DE1227914B - Verfahren zur Herstellung von 3-(1, 2-Dithia-cyclopentyl)-5-pentansaeure - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 q - 27

Nummer: 1227 914

Aktenzeichen: Y5Ö6IVb/12q

Anmeldetag: 24. Juli 1961

Auslegetag: 3. November 1966

Die 3-(l,2-Dithia-cyclopentyl)-5-pentansäure ist ein wertvolles Arzneimittel, das auf den menschlichen Organismus eine wichtige metabolische Wirkung ausübt.

Bisher sind verschiedene Verfahren zur Herstellung der 3-(l,2-Dithia-cyclopentyl)-5-pentansäure bekanntgeworden. Unter diesen bekannten Verfahren sind nur diejenigen, welche in den USA.-Patentschriften 2 752 374 und 2 792 406 sowie im Journal of American Chemical Society, Bd. 76, S. 1828 (1954), oder ibid, Bd. 79, S. 1975 (1957), und Berichte, Bd. 92, S. 1177 (1959), veröffentlicht wurden, auch in technischem Maßstab brauchbar.

Die genannten Verfahren sind jedoch mit einigen Nachteilen verbunden. Die Überführung von 6-Oxo-/l'-octensäureäthylester in 6,8-Dimercaptooctansäure muß nämlich unter Druck von 70 bis 175 atü bei erhöhter Temperatur von 150 bis 200⁰C vorgenommen werden, weshalb eine umfangreiche und kostspielige Vorrichtung erforderlich ist. Darüber hinaus besteht so die Schwierigkeit einer Abtrennung des gewünschten Produktes von Verunreinigungen (Nebenprodukten) (vgl. USA.-Patentschrift 2 752 374). Ferner ist bei der unmittelbaren Reduktion der S-Chlor-6-oxooctansäure die Anwendung von kostspieligen Reduktionsmitteln, z. B. von NaBH₄, erforderlich, weil die Säure sehr empfindlich ist (vgl. USA.-Patentschrift 2 792 406). Dies ist ferner begleitet von der Schwierigkeit der Abtrennung der 3-(l,2-Dithia-cyclopentyl)-5-pentansäure von den Nebenprodukten 5-(2-Thiacyclobutyty-valeriansäure usw., die bei der Umsetzung des o^-Dichloro-octansäureäthylesters mit Na₂S in der letzten Verfahrensstufe entsteht (vgl. USA.-Patenschrift 2 792 406). In dem im Journal of American Chemical Society veröffentlichten Verfahren ist eine Anzahl von Verfahrensstufen (vier Stufen) notwendig, durch die die 6,8-Dimercaptooctansäure aus 6-0x0-/1'-octensäureäthylester hergestellt werden soll. Dabei besteht wieder die Schwierigkeit der Reinigung des Endprodukts von allen Zwischenprodukten, weil diese erhöhte.Siedepunkte besitzen. Auch bei dem in »Berichte« beschriebenen Verfahren ist eine große Anzahl von Verfahrensstufen (sieben Stufen), durch die die 3-(l,2-Dithia-cyclopentyl)-5-pentansäure aus Adipin^äurehalbesterchlorid hergestellt weiden soll, erforderlich. Abgesehen davon ist dieses Verfahren technisch insofern nicht vorteilhaft, als eine große Menge von Jodwasserstoffsäure verbraucht werden muß. ; _ _ .;./..·

Überraschenderweise ist es npnmehr gelungen, ein £0 Verfahren zu schaffen, bei dem die den bisherigen Verfahren anhaftenden, vorstehend erwähnten Nach-Verfahren zur Herstellung von
3-(l,2-Dithia-cyclopentyl)-5-pentansäure

Anmelder:

Yamanouchi Seiyaku K. K., Tokio

Vertreter:

O. Schießl, Rechtsanwalt,

Starnberg, Wittelsbacherstr. 6/1

Als Erfinder benannt:
Hideo Öse, Tokio

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 25. Juli 1960 (Sho 35-32 382),
vom 29. JuU 1960 (Sho 35-32 887),
vom 18. August 1960 (Sho 35-35 074,
Sho 35-35 075, Sho 35-35 076),
vom 1. September 1960 (Sho 35-36 664),
vom 12. Oktober 1960 (Sho 35-41050),
vom 26. Dezember 1960 (Sho 35-50190,
Sho 35-50191)

teile in einfacher und wirkungsvoller Weise beseitigt worden sind.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(l,2-Dithia-cyclopentyl)-5-pentansäure aus Adipinaldehydsäure-alkylestern, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst einen Adipinaldehydsäureester in an sich bekannter Weise mit einer Vinylhalogenid-Grignardlösung im Molverhältnis von Ester zum Vinylhalogenid wie 1:1,5 2 bis 5 Stunden umsetzt, dann das jeweils erhaltene Kondensationsprodukt in an sich bekannter Weise zu 6-Hydroxy- A ⁷-octensäureester oder gegebenenfalls alkalisch weiter zur 6-Hydroxy-A '-octensäure hydrolysiert, diese in an sich bekannter Weise mit Thioharnstoff und einem Halogenwasserstoff 20 bis 30 Stunden auf etwa 110 bis 130⁰C erhitzt, das dabei erhaltene 6,8-Bis-isothiuroniumoctansäure-hydrohalogenid mit Alkalilauge V₂ bis 1 Stunde bei etwa 100 bis 12O⁰C hydrolysiert, die resultierende 6,8-Dimercaptooctansäure durch Einwirkung eines Alkylnitrits in einem inerten organischen Lösungsmittel nitrosiert und anschließend durch Erwärmen unter Rückfluß ringschließend oxydiert.

609 709/320

Der Reaktionsverlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: .·-....,

OHC-(CHa)₄-COOR

CH₂ = CH--CH-(CHa)₄COOR

OH
II

CH₂7= CH — CH — (CH₂)₄COOH

i ~ ■. . CH₂ — CH₂ — CH — (CHa)₄COOH Π'

SH

SH
III

(CHa)₄COOH

IV
(R bedeutet eine niedrigmolekulare Alkylgruppe.)

Nachfolgend wird die Arbeitsweise im einzelnen der Reihenfolge der Verfahrensstufen nach erläutert.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden 6-Hydroxy-Zl'-octensäureester durch Umsetzung eines Adipmaldehydsäureesters mit einer Vinylhalogenid-Grignärdlösung und anschließend Hydrolyse der so erhaltenen Kondensationsprodukte hergestellt.

Die Kondensation wird bei einem Molverhältnis von Ester zu Vinylhalogenid von 1:1,5 vorteilhaft bei Raumtemperatur,' besonders gut bei 10 bis 15° C durchgeführt. Die Reaktionsdauer liegt je nach der Reaktionstemperatur zwischen 2 und 5 Stunden. Nachdem das Reaktionsgemisch eine Nacht stehengelassen wurde, wird es unter Kühlung durch Zugabe von Eisstücken hydrolysiert und dann in üblicher Weise 'behandelt. Die 6-Hydroxy-Zl ⁷-octensäureester werden dann, gegebenenfalls nach deren Hydrolyse in die'entsprechende Säure, mit HalogenwasserstofF-säure und Thioharnstoff in an sich bekannter Weise 20 bis'3O Stunden bei etwa 110 bis 130° C in die Verbindungen, die in Form von freier Säure mit der nachstehenden Formel nachgewiesen werden können, umgesetzt, und die so erhaltenen, aus dem Reaktionsgemisch nicht angetrennten 6,8-Bis-isöthiuromumoctansäure-hydrohälogenide werden mit Alkalilauge 7a bis 1 Stunde bei etwa 100 bis 120⁰C zu 6,8-Dimercaptoocta'nsäure hydrolysiert.

CH₂ — CH₂ — CH — (CHa)₄ — COOH

40 HN

'NH, HN

'NH₂

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die 3-(l,2-Dithia-cyclopentyl)-5-pentansäure nun dadurch hergestellt, daß man die 6,8-Dimercaptooctansäure durch Einwirkung eines Alkylnitrits in einem inerten organischen Lösungsmittel in ein entsprechendes Thionitrit umsetzt und das so erhaltene Thionitrit in 3-(l,2-Dithia-cyclopentyl)-5-pentansäure zersetzt, wobei die Zersetzung bei niedriger Temperatur langsamer und bei erhöhter Temperatur schneller und in Gegenwart von Luftsauerstoff leicht durchgeführt wird.

Diese Reaktion wird durch die folgenden Reaktionsgleichungen erläutert:

2R —ONO + CH₈-CH₂-CH-(CH₂)₄ —COOH > CH₂-CH₂-CH-(CHa)₄COOH + 2ROH

SH SH SNO SNO

in Abwesenheit von O₂

CH₂ — CH₂ — CH — (CHa)₄COOH

SNO

SNO

(CHa)₄COOH + 2NO

\ in Gegenwart von O_g /~\~ (CHa)₄COOH + N₂O₄

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zu 11,8 g Magnesium, das eine kleine Menge Jod enthält, wird eine kleine Menge einer Lösung von Vinylbromid in Tetrahydrofuran (enthaltend 63,9 g CH₂ = CH — Br in 100 ecm Tetrahydrofuran) zugesetzt und allmählich erwärmt. Sofort, nachdem die Reaktion eingetreten ist, wird das Gemisch abgekühlt und die restliche Lösung des Vinylbromids unter Rühren bei 14 bis 20⁰C im Laufe von 2V₂ Stunden tropfenweise zugefügt und anschließend bei gleicher Temperatur etwa 1 Stunde gerührt. So wird eine schwarze Lösung erhalten, welche die abgeschiedenen weißen Kristalle des Vinylmagnesiumbromids enthält. *5

Die so erhaltene Lösung des Vinylmagnesiumbromids wird zu 70,0 g Adipinsäurealdehydäthylester in 150 ecm Tetrahydrofuran bei 5 ±2° C unter Rühren im Laufe einer Stunde tropfenweise zugefügt. Nachdem das Gemisch eine Nacht stehengelassen wurde, ao wird es unter Kühlung durch Zusatz von Eisstücken zersetzt, mit 3n-Schwefelsäure angesäuert und anschließend mit 200 ecm Äther zweimal extrahiert.

Nachdem die so erhaltene ätherische Phase je mit 5% Natriumcarbonat und 5% Natriumbisulf atlösung und dann mit Wasser gewaschen wurde, wird sie über Na₂SO₄ oder MgSO₄ getrocknet und abgedampft. So wird 6-Hydroxy-Zl⁷-octensäureäthylester vom nf = 1,4445 und Kp.₀,₀₇ = 99 bis 115° C als gelbliches Öl erhalten. Die Ausbeute beträgt 61,0 g, was 74% der Theorie entspricht.

50,0 g 6-Hydroxy-Zl⁷-octensäureäthylester werden zusammen mit 200,0 g Thioharnstoff und 370 ml 47 %ig^er Bromwasserstoffsäure 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 25%iger NaOH alkalisch gemacht und dann etwa 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wird es mit Salzsäure angesäuert und die ölige Phase mit Äther extrahiert. Der erhaltene Ätherextrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hinterbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei eine Fraktion von 30,4 g 6,8-Dimercaptooctansäure bei 140 bis 153°C/0,125mm Hg erhalten wird. Die Ausbeute entspricht 54,4% der Theorie, bezogen auf 6-Hydroxy-Zl '-octensäureester.

5 g 6,8-Dimercaptooctansäure wird in 50 ml Chloroform gelöst. Zu der so entstandenen Lösung wird 7,0 g flüssiges Isoamylnitrit hinzugefügt und das Ganze bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt.

Nach dieser Zeit nimmt die Lösung Scharlachfarbe an, was die Bildung des entsprechenden Salpetrigsäurediesters beweist.

Nachdem die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß war, wechselt ihre Farbe nach und nach in Gelb über. Das Lösungsmittel wird aus ihr durch Destillation abgetrennt, das erhaltene Destillat verfestigt und dann aus Petrolbenzin umkristallisiert, wobei 3-(l,2-Dithiacyclopentyl)-5-pentansäure mit einem Schmelzpunkt von 59 bis 61⁰C erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 2,7 g, was 54,5% der Theorie entspricht. Die Gesamtausbeute der 3-(l,2-Dithia-cyclopentyl)-5-pentansäure beträgt ungefähr 22,0% der Theorie, berechnet aus Adipinsäurealdehydäthylester.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3-(l,2-Dithiacyclopentyl)-5-pentansäure aus ' Adipinaldehydsäure-alkylestern, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst einen Adipinaldehydsäureester in an sich bekannter Weise mit einer Vinylhalogenid-Grignardlösung im Molverhältnis von Ester zum Vinylhalogenid wie 1:1,5 2 bis 5 Stunden umsetzt, dann das jeweils erhaltene Kondensationsprodukt in an sich bekannter Weise zu 6-Hydroxy-Zl'-octensäureester oder gegebenenfalls alkalisch weiter zur 6-Hydroxy-J '-octensäure hydrolysiert, diese in an sich bekannter Weise mit Thioharnstoff und einem Halogenwasserstoff 20 bis 30 Stunden auf etwa 110 bis 130⁰C erhitzt, das dabei erhaltene 6,8-Bis-isothiuroniumoctansäurehydrohalogenid mit Alkalilauge V₂ bis 1 Stunde bei etwa 100 bis 120° C hydrolysiert, die resultierende 6,8-Dimercaptooctansäure durch Einwirkung eines Alkylnitrits in einem inerten organischen Lösungsmittel nitrosiert und anschließend durch Erwärmen unter Rückfluß ringschließend oxydiert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Britische Patentschrift Nr. 796 563;

   USA.-Patentschrift Nr. 2 752 374;

   »Chemische Berichte«, 11. Jahrgang (1959);

   Houben — Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, Bd. IX, S. 902 (1955);

   »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 79, S. 1978 bis 1982 (1957);

   Wagner — Zook, »Synthetic Organic Chemistry«, 152, Ziff. 80 (1953);

   »The Journal of Biological Chemistry«, Bd. 232, S. 144 und 145 (1958).

   609 709/320 10. « © Bundesdruckerei Berlin