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Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
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Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue
Cephalosporine der allgemeinen Formel I
bzw. deren mögliche Tautomere, ihre physiologisch verträglichen
Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
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In der allgemeinen Formeln bedeuten: Y = ein Wasserstoffatom oder
eine Methoxygruppe, A die Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl-,
die 2- oder 3-Thienyl- oder die 2- oder 3-Furylgruppe, wenn Y eine Methoxygruppe
bedeutet, dann steht D D für die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe, oder die
Gruppe SHet, wobei Het die 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-1 3,4-thiadiazol-5-yl-,
die 1,2,4-Thiadiazol-5-ylgruppe, die 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylgruppe, die 4H-5,6-Dioxo-1,2,4-triazin-3-yl-
oder 4-Methyl-5 , 6-dioxo-1,2,4-triazin-3-ylgruppe, die 1-Methyl-tetrazol-5-yl-,
die 1-Vinyl-tetrazol-5-yl- oder 1-Allyl-tetrazol-5-ylgruppe oder eine Gruppe der
allgemeinen Formel II,
worin n die Zahlen 1 bis 3 bedeutet und R1 für die Hydroxygruppe, die Amino-, Dimethylamino-,
Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminosulfonyl-, Aminosulfonylamino-,
Methylsulfonylamino-, Cyano-, Hydroxysulfonylamino-, Methylsulfonyl-, Methylsulfinyl-,
sowie für eine Carbonsäureoder Sulfonsäuregruppe steht, weiter kann (CH2)nR1 eine
Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen 2,3-Dihydroxypropylrest bedeuten,
Bedeutet
Y ein Wasserstoffatom, dann steht D für die Gruppe SHet', wobei Het' die 4H-5,6-Dioxo-1,2,4-triazin-3-yl-,
die 1-Vinyl-tetrazol-5-yl- oder 1-Alkyltetrazol-5-ylgruppe oder eine Gruppe der
allgemeinen Formel II bedeutet, wobei n und R1 die genannten Bedeutungen haben,
R eine Gruppe der allgemeinen Formel
worin Y' die Gruppen der Formeln -S02NH-, -SO- oder -S02-darstellt und R2 einen
gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise
1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen, wie Sauerstoff, Schwefel oder
Stickstoff bedeutet, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-,
Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-,
Pyrazolyl-, Oxdiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-,
Pyridazinyl- oder Pyrimidinylgruppe, wobei diese Gruppen R2 durch folgende Reste
substituiert sein können: durch Methylgruppen, durch Halogenatome, vorzugsweise
Chloratome, durch Cyano-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppen, durch
Alkylcarbonylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen,, durch Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-,
Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe n, durch Methylsulfonylamino-, Aminocarbonyl-,
Alkylcarbonyloxy- oder Alkoxycarbonylgruppen, Aminosulfonyl-, Alkylaminosulfonyl-
oder Dialkylaminosulfonylgruppen, wobei die Alkylgruppen in diesen Resten jeweils
1-4 Kohlenstoffatomen enthalten können, sowie durch die Carbonsäure-oder Sulfonsäuregruppe;
und
E ein Wasserstoffatom oder eine in vitro oder in vivo leicht
spaltbare Carboxylschutzgruppe. Als Carboxylschutzgruppen kommen im Sinne der Erfindung
solche in Frage, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine
eingesetzt wurden, insbesondere esterbildende Gruppen, die durch Hydrogenolyse oder
Hydrolyse oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können
oder esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Organismus abgespalten werden
können.
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Beispiele für in vitro leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B. die
Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, t-Butyl-, die 2,2,2-Trichloräthyl- oder die Trimethylsilylgruppe.
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Beispiele für in vivo leicht spaltbare Schutzgruppen sind z.B. Alkanoyloxyalkylgruppen,
wie z.B. die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, 2-Acetoxy-äthyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe
oder die Phthalidylgruppe. Bedeutet E ein Wasserstoffatom, so fallen unter den Anspruch
auch pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen,
wie z.B. die Alkali- oder Erdalkalisalze, z.B. die Natrium-, Kalium-, Magnesium-
oder Calciumsalze, die Ammoniumsalze, oder organische Aminsalze, z.B. solche mit
Triäthylamin oder Dicyclohexylamin.
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Das Sternchen an dem Kohlenstoffatom in den Verbindungen dey allgemeinen
Formel I bedeutet ein Asymmetrie zentrum.
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Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
A und E die oben angegebenen Bede-utznger haben, und wenn Y die Methoxygruppe bedeutet,
D die Ac3 zur gruppe oder eine Gruppe SHet darstellt, in der Het für die 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-,
die 1-Vinyl-tetrazol-5-ylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II steht,
oder wenn Y für Wasserstoff steht, Het' die 1-Vinyl-tetrazol-5-ylgruppe oder eine
Gruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, und
R eine Gruppe der
allgemeinen Formel
bedeutet, in der Y' wie oben definiert ist und R2 eine 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, eine
2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl-, eine 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Oxazolyl-,
3-Isoxazolyl-, eine 4-(1,2,3)-Triazolyl-, eine 2-(1 3,4)-Triazolyl-, eine 2-(1,3,4)-Thiadiazolyl-,
sowie eine Tetrazolylgruppe darstellt, wobei diese Reste einen oder zwei der oben
angegebenen Substituenten enthalten können und diese Substituenten an einem Kohlenstoffatom
oder einem Stickstoffatom sitzen.
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Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel
I, worin A die Phenyl-, p-Hydroxyphenyl- oder 2-Thienylgruppe darstellt, Y für Wasserstoff
oder Methoxy steht, D wenn Y die Methoxygruppe bedeutet, die Acetoxygruppe oder
eine Gruppe der allgemeinen Formel SHet bedeutet, wobei Het besonders die 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-,
die 1-Methyl-tetrazol-5-yl- und die 1 - (2 -Hydroxyäthyl ) -tetrazol-5-ylgruppe
darstellt, bzw. D, wenn Y ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Gruppe der allgemeinen
Formel II ist, E für ein Wasserstoffatom oder ein Natriumion steht, R die Gruppe
darstellt, in der Y' wie oben definiert ist und R2 für eine 2-Pyridyl-, 2- oder
4-Pyrimidinyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Oxazolyl- oder 2-Thiazolylgruppe steht, die gegebenenfalls
durch eine Methyl-, Hydroxy-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Aminosulfonyl-,
Formylamino- oder Acetylamino- oder Aminocarbonylgruppe substituiert sind.
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Die Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I und die nachstehend
beschriebenen Zwischenprodukte können in 2 tautomeren Formen bezüglich des Pyrimidinrings
vorliegen.
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Es hängt besonders vom jeweiligen Lösungsmittel und von der Art des
Substituenten R ab, welche der nachstehenden Formen I oder I' überwiegt:
Es versteht sich von selbst, daß die eingangs angegebenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I immer beide Tautomeren umfaßt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bezüglich des mit
einem Sternchen gekennzeichneten Chiralitätszentrums C+ in den beiden möglichen
R und S-Konfigurationen, jedoch auch als ein Gemisch dieser Konfigurationen vorliegen.
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Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I-wertvolle
pharmakologische Eigenschaften bei guter Vertäglichkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe können daher zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen
Infektionen in der Human- und Tiermedizin verwendet werden. Als Krankheiten, die
durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. geheilt werden können,
seien beispielsweise solche der Atmungswege, des Rachenraumes und der Harnwege genannt;
die Verbindungen wirken insbesondere gegen Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis,
Pyelonephritis, Otitis, Cystitis, Endocarditis, Bronchitis, Arthritis und allgemeine
systemische Infektionen. Weiter können diese Verzungen als Stoffe zur Konservierung
von anorganischen oder organischen Materialien verwendet werden, besonders von organischen
Materialien, wie Polymeren, Schmiermittel, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz
sowie von Lebensmitteln.
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Dieses wird dadurch ermöglicht, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel I sowohl in vitro als auch in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, insbesondere
gegen grampositve und gramnegative Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen
sehr stark wirken, wobei sie sich besonders durch ein breites Wirkungsspektrum auszeichnen.
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Mit diesen Cephalosporinderivaten können beispielsweise lokale und/oder
systemische Erkrz£ungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden
Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Micrococcaceae,
wie Staphylokokken; Lactobacteriaceae, wie Streptokokken; Neisseriaceae, wie Neisserien;
Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien; Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien
der Coli-Gruppe, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumoniae; Proteae-Bakterien der
Proteus-Gruppe z.B. Proteus vulgaris; Salmonella-Bakterien, z.B. S.thyphimurium;
Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae; Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas
aeruginosa; Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas lique faciens; Spirillaceae, wie
Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae; Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie
Pasteurella-Bakterien; Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus; Haemophilus-Bakterien,
z.B. Haemophilus influenzae; Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis; Moraxella-Bakterien,
z.B. Moraxella lacunata; Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien; Fusiforme-Bakterien,
z.B. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus;
Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis; anaerobe Sporenbildner-Chlostridien,
z.B. Chlostridium perfringens; Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien; Treponema-Bakterien,
z.B. Treponema pallidum; Leptospira-Bakterien, wie Leptospira interrogans.
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Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keinesweges
beschränkend aufzufassen.
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Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit in vitro wurde
nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an
die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis",
Springer-Verlag 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
Es wurde dabei gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel
I z. Teil noch in Konzentrationen von <0,1 yg/ml gegen Escherichia coli und Klebsiella
pneumoniae und <0,12 pg/ml gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam sind. Weiterhin
wurden ausgezeichnete Wirkungen z.B. gegen Proteus vulgaris, Proteus mirabilis,
Serratia marcescens und Enterobacter cloacae festgestellt. Darüberhinaus zeichnen
sich die erfindungsgemäßen Verbindungen z. Teil durch eine große Stabilität gegen
die von Bakterien gebildete ß-Lactamase aus und sie zeigen hohe antibakterielle
Wirksamkeit gegen eine Vielzahl klinisch isolierter Bakterien, die zur Zeit besondere
Aufmerksamkeit verdienen. Weiter zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel
I nach parenteraler Gabe hohe Spiegel im Gewebe, Serum, Organen und im Urin.
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Die hohe invitro Aktivität konnte auch in vivo bestätigt werden. Dabei
wurde die ED50 einiger der oben genannten Verbindungen bei einer intraperitonealen
E. coli-Infektion an Albino-Mäusen vom Stamm MNRI bestimmt. Es wurde einmal 1 Stunde
nach der Infektion subcutan behandelt. Für folgende erfindungsgemäße Verbindungen
der Formel I ergab sich eine ED50 von weniger als 5 mg/kg: Natrium-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat,
Natrium-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilinop-5-pyrimidinyl)-ureido7-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-c
eph-3- em-4-cärboxylat Natrium-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-sulfinylanilinoJ-5-pyrimidinyl)
-ureido-p-hydroxyphenylacetamidoJ'-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat,
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat,
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(4"-hydroxy)-2"-pyrimidinyl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat,
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-phydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat,
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat,
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat,
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-thiazolyl)-aminosulfonylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat,
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl)-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-phydroxyphenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat,
Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-thienylacetamido}-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat,
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich weiter durch hohe Verträglichkeit
aus. Selbst bei Dosierungen von 3 g/kg konnten an Test-Mäusen keine schädlichen
Nebenwirkungen beobachtet werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt hergestellt
werden: 1. Durch Umsetzung eines 7-Aminocephalosporansäurederivates der allgemeinen
Formel III,
in der D die Acetoxy- oder Aminocarbonyloxygruppe oder die Gruppe -SHet bedeutet
und E und Y die oben genannten Bedeutungen haben, mit Ureidocarbonsäuren der allgemeinen
Formel IV,
in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, oder ihren Salzen oder reaktiven
Derivaten.
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Als reaktive Derivate der Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel
IV kommen bespielsweise deren Säureanhydride wie z.B.
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die, die sich von Chlorameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthyl-
oder -isobutylester, ableiten, oder deren reaktive Ester, wie der p-Nitrophenylester
oder der N-Hydroxysuccinimidester, oder deren reaktive Amide, wie das N-Carbonylimidazol,
aber auch deren Säurehalogenide, wie das entsprechende Säurechlorid oder deren Säureazide
in Frage. Prinzipiell können jedoch alle Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der ß-Lactamchemie
bekannt sind, verwendet werden.
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Die Ureidocarbonsäure, ihre Salze oder ihre reaktiven Derivate werden
mit den 7-Aminocephalosporansäurederivaten in einem Lösungsmittel bei Temperaturen
zwischen -40 0C und +4O0C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt. Wird
z.B. ein Anhydrid der Ureidocarbonsäure, beispielsweise das Anhydrid mit dem Äthylchloroformiat,
eingesetzt, so wird die Reaktion unter Kühlung, beispielsweise bei -100 bis +2O0C
in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform,
Dichlormethan, Hexametapol oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, durchgeführt.
Setzt man beispielsweise einen N-Hydroxysuccinimidester der Ureidocarbonsäure mit
Derivaten der allgemeinen Formel V um, so wird die Reaktion vorzugsweise bei 0 bis
2O0C in Anwesenheit einer Base, wie z.B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel wie
Dimethylformamid, Dichlormethan, Dioxan oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel
durchgeführt.
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Die Umsetzung einer Ureidocarbonsäure der allgemeinen Formel III selbst
oder ihrer Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt vorteilhafterweise
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
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2) Durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäuren der allgemeinen
Formel V oder ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen
mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VI,
in der R wie oben definiert ist und B die Gruppe -NCO oder ein reaktives Derivat
der Gruppe -NHCOOH bedeutet, wie z.B.
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die Gruppen -NHCOC1, -NHCOBr oder
wobei die Gruppe NHCOCl besonders bevorzugt ist. Es können auch Gemische von solchen
Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel VI verwendet werden, in der B teils die
eine und teils die andere der vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, z.B. die
Gruppen -NCO und
gleichzeitig nebeneinander.
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Die Reaktion wird bevorzugt in beliebigen Mischungen von Wasser mit
solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Ketonen, z.B.
Aceton, cyclische Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Nitrilen, z.B.
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Acetonitril, Formamiden, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsu'.foxid
oder Alkoholen z.B. Isopropanol oder in Hexametapol
durchgeführt.
Besonders bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser. Dabei hält man
den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen
in einem pH-Bereich von etwa 2,0 bis 9,0, vorzugsweise zwischen pH 6,5 und 8,0.
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3. Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
in der A, Y' und R die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel VIII, Het-S-M ,(VIIZ) in der Het die oben angegebenen Bedeutungen
hat und M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall
steht. Dazu wird z.B. eine Verbindung der Formel VII mit beispielsweise 5-Methyl-2-mercapto-i
2,3,4-tetrazol in einem Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Methyläthylketon,
Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäureäthylester, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Chloroform oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel umgesetzt.
Vorzugsweise wird ein statik polares
Lösungsmittel, wie Wasser
verwendet: In diesem Fall wird der pH-Wert der Reaktionslösung vorteilhafterweise
auf 2-10 und insbesondere auf 4-8 gehalten. Der gewünschte pH-Wert kann durch Zugabe
einer-Pufferlösung, wie Natriumphosphat, eingestellt werden. Die Reaktionsbedingungen
unterliegen keinen besonderen Beschränkungen. Normalerweise wird die Umsetzung bei
einer Temperatur im Bereich von Oo bis 100C während einer Zeitdauer von einigen
Stunden durchgeführt.
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-Mit dieser Herstellungsmethode 3 erhält man Verbindungen der allgemeinen
Struktur I, in der D für SHet steht.
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4. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y die Methoxygruppe
bedeutet, kann weiter dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel IX, in der
A, R, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit von Methanol mit
einem Alkalimetall-Methylat der allgemeinen Formel M+OCH3 , worin M+ ein Alkalimetallion
bedeutet, und dann mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.
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Dazu wird ein'Cephalosporin der allgemeinen Formel IX in einem inerten
Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldimethyläther, Methylenchlorid,
Chloroform, Dimethylformamid, Methanol oder dgl. oder in einem Gemisch von zweien
dieser Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert.
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Zu der erhaltenen Lösung oder Suspension gibt man ein Alkalimetallmethylat
zusammen mit Methanol. Das erhaltene
Gemisch wird zur Reaktion
gebracht und das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt.
Bei dieser Reaktion verwendet man Methanol'im Überschuß und die Menge des Alkalimetallmethylats
beträgt vorzugsweise 1 bis 8 Äquivalente pro Äquivalent des verwendeten Cephalosporins.
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Der Ausdruck n im Überschuß" bedeutet eine Menge von mehr als einem
Äquivalent pro Äquivalent des Cephalosporins.
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Alle Reaktionen werden bei -120 bis -10°C und vorzugsweise -100°C
bis -5O0C durchgeführt. Eine Reaktionszeit von 5 bis 60 Min. reicht aus. Die Reaktion
wird durch Ansäuern des Reaktionssystems abgebrochen.
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Das bei diesem Verfahren eingesetzte Halogenierunsmittel ist allgemein
als Quelle für positive Halogenatome, z.B.
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Cl+ oder Br+, J+ bekannt. Beispiele solcher Halogenierungsmittel sind
Halogen, wie Chlor, Brom usw.; N-Halogenamide, wie N-Chlor-succinimid, N-Bromsuccinimid
und dgl.; N-Halogenamide wie N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, usw.; N-Halogensulfonamide,
wie N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Chlorp-toluolsulfonamid usw.; 1-Halogenbenzotriazole;
1-Halogentriazine, organische Hypohalogenite, wie tert. -Butylhypochlorit, tert.-Butylhypojodit
usw.; Halogenhydantoine, wie N,N-Dibromhydantoin, usw.. Unter diesen Halogenierungsmitteln
ist tert.-Butylhypochlorit bevorzugt. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge
eingesetzt, welche ausreicht, eine zur Menge des Cephalosporins der allgemeinen
Formel IX äquivalente Menge positives Halogen abzugeben.
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Geeignete Säuren für das Abbrechen der Reaktion sind solche, welche
bei Zusatz zum kalten Reaktionsgemisch nicht zu einer Verfestigung des Reaktionsgemisches
oder zum Gefrieren des Reaktionsgemisches zu einer schweren viskosen Masse-führen.
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Beispiele geeigneter Säuren sind 98%-ige Ameisensäure, Eisessig,
Trichloressigsäure und Methansulfonsäure. Nach dem Abbrechen der Reaktion wird das
überschüssige Halogenierungsmittel durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel,
z.B. Trialkylphosphit, Natriumthiosulfat oder dgl. entfernt.
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Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in der E einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet,
können in an sich bekannter Weise zur Abspaltung der Schutzgruppe behandelt werden.
Es werden dadurch die Verbindungen erhalten, in denen E Wasserstoff bedeutet und
die im Sinne der Erfindung als ganz besonders bevorzugte Endverbindungen gelten.
Beispielsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E für eine
Diphenylmethylgruppe steht, in bekannter Weise mit Anisol und Trifluoressigsäure
zur Abspaltung der Esterschutzgruppe behandelt oder es kann in ebenfalls bekannter
Weise eine Silylschutzgruppe durch wäßrige Hydrolyse entfernt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E ein Natrium- oder
Kaliumkation darstellt, werden durch Umsetzung der entsprechenden freien Säure der
Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der E ein Wasserstoffatom
darstellt, mit dem entsprechenden salzbildenden Ion hergestellt. Hierzu eignet sich
zum Beispiel die in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine übliche Umsetzung
mit Natriumäthylhexanoat, oder die Umsetzung mit Natriumhydrogencarbonat und anschließende
Gefriertrocknung. Die Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel I, in der
E ein Wasserstoffatom bedeutet, können auf bekannte Weise in die Acyloxyalkylester,
worin E z.B. einen Pivaloyloxymethylrest
darstellt, überführt werden, indem man ein Alkalisalz der Cephalosporincarbonsäure,
beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, mit einem Pivaloyloxymethylhalogenid
der Formel
worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Weitere geeignete Acyloxyalkylhalogenide
sind z.B. Chlormethylacetat, Brommethylpropionat oder 1-Bromäthylacetat.
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Bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen ist es möglich,
die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Racemate oder in Form der
einzelnen Isomeren herzustellen. Wenn das Endprodukt in der D,L-Form anfällt, gelingt
es, die reinen D- und L-Diastereoisomeren durch präparative Flüssigkeitschromatographie
(HPLC) herzustellen. Die Erf:'ncqlanf, betrifft die Racemate und die Isomeren.
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Die Ureidocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV, die Pyrimidine der
allgemeinen Formel VI, sowie zum Teil die Cephalosporine der allgemeinen Formel
VII sind literaturbekannt.
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Sie werden in der DE-OS 30 28 451 beschrieben.
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Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische
Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung infektiöser Krankheiten sowohl beim Menschen
als auch beim Tier wertvoll sind.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele,
Cremes, Puder und Sprays genannt. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff in der Human-oder
Tiermedizin oder ein Gemisch der verschiedenen Wirkstoffe der allgemeinen Formel
I in einer Dosierung zwischen 5 und 500, vorzugsweise 10-200 mg/kg Körpergewicht
je 24 Stunden verabreicht, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben.
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Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe,
vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und
zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts,
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten
Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge
überschritten werden muß.
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Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und
Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens
leicht erfolgen.
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Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen
in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit
Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion
durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt
werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und einer Verbesserung der Verwertung
des Futters erreicht werden.
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I. Darstellung der Ausgangsprodukte Beispiel 1 Darstellung der Aminopyrimidine
1a) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(2"-pyridylamiosulfonyl)anilino]-pyrimidin Eine Lösung
von 7 g (0,025 Mol) 4-(2'-Pyridylaminosulfonyl)-nitrobenzol in 400 ml Eisessig wird
unter Zusatz von 4 g Raney-Nickel 13 Stunden bei 5 bar hydriert. Nach dem Abfiltrieren
des Raney-Nickels wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser
verrieben und mit konzentriertem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt.
Nach Absaugen und Trocknen des kristallinen Rückstands erhält man 6,3 g (100 %)
4-(2'-Pyridylaminosulfonyl)-anilin, Fp.: 172-174°C.
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1,5 g (0,006 Mol) 4-(2'-Pyridylaminosulfonyl)-anilin und 0,935 g (0,005
Mol) 4-Hydroxy-2-methylthio-5-nitropyrimidin werden in 40 ml Eisessig 8 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Die entstandene Fällung wird abgesaugt, mit Methanol aufgekocht
und nach dem Erkalten wieder abgesaugt. Man erhält 0,35 g (18 %) 4-Hydroxy-5-nitro-2-/4'
(2-pyridylaminosulfonyl)-anilino7-pyrimidin.
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2 g (0,00515 Mol) der so erhaltenen Nitroverbindung werden in 40 ml
Wasser suspendiert, mit 6 ml konzentriertem Ammoniak und unter Rühren portionsweise
mit 8 g Natriumdithionit versetzt, wobei die Nitroverbindung unter Wärmeentwicklung
in Lösung geht. Es wird noch 3,5 Stunden gerührt und die entstandene Fällung abgesaugt.
Man erhält 1,2 g (55,5 %) der gewünschten Verbindung.
-
Fp.: 229-231 0C Ber.: C 46,14 H 3,61 N 21,52 Gef.: 46,31 3,99 21,90
1b)
5-Amino-4-hydroxy-2-/4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinylaminosulfonyl) anilino?-pyrimidin
Eine Lösung von 7,48 g (0,04 Mol) 4-Hydroxy-2-methylthio-5-nitro-pyrimidin und 4,1
g (0,044 Mol) Anilin in 100 ml Äthylenglykol-mono-äthyläther wird 4 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in Eiswasser gegossen, der ausgefallene
Niederschlag abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 7,5 g (80,6 %) 2-Anilino-4-hydroxy-5-nitropyrimidin.
-
5 g (0,0215 Mol) 2-Anilino-4-hydroxy-5-nitropyrimidin werden unter
Kühlung mit Eiswasser und Rühren in 12 ml Chlorsulfonsäure eingetragen. Es wird
0,5 Stunden bei 0°C, dann noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend
die Lösung auf ca. 120 g Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird
abgesaugt und im Vakuum bei Raumtemperatur über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält
6,4 g (90 %) 4-(4'-Hydroxy-5'-nitro-2'-pyrimidinylamino)-phenyl-sulfochlorid.
-
3,3 g (0,01 triol) 4- (4'-Hydroxy-5'-nitro-2 '-pyrimidinylamino) -phenylsulfochlorid
werden in 400 ml Aceton suspendiert, die Suspension zum Sieden erhitzt und 2,33
g (0,021 Mol) Isocytosin portionsweise zugesetzt. Anschließend wird noch 1 Stunde
unter Rückfluß gekocht. Das Aceton wird bis auf ca. 20 ml abdestilliert und der
Rückstand mit Wasser verrieben. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 3,2 g
(79 %) 4-Hydroxy-5-nitro-2-[4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinylaminosulfonyl)-anilino]-pyrimidin.
-
2,3 g (0,0056 g Mol) 4-Hydroxy-5-nitro-2-[4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinylamino-sulfonyl)-anilino]-pyrimidin
werden in 80 ml Wasser und 5 ml konzentriertem Ammoniak suspendiert, unter Rühren
6 g Natriumdithionit zugesetzt und etwa 10 Minuten schwach erwärmt, wobei fast alles
in Lösung geht. Nach Abfiltrieren von geringen Mengen unlöslicher Nebenprodukte
wird die Lösung mit 2 N-Salzsäure auf pH 7 gebracht und der entstehende Niederschlag
abgesaugt. Man erhält 1 g (47 %) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(4"-hydroxy-2"-pyrimidinylamino-sulfonyl)-anilino]-pyrimidin.
-
Die Aminopyrimidine werden, wenn sie nicht direkt rein anfallen, durch
Chromatographie über einer Kieselgelsäule mit Methanol/ Chloroform 1:5 als Fließmittel
gereinigt.
-
lC) 5-Amino-4-hydroxy-2-/4' - (2"-thiazolylaminosulfonyl) anilino7-pyrimidin
) 2,5 g (0,01 Mol) 2-(p-Aminobenzolsulfonyl)-aminothiazol und 1,87 g (0,01 Mol)
4-Hydroxy-2-methylthio-5-nitropyrimidin werden in 30 ml Eisessig zum Sieden erhitzt.
Nach Abkühlen wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 2,2 g (55,7 %
der Theorie), Fp.: > 270°C.
-
C13H10N605S2 Ber.: C 39,59 H 2,56 N 20,31 S 16,26 Gef.: 39,66 2,79
20,14 16,56 NMR-Spektrum (DMSO/CD30D) Signale bei ppm: 6,8 (d,1H), 7,2(d,1H) , 7,8S(s,4H)
, 9,0 (s,1I-I) ß) 4,5 g (0,11 Mol) 4-Hydroxy-5-nitro-2[4'-(2"-thiazolylaminosulfonyl)-anilino7-pyrimidin
werden in 50 ml Dimethy formamid und 3,5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und
mit 1 g Palladium auf Kohle (20%ig) 8 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach
Abfiltrieren des Katalysators wird weitgehend eingeengt, in Wasser aufgenommen und
filtriert. Das Filtrat wird auf pH 4 eingestellt und das ausgeschiedene Produkt
abgesaugt. Man erhält 1,2 g eines oxidationsempfindlichen Produkts, Fp.- > 25OOC.
-
Beispiel 1d 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino]-pyrimidin
und 5-Amino-4-hydroxy-2-/4' - (1" -methyl-2'1 -imidazolyl ) -sulfonylaniling7-pyrimidin
12,13 g (0,106 Mol) 1-Methyl-2-mercaptoimidazol werden in einer durch Lösen von
2,45 g (0,106 Mol) Natrium in 50 ml Äthanol hergestellten Natriumäthylat-Lösung
gelöst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in wenig Dimethylformamid
gelöst. Nach Zugabe von 16,62 g (0,118 Mol) p-Fluornitrobenzol wird 4 Stunden auf
500C erwärmt. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag
abgesaugt und aus wenig Essigester umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 119-1200C.
-
Ausbeute: 17,7 g (70,7 °h) 1-Methyl-2-imidazolyl-4-nitrophenylsulfid.
-
I 12,3 g (0,052 Mol) 1-Methyl-2-imidazolyl-4-nitrophenylsulfid werden
in 80 ml Ameisensäure gelöst, 6 g Mol) 30% iger Wasserstoffperoxid zugegeben und
1/2 Stunde bei 45°C gerührt. Die Lösung wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft
und mit 400 ml Eiswasser verdünnt.
-
Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule,
mit Essigester als Fließmittel, getrennt. Man erhält das entsprechende Sulfoxid
und Sulfon.
-
Ausbeute: 1-Methyl-2-imidazolyl-4-nitrophenyl-sulfoxid 6,7 g (51,1
), Schmelzpunkt: 98-101°C und 1-Methyl-2-imidazolyl-4-nitrophenyl-sulfon 4,7 g (33,6
%) Schmelzpunkt: 178-1800C.
-
1,15 g (0,0046 Mol) 1-Methyl-2-imidazolyl-4-nitrophenylsulfoxid werden
in 20 ml Dioxan gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel bei 50°C und 5 bar
hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird eine Lösung von 0,99 g (0,0046
Mol) 2-Chlor-4-hydroxy-5-nitro-pyrimidin-natrium-Monohydrat in 50 ml Wasser zugegeben
und 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene
Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1,05 g (63,7 %) 4-Hydroxy-5-nitro-2-[4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino]-pyrimidin.
-
Fp.: 286-2900C (Zers.); Analyse Ber.: C 46,66 H 3,36 N 23,32 S 8,90
Gef.: 46,69 3,52 22,90 8,50 In analoger Weise erhält man 4-Hydroxy-5-nitro-2-[4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl
)-sulfinylanilinoj-pyrimidin (Ausbeute 47,4 %), Fp.: >290°C; Analyse Ber.: C
44,68 H 3,21 N 22,33 S 8,52 Gef.: 44,49 3,29 21,81 8,30 1 g (0,00277 Mol) 4-Hydroxy-5-nitro-2-[4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino]-pyrimidin
wird in 40 nil Wasser suspendiert, 2,5 ml konz. Ammoniak und 2,42 g Natriumdithionit
zugegeben und 20 Minuten bei 60°C gerührt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft
und der Rückstand mit Methanol ausgekocht. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt
wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule, Fließmittel Chloroform/Methanol
5:1 gereinigt.
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Man erhält 0,62 g (68 %) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino]pyrimidin.
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Fp.: Zers. ab 1150C;
Analyse Ber.: C 50,89 H 4,27
Gef.: 50,85 4,32 NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,6(s,3H), 7,05(s,1H),
7,10(s,1H), 7,3(s,1H), 7,6(q,4H).
-
In analoger Weise erhält man 5-Amino-4-hydroxy-2-d54'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfonylanilino]pyrimidin.
-
Ausbeute: 85 %; Fp.: 2650C (Zers.); Analyse Ber.: C 48,54 H 4,07 Gef.:
48,03 4,12 NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,9(s,3H), 7,05(s,1H), 7,2(s,1H),
7,4(s,1H), 7,8(s,4H).
-
In analoger Weise wurde folgende Verbindung hergestellt: 5-Amino-4-hydroxy-2-ß41
- (2" -pyridyl) -sulfinylanilino7 pyrimidin.
-
Ausbeute: 70 %; IR-Spektrum: 1660, 1030 cm-1; NMR-Spektrum (DMSO +
CD3OD) Siganle bei ppm: 7,15(s,1H), 7,5(m,5H), 7,9(br.s,2H), 8.55(d,1H).
-
Beispiel 2 Darstellung der Ureidocarbonsäuren a)D-α-(4-Hydroxy-2-[4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)anilino]-5-pyrimidinyl)-ureido-p-hydroxy-phenylessigsäure
4,05 g (0,01 Mol) 5-Amino-4-hydroxy-2-[4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)anilino]-pyrimidin
werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert, 10 ml N,N-Diäthyl-trimethylsilylamin
zugegeben und unter Rückfluß gekocht, bis alles gelöst
ist. Es
wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran
gelöst und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,99 g (0,01 Mol) Phosgen in 100
ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Man läßt 10 Minuten reagieren und entfernt
überschüssiges Phosgen durch Einengen im Vakuum auf ca. 150 ml. Die so erhaltene
Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 1,84 g (0,011 Mol) D(-)-or-4-Hydroxyphenylglycin
in 50 ml Wasser und einer solchen Menge Triäthylamin, die gerade ausreicht, um das
4-Hydroxyphenylglycin in Lösung zu halten (pH 9), zugetropft. Gegen Ende der Umsetzung
wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von weiterem Triäthylamin bei pH 7 gehalten.
Es wird 1 Stunde bei OOC, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert, die zurückbleibende wäßrige Lösung
auf 300 ml verdünnt, von wenig Unlöslichem abfiltriert und das Filtrat mit 2 n Salzsäure
auf pH 2 gebracht. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.
-
Ausbeute: 2,9 g (49 %)-.
-
NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 5,15 (s,1H), 6,8 (m,3H)
, 7,3 (m,3H) , 7,7(m,111) , 7,85 (s,4H) , 8,1 (d,1H) , 8,35 (s,1H).
-
Nach dieser Methode wurden folgende Ureidocarbonsäuren der allgemeinen
Formel IV synthetisiert:
| Beispiel A -Y'-R2 NMR-Spektrum (DMSO + CD OD) |
| 3 |
| Signale bei ppm: |
| 2b HO- O - -SO-</ ) 3,6(s,3H), 5,1(s,1H), 6,80(d,1H), |
| 7,05(s,1H), 7,20(d,2H), 7,35 |
| 3 (s,1H), 7,6(q,4H), 8,35(s,lH). |
| 2c 1 -SO- t ) 3,55(s,3H), 5,5(s,1H), 6,75(d, |
| 3 zu in), 7,0(m,3H), 7,4(m,2H), |
| CH3 7,75(s,4H), 8,3(s,1H). |
| 2d t -SO SO¼/t 3,60(s,3H), 5,4(s,1H), 6,4(m, |
| O 1 2H), 6,75(d,lH), 7,35(d,iH), |
| CH3 7,6(s,breit,lH), 8,32(s,lH). |
| 2e HO- O - -SO- 2 5,15(s,1H), 6,8(d,2H), 7,3(d, |
| 2H), 7,5(m,lH), 7,65(s,4H), |
| 8,0(m,2H), 8,33(s,lH), 8,50 |
| (d,iH). |
| 2f HO-Q- -S02NH «/ ) 5,15(s,1H), 6,8(d,2H+d,1H), |
| (d,2H +d,1H), 7,8(s,4H), 8,33 |
| (s,lH). |
| 2g HO-Q -S02NH-t zu 5,15(s,1H), 6,8(d,2H), 7,3(m, |
| W+W), 8,34(s,lH) I |
| 2h HO- O - -S02- O 3,85(s,3H), 6,8(d,2H), |
| 1 6,8(d,2H), 7,05 |
| I (s,1H), 7,3(d,2H), 7,4(s,1H), |
| CH3 7,75(s,4H), 8,33(s,1H). |
-
II. Darstellung der Endprodukte: Beispiel 1 Natrium-7-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino}-5-pyrimidinyl-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-/(1-(2'-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-c
arboxylat 5,5 g (0,01 Mol) der nach Beispiel I, 2a erhaltenen Ureidocarbonsäure
werden zusammen mit 5,2 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-1- (2' -hydroxyäthyl ) tetrazol-5-yl
) thiomethylJ-c eph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester in 50 ml Dimethylformamid
gelöst und unter Eiskühlung 2,27 g(o,O11 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben.
Die Lösung wird 8 Stunden gerührt.
-
Dann wird vom ausgefallenen Harnstoff abfiltriert und im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol verrührt und abgesaugt. 2 g
des so erhaltenen Rohprodukts werden über eine Silicagelsäule chromatographiert
(Eluens Methanol:Methylenchlorid, erst 1:4, dann 1:2).
-
Der Benzhydrylester wird in wenig Methylenchlorid gelöst und unter
Eiskühlung 45 Minuten mit 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure gerührt. Nach
Einengen im Vakuum werden zweimal 50 ml Toluol zugesetzt und im Vakuum jeweils zur
Trockne eingedampft. Zum Rückstand, aufgenommen in Dimethylformamid, wird die berechnete
Menge Natrium-äthylhexanoat in Methanol zugesetzt. Durch Zusatz von Äther wird die
Fällung des Natriumsalzes erreicht. Das Natriumsalz wird abgesaugt und im Vakuum
getrocknet.
-
IR-Spektrum: 1760, 1660, 1615 cm 1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale
bei ppm: 3,50(q,2H), 3,80(t,2H), 4,30(q,2H+t,2H, teilweise durch LM verdeckt), 4,95(d,1H),
5,50(s,1H), 5,65(d,1H), 6,8(m,3H), 7,25(m,3H), 7,7(m,1H), 7,85(s,4H), 8,1(d,1H),
8,30(s,1H).
-
Nach derselben Methode wurden folgende Cephalosporine der nachfolgenden
allgemeinen Formel synthetisiert:
| Beispiel A -Yt-R2 -(CH2)nR1 mit der Ureido- IR-Spekt. NMR-Spektrum
(DMSO + |
| carbonsäure des cm-1 CD3OD) Signale bei ppm: |
| Beispiels |
| N |
| 2 # -SO2NH-# -CH2CH2OH 2c 1765 3,60(m,2H), 3,8(m,2H), 4,3 |
| S 1650 (m,2+2H), 4,95(d,1H), 5,5 |
| 1155 (d,1H), 5,75(s,1H), 6,8(m, |
| 1H), 7,0(m,2H), 7,25(m,1H), |
| 7,4(s,breit,1H), 7,7(m, |
| 1H), 7,80(s,4H), 8,1(d, |
| 1H), 8,32(s,1H). |
| N |
| 3 HO-#- -SO-# -CH2CH2OH 2b 1765 3,6(m,2H+s,3H), 3,75(m,2H), |
| N 1150 4,25(m,4H), 4,90(d,1H), 5,35 |
| # (s,1H), 5,65(d,1H), 6,8(d, |
| CH3 2H), 7,05(d,1H), 7,30(d,2H), |
| 7,40(d,1H), 7,6(q,4H), 8,3 |
| (s,1H). |
| Beispiel A -Y'-R2 -(CH2)nR1 mit der Ureido- IR-Spect. NMR-Spektrum
(DMSO + |
| carbonsäure des cm-1 CD3OD) Signale bei ppm: |
| Beispiels |
| 4 HO-# SO-# -CH2CH2OH 2e 1765 3,55(m,2H), 3,80(m,2H), 4,3 |
| N 1660 (m,2+2H), 4,95(d,1H), 5,40 |
| 1610 (s,1H), 5,6(d,1H), 6,85(d, |
| 1155 2H), 7,3(d,2H), 7,5(m,1H), |
| 7,65(s,4H), 8,0(s,breit, |
| 2H), 8,35(s,1H), 8,5 |
| (d,1H). |
| S |
| 5 HO-# SO2NH-# -CH2CH2OH 2g 1765 3,60(m,2H), 3,80(m,2H), 4,25 |
| N 1650 (m,4H), 5,0(d,1H), 5,40(s, |
| 1610 1H), 5,60(d,1H), 6,85(d,2H+ |
| 1155 d,1H), 7,25(d,2H+d,1H), |
| 7,75(s,4H), 8,32(s,1H). |
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Beispiel 6 Natrium-7-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino
-5-pyrimidinyl ) -ureido7-p-hydroxyphenylac etamidq3 3-t(1-aminocarbonylmethyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-
em-4-carboxvlat 2,75 g der Ureidocarbonsäure des Beispiels I,2a werden in 50 ml
Dimethylformamid nach 25 ml Methylenchlorid zusammen mit 0,5 g N-Methylmorpholin
gelöst. Man kühlt auf -25°C ab und tropft bei dieser Temperatur 0,55 g Chlorameisensäureäthylester,
gelöst in 10 ml Methylenchlorid zu. Es wird 30 Minuten lang bei -200C gerührt. Anschließend
gibt man eine Lösung von 2,1 g 7-Amino-3-acetoxymethyl-9eph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester
zu. Man rührt eine Stunde bei -100C und eine Stunde bei Raumtemperatur nach und
engt anschließend zur Trockne ein. Der Rückstand wird einmal mit 50 ml Methanol
und einmal mit 50 ml Methylenchlorid ausgerührt, abgesaugt und getrocknet.
-
Die weitere Umsetzung erfolgt analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 2,42 g Natriumsalz (% der Theorie); IR-Spektrum: 1765,
1660, 1600 cm ; NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale bei ppm: 2,05 (s,3H), 3,45 (q,2H),
4,85 (q,2H+d,1H), 5,55 (s,1H), 5,60 (d,1H), 6,75 (m,3H), 7,20 (m,3H), 7,7 (m,lH),
7,85 (q,4H), 8,05 (d,1H), 8,30 (s,1H).
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500 mg des so erhaltenen Natrium-7-i'D-a-r3-(lc-hydroxy-2-[4'-(2"pyridylaminoszlfonyl)-anilino}-5-pyridmidinyl)-ureido]
p-hydroxy-phenylacetamido-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat werden in 20 ml
einer Phosphorsäurepufferlösung von pH 6,3 zusammen mit 200 mg Aminocarbonylmethyl-5-mercaptotetrazol
6 Stunden unter Stickstoff auf 700C erwärmt, wobei der pH-Wert zwischen 6 und 6,5
gehalten wird. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsflüssigkeit abgekühlt, von
etwas
Unlöslichem abfiltriert und zweimal mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Anschließend
wird unter Kühlen Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2,8 zugesetzt. Das ausgefallene
Produkt wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand
wird auf die übliche Weise in das Natriumsalz überführt.
-
Ausbeute: 64 %; IR-Spektrum: 1760, 1660, 1600 cm 1 NMR-Spektrum (DMSO
+ CD3OD) Signale bei ppm: 3,60(m,2H), 4,35(m,2H), 5,0(m,2+1H), 5,50(s,lH), 5,65(d,1H),
6,80(m,3H), 7,20(m,3H), 7,7(m,1H), 7,80(q,4H), 8,05(d,1H), 8,30(s,1H).
-
Analog wurden, ausgehend von der entsprechenden Ureidocarbonsäure,
durch Umsetzung mit 7-Amino-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carboxylat-benzhydrylester,
Abspaltung der Schutzgruppe und Umsetzung mit dem entsprechenden Mercaptotetrazol
folgende Cephalosporine synthetisiert:
| Beispiel A -Y'-R2 -(CH2)nR1 IR-Spect. NMR-Spektrum (DMSO +
CD3OD) |
| cm-1 Signale bei ppm: |
| 7 HO-# -SO-# -CH2CH2NHCOCH3 1765 1,85(s,3H), 3,05(m,2H), 3,6(m,2H+ |
| N 1650 s,3H), 4,3(m,4H), 4,95(d,1H), 5,45 |
| 1150 (s,1H), 5,60(d,1H), 6,80(d,2H), |
| 7,0(d,1H), 7,3(m,3H), 7,75(s,4H), |
| 8,35(s,1H). |
| N |
| 8 HO-# -SO-# -CH2CH2NHCONH2 1765 3,0(m,2H), 3,5(m,2H), 4,4(m,4H), |
| 1660 4,95(d,1H), 5,4(s,1H), 5,6(d,1H), |
| 6,8(d,2H), 7,3(d,2H), 7,5(m,1H), |
| 7,65(s,4H), 7,95(s,breit,2H), |
| 8,3(s,1H), 8,5(d,1H). |
| N OH |
| 9 HO-# -SO2NH-# -CH2CH2NHCONH2 1765 3,05(m,2H), 3,55(m,2H),
4,35(m,4H), |
| N 1650 5,0(d,1H), 5,50(s,1H), 5,60(d,1H), |
| 6,85(d,2H), 7,3(d,4H), 7,8(s,4H), |
| 8,33(s,1H). |
| N |
| 10 HO-# -SO2-# -CH2CH2OH 1765 3,6(m,2H), 3,8(m,2H), 3,85(m,3H), |
| N 1660 3,95(s,3H), 4,4(m,4H), 4,95(d,1H), |
| # 1610 5,45(s,1H), 5,6(d,1H), 6,8(d,2H), |
| CH3 1155 5,45(s,1H), 5,6(d,1H), 6,8(d,2H), |
| 7,0(d,1H), 7,35(m,3H), 7,7(s,4H), |
| 8,3(s,1H). |
-
Beispiel 11 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylamino
sulfonyl ) -anilinoj -5-pyrimidinyl ) ureidoJ-p-hydroxy phenylacetamido3-3- g1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl2-ceth-3-em-4-carboxylat
1,65 g (0,003 Mol) der in Beispiel I,2a erhaltenen Ureidocarbonsäure werden in 40
ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Man fügt zuerst 1,5 g 7-Amino-3-f(1-methyl-tetra
zol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester, gelöst in 20 ml
Methylenchlorid zu und dann unter Eiskühlung 650 mg Dicyclohexylcarbodiimid zu.
-
Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und engt anschließend im
Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird zuerst mit 50 ml Methanol und dann mit
100 ml Methylenchlorid ausgerührt. Zur Entfernung geringfügiger Verunreinigungen
chromatographiert man über eine Kieselgelsäule (Methylenchlorid/Methanol 3:1). Man
erhält dabei den in 7a-Stellung nicht methoxylierten Diphenylmethylester der Titelverbindung.
-
Ausbeute: 1,94 g (62 % der Theorie).
-
800 mg dieses Esters werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst.
Man gibt bei -700C eine Lösung von 240 mg Lithiummethoxid in 10 ml Methanol zu und
rührt 3 Minuten. Daraufhin wird bei -700C 150 mg t-Butylhypochlorit zugegeben. Man
rührt 45 Minuten bei -70°C und fügt dann 0,) ml Eisessig und 75 mg Triäthylphosphit
zu. Bei Raumtemperatur wird mit 70 ml Phosphatpuffer versetzt (pH 7,0) und das Gemisch
dreimal mit Methylenchlorid extrahiert dem etwas Tetrahydrofuran zugesetzt wurde.
-
Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über eine Silicagelsäule chromatographiert
(Eluens Methylenchlorid
/Methanol 4:1). Man erhält 300 mg (29,5
% der Theorie) des Diphenylmethylesters der Titelverbindung.
-
Dieser Ester wird 30 Minuten lang unter Eiskühlung mit 4 ml Trifluoressigsäure,
2 ml Anisol und 10 ml Methylenchlvrid gerührt. Anschließend wird im Vakuum zur Trockne
eingeengt und mit Äther versetzt. Das Festprodukt wird abgesaugt und in einem Dimethylformamid/Methanol
Gemisch mit der entsprechenden Menge Natriumhexanoat zur Herstellung des Natriumsalzes
behandelt. Dieses wird mit Äther ausgefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
-
IR-Spektrum: 1765, 1650, 1155 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale
bei ppm: 3,45(s,2H), 3,55(m,2H), 3,95(s,3H), 4,3(m,2H), 4,95(s,1H), 5,40(s,lH),
6,75(m,3H), 7,25(m,3H), 7,7(m,1H), 7,75(s,4H), 8,05(d,1H), 8,32(s,1H).
-
Nach dieser Methode wurden die folgenden 7a-Methoxycephalosporine
hergestellt: Beispiel 12 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl
)-anilino-pyrimidinyl ) -ur eidoJ-p-hydroxy phenylacetamido -3-acetoxvmethvl-ceph-3-em-4-carboxvlat
ausgehend von dem im Beispiel 6 als Zwischenprodukt beschriebenen Benzhydrylester.
-
Ausbeute: 22 %; -1 IR-Spektrum: 1760, 1650, 1600, 1155 cm NMR-Spektrum
(DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 2,05(s,3H), 3,40(s,3H), 3,45(m,2H), 4,85(m,2+1H),
5,35(s,1H), 6,80(m,3H), 7,30(m,3H), 7,7(m,1H), 7,75(s;4H), 8,0(m,1H), 8,33(s,1H).
-
Beispiel 13 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(1"-methyl-2"-imidazolyl)-sulfinylanilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-2-thienylacetamido}-3-[(1-methyl-tegtrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
1,02 g (2 mMol) der Ureidocarbonsäure des Beispiels I,2c werden mit Chlorameisensäureester
und N-Methylmorpholin auf übliche Weise in das gemischte Anhydrid überführt. Man
gibt bei 0°C 250 mg 7ß-Amino-7α-methoxy-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester
zu und läßt bei Raumtemperatur 3 Stunden lang reagieren.
-
Das Gemisch wird zur Trockne eingeengt und einer säulenchromatographischen
Reinigung unterworfen.
-
(Silicagel, Eluens Methylenchlorid :Methanol 6:1).
-
Ausbeute 85 mg (17 o,u,) an Benzhydrylester.
-
Die Abspaltung der Schutzgruppe und die überführung in das Natriumsalz
erfolgt analog Beispiel 10.
-
IR-Spektrum: 1765, 1650, 1150 cm NMR-Spektrum (DMSO + CD30D) Signale
bei ppm: 3,45(s,3H), 3,50(s,3H), 3,55(m,2H), 3,95(s,3H), 4,30(m,2H), 5,0(s,1H),
5,70(s,1H), 7,0(m,3H), 7,35(m,2H), 7,8(s,4H), 8,33(s,1H).
-
Analog Beispiel 11 oder Beispiel 13 lassen sich die folgenden Cephalosporine
synthetisieren (Y=OCH3)
| Beispiel A -Y'-R2 D IR-Spectrum NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) |
| cm-1 Signale bei ppm: |
| N |
| 14 HO-# -SO-# -OCOCH3 1765 2,05(s,3H), 3,45(m,2H), 3,50(m,2H), |
| N 1660 3,55(s,3H), 4,90(m,2H+s,1H), 5,40 |
| 1600 (s,1H), 6,85(d,2H), 7,0(d,1H), 7,25 |
| (d,2H), 7,35(d,1H), 7,80(s,4H), |
| 8,33(s,1H). |
| N |
| 15 HO-# -SO-# N-N 1765 3,45(s,3H), 3,50(s,3H), 3,55(s,2H), |
| N # # 1655 3,95(s,3H), 4,30(m,2H), 4,90(s,1H), |
| # #N 1155 5,65(s,1H), 6,4(m,2H), 6,95(d,1H), |
| CH3 -S N 7,4(m,2H), 7,75(s,4H), 8,3(s,1H). |
| # |
| CH3 |
| 16 HO-# -SO-# -OCOCH3 1765 2,05(s,3H), 3,40(m,2H), 3,45(s,3H), |
| N 1650 4,9(m,2+1H), 5,40(s,1H), 6,85(d,2H), |
| 7,35(d,2H), 7,45(m,1H), 7,65(s,4H), |
| 8,0(m,2H), 8,32(s,1H), 8,55(d,1H). |
| 17 HO-# -SO-# N-N 1765 3,45(s,3H), 3,55(s,2H), 3,95(s,3H), |
| N # # 1655 4,35(s,2H), 4,90(s,1H), 5,45(s,1H), |
| #N 1610 6,80(d,2H), 7,3(d,2H), 7,5(m,1H), |
| -S N 7,6(s,4H), 8,0(m,2H), 8,3(s,1H). |
| # 8,5(d,1H). |
| CH3 |
| Beispiel A -Y'-R2 D IR-Spectrum NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) |
| cm-1 Signale bei ppm: |
| S |
| 18 HO-# SO2NH-# N-N 1765 3,45(s,3H), 3,55(m,2H), 3,95(s,3H), |
| N # # 1660 4,4(m,2H), 5,0(s,1H), 5,40(s,1H), |
| #N 1155 6,8(m,3H), 7,3(m,2H), 7,8(s,4H), |
| -S N 8,32(s,1H). |
| # |
| CH3 |
| N |
| 19 HO-# SO2NH-# N-N 1765 3,45(s,3H), 3,60(m,2H), 3,95(s,3H), |
| N OH # # 1655 4,4(m,2H), 4,95(s,1H), 5,40(s,1H), |
| #N 1150 6,8(m,3H), 7,3(m,2H), 7,75(s,4H), |
| -S N 8,3(s,1H). |
| # |
| CH3 |
Beispiel 20 Natrium-7α-methoxy-7ß-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)
-anilino)-5-pyrimidlnyl)-ureido7-p-hydroxyphenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyltetrazol-5-yl)-thiomethyl/-ceph-3-em-4-carboxylat
500 mg des Cephalosporins des Beispiels 12 werden zusammen mit 180 mg 1-(2'-Hydroxyäthyl)-5-mercapto-tetrazol
in 40 ml Nitromethan 6 Stunden lang auf 800C erwärmt. Man engt im Vakuum zur Trockne
ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Aceton und Essigester gelöst. Unter
Eiskühlung gibt man solange Diphenyldiazomethan zu, bis die Violettfärbung erhalten
bleibt.
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Man engt danach zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
gereinigt (Silicagel, Eluens Methylenchlorid/Methanol 3:1). Der erhaltene Ester
wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, gespalten und die Säure in ihr Natriumsalz
überführt.
-
Ausbeute an Natriumsalz: 160 mg; IR-Spektrum:1765, 1660, 1540, 1155
cm 1; NMR-Spektrum (DMSO + CD3OD) Signale bei ppm: 3,40(s,3H), 3,55(m,2H), 4,0-4,7(m,6H),
5,0(s,1H), 5,35(s,1H), 6,75(m,3H), 7,25(m,3H), 7,7(m,1H), 7,75(s,4H),, 8,05(d,1H),
8,30(s,lH).
-
Analog wurde hergestellt: Analog Beispiel 20 wurden folgende 7-Methoxy-cephalosporine
hergestellt (Y=OCH3):
| Beispiel A -Y'-R2 D ausgehend von IR-Spekt. NMR-Spektrum (DMSO
+ |
| Cephalosporine cm-1 CD3OD) Signale bei ppm: |
| des Beispiels |
| N |
| 21 HO-# -SO-# N-N 13 1765 3,45(s,3H), 3,60(m,2H+s,3H), |
| N # # 1650 3,95(s,3H), 4,35(m,2H), 5,0 |
| # #N 1155 (s,1H), 5,40(s,1H), 6,8(m, |
| CH3 -S N 3H), 7,3(m,3H), 7,75(q,4H), |
| # 8,3(s,1H). |
| CH3 |
| N |
| 22 HO-# -SO-# N-N 15 1765 2,7(s,3H), 3,45(s,3H), |
| # # 1660 3,60(m,2H), 4,4(m,2H), |
| #N 4,95(s,1H), 5,35(s,1H), |
| -S N 6,80(d,2H), 7,3(d,2H), |
| # 7,5(m,1H), 7,65(s,4H), |
| CH3 8,0(m,2H), 8,33(s,1H), |
| 8,50(d,1H). |
| N |
| 23 HO-# -SO-# N-N 15 1765 3,45(s,3H), 3,60(m,2H+s,3H), |
| # # 1650 3,75(s,2H), 4,4(m,4H), 5,0 |
| -S#N 1610 (s,1H), 5,40(s,1H), 6,75 |
| N 1155 (d,2H), 7,30(d,2H), 7,5 |
| # (m,1H), 7,65(s,4H), 8,0 |
| CH2CH2OH (m,2H), 8,34(s,1H), 8,55 |
| (d,1H). |
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und I' lassen sich in die
Ublichen pharmazeutischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder
Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen im allgemeinen zwischen
50 und 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, die Tagesdosis zwischen 100 und 4000
mg, vorzugsweise 250 bis 2000 mg.
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Beispiel I Tabletten enthaltend Natrium-7-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-phydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
Ein Gemisch bestehend aus 2 kg Wirksubstanz, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke,
0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt,
derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
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Beispiel II Dragées enthalend Natrium-7-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino$-5-pyrimidinyl)-ureido7-phydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
Analog Beispiel I werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit
einem Überzug bestehend aus Zucker, \\Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen
werden.
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Beispiel III Kapseln enthaltend Natrium-7-{D-α-[3-(4-hydroxy-2-{4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino)-5-pyrimidinyl)-ureido)-p-
1 ureid7-phydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
5 kg Wirksubstanz werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart,
daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffes enthält.
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Beispiel IV Trockenampullen enthaltend Natrium-7-fD--L3-(4-hydroxy-2-4'-(2"-pyridylaminosulfonyl)-anilino}-5-pyrimidinyl)-ureido]-p-hydroxy-phenylacetamido}-3-[(1-(2'-hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat
In einem aspetischen Bereich wurde 251 g Wirkstoff in 200 ml destilliertem Wasser
zur nJektion aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein Millipore-Filter (Porengrße 0,22
µm, Produkt der Millipore Corporation, Bedford, USA) flitriert. Die Lösung wurde
jeweils in einer Menge von 2,0 ml in 1000 Bläschen (Kapazität 10 ml) eingegossen
und es wurde lyophilisiert. Die Gläschen wurden sodann mit einem tautschukstdpsel
und einer Aluminiumkappe verschlossen. Somit wurden Gläschen (Nr. A) Jeweils mit
250 mg Wirkstoff erhalten.
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Eine physiologische Kochsalziösung zur Injektion wurde in einer Menge
von Jeweils 2,0 ml in Ampullen abgefüllt und die Ampullen wurden verschlossen. Auf
diese Weise wurden Ampullen (Nr. B) erhalten. Die physiologische Kochsalzlösung
in den Ampullen (Nr. B) wurde in die Bläschen (Nr. A) gegossen, wodurch eine injizierbare
Zubereitung fttr die intravenöse Verabreichung erhalten wurde.
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Destilliertes Wasser zur InJektion wurde in einer Menge von 20 ml
in die Gläschen (Nr. A) gegossen und die Lösung wurde in einer 5%igen Lösung von
Glucose fUr InJektionen (250 ml) auf gelöst. Auf diese Weise wurden Lösungen fUr
die kontinuierliche Infusion hergestellt.
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Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die
einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I oder die physiologisch unbedenklichen
Salze dieser Verbindungen enthalten.