DE2947160C2

DE2947160C2 -

Info

Publication number: DE2947160C2
Application number: DE2947160A
Authority: DE
Inventors: Giorgio Pisa It Sagramora
Original assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Current assignee: Laboratorio Guidotti SpA
Priority date: 1978-11-24
Filing date: 1979-11-22
Publication date: 1988-03-24
Also published as: DK154830C; NO147522C; IT7830163A0; PH15969A; NO793790L; IN151854B; CH642940A5; ATA739979A; GB2038813B; NL188799B; ZA796192B; MX6243E; GB2038813A; FI67076C; FI793636A; JPS6256855B2; NL7908529A; AU527502B2; SE7909596L; PT70461A

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung basischer Ester von substituierten cis-Hydroxycyclohexancarbonsäuren der folgenden allgemeinen Formel 1

worin

bedeutet. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-(Diäthyl amino)-1-methyläthyl-cis-1-hydroxy-[bicyclohexyl]-2-carboxylat und 2-(Diäthylamino)-1-methyläthyl-cis-2-hydroxy-2-phenyl cyclohexancarboxylat. Diese basischen Ester sind für ihre anti-spastische Wirksamkeit bekannt und sie sind als Teil einer Familie von basischen Estern in der GB-PS 11 67 386 und in der DE-PS 16 18 624 beschrieben. Nach dem bekannten Stand der Technik wird zur Herstellung dieser Ester ein allgemeines Verfahren angewandt, das darin besteht, daß man das Kaliumsalz einer substituierten Hydroxycyclohexancarbonsäure mit einem Aminoalkylchorid umsetzt:

Es wurde auch versucht, einerseits das Kaliumsalz einer substituierten Hydroxycyclohexancarbonsäure mit einem Alkylendihalogenid und anschließend den entstandenen alkylhalogenierten Ester mit einem sekundären Amin umzusetzen, oder andererseits eine substituierte Hydroxycyclohexancarbonsäure unter milden Bedingungen zu chlorieren und anschließend das entstandene Säurechlorid mit einem Aminoalkohol umzusetzten. Diese zwei möglichen alternativen Verfahren haben wegen ihrer schlechten Ausbeuten des gewünschten Produktes nur begrenzte praktische Bedeutung.

Unter all diesen Verfahren ist nur das zuerst genannte Verfahren von tatsächlichem wirtschaftlichen Interesse. Eine detaillierte Beschreibung dieses Verfahrens unter Bezugnahme auf einen der Ester ist in Beispiel IV der oben genannten GB-PS 11 67 386 angegeben.

Bei Anwendung dieses Verfahrens kann ein Produkt erhalten werden, das den analytischen Anforderungen entspricht, sofern man das ölige Rohprodukt zwei aufeinanderfolgenden Destillationsschritten anstatt nur einem oder einer Fraktionierung durch eine Rektifikation unterzieht, wobei diese Arbeitsgänge die Ausbeute auch beeinträchtigen.

Bei der Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel 1 werden während der Umsetzung von cis-1-Hydroxy-[bicyclohexyl]-2-carbonsäure oder cis-2-Hydroxyphenyl-cyclohexancarbonsäure mit 1-Diäthylamino-2-chlorpropan in Gegenwart eines Akzeptors für Chlorwasserstoff (z. B. K₂CO₃, NaOH, KOCH₃ und NaOCH₃) immer zwei Produkte, die aus Gründen der Einfachheit als A und B bezeichnet werden, nach dem folgenden Schema gebildet:

Dies ist auf die gut bekannte Tatsache zurückzuführen, daß 1-Diäthylamino-2-chlorpropan in der cyclischen Form

reagiert, in der die Bindung entweder in der Position (a) unter Bildung des Produktes A oder in der Position (b) unter Bildung des Produktes B aufbrechen kann.

Durch Variieren des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur werden unterschiedliche Anteile des Produktes A und des Produktes B erhalten, jedoch kann die Menge des unerwünschten Isomers B nicht unter 28 bis 30%, wenn R = C₆H₁₁, und nicht unter 16 bis 17%, wenn R = C₆H₅, gesenkt werden. Der Einfluß des Lösungsmittels und der Temperatur auf die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes wird durch die folgenden Ergebnisse gezeigt, die sich auf Umsetzungen mit cis-1- Hydroxy-[bicyclohexyl]-2-carbonsäure beziehen:

In wasserfreiem Toluol unter Verwendung von K₂CO₃ als Chlorwasserstoff-Akzeptor:

In wasserfreiem Dimethylformamid unter Verwendung von K₂CO₃ als Chlorwasserstoffakzeptor:

In Isopropanol unter Verwendung von Kaliummethylat als Chlorwasserstoffakzeptator:

In Isopropanol unter Verwendung von K₂CO₃ als Chlorwasserstoffakzeptator:

Die Trennung des Produktes A von dem Produkt B, die durch die oben beschriebene Reaktion erhalten wurde, kann durch fraktionierte Destillation durchgeführt werden.

Selbstverständlich wird die auf das gewünschte Produkt A bezogene Ausbeute des Verfahrens im Vergleich zu dem theoretischen Wert immer beträchlich verringert.

Die Aufgabe der Erfindung besteht in einer Verbesserung des im Oberbegriff des Anspruchs beschriebenen Verfahrens, so daß die Ausbeute an gewünschtem Produkt erhöht wird.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird das Reaktionsgemisch der Verbindungen A und B nach den normalen Isolierungsstufen von Zimmertemperatur auf 180°C in 6 Stunden erhitzt und bei 210°C fraktioniert destilliert oder das Reaktionsgemisch wird von Zimmertemperatur auf 220 bis 230°C in 3 Stunden erhitzt und bei 230 bis 240°C fraktioniert destilliert.

Es wurde festgestellt, daß das Endprodukt aus dem erfindungsgemäßen Verfahren einen stark verringerten Gehalt an Produkt B hat, der unter optimalen Bedingungen nicht größer und oft kleiner als 1%, wenn R = C₆H₁₁, und kleiner als 1,5%, wenn R = C₆H₅, ist.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich leicht abschätzen: Statt der Notwendigkeit, das unerwünschte Isomer von dem Reaktionsgemisch abzutrennen, und zwar durch eine schwierige, die Ausbeute verringernde Arbeitsweise, wird das Reaktionsgemisch einer weiteren Behandlungsstufe unterzogen, durch welche die Ausbeute der gewünschten Verbindung nahe an 100% des theoretischen Wertes kommt.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Zu 200 g cis-1-Hydroxy-[bicyclohexyl]-2-carbonsäure, gelöst in 1000 ml Isopropylalkohol, werden 188 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird zum Rückfluß (82°C) erhitzt, und unter Einhaltung dieser Temperatur werden 164 g 1-Diäthylamino-2-chlorpropan-Hydrochlorid, gelöst in 500 ml Isopropylalkohol, zugesetzt.

Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch 7 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und die Salze (KCl und KHCO₃) werden abfiltriert. Die isopropanolische Lösung, die 70% Produkt A und 30% Produkt B enthält, wird in der folgenden Weise thermisch isomerisiert. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand (300 g) wird in Äthyläther gelöst. Die ätherische Lösung wird bei 0°C mit verdünntem Chlorwasserstoff extrahiert. Die so abgetrennte wäßrige Phase wird bei 0°C mit verdünntem Natriumhydroxid deutlich alkalisch gemacht und dann wiederholt mit Äthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden bis zur neutralen Reaktion wiederholt mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand (275 g), der 70% Produkt A und 30% Produkt B enthält, wird während 6 Stunden allmählich von 25 auf 180°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck (13,3 bis 26,6 Pa) in einem Ölbad bei 210°C destilliert.

Man erhält 270 g 2-(Diäthylamino)-1-methyläthyl-cis- 1-hydroxy-[bicyclohexyl]-2-carboxylat mit einem Gehalt des Isomeren B von weniger als 0,5%.

Beispiel 2

Das Beispiel 1 wird wiederholt, bis man die 275 g Rückstand mit einem Gehalt von 70% Produkt A und 30% Produkt B erhalten hat.

Das Gemisch wird in 3 Stunden allmählich von 25°C auf 220 bis 230°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck (13,3 bis 26,6 Pa) in einem Ölbad bei 230 bis 240°C destilliert. Man erhält 267 g Produkt A mit einem Gehalt an Produkt B von weniger als 1%.

Beispiel 3

200 g cis-2-Hydroxy-2-phenyl-cyclohexancarbonsäure, gelöst in 1000 ml Isopropanalkohol, werden mit 188 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird bis zum Rückfluß (82°C) erhitzt, und unter Einhaltung dieser Temperatur werden 164°C 1-Diäthylamino-2-chlorpropan-Hydrochlorid, gelöst in 500 ml Isopropylalkohol, zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 7 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, und die Salze (KCl und KHCO₃) werden abfiltriert. Die isopropanolische Lösung mit einem Gehalt von 83,5% Produkt A und 16,5% Produkt B wird in der folgenden Weise thermisch isomerisiert.

Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand (296 g) wird in Äthyläther gelöst. Die ätherische Lösung wird bei 0°C mit verdünntem HCl extrahiert. Die so abgetrennte wäßrige Phase wird bei 0°C mit verdünntem Natriumhydroxid deutlich alkalisch gemacht und dann mehrfach mit Äthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden bis zur neutralen Reaktion wiederholt mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird verdampft.

Der Rückstand (288 g) mit 83,5% Produkt A und 16,5% Produkt B wird in 6 Stunden allmählich von 25°C auf 180°C erhitzt und dann unter Vakuum (13,3 bis 26,6 Pa) in einem Ölbad bei etwa 210°C destilliert. Man erhält 260 g 2-(Diäthyl amino)-1-methyläthyl-cis-2-hydroxy-2-phenyl-cyclohexancarboxylat (Produkt A) und weniger als 1,5% an Produkt B.

Man erhält gleiche Ergebnisse, wenn man von 25°C auf 200°C erhitzt und dann das Gemisch unter vermindertem Druck (26,6 Pa) in einem Ölbad bei etwa 220 bis 230°C destilliert.

Claims

Verfahren zur Herstellung basischer Ester von substituierten cis- Hydroxycyclohexancarbonsäuren der allgemeinen Formel 1 bedeutet, durch Umsetzen von cis-1-Hydroxy-[bicyclohexyl]-2-carbonsäure oder von cis-2-Hydroxyphenyl-cyclohexancarbonsäure mit 1-Diäthylamino-2-chlorpropan zu einem Isomergemisch, das den gewünschten basischen Ester der allgemeinen Formel 1 und dessen Isomer der allgemeinen Formel 2 worin R die vorstehend definierte Bedeutung hat, enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch von Zimmertemperatur auf 180°C in 6 Stunden erhitzt und bei 210°C fraktioniert destilliert oder das Reaktionsgemisch von Zimmertemperatur auf 220 bis 230°C in 3 Stunden erhitzt und bei 230 bis 240°C fraktioniert destilliert.