DE3046017C2

DE3046017C2 - Indolizin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE3046017C2
Application number: DE3046017A
Authority: DE
Inventors: Henri Wemmel Inion; Gilbert Relegem Rosseels
Original assignee: Labaz Nv Bruessel/bruxelles Be SA
Current assignee: Labaz Nv Bruessel/bruxelles Be SA
Priority date: 1979-12-06
Filing date: 1980-12-05
Publication date: 1986-09-25
Also published as: NZ195754A; AR227094A1; IS2594A7; PL129365B1; ES508053A0; OA06711A; ES8300108A1; CS222697B2; DK146977C; JPS56103181A; ES508051A0; CS222692B2; FI67846C; ZW28580A1; ES497504A0; DK521980A; PT72151A; RO84707B; RO85271A; CH651041A5

Description

in welcher R, A und X, die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem Alkylaminoderivat der allgemeinen Formel

10

15

20

Z—(CH₂J₃-N

(V)

R₁

oder dessen Säureadditionssalz,

worin Z ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeuten und
Ri die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,
in einem Lösungsmittel kondensiert wird; oder
c) falls in Formel I oder der Gruppe A

Χ, gleich Cl oder Br oder J,

X_? gleich Cl oder Br, CH₃ oder CH.,0 und

X, gleich Cl oder Br oder Methyl ist,

ein Indolizin-Derivat der allgemeinen Formel

— A — O—(CH₂)₃—N

(VI)

O R₁

worin R, R, und A die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,

entweder α) mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt wird, wobei die Umsetzung in einem geeigneten Medium, bei einer Temperatur zwischen O⁰C und Raumtemperatur erfolgt und ein Indolizin-Derivat der obigen Formel ;ils freie Base erhalten wird, worin X, = Chlor bedeutet, oderjß) mit Brom oder Jod umgesetzt wird, wobei die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur in Anwesenheit eines Alkalimetallacelats durchgeführt wird, und man ein Indolizin-Derivat der obigen Formel als freie Base erhält, in dem Xι -= Brom oder Jod ist,

wonach die nach den Methoden a) bisc) erhaltenen Indolizin-Derivate gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch verwendbaren Salz umgesetzt werden.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Indolizin-Derivate nach Anspruch 1, in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff, enthalten können.

30

35

•40

45

5ü

55

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche. Sofern in den erfindungsgemäßen Indolizinderivaten der allgemeinen Formel I der Substituent R eine Alkylgruppe bedeutet, kann er Methyl, Äthyl, Propyl oder li'.ityl sein und als geradkettig oder verzweigte Gruppe vorliegen.

Hei speziellen Indolizinderivaten steht R für eine Monofluor-, Monochlor-, Monobrom-, Monomethyl- oder Monomethoxyphcnylgruppe oder eine Difluor-, Dichlor-, Dibrom-phenylgruppe.

Die Herstellung der Indolizinderivate kann nach einem bekannten Verfahren erfolgen. Sofern dazu eine liromalkoxy-bcn/oyl-indolizinverbindung der allgemeinen Formel II mit einem sekundären Amin der allge-

60

65

meinen Formel III umgesetzt wird, erfolgt dieses vorzugsweise in Benzol oder Toluol. Fallsein Aikalimeiallsal/. eines Indolizinderivats der allgemeinen Formel IV mit einem Alkylaminoderivat der allgemeinen Formel V umgesetzt wird, wird vorzugsweise das Na- oder K-SaIz von ersterem eingesetzt. Das Halogenatom in dem Alkylaminoderivat der allgemeinen Formel V ist vorzugsweise Chlor oder Brom. Die genannte Umsetzung wird vorzugsweise in Aceton, Methylethylketon oder Toluol vorgenommen.

Die Umsetzung des Indolizinderivats der allgemeinen Formel VI mit N-Chlorsuccinimid erfolgt vorzugsw dsj in Dichlormethan.

Wenn das Indolizinderivat dei allgemeinen Formel VI mit Brom oder Jod umgesetzt werden soll, wird als geeignetes Lösungsmittel vorzugsweise Dioxan in Gegenwart von Alkalimetallacetat, insbesondere Natriumacctat, verwendet.

Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Kondensieren eines Alkalimelallsal/.cs, vorzugsweise des Kalium- oder Natriumsalzes, einer Verbindung der Formel IV mit einem Dibromalkan der allgemeinen Formel

Br-(CH₁)J-Br (VII)

vorzugsweise in einem inerten Medium wie z.B. Aceton oder Methyläthylketon, um die gewünschte Verbindung der Formel H zu erhalten.

Indolizinderivare, die bei der Behandlung von Angina pectoris und Herz-Arrhythmien pharmakologisch wirksam sind, sind bereits bekannt.

In diesem Zusammenhang sei die GB 15 18 443 genannt, in welcher insbesondere 2-Äthyl-3-{4-(3-di-n-bulylaminopropyl)-oxybenzoyl]-indolizin beschrieben worden ist, welches unter dem freien Namen Butopro/in bekannt ist. In dieser britischen Patentschrift werden den darin beschriebenen Verbindungen anti-anginale Eigenschaften zugeschrieben, da sie die folgenden cardiovaskulären Wirkungen hervorbringen:

- Bradycardie

- cr-antiadrenergische Wirkung

- ,/ß-antiadrenergische Wirkung

- Coronarerweiternde Wirkung

- Erhöhung des arteriellen Drucks.

Der durch diese Verbindung bewirkte verstärkte Blutfluß zum Myocard ist tatsächlich nur gering, da die Wirkung nicht lange anhält; sie wird nur einige Minuten nach intravenöser Injektion ausgeübt.

Weiterhin besitzen die in der genannten britischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen nur eine schwache /i-adrenergische antagonistische Wirkung. Diese Wirkung ist bei der Minimaldosierung nur gering, bei der die weiteren vier oben genannten cardiovasculären Wirkungen sich in bedeutendem Ausmaß manifestieren.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch geeignete Substitutionsderivate von Dialkylaminoalkoxybenzoylindolizinverbindungen mit einer oder mehreren Methyl- oder Methoxygruppen oder Halogeruitomen wie z. 3. Chlor oder Brom Verbindungen erhalten werden, die ein viel breiteres Spektrum cardiovasKuliircr Eigenschaften aufweisen als die Derivate der GB 15 18 443, während sie gleichzeitig weniger toxisch sind.

Es konnte daher gezeigt werden, daß die erfindungsgemäßen Indolizinderivate als wirksame Coronardikitorcn anzusehen sind, da sie die Fähigkeit besitzen, den Blufluß zum Myocard in beträchtlichem Ausmaß zu verstärken, und dies für einen längeren Zeitraum als Butoprozin. Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Herzfrequenz und den Arteriendruck bei Tieren reduzieren.

Weiterhin weisen die Indolizinderivate eine^-antiadrenergische Wirkung auf, die stärker ist als jene der Derivate der genannten britischen Patentschrift. Bei der erforderlichen Minimaldosis zur Erzielung von Bradycardie, einer Reduzierung des arteriellen Drucks, dera-antiadrenergischen Wirkung und derCoronarodilationswirkung in wesentlichem Ausmaß ist in der Tat derjS-antiadrenergische Effekt im Falle der Derivate der in Rede stehcnden britischen PS nur gering, während dieser Effekt mit den erfindungsgemäßen Indolizinderivaten viel stärker ist.

Darüberhinaus reduzieren die erfindungsgemäßen Verbindungen den Sauerstoffverbrauch des Myocards (errechnet durch Multiplizieren der Differenz an Sauerstoff zwischen arteriellem und venösem Blut mit dem Coronarblutfluß). Die erfindungsgemäCen Verbindungen bewirken eine beträchtliche Reduktion der artcriellen/venösen Differenz, welches eine Verminderung des Verbrauchs an Sauerstoff bewirkt, obwohl der Coronarblutfluß ansteigt.

Im Gegensatz zu Butoprozin erhält man weiterhin mit den erfindungsgemäßen Verbindungen diese vorteilhaften Wirkungen auf den Sauerstoffverbrauch ohne eine Abnahme der Kontraktilität des Myocirds.

Ferner wurde nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Derivate weniger toxisch sind als die Verbindungen der GB 15 18 443. Akute Toxizitätsversuche, die auf intravenösem und oralem Wege bei Tieren durchgeführt wurden haben gezeigt, daß letale Dosen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen höher sind als im lalle von Derivaten der genannten britischen Patentschrift.

Auch können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen höhere Blutspiegelwcrte erhalten werden, als dies mit Butoprozin der Fall ist. Es wurde gefunden, daß die gleiche orale Dosis von l-Brom-2-mcthyl-3-|4-(3-di-n-()5 butylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl]-indolizin(44), und von Butoprozin, die man Hunden verabreichte, einen Blutspiegel hervorbrachte, der mit der erfindungsgemäßen Verbindung dreimal höher war als mit Ikitoprozin. Bei Langzeitgaben per os bei Hunden wurde keine das Herz betreffende Toxizität in Form von ventricularen Arrhythmien festgestellt; für Butoprozin trifft dies nicht zu.

Und schließlich üben die erfindungsgemäßen lndolizinderivate eine weniger hemmende Wirkung auf die Konlraktilitüt des Miocards aus als Butoprozin.

tun Anfall von Angina pectoris unter Schmerzen beim Menschen ist die Konsequenz eines Defizits zwischen Sauerstoffzufuhr- und -erfordemis des Myocards. Bei der Behandlung von Angina pectoris kann eine Verbindung daher entweder durch erhöhte Sauerstoffzufuhr oder durch Herabsetzen des Sauerstoffbedarfs wirksam sein. Von den gewöhnlich beim Menschen zur Behandlung von Angina pectoris verwendeten Produkten kann ;ius der Gruppe der Coronardilatoren Dipyridamol und von den Verbindungen, die den Sauerstoffverbrauch des Myocards verringern, Amiodaron genannt werden.

Vergleichsversuche haben jedoch gezeigt, daß die ertlndungsgemäßen Verbindungen dem Dipyridamol und dem Amiodaron aufgrund verschiedener Gesichtspunkte überlegen sind.

Insbesondere wurde gezeigt, daß Dipyridamol nicht den Sauerstoffverbrauch des Myocards verringert, und dall Amiodaron nicht als Coronardilator angesehen werden kann.

Die erfindungsgemäßen Derivate üben ihre Wirkung in bezug auf beide dieser Faktoren aus. Sie verringern also den Sauerstoffverbrauch des Myocards aufgrund ihrer metabolischen Wirkungen und sie verstärken den koronaren Blutfluß auf langanhaltende Weise. Darübe rh inaussind sie in der Lage, nicht nur die durch Ischämie is des Myocards verursachte Arrhythmien zu verhindern bzw. zu heilen, sondern auch die aurikularen und ventricularcn Arrhythmien verschiedenen Ursprungs.

Die Halogen-, Methoxy- bzw. Methylsubstituenten der lndolizinderivate derGB 15 18 443 scheinen Verbindungen hervorzubringen, die ein neuartiges Spektrum pharmakologischer Eigenschaften besitzen, die bei der Behandlung von Mangelkrankheiten des Herzens wertvoll sind.

/um Beispiel:

Die Stellen des Myocards, die unzureichend irrigiert werden, können aufgrund der Coronardilator-Wirkung versorgt werden, was die Entwicklung einer zusätzlichen kollateralen Zirkulation bewirken kann. Diese Wirkung ist sowohl bei der Behandlung von anginösen Schmerzen sowie Rhythmusstörungen aufgrund von Ischämie des Myocards wertvoll.

Die aniiadrenergische Wirkung ist auch sowohl bei der Behandlung von Angina pectoris als auch Herz-Arrhythmien im Hinblick auf die wichtige Rolle, die die Hyperaktivität des sympathischen Systems in der Atiologie dieser beiden Herzkrankheiten spielt, wertvoll.

Da der physiologische Mediator des sympathischen Systems Epinephrin ist, ist eine Verbindung, die alle Wirkungen des Epinephrin verhindert, wahrscheinlich aktiver als eine Verbindung, die nur einen Teil dieser Wirkungen verhindert.

Aus diesem Grunde stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche sowohl die a- als auch diejS-Wirkung des Epinephrin verhindern, einen Vorteil gegenüber den Derivaten der GB 15 18 443 dar, welche praktisch nur die α-Wirkungen bei der Minimaldosis, bei deren Gabe die anderen pharmakologischen cardiovaskularen Wirkungen auftreten, verhindern.

Die erfindungsgemäßen lndolizinderivate besitzen also wertvolle pharmakologische Eigenschaften, welche ihnen beträchtliche Bedeutung bei der Behandlung von gewissen pathologischen Syndromen des Herzens, insbesondere bei der Behandlung von Angina pectoris sowie auricularen und ventricularen Herz-Arrhythmien verschiedenen Ursprungs verleihen.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen, welche die besten anti-anginalen Wirkungen aufweisen, zählen die folgenden Verbindungen:

i-L>ruiii-2-metiiyi-3-[4-(3-ui-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzo>l]-indo!izin (44), 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin (18).
2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlorbenzoyl]-indolizin (30),
2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlorbenzoyI]-indolizin (33),
2-lsopropyi-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyi]-indolizin (118),

l-l5rom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (137).

l-('hlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin (59),
!-( hlor-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxybenzoyl]-indolizin (7),
l-lirom-2-(4-chlorphenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlorbenzoyl]-indolizin (77).

Diese Verbindungen - wie auch alle anderen erfindungsgemäßen Verbindungen - können in Form freier Basen oder als pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz wie z. B. als Hydrochlorid oder Hydrogenoxa-IaI vorliegen.

Die Ergebnisse der pharmazeutischen Tests, die durchgeführt wurden, um die cardiovaskularen Eigenschafton der crfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen, werden nachfolgend beschrieben.

I. Antianginale Eigenschaften
1. Wirkung auf den Blutfluß zum Myocard

Diese Versuche wurden entsprechend der von R. Charlier & J. Bauthier in »Arzneimittelforschung 23, Nr. 19, 13(15-1311 (1973)« beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Sie wurden ;in anästhesierten Hunden vorgenommen, die die Substanz auf intravenösem Wege erhielten. Die

Intensität der Maximalwirkung auf den Blutfluß zum Myocard wurde in Prozenten im Vergleich zu den entsprechenden Werten vor der Injektion angegeben. Die Zeit zwischen Maximalwirkung und 50%igcm Abfall stellt die Dauer der Wirkung dar. Diese Zeit wurde in Minuten gemessen. Es wurden die folgenden Ergebnisse aufgezeichnet:

R₁

O—(CH₂)₃ —

Dosis Max. Zeil bis zu

(mg/kg) Zuwachs einem Abliill (%) au!'40%

	48	Br	Br	H	C₂H₅	Br	n-C₃H₇	Br	n-C₄H9	10	60	90
	44	Br	Br	H	CH₃		n-C4H9	/\	n-C₄H,	10	125	40
	51	Br	Br	H	n-C₄H,		ISO-C₃H₇	Br	n-C₃H₇	10	100	20
	50	Br	Br	H	n-C₃H₇	n-C₄H,		n-C₃H₇	10	90	20
25	53	Br	Br	H		ISO-C₃H₇	ISO-C₃H₇	H-C₃H₇	10	100	20
						-^~\
30	58	Br	Br	H	C₂H₅	n-C₄H„	n-C4rl9	10	150	100
	25	H	Br	H	-^^-Br	n-C₄H,	10	90	25
35	15	H	Br	H	n-C₄H,	n-C₄H,	2	120	25
	18	H	Br	H	C₂H₅	n-C₄H,	5	70	60
	72	Br	Cl	H	n-C₄H,	5	133	20
40	7	Cl	H	H	n-C₄H,	10	60	30
	118	H	CI	CI	n-C₄H,	10	30	75
45	122	H	Cl	Cl	n-C₄H,	10	45	15
	158	H	CH₃	H	H-C₄H₉	5	200	15
50
	40	H	Cl	H	n-C₄H₉	10	30	45
55
	41	H	Cl	H	n-C₅H₇	8	45	25
	32	H	Cl	H	H-C₃H₇	5	80	90
60	75	Br	Cl	H	n-C₄H,	10	90	90
	73	Br	Cl	H	H-C₃H₇	10	40	90
65	79	Br	Cl	H	n-C₃H₇	10	50	50
	33	H	Cl	H	n-C₄H,	5	75	30
30	H	CI	H	n-C₄H,	6	70	45

	Xi	a ro η	X₂	X.1	30	R	Br 1	C₂H₅	46	017	Dosis (mg/kg)	Max. Zuwachs	Zeit bis zu einem Abfall auf 40%
	Br		Cl	H				C₂H₅			10	63	45
!■"orlsct/ung	II		Cl	H				Ri	10	60	25
Nr	Hr	Cl	H	n-CH,		-Cl	n-CH,	2,5	50	60
78					— Br	n-C₄H₉
39	Cl	Cl	H		n-C₄H,	8	70	90
71	Cl	Cl	H			1	40	15
	Cl	Cl	H		n-CH,	3,3	60	25
62	Cl	H	H		n-C₄H₉	5	50	40
59	Butoprozin				n-CH,	10	120	4
60	Am iod			— Cl	n-CH,	10	36	7
138

Diese Krgebnisse zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick aufdie Wirkungen auf den Blutfluß zum Myocard wertvoller sind als Butoprozin und Amiodaron.

2. Antiadrenergische Wirkungen

Der Zweck dieses Versuchs war es, die Wirkung der Verbindungen zur Reduzierung von durch Epinephrin erhöhtem Blutdruck (Anti-σ-Wirkung) sowie von durch Epinephrin beschleunigten Herzschlägen (Anti-jS-Wirkung) bei Hunden zu bestimmen, die mit Pentobarbital anästhesiert und atropinisiert waren.

Anti-a-Wirkung

Zunächst wurde für jeden Hund die Epinephrin-Dosis ermittelt, die ein reproduzierbares Anwachsen des arteriellen Drucks um etwa 100 mm Hg hervorbrachte (zwischen 5 und 10 mg/kg). Danach wurde die so ermittelte Dosis verabreicht, gefolgt von einer Dosis der zu untersuchenden Verbindung auf intravenösem Wege. Die prozentuale Reduktion der durch die zu untersuchende Verbindung hervorgebrachten Hypertension im Vergleich mit der vorher erhaltenen Hypertension (etwa 100 mm Hg) wurde aufgezeichnet.

kviü-ß- Wirkung

Während des gleichen wie oben beschriebenen Versuchs bewirkte das Epinephrin ein reproduzierbares Anwachsen der Herzschläge auf etwa 70 Schläge/Minute. Die prozentuale Verminderung derEpinephrin-induzicrtcn Beschleunigung des Herzschlags, die die untersuchte Verbindung hervorbrachte, wurde im Vergleich zu der zuvor gemessenen Tachycardie (etwa 70 Schläge) aufgezeichnet. In beiden Fällen wurden die Ergebnisse wie Iblgt dargestellt:

+ für eine < 50%ige Reduktion des Druckanstiegs bzw. der Herzfrequenz, ++ fur eine > 50%ige Reduktion des Druckanstiegs bzw. der Herzfrequenz, +++ für eine subtotale Reduktion des Druckanstiegs bzw. der Herzfrequenz.

F.s wurden die folgenden Ergebnisse gemessen:

ι'	Nr.	X;	X₂	X₃	R	>—F	Ri	Dosis (mg/kg)	Anli- σ-ellekl	AnIi- /f-effekt
I I	48	Br	Br	H	C₂H₅		n-CH,	10	++ +	+++
	2	Br	H	H	C₂H₅	n-C₄H,	6	++ +	+++
	57	Br	Br	H		n-CH,	10	_{++ +}	++
	124	Br	Br	Br	n-CH,	n-CH,	10	+++	+++

Fortsetzung

Dosis Anli- Ληϋ-

(mg/kg) ff-elTekl /K-Iiokl

H H

Br

Br Br

Br

C₂H₅ Pi-C₄H,

CH₃

n-C₄H,

Ti-C₄H₉
H-C₃H₇

10

7,5 5

ί 5

18	H	Br	H	Ti-C₄H₉	Ti-C₄H₉	6
16	H	Br	H	150-C₃H₇	„ Γ U u-^4119	10
7	Cl	H	H	Ti-C₄H,	Ti-C₄H₉	7,5
6	Cl	H	H	Ti-C₃H₇	Ti-C₄H₉	10
33	H	Cl	H	P-C₄H₉	Ti-C₄H₉	10
29	H	Cl	H	C₂H₅	Ti-C₃H₇	6
30	H	Cl	H	C₂H₅	Ti-C₄H₉	10
118	H	Cl	Cl	ISO-C₃H₇	Ti-C₄H₉
				Br I		10
40	H	CI	H		Ti-C₄H₉	10
32	H	Cl	H	ISO-C₃H₇	Ti-C₃H₇	10
75	Br	Cl	H		H-C₄H₉	7,8
69	Br	Cl	H	C₂H₅	n-C₃H₇	10
79	Br	Cl	H		n-C₃H₇	8,76
157	H	CH₃	H	CH₃	H-C₄H₉	10
158	H	CH₃	H	C₂H₅	n-C₄Hq	7,5
160	H	CH₃	H	ISO-C₃H₇	n-C₄H₉	10
161	H	CHj	H	U-C₄H₉	n-C₄H₉	10
169	CH₃	Br	H	CH₃	n-C₄H₉	2
163	CH₃	Br	H	C₂H₅	H-C₄H₉	10
159	CH₃	Br	H	n-C₃H₇	Ti-C₄H₉	7,5
162	CH₃	Br	H	n-C₄H₉	Ti-C₄H₉	10
164	Br	CH₃	CH₃	CH₃	Ti-C₄H₉	10
165	I	CH₃	CH₃	C₂H₅	IVC4H9	5
167	H	CH₃	H	II-C4H9	n-C₃H₇	6,2
170	CH₃	Br	H	-0	Ti-C₄H₉	5
171	CH₃	Br	H	O	Ti-C₃H₇	6,3
172	CH₃	H	H		H-C₄H₉	5
173	CH₃	H	H	-Ö	n-C₃H₇	5
174	CH₃	Cl	H	Ti-C₄H₉	n-CH,

l'ortsct/ung

Nr

175
176

CH₃
CH₃

Br

H

SN	Br
73	Br
77	Br
79	Br
70	Br
78	Br

H
H

Br
Br
Br

Br
Cl
Cl

Cl
Cl
Cl

Cl

Dosis Anti- Anti-

(mg/kg) σ-eflekl _/?-efTekt

H Br Br

C₂H,

n-C₄H,

5 5

10 10 10

10

81
71

Br
Br

Cl
Cl

10 10

62

59 60

9
138

10

27

153

63

66 83 86

Cl

Cl
Cl

Cl

H
Br

Cl

α α

Cl

Cl
Cl

H
H
H

U-C₃H₇

Dr H

OCH₃ H

Cl Cl

Br H

Br Br

n-C₃H₇

n-C,H₉

0,5

3,3

10

n-C	3H₇	7,5
n-C	3H7	7,5
n-C	3H₇	10
n-C	4H1)	10
n-C	4H9	10
n-C	,H.	10

Fortsetzung

Nr.

Dosis Anti- AnIi-

(mg/kg) σ-clTckt //-cllcki

132	Br	Cl	Cl	_v	n-C₃H₇	10
133	Br	Cl	Cl	CH,	n-C₄H₉	10
164	Br	CH₃	CH₃	<	n-C₄H,	10
105	H	Br	Br		n-C₃H₇	10
98	H	Br	Br	<	n-C₄H,	10
141	OCH₃	Cl	H		n-C₃H₇	10
145	OCH₃	OCH₃	H	C₂H₅	n-C₃H₇	10
150	H	OCH₃	H	C₂H₅	n-C₄H,	10
154	Br	OCH₃	H	CH₃	n-C₄H,	5
152	Br	OCH₃	H		n-C₄H,	7
				/
103	H	Br	Br		n-C₃H₇	10
Butoprozin					5
Amiodaron			_>		10


>*


3



Cl I
~Vci

II. Antiarrhythmische Eigenschaften

Diese Eigenschaften wurden nach Verabreichung der untersuchten Verbindung auf intragastrischem Weg an Mäuse unter Verwendung des Lawson-Versuchs (J. Pharmac. Exp.Therap. 1968, 160 (1), S. 22-31) aufgezeigt.

Die Arrhythmien wurden hervorgerufen, indem die Tiere Chloroform bis zur totalen Asphyxie inhalierten; danach wurde der ventrikulare Rhythmus beobachtet.

Es wurde dann die Dosis der Verbindung registriert, die 50% der Tiere vor ventrikularer Fibrillation schützte (AD₅₀).

Folgende Ergebnisse wurden aufgezeichnet:

Nr.

si, (ηιμ/Ιίμ)

44 Br

13 H

164 Br

165 I 55 Butoprozin

Br Br

CH₁ CH,

H	CH₁	. Toxizität	H₉
H	n-C,	Akute Toxizität
CH₃	CH,		5
CH₃	C₂H
III

n-C₄H,
n-C₄H,
n-C^H,
n-C₄H,

180

170

< K)O

100

270

Es wurden akute Toxizitatsversuchc an Ratten und Mäusen durchgeführt, und - im Vergleich zu Butoprozin die folgenden Ergebnisse aufgezeichnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Form von dem Hydrogenoxalat verwendet, mit Ausnahme der x)-markierten Verbindungen, welche als Hydrochloride untersucht wurden.

a) Intravenöse Verabreichung an Ratten

X,

ι (mg/kg)

44	(x)Br	Br	H	CH₃
!8	H	Br	H	n-C₄H,
30	(x)H	Cl	H	C₂H₅
18	H	Cl	Cl	ISO-C₃H₇
75	(x)Br	Cl	H	-C
33	(x)H	Cl	H	n-C₄H,
5'J	Cl	Cl	H	C₂H₅
7	Cl	H	H	n-C₄H,

Br

Cl

Buloprozin

b) Intravenöse Verabreichung an Mäuse

44 (x)Br Br H CH₃

167 H CH₃ H n-C₄H,

168 CH₃ Br H n-C₄H, Buloprozin

c) Intragastrichc Verabreichung an Mäuse 44 (x)Br Br H CH₃

lUiloprozin

Cl

n-C₄H„	>	70
n-C₄H,	>	60
n-C₄H»	>	65
n-C₄H,	(LD,, >	100
n-C₄H,		100
_n_C₄H_v		50
	>	50 mg/kg)
n-C₄H,	(LD,, >	50
n-C₄H,	50
n-C4H„	100
	100 mg/kg)

22

n-C₄H,	50
n-C₃H:	> 50
n-C₃H-	50
	25
n-C₄H,	>5000
	(LD₁, >5000 mg/kg)
	1600

Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weitaus weniger toxisch sind als Butopro/in.

Kardiale Toleranz und allgemeine Toxizität bei Langzeit-Toxizitätsversuchen

l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]indolizin-hydrochlorid (44), 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl]-indolizin-hydrochlorid(I8), und2-n-Butyl-3-[4-(3-di-nbutylaminopropyO-oxy-S-chlor-benzoyllindolizin-hydrochlorid (33), bewirkten bei einer Dosis von 200 mg/kg/ Tag weder vcntrikulare Arrhythmien noch Sterblichkeit bei oraler Verabreichung an Hunde.

Dagegen wurde gefunden, daß Butoprozin bei einer so geringen Dosis wie 50 mg/kg/Tag bei oraler Gabe an I lundc vcntrikulare Arrhythmien hervorrief, wobei die letale Dosis dieser Verbindung zwischen 50 und 100 mg/ kg/Tag liegt.

Ils sei festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für therapeutische Zwecke normalerweise in l-'orm einer pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzung verabreicht werden, die - je nach der gewünschten Art der Verabreichung - in Dosierungseinheiten vorliegen kann. Insbesondere zur Behandlung pathologischer Syndrome des Herzens, insbesondere Angina pectoris und Herz-Arrhythmien bei einem Patienten, wird eine wirksame Dosis von mindestens 1 Indolizinderivat der Formel Ioderdessen pharma-/cutisch verwendbarem Säureadditionssalz an den Patienten verabreicht.

Tägliche Dosen betragen vorzugsweise zwischen 100-300 mg des aktiven Bestandteils bei oraler Verabreichung, und vorzugsweise zwischen 1 -3 mg des aktiven Bestandteils bei parenteraler Verabreichung an einen Patienten mit 60 kg Körpergewicht.

/ur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung in Form u> von Dosicrungseinheiten wie z. B. als überzogene oder unbeschichtete Tablette, als Hart- oder Weichgelatine-Kapsel, Ii 1 s abgepacktes Pulver oder als diskrete Menge einer Suspension oder eines Sirups vorliegen. Alternativ kann die Verbindung auch zur rektalen Verabreichung in Form von Suppositorien sowie auch als Lösung oder Suspension /ur parenteralcn Verabreichung vorliegen.

Die Zusammensetzung kann z. B. zwischen 15-50 Gew.-% des aktiven Bestandteils pro Dosierungseinheit bei oraler Verabreichung, zwischen 3-15 % des aktiven Bestandteils pro Dosierungseinheit bei rektaler Administration und /wischen 3 -5 % des aktiven Bestandteils pro Dosierungseinheit bei parenteraler Administration ent-

Unabhängig von der Form, in welcher die Zusammensetzung vorliegt, werden erfindungsgemäßc pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen normalerweise hergestellt, indem wenigstens 1 Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz mit einem zweckmäßigen pharmazeutischen Träger- oder HilfsstofTkombiniert wird wie z. B. mit einer oder mehrerer der folgenden Subsunzen: Milchzucker, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, kolloidales Sili/.iumoxyd, desl. Wasser, Benzylalkohol und Aromastoff.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

1 -Brom^-äthylO-^-O-di-n-propylaminopropyO-oxy-S-brombenzoyljindolizin und dessen

Hydrogenoxalat (46)

a) l-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brornbenzoyl]-indolizin

Eine Mischung aus 7,7 g (0,018 Mol) l-Brorn-2-äthyl-3-(3-brom-4-hydroxybenzoyl)-indolizin, 5 g (0,036 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 50 ecm Methyläthylketon wurden 30 Min. in einem Kolben gerührt. Zu diesem Reaktionsmedium wurden dann 14,4 g (0,072 Mol) 1,3-Dibrompropan zugegeben, und diese Mischung erhitzte man 20 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Akkühlen wurden die Mineralsalze abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Lösungsmittel wurden zusammen mit dem überschüssigen 1,3-Dibrompropan abgedampft. Auf diese Weise erhielt man 13,2 g eines Produktes, welches durch Eluierungs-Chromatographie an Siliziumoxid unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Man erhielt eine erste Fraktion eines unbekannten Produktes und dann eine zweite Fraktion von 8 g des gewünschten Produktes.

Auf diese Weise erhielt man i-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-brompropyl)-oxy-3-brom-benzoyI]-indclizin in einer Ausbeute von 83,6%. Schmelzpunkt: 105-106⁰C.

b) l-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brornbenzoy]]-indolizin (46)

3d Eine Mischung von 2,2 g (0,004 Mol) l-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-brompiOpyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indoli/in, 1,2 g (0,012 Mol) Di-n-propylamin und 25 ml Toluol wurden 20 Stunden in einem Kolben unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsmedium zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. So erhielt man 2,5 g eines Rückstands, welcher durch Eluierungs-Chromatographie an Siliziumoxyd unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Mit diesem

.ij Verfahren erhielt man 2,4 g l-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoy!]-indolizin(46) in Form der freien Base.

c) l-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl]-indolizin-hydrogenoxalal (46)

Die nach obigem Beispiel erhaltene Base wurde in 30 ml Äthyläther aufgelöst und dann mit 0,55 g Oxalsäure in 70 ml Äthyläther umgesetzt, was 2,4 g des gewünschten Salzes in Rohform ergab. Aus dieser Menge erhielt man durch Umkristallisieren aus 75 ml Isopropanol 2,0 g reines l-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat.
Ausbeute: 75%.

Schmelzpunkt: 139-140⁰C.

Beispiel 2

l-Brom-2-,ethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin und dessen Salze (44)

In einen 1-1-Kolbengab man unter Rühren eine Mischung aus 180 ml Wasser, 180 ml Toluol, 73 g (0,178 Mol) l-Brom-2-methyl-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 42,7 g (0,21 Mol) l-Di-n-butylamino-3-chlorpropan und 34,5 g Kaliumcarbonat. Das Reaktionsmedium wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wäßrige Phase dekantiert und die Toluolschicht dreimal mit Wasser gewaschen und zwar jeweils mit 200 ml.

Die Toluollösung wurde in einen Kolbon geleitet, wo das Toluol bei atmosphärischem Druck zur Trockene abdestilliert und der so erhaltene Rückstand gekühlt wurde.

Auf diese Weise erhielt man l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl)-indolizin (44) in Form der freien Base.
Es wurden dann die folgenden Salze dieser Verbindung hergestellt:

a) Hydrochlorid

Zu der wie oben gewonnenen freien Base wurde eine Lösung von 8 g Salzsäure in 61 ml Athylacetal zugegeben. Der so gebildete Niederschlag von 104 g wurde abgesaugt, mit Äthylacetat gewaschen und aus 500 ml Isoh5 propanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 93 g l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butyiuminopro|iyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid.
Ausbeute: 84,7%.
Schmelzpunkt: 172°C.

b) Hydrogenoxalat

Zu der wie oben gewonnenen Base in Form einer ätherischen Lösung wurde eine äquimolekulare Lösung Oxalsäure in Äthyläther zugegeben. Das so erhaltene Salz wurde aus Isopropanol umkristallisiert.

Aul diese Weisecrhiclt man l-Brom^-methyW-^-P-di-n-butylaminopropyO-oxy^-brombenzoylHndolizinhydrogcnoxalat. Schmelzpunkt: 89-90⁰C.

Beispiel 3
2-Methyi-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrombenzoy!]-indolizin-hydrogenoxalat (166) ii

In einen 250-ml-K.olben gab man eine Mischung aus 4g (0,01 Mol) 2-Methyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxyben-/oylHndolizin und 150ml Aceton. Nachdem sichdaslndolizinaufgelösthatte, wurden4g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2,2 g Di-n-butylaminopropylchlorid zugegeben.

Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. ι.

Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur, wurden die Mineralsalze abfiltriert und auf dem Filter mit Aceton gewaschen. Danach wurde das Aceton unter Verwendung eines Rotationsverdampfers bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in etwa 100 ml Athylacetat gelöst. Das Medium wurde filtriert. Zu dem FiI-irat wurden 1,5 g wasserfreie Oxalsäure zugegeben. Man ließ das Reaktionsmedium stehen, worauf dann das kristallisierte Oxalat abfiltriert, auf dem Filter mit Athylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde.

Auf diese Weise erhielt man 6,2 g 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrombenzoyl]-indolizin-hydrogcnoxalat (166).
Ausbeute: 92,7%.
Schmelzpunkt: 96°C.

Beispiel 4 2:

I -Urom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (I)

In einen 250-ml-Kolben wurden 2,8 g (0,005 Mol) 2-ÄthyI-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlorbcnzoylj-indolizin-hydrogenoxalat und 80 ml Dioxan gegeben. Das Reaktionsmedium wurde gerührt. Nachdem M sich das Indolizin aufgelöst hatte, wurden 0,8 g wasserfreies Natriumacetat zugegeben. Unter heftigem Rühren wurden tropfenweise mit Hilfe eines Tropfentrichters 0,8 g Brom in 20 ml Dioxan zugegeben. Die Temperatur wurde während der Bromzugabe bei etwa 20°C gehalten.

Nachdem das Medium 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Dioxan unter Vakuum mit Hilfe eines Rotations-Verdampfers abdestilliert. Der feste Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit einer 3; Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroform-Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und das Chloroform unter vermindertem Druck abdcstilliert. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde in trockenem Äthyläther aufgenommen. Nachdem Filtrieren bildete sich das Hydrogenoxalat.

Auf diese Weise erhielt man nach Umkristallisation aus Athylacetat 1,8 g l-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propyl- 4C aminopropvl)-oxy-3,5-dichlorbenzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Verb. 1). Ausbeute: 55,8%.
Schmelzpunkt: 135°C.

Unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte wurden die folgenden Verbindungen durch Anwendung der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die Nummern der Verbindungen gelten sowohl für die freien Basen als auch für Säureadditionssalze (als Hydrochloride oder Hydrogenoxalate).

Verbindungen Schmelzpunkt

5C

2 l-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyI)-oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat 107-108

(Isopropanol)

3 l-Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin- 92-94 hydrogenoxalat (Isopropanol) -^⁵

4 l-Chlor-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyI]-indolizin-hydrogenoxa- 92-93

lat (Isopropanol)

5 l-C:hlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat 162

(Isopropanol) ^ilü

<i I-Chlor-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxa- 111-112 lat (Isopropanol)

7 l-Chlor-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyi)-oxy-benzoyl]-indoIizin-hydrogenoxa- 106-108

lat (Isopropanol)

X l-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxa- 161-162

lat (Isopropanol)

Fortsetzung

Verbindungen Schmelzpunkt

9 ]-Chlor-2-(4-chloro-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-hy- 158-159 drogcnoxalat (Methanol)

10 l-Chlor^-phenyl-S-^-Ü-di-n-butylarninopropyO-oxy-benzoylJ-indolizin-hydrogenoxalal 160-161

(Methanol)

11 2-Methy!-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat 141 -143

(10/1 Älhyl-

acetat/Isopro-

panol)

12 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat 163

(isopropanoi)

13 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat 98-99

(Isopropanoi)

14 2-n-PropyI-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 145

oxalat (Isopropanoi)

15 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxa- 113-115

lat (Isopropanoi)

16 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 105-107 oxalat (Benzol)

17 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 136-137 oxalat (Isopropanoi)

18 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxa- 86-87

lat (Isopropanoi)

19 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxa- 148-149

lat (Isopropanoi)

20 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat 129-130

(Isopropanoi)

21 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hy- 110 drogenoxalat (Isopropanoi)

22 2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propalaminopropyi)-oxy-3-brom-benzoyl]-indoIizin-hy- 163-164 drogenoxalat (Methanol)

23 2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hy- 139-140 drogenoxalat (Isopropanoi)

24 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hy- 142-143 drogenoxalat (Isopropanoi)

25 2-(4-Brom-phenyI)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hy- 147-148,5 drogenoxalat (Methanol)

26 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin- 169 hydrogenoxalat (Isopropanoi)

27 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indoiizin-hydrogen- 179

oxalat (Isopropanoi)

28 2-Methyl-3-f4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat 141 — Ϊ43

(Isopropanoi)

29 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat 161-162

(Methanol)

30 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat 116-117

(Isopropanoi)

31 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 115-117 oxalat (Isopropanoi)

32 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 168-169 oxalat (Methanol)

l'ortset/ung

Verbindungen Schmelzpunkt

33 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat 84-85 und

107-109 (Isopropanol)

!■■■ 34 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyI)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxa- 130-131

ι IaI (Isopropanol)

35 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat 121-122

'·■'■ (Isopropanol)

; 36 2-Phcnyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrogenoxa- 157-159

i" IaI (Methanol)

v- 37 2-(4-Mcthyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin- 134-135

(ΐ hydrogenoxalat (Isopropanol)

[- 38 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hy- 154-155

Ϊ drogenoxalat (Methanol)

j» 3¹J 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hy- 134-135

' drogenoxalat (Isopropanol)

Ii 40 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hy- 92-93

I drogenoxalat (Isopropanol)

41 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hy- 148-150

drogenoxalat (Isopropanol)

4' 42 2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hy- 116-118

P drogenoxalat (Isopropanol)

A 43 2-(4-Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-ch!or-benzoyl]-indolizin-hy- 159-160

[? drogenoxalat (Methanol)

!^] 44 l-Brom^-methyl-S-^-iS-di-n-butylaminopropyO-oxy^-brom-benzoyll-indolizin-hydro- 89-90

;· gcnoxalat (Isopropanol)

I 45 l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hy- 164-165

ζ drogenoxalat (Isopropanol/

I Methanol)

|; 46 l-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydro- 139-140

>; gcnoxalat (Isopropanol)

! 47 l-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminoäthyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 164-165

; oxalat (Isopropanol)

48 l-Brom-^-äthyU-^^-di-n-butylaminopropyO-oxy-S-brom-benzoyll-indolizin-hydro- 101-101,5 genoxalat (Isopropanol)

49 l-Brom^-n-propyl^-^^-di-n-butylaminopropyO-oxy^-brom-benzoyil-indolizin-hy- 92 drogenoxalat (Benzol)

50 l-Brom^-n-propyl-S-^-fS-di-n-propylaminopropyO-oxy-S-brom-benzoylJ-indolizin-hy- 132-136

' drogenoxalat (Isopropanol)

51 l-Brom-2-n-buiyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hy- 151-152

₍' drogenoxalat (2/1 Isopropa-

v nol/Meihanol)

υ 52 l-Brom^-n-butyl-S-^-fS-di-n-butylaminopropyO-oxy^-brom-benzoylJ-indolizin-hydro- 101 -103

^ genoxalat (Isopropanol)

53 l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hy- 169-170 drogenoxalat (1/1 Methanol/

Isopropanol)

54 l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydro- 167-169 genoxalat (Isopropanol)

55 1 -Brom-2-(4-methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-in- 178 -179 doli/in-hydrogenoxalat (MethanolJ

Fortsetzung

Verbindungen Schmelzpunkt

56 l-Brom-2-(4-methyl-phenyI)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indo- 169-170,5 lizin-hydrogenoxalat (l/l Isopropa-

nol/Methanol)

57 l-Brom-2-(4-fluoro-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indo- 170-171 lizin-hydrogenoxalat (Methanol)

58 1 -Brom-2-(3-brom-phcnyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indo- 172 -173 lizin-hydrogenoxalat (Methanol)

59 l-Chlor^-äthyl^-^-O-di-n-butylaminopropyO-oxy^-brom-benzoylHndolizin-hydro- 115-117 genoxalat (Isopropanol)

60 l-Chior-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyi)-oxy-3-chior-benzoyl3-indoiiziii-hydro- 137 —138 genoxalat (Isopropanol)

61 l-Chlor^-P-brom-phenyOO-K-O-di-n-butylaminopropyD-oxy-S-chlor-benzoylHndo- 171-172 lizin-hydrogenoxalat (Methanol)

62 l-Chlor-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indo- 194-195 lizin-hydrogenoxalat (Methanol)

63 l-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hy- 141 drogenoxalat (Athyl-acclal)

64 l-Chlor-2-iithyI-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hy- 129 drogenoxalat (Äthyl-acctat)

65 l-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- 156 hydrogenoxalat (Isopropanol)

66 l-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hy- 136 drogenoxalat (Isopropanol/

Heptane)

67 l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hy- 110-112 drogenoxalat (Isopropanol)

68 l-Brom^-methylO-^-p-di-n-butylaminopropyO-oxyO-chlor-benzoyll-indolizin-hydro- 108-110 genoxalat (Isopropanol)

69 l-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydro- 136,5-138 genoxalat (Isopropanol)

70 l-Brom^-äthyl-S-^-P-di-n-butylaminopropyO-oxyJ-chlor-benzoyll-indolizin-hydro- 103-105 genoxalat (Isopropanol)

71 l-Brom-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butyiaminopropyi)-oxy-3-chior-benzoyi]-indoiizin-hy- 95-96 drogenoxalat (Isopropanol)

72 l-Brom-2-isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hy- 116 drogenoxalat (Isopropanol)

73 l-Brom-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hy- 159-160 drogenoxalat (Methanol)

74 l-Brom-2-b-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydro- 101 -103 genoxalat (Isopropanol)

75 l-Brom^-phenyW-^-O-di-n-butylaminopropyO-oxy-S-chlor-benzoyO-indolizin-hydro- 167,5-169 genoxalat (Methanol)

76 l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hy- 169-170 drogenoxalat (Methanol)

77 l-Brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indo- 160-161 lizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

78 l-Brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indo- 184-185 lizin-hydrogenoxalat (Methanol)

79 l-Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propy!aminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indo- 176-177 lizin-hydrogenoxalat (Methanol)

Fortsetzung

Verbindungen Schmelzpunkt

80 1 -Brom-2-(4-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indo- 168 -169 lizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

81 l-Brom-2-(3-brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-;ndo- 200-201 lizin-hydrogenoxalat (Methanol)

82 l-Brom^-O-brom-phenylJ^-^-O-di-n-butylaminopropyO-oxy^-chlor-benzoylHndo- 170,5-172 lizin-hydrogenoxalat (Methanol)

83 l-Chlor^-äthylO-^-O-di-n-butylaminopropyO-oxy^-chlor-benzoyll-indolizin-hydro- 104-105 gcnoxalat (Isopropanol)

84 l-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropy!)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indoIizin- 157 hydrogenoxalat (Isopropanol)

85 !-Ch!or-2-athyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hy- 140 drogcnoxalat (Isopropanol)

86 l-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- 172 hydrogenoxalat (Isopropanol)

87 l-Chlor-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indoiizin-hy- 146 drogenoxalat (Isopropanol)

88 2-Mcthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-sesqui- 136

oxalat (Äthylacetat)

89 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlo- 166

rid (Äthylacetat)

90 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid 157

(Äthylacetat)

91 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydro- 145 chlorid (Äthylacetat)

92 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydro- 107 gcnoxulat (Äthylacetat)

93 2-Isopropy!-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydro- 126 genoxalat (Äthylacetat/

Äthanol)

94 2-ls;opropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydro- 86 genoxalat (Äthylacetat/

Äthyläther)

95 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydro- 146 gcnoxalat (Äthylacetat)

96 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 110

oxalat (Äthylacetat)

97 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 142

oxalai (Äthylacetat/

Äthanol)

98 2-Phcnyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 86

oxalat (Äthylacetat)

99 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indo!izin- 166 hydrogenoxalat (Äthylacetat/

Äthanol)

100 2-(4-Fluor-pheny!)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- 152

hydrogenoxalat (Isopropanol)

K)I 2-(4 Chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopiOpyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl|-indolizin- 190

hydrogenoxalat (Äthylacetat)

102 2-(4-('hloro-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- 88

hydrogenoxalat (Äthylacetat)

Fortsetzung

Verbindungen Schmelzpunkt

103 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxv-3,5-dibrom-benzoyl]-indo- 114 lizin-sesquioxaiat (ÄthylaceUil/

Isopropanol)

104 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-[4-(3-din-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyI]-indo- 95 lizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat/

Isopropanol)

!05 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- 136

hydrogenoxalat (Äthanol)

106 2-(3-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- 122 hydrogenoxalat (Äthylacetat)

107 2-(4-Methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indo- 126 lizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat/

Isopropanol)

108 2-(4-Methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- 90 hydrogenoxalat (Äthylacetat)

109 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indo- 167 lizin-hydrogenoxalat (Aceton)

110 2-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indo- pastenarlig lizin-hydrogenoxalat bei etwa 70⁰C

(Äthanol/ Äthyläther)

111 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 145

oxalat (Äthylacclat/

Äthanol)

112 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 95

oxalat (Älhylacctat/

Äthyläther)

113 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 100 oxalat pastenartig

(Äthylacetat)

114 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 95

oxalat (Äthylacetat)

115 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hydro- 142 genoxalat (Isopropanol)

1 !6 2-n-Propyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 114

oxalat (Isopropanol)

117 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyI]-indolizin-hydro- 86 genoxalat (Äthylacetat)

118 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hydro- 90 genoxalat (Äthylacetat)

119 2-Phenyl-3-[4 (3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 146 oxalat (Äthanol)

120 2-Phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin-hydrogen- pastenartig oxalat bei etwa 90⁰C

(Äthylacetat)

121 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyI]-indülizin- 174 hydrogenoxalat (Äthylacetat)

122 2-(4-Brom-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin- 133 hydrogenoxalat (Äthyiacclal)

123 l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin- 141-143 hydrogenoxalat (!sopropanol)

Fortsetzung

ί| Verbindungen Schmelzpunkt

he 124 l-Brom^-n-propyl^-^-O-di-n-propylaminopropyO-oxyO.S-dibrorn-benzoyll-indolizin- 138-139

H hydrogenoxalat (Isopropanol)

|f 125 l-Brom-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyI)-oxy-3,5-dibromo-benzoyl]-indolizin-hy- 131-132,5

jj drogenoxalat (Isopropanol)

|| 126 l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzuyl]-indolizin-hy- 160-161

p§ drogenoxalat (Isopropanol)

Il 127 l-Brom-2-(4-methyl-phenyl)-3-[4-(3-di-i>butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyi]- 105-106

■f| indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

P 128 l-Brom-2-(4-bromo-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]- 148-149

ff- indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

129 1 -B rom^-O^-dichloro-phenyO-S-^-Q-di-n-butylaminopropyO-oxyO^-dibrom-ben- 196 -197 zoylj-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

130 l-Brom^^-chloro^-methyl-phenyO^-H^-di-n-butylaminopropylJ-oxy^^-dibrom- 168-169

iS; benzoyl]-indolizin-hydrogenoxalat (Isopropanol)

:'i' 131 l-Brom^-äthyl-S-^^-di-n-butylaminopropyO-oxy^^-dichlor-benzoylJ-indolizin-hy- 134

i> drogenoxalat (Isopropanol)

H 132 l-Brom^-phenylH-^-p-di-n-propylaminopropyO-oxy^S-dichlor-benzoylHndolizin- 145

;.; hydrogenoxalat (Äthyla.Ttat)

^: 133 l-Brom^-phenylO-^-iS-di-n-butylaminopropyO-oxyO^-dichlor-benzoylJ-indolizin-hy- 106

r,. drogenoxalat (Äthylacetat)

;■; 134 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid 113-113,5

i^; (Äthylacetat)

i 135 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydrochlorid 132-133

;' (Äthylacetat/

Isopropanol)

136 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin-hydroch!orid 104

: (Äthylacetai)

; 137 1 -Brom^-phenyl-S-^-iS-di-n-butylaminopropyO-oxy^-chlor-benzoylJ-indolizin-hydro- 156 -157

chlorid

138 l-Chlor^^-chlor-phenyO^-^^-di-n-propylaminopropyO-oxy-benzoylJ-indolizin-hy- 168-169 drogenoxalat (Methanol)

139 l-Methoxy^-phenyl-S-K-Q-di-n-propylaminopropyO-oxy-benzoyll-indolizin-hydrogen- 117

oxalat (Äthylacetat)

140 l-Methoxy^-phenyl-S-^-iS-di-n-butylaminopropyO-oxy-benzoyll-indolizin-hydrogen- 80

oxalat (Äthylacetat)

141 l-Mcthoxy^-phenyl-S-K^-di-n-propylaminopropyO-oxy-S-chlor-benzoylj-indolizin- 172 hydrogenoxalat (Äthylacetat)

142 l-Methoxy^-phenyl-S-^-iS-di-n-butylaminopropyO-oxy-S-chlor-benzoylJ-indolizin-hy- 120 drogenoxalat (Äthylacetat)

143 l-Methoxy^-phenyl^-^-iS-di-n-propylaminopropyO-oxy^-brom-benzoyll-indolizin- 160 hydrogenoxalat (Äthylacetat)

144 l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hy- 78 drogenoxalat (Äthylacetat)

145 l-Methoxy^-phenyl-S-^-O-di-n-propylaminopropyO-oxy-S-methoxy-benzoylJ-indo- 148 lizin-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

146 l-Methoxy-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyi]-indolizin- 78 hydrogenoxalat (Äthylacetat)

147 l-Mcthoxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]- 79 indoli/in-hydrogenoxalat (Äthylacetat)

148 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 159

oxalal (Isopropanol)

Ortsetzung

'erbindungen Schmelzpunkt

49 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-metboxy-benzoyl]-indoIizin-hydrogen- 171 oxalat (Methanol)

50 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 88

oxalat (Äthylacelal)

51 i-ÄthyI-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 121-122 oxalat (Äthylacetat)

52 l-Brom^-methyl-S-^-O-di-n-butylaminopropyö-oxy-S-methoxy-benzoyll-indoIizin-hy- 87-90 drogenoxalat (Benzo!)

53 l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-methoxy-benzoyl]-indo!izin- 139-141 hydrogenoxalat (Isopropanol)

54 l-Brom^-äthylO-^-O-di-n-butylaminopropyO-oxyO-methoxy-benzoyll-indoIizin-hy- 111 drogenoxalat (Benzol)

55 l-Brom^-athylO-H-O-di-n-piopylarninopropyO-oxy-S-rnethoxy-benzoyll-indolizin-hy- 149 drogenoxalat (Isopropanol)

56 2-(4-Fluor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-metboxy-benzoyl]-indolizin- 85 hydrogenoxalat (Äthylacctalj

57 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-methyl-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 149

oxalat (Isopropanol)

58 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butyIaminopropyl)-oxy-3-methyl-benzoyl]-indoIizin-hydrogenoxa- 133

lat (Äthylacetat)

59 l-Methyl-2-n-propyl-3-[4-(3-di-n-butylaniinopropyI)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hy- 127 drogenoxalat (Äthylacetat)

60 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-methyl-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 91

oxalat (Isopropanol)

61 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-methyI-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 89

oxalat (Isopropanol)

62 l-Methyl-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hy- 99 drogenoxalat (Äthylacclat)

63 l-Methyl-2-äthyI-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-bromo-benzoyl]-indolizin-hy- 117 drogenoxalat (Äthylacetat)

64 l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dimethyl-benzoyI]-indolizin- 120-122 hydrogenoxalat (Isopropanol)

65 l-Jod-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dimethyl-benzoyl]-indolizin-hy- 115 drogenoxalat (Äthylacctal)

66 2-Methyl-3-[4-(3-di-n-butyIaminopropyl)-oxy-3,5-dibrom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 96

oxalat (Äthylacetat)

67 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3,5-methyl-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 147

oxalat (Isopropanol)

68 l-Methyl^-n-butyl-S-^-P-di-n-propylaminopropyO-oxy-S-brom-benzoyll-indolizin-hy- 143 drogenoxalat (Aceton)

69 l,2-Dimethyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 105

oxalat (Äthylacetat)

70 l-Methyl^-phenyW-^-O-di-n-butylaminopropyO-oxy-S-brom-benzoylHndolizin-hy- 143 drogenoxalat (Äthylacetat)

71 l-Methyl-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-3-brom-benzoyl]-indolizin-hy- 160 drogenoxalat (Äthylacctal)

72 l-Methyl-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-OAy-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 96

oxalat (Äthyliicctal)

73 l-Methyl-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-bcnzoyl]-indolizin-hydrogcn- 130

oxalat (Äthylacclat)

Fortsetzung

Vc rhi ndungen Schmelzpunkt

174 l-MethyW-n-butyW-^-p-di-n-butylaminopropyO-oxy-S-chlor-benzoyll-indolizin-hy- 98 drogenoxalat (Aceton)

175 l-Mcthyl-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoylJ-indolizin-hydrogen- 130 o.xakit (Aceton)

17(i l-Mcthyl-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-propylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 133

oxiilat (Aceton)

177 2-l⁾hcnyl-3-|4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-methyl-benzoyl]-indolizin-hydrogen- 137

oxaliit (Älhvlaceiat)

178 2-!^>he!iy!-3-!4-(3-d!-n-propy!aminopropy!)-oxy-3-methy!-benzoy!]-indolizin-hydrogen- 149

oxalat (Isopropanol)

Beispiel 5

Entsprechend bekannter, pharmazeutischer Verfahren wurden Weichgelatinc-Kapseln mit folgendei ltcstandlcilcn hergestellt:

ItcsKiiullcilc int:

>s

2-n-Uutyl-3-(4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom/ oder 3-chlorbenzoyl]-indolizin-hydrochlorid, 100 (IX· oder (33)

Stärke 99,5

kolloidales Siliziumoxid 0,5

200,0 Beispiel 6

i.s Entsprechend bekannter pharmazeutischer Verfahren wurden injizierbare Lösungen mit folgenden Bestand teilen hergestellt:

2-n- Hutyl-.>-|4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom/ oder 3-chlorbenzoyl]-indolizin-hydroehlorid. 150 (IXi oder (33)

l'olysorbat 80 150

licn/ylalkohol 75

Wasser auf 3 ml

Beispiel 7

IntsprcL'hend bekannter pharmazeutischer Verfahren wurden Suppositorien mit folgenden Bestandteilei

hergestellt:

He^.indleile mg

2-n-Mulyl-3-|4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brom/ oder 3-chlorbenzoyl]-indolizin-hydrochlorid. ι IXi oder(33)

Mischung von Mono- und Diglyceriden gesättigter Säuren (C_i: bis C,₈) 1400

Claims

Patentansprüche:
1. Indolizin-Derivate der allgemeinen Formel

X₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und X-, eine Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet und Ri eine n-Propyl- oder n-Butylgruppe ist,

unter der Voraussetzung, daß X, nicht Wasserstoff ist, wenn X₂ und X₁ Wasserstoff oder die Mclhylgruppe bedeuten, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze mit Säuren.
2. l-Brom-2-methyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyI)-oxy-3-brorn-benzoyl]-indolizin und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren.
3. 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-brombenzoyl]-indolizin und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren.
4. 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlorbenzoyl]-indolizin und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren.
5. 2-n-Butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlorbenzoyl]-indolizin und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren.
6. 2-Isopropyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3,5-dichlor-benzoyl]-indolizin und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren.
7. l-Brom-2-phenyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren.
8. l-Chlor-2-äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-'uenzoyl]-indolizin und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren.
9. l-Chlor-2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-benzoyl]-indolizin und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren.
10. l-Brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-[4-(3-di-n-butylaminopropyl)-oxy-3-chlor-benzoyl]-indolizin und dessen pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise

a) eine Bromalkoxy-benzoyl-indolizinverbindung der allgemeinen Formel X,

A-O-(CH₂),

Br

(II)

worin, X_i(Rund A die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, in einem inerten Lösungsmittel, mit einem sekundären Amin eier allgemeinen Formel

H-N

R,

(ΠΙ)

worin R₁ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt, kondensiert wird; oder
ein Alkalimetallsalz eines Indolzin-Derivates der allgemeinen Formel

(IV)