblich-rote, teilchenförmige Kristalle.

Beispiel 1

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-formyl-3-methyl-1-piperazinyl)-5- methyl-4-oxo-3-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (4,0 g) wird in Methanol (150 ml) gelöst und dazu wird Mangandioxid (9,3 g) gegeben und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von Mangandioxid durch Filtration mit Celite wird das Filtrat eingeengt, und der sich daraus ergebende Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, um 1-Cyclopropyl-6- fluor-7-(4-formyl-3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-3-formyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin (3,9 g) als blaßgelbe, pulverförmige Kristalle, Schmp. 258 - 260ºC, zu ergeben.

Beispiel 2

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wird die folgende Verbindung durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-formyl-1-piperazinyl)-5-methyl-3- formyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin, Schmp. 293 - 295ºC, gelbe pulverförmige Kristalle (aus Ethanol umkristallisiert).

Beispiel 3

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-formyl-1-piperazinyl)-5-methyl-3- formyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin (1,2 g) wird 3N-Salzsäure (15 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren von Salzsäure unter vermindertem Druck wird dem sich daraus ergebenden Rückstand Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung schwach alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der sich daraus ergebende Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel, Chloroform T Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, um 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(1- piperazinyl)-5-methyl-3-formyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin (0,57 g) als blaßgelbe pulverförmige Kristalle, Schmp. 210 - 213ºC (Zers.), zu ergeben.

Beispiel 4

Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, wird die folgende Verbindung durch Verwenden geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl-3- formyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin, Schmp. 191 - 194ºC, weiße pulverförmige Kristalle (aus Isopropanol umkristallisiert).

Zubereitung 1

Eine Injektionszubereitung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt. Bestandteile Menge 7-(3-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-3-formyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin Glucose Destilliertes Wasser zur Injektion Insgesamt
7-(3-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-3- formyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin und Glucose werden in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst und die Lösung wird einer 5- ml-Ampulle zugefügt, welche mit Stickstoffgas ausgeblasen wird und anschließend 15 Minuten der Sterilisation bei 121ºC unter Ergeben einer Injektionszubereitung unterzogen wird.

Zubereitung 2

Filmbeschichtete Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt. Bestandteile Menge 7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor- 5-methyl-3-formyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin Avicel (Handelsname von mikrokristalliner Cellulose, hergestellt von Asahi Chemical Industry Co., Ltd., Japan) Maisstärke Magnesiumstearat TC-5 (Handelsname von Hydroxypropylmethylcellulose, hergestellt von The Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Japan) Polyethylenglycol 6000 Rizinusöl Ethanol
7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-3-formyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat werden gemischt und geknetet und das Gemisch wird mittels eines herkömmlichen Stempels (R 10 mm) zur Zuckerbeschichtung (hergestellt von Kikusui Seisakusho Co., Ltd., Japan) tablettiert. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten werden mit einem Filmbeschichtungsmittel überzogen, das aus TC-5, Polyethylenglycol 6000, Rizinusöl und Ethanol besteht, um filmbeschichtete Tabletten zu ergeben.

Zubereitung 3

Eine Salbe wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt. Bestandteile Menge 7-(3-Methyl-1-piperazinyl)-1-cylcopropyl-6-fluor- 5-methyl-3-formyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin Gereinigtes Lanolin Gebleichtes Bienenwachs Weiße Vaseline Insgesamt
Gebleichtes Bienenwachs wird durch Erhitzen flüssig gemacht und dazu werden 7-(3-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-3-formyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin, gereinigtes Lanolin und weiße Vaseline zugesetzt und das Gemisch wird erhitzt, bis es flüssig wird. Das Gemisch wird gerührt, bis es sich unter Ergeben einer Salbe verfestigt.

Versuch (Antimikrobielle Aktivität in vivo)

Die antimikrobielle Aktivität der nachstehend angeführten Testverbindung wurde durch Messen der 50% wirksamen Dosis (ED&sub5;&sub0;) in Mäusen wie folgt getestet.
Escherichia coli Stamm-Nr. 29 wurde bei 37ºC in einem Nährmedium kultiviert und die Kulturbrühe wurde mit demselben Medium verdünnt und ein gleiches Volumen 6%iger Mucinlösung wurde zum Herstellen einer Zellösung dazugesetzt.
Die auf diese Weise hergestellte Zellösung (0,5 ml) (E. coli- Zellen: 10&sup5; - 10&sup6; Zellen/Maus) wurde Mäusen intraperitoneal verabreicht (10 Mäuse je Gruppe). Eine Stunde nach der Injektion wurde die Testverbindung den Mäusen oral verabreicht und die Mäuse wurden 1 Woche beobachtet. Aus der Zahl der toten Mäuse und der überlebenden Mäuse wurde die 50% wirksame Dosis (ED&sub5;&sub0;) der Testverbindung nach der Probitmethode berechnet.
Das Ergebnis war wie folgt. Testverbindung 7-(3-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5-methyl-3-formyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin

Claims

1. Verbindung der Formel

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, R³ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist und x ein Halogenatom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist und R³ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist und R³ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

4. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R² ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

5. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

6. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R² ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

7. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

8. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R³ eine Methylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

9. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R² und R³ beide eine Methylgruppe sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

10. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R³ eine Methylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

11. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin R² und R³ beide eine Methylgruppe sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

12. 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-5-methyl-3-formyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin.

13. 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-5-methyl- 3-formyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin.

14. Antimikrobielle Zusammensetzung, die als einen wesentlichen aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer in Anspruch 1 angegebenen Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.

15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, in welcher der wirksame Bestandteil die in Anspruch 12 angegebene Verbindung ist.

16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, in welcher der wirksame Bestandteil die in Anspruch 13 angegebene Verbindung ist.

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, R³ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist und X ein Halogenatom ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, welches das Behandeln einer Verbindung der Formel

worin R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert sind, mit einem Oxidationsmittel umfaßt.