DE2946415A1 - Cephalosporinantibiotika - Google Patents

Description

GLAXO GROUP LIMITED, London W1Y 8DH / Großbritannien

Cephalosporinantibiotika Bee c Jh_-r e i b^u ng

Die Erfindung betrifft Cephalosporinverbindungen mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften«

Die Ceptalosporinverbindungen gemäß der vorliegenden Beschreibung sind unter Bezugnahme auf "Cepham" gemäß J. Amer. Chem. Soc, 1962, 84, 3400, benannt, wobei sich dor Ausdruck "Cephem" auf die Basis-Cephanstruktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Die Cephalosporinantibiotika werden bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien in Tieren und Menschen verursacht werden, in weitem Umfang verwendet und sie sind besonders nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, welche durcn Bakterien verursacht sind, die gegenüber anderen Antibiotika, wie Penioill.i.nverbindungen, resistent sind und bei der Behandlung von Penicillin-empfindlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das Wirksamkeit gegenüber sowohl gram-positiven als auch gramnegativen Mikroorganismen aufweist und es v/urde eine beträchtliche Forschungsarbeit auf die Entwicklung von verschiedenen 'jjypen von Breitband-Cephalosporinantibiotika gerichtet.

So ist beispielsweise in dem britischen Patent 1 399 086 eine neue Klasse von Cephalosporinantibiotika mit einer 7ß-(a-verätherten-Oxyinino)-acylainidogruppe, wobei die Oxyiminogruppe die syn-Konfiguration hat, beschrieben. Diese Klasse von antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen mit besonders hoher Stabilität für ß-Lactamaeen, welche durch verschiedene gram-negative Organismen erzeugt werden, ausgezeichnet.

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Sie Entdeckung dieser Klasse von Verbindungen hat zur weiteren iorsohung auf diesem Gebiet bei Versuchen angeregt, Verbindungen •it Terbeeserten Eigenschaften zu finden, beispielsweise gegen fcer.Mmmte Klassen von Organismen, besonders gram-negative Organismen. "

In dem britischen Patent 1 496 757 sind Cephalosporinantlbiotika mit einer 7ß—Acylamidogruppe der Formel A

R. C. CO. HH-

R'

₂}_m C (CH₂J_nCOOH ^tAJ

R^B

(worin R eine Thienyl- oder Furylgruppe ist; R und R können In weiten Grenzen variieren und beispielsweise Wasserstoffatome sein und m und η sind jeweils Null oder 1, cOrart, daß die Surame von m und η Null oder 1 ist) beschrieben, wobei die Verbindungen syn-Isomere oder Mischungen von syn- und anti-Isomeren, enthaltend wenigstens 90$ des syn-Isomeren, sir.d. Die 3-Stellur.g des Cephalosporinmoleküls kann unsubstltuiert sein oder einen von einer großen Vielzahl möglicher Substituenten, einschließlich beispielsweise des i-Methylpyridinium-2-yl-thioinethyl-Subetituenten enthalten. Es wurde gefunden, daß die dort beschriebenen Verbindungen eine gute Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen besitzen.

Andere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt bei weiteren Versuchen zur Auffindung von Antibiotika mit verbesserter Breitband-antibiotischer Aktivität und/oder hoher Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen. Derartige Entwicklungen umfaßten Variationen nicht nur der 7ß-Aoylamidogruppe der Formel A, sondern auch die Einführung speaieller Gruppen in der 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls.

So sind beispielsweise in dem belgischen Petsnt 852 427 Cephalosporlnantibiotlka beschrieben, welche in den allgemeinen Bereich des britischen Patents 1 399 086 fallen und worin die Gruppe R

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in der obigen Formel A durch eine Vielzahl von verschiedenen organischen Gruppen, einschließlich 2-Aminothiazol-4-yl ersetzt Bein kann und das Sauerstoffatom in der Oxyiminogruppe ist an eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gebunden, die ihrerseits durch beispielsweise oarboxy substituiert sein kann. In derartigen Verbindungen kann der Substituent in 3-Stellung in weitem Umfang variieren und kann u.a. eine gegebenenfalls substituierte heterocyclisch-Thioraethylgruppe sein. Viele Beispiele derartiger Gruppen sind in der genannten Beschreibung angegeben, einschließlich solcher, worin der heterocyclische Teil der Gruppe ein 3- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatome, ist, z.B. eine Pyridylgruppe, welche substituiert sein kann, beispielsweise durch eine niedrige Alkylgruppe.

Weiterhin sind in dem belgischen Patent 836 813 Cephalosporinverbindungen beschrieben, worin die Gruppe R in der obigen Formel A durch beispielsweise 2-Aminothiazol-4-yl ersetzt werden kann und die Oxyiminogruppe eine Hydroxyimino- oder blockierte Eydroxyiminogruppe, z.B. eine Methoxyiminogruppe, ist. In derartigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls substituiert durch eine Methylgruppe, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein kann durch irgendeinen aus einer großen Anzahl/ von nukleophilen Verbindungen, die dort beschrieben sind. Beispiele solcher Reste umfassen die Mercaptogruppe, welche an einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring gebunden sein kann, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt eus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten kann, z.B. ein jfyridylring, der gewtinschtenfalls durch beispielsweise eine niedrig-Alkylgruppe substituiert sein kann. In diesem obigen Patent wird derartigen Verbindungen, welche nur als Zwischenprodukte für die Herstellung von dort beschriebenen Antibiotika erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.

In der südafrikanischen Patentbeschreibung 78/1630 sind 3-Acetoxymethylcephalosporinantibiotika beschrieben, worin die Gruppe R in der obigen Formel A durch eine 2-Aminothiazol-4-yl-gruppe ersetzt sein kann und das Sauerstoffatom in der Oxyiminogruppe ist an eine Alkylgruppe gebunden, die durch eine Carboxygruppe (oder

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ein Salz oder Cj^-Alkylester davon), eine Nitrilgruppe oder ei ne Carbamoylgruppe substituiert ist.

In 2er südafrikanischen Patentbeschreibung 78/1870 sind Cephalosporinantibiotika beschrieben, worin die 7ß-Acylamido-Seitenkette u.a. eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(gegebenenfalls substit.-alkoxy imino) -ac et amid ogruppe ist und die 3-Stellung kann beispielsweise durch die Gruppe -CH₂Z substituiert sein, worin Z den Rest eines Nukleophils bedeutet; die Beschreibung enthält zahlreiche Beispiele derartiger Nukleophiler, einschließlich Schwefelnukleophilen, z.B. heterocyclisch-Thiomethylgruppen. Sie Beschreibung enthält unter zahlreichen anderen Beispielen Bezugnahmen auf Verbindungen, worin *ie oben erwähnte gegebenenfalls substituierte Alkoxyiminogruppe eine Carboxyalkoxyiminogruppe ist, z.B. die Carboxymethoxyiminogruppe.

Es wurde nun gefunden, daß durch eine geeignete Auswahl der (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamidogruppe in 7ß-Stellung in Kombination mit einer 1-Alkylpyridiniumthiomethylgruppe in der 3-Stellung_/ Cephalosporinverbindungen mit besonders vorteilhafter Aktivität (welche detaillierter weiter unten beschrieben ist) gegenüber einem weiten Bereich von üblicherweise aufretenden pathogenen Organismen erhalten v/erden können.

Die Erfindung betrifft Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel I

NH₂

C.CO.NH

N J N. ^ -⁰V-*

^XO.CH-.COOH
2 .

LJ.

(worin Ϊ® eine C-gebundene 1-C. .-Alkylpyridiniumgruppe bedeutet) und die nicht-toxischen Salze und nicht toxischen, netabolisch labilen Ester, sowie die 1-Oxide (vorzugsweise das 1S-Oxid)davon.

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Ee sei erwähnt, daß die Gruppe Y® an das Schwefelatom in 2-, 3— oder 4-Stellung des Pyridinringes gebunden sein kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind syn-Isomere. Die syn-isomere Form wird definiert durch die Konfiguration der Gruppe

—OCH₂ COOH

unter Bezugnahme auf die Carboxamidogruppe. In der vorliegenden Beschreibung ist die syn-Konfiguration strukturell bezeichnet als NH₀

COOH

Es sei erwähnt, daß - da die erfindungsgemäßen Verbindungen geometrische Isomere sind - eine gewisse Vermischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.

Die Erfindung umfaßt auch in ihrem Bereich die Solvate (besonders die Hydrate) der Verbindungen der Formel I. Sie umfaßt auch die Salze der Ester der Verbindungen der Formel I.

Die erfindungagemäßen Verbindungen können in tautomeren Formen existieren (beispielsweise in Bezug auf die 2-Aminothiazolylgruppe) und es sei erwähnt, daß derartige tautome^e Formen beispielsweise die 2-Iminothiazolinylform in den Bereich der Erfindung eingeschlossen sind. Darüberhinaus können die Verbindungen der obigen Formel I auch in alternativen zwitterionischen Formen existieren, beispielsweise, wenn die ^-.Carboxylgruppe protoniert und die Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert ist. Diese alternativen Formen sowie die Mischungen derartiger zwitterionischer Formen sind ebenfalls in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Breitband-antibioti-

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- ίο -

sehe Aktivität. Gegenüber gram-negativen Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich auf viele ß-Laotamase-erzeugende gram-negative Stämme. Die Verbinungen besitzen auch eine hohe Stabilität für ß-Lactaraasen, welohe durch eine Reihe von gram-netativen und gram-positiven Organismen erzeugt werden.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas-Organismen, z.B. Stämmen von Pseudomonas aeruginosa zeigen, sowie eine hohe Aktivität gegenüber verschiedenen Gliedern von Enterobacteriuceae (z.B. Stämme von Escherichia coil, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobr.oter oloacae, Serratia marcescens, Providence-Spezies, Proteus mirabilis und besonders indol-positive Proteus-Organismen, wie Protens vulgaris und Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus influenzae.

Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich sehr vorteilhaft mit denjenigen der Aminoglycoside, wie Amikacin oder Gentamicin, vergleichen. Insbesondere trifft dies auf ihre Aktivität gegenlfoer Stämmen von verschiedenen Pseudomonas-Organismen zu, welche für viele der existierenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen nicht empfindlich sind. Anders als die Aminoglycoside besitzen die Cephalosporinantibiotika normalerweise eine geringe Toxizität beim Menschen. Die Verwendung der Aminoglycoside in der Humantherapie ist beschränkt oder kompliziert durch die relativ hohe loxizität dieser Antibiotika« Die Cephalosporinantibiotika der Torliegenden Erfindung besitzen demnach wesentliche große Vorteile gegenüber den Aminoglycosiden.

Nicht-toxische Salzderivate, welche durch Reaktion von entweder einer oder beider Carboxylgruppen, welche in den Verbindungen der allgemeinen Pornel I vorhanden sind, gebildet werden könnsn, umfassen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (2.S. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Cclciunealze); Aminosäuresalze (z.B. Lysin- und Argininsalze); Salze

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organischer Basen (z.B. Procain-, Phenäthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin- und IT-Methylglucosaminsalze). Andere nicht-toxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze, beispielsweise gebildet mit Salzsäure, Bromwasserst off säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorhanden sein, welche mit beispielsweise einem PoIystyrolhaxz oder vernetzt em Polystyrol-divlnylbenzol- copolymerharz enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen, oder mit einem Carboxylgruppen enthaltenden Harz, z.B. Polyacrylsäureharz, gebildet werden. Lösliche Basensalze (z.B. Alkalimetallsalze, wie das Natriumsal*) der Verbindungen der Formel I können "bei den therapeutischen Anwendungen aufgrund der raschen Verteilung derartiger Salze in dem Kövper nach der Verabreichung verwendet werden. Wenn jedoch unlösliche Salze der Verbindungen I bei einer besonderen Anwendung gewünscht sind, z.B. zur Verwendung in Depotpräparaten, können derartige Salze in üblicher Yfeise, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen, gebildet werden.

Diese und andere Salzderivate, wie die Salze mit Paratoluolsulphon-und Methansulphonsäure, können als Zwischenprodukte bei r*.er Herstellung und/oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen der Formel I, beispielsweise bei den weiter unten beschriebenen Verfahren, verwendet werden.

Nicht-toxische, metabolisch labile Esterderivate, welche durch Veresterung von einer oder beider Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel I gebildet werden können, umfassen Acyloxyalkylester, z.B. niedrig-Alkanoyloxy-methyl- oder -äthylester, wie Aoetoxymethyl- oder -äthylester oder Pivaloyloxymethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfaßt die Erfindung in ihrem Bereich Verbindungen der Formel I in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente, d.h. physiologisch annehmbare Verbindungen, die, wie die metabolisch labiler. Ester, in vivo in die Stamm-antibiotische Verbindung der Formel I überführt werden.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen solche Verbin-

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düngen der Formel I, worin der C. ,-Alkylsubstituent in der Gruppe Y* eine Methylgruppe ist. Bevorzugt sind auch solche Verbindungen, worin die Gruppe Y* an das Schwefelatom in 2- oder 4-Stellung des Pyridinringes gebunden ist. Besonders bevorzugte erfindungagemäße Verbindungen umfassen daher die folgenden Verbindungen der Formel I und ihre nicht-toxischen Salze und nicht-toxischen metabolisch labilen Ester: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aniinothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-aoetamido]-3-(1-methylpyridinium-2-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-(iHnethylpyridinium-4-yltliiomethyl)-oeph-3-em-4-oarboxylat.

Andere erfindungsgemäße Verbindungen umfassen das 3-(1-Hethylpyridinium-3-ylthiomethyl)-Analoge der obigen zwei Verbindungen sowie die drei entsprechenden Verbindungen, worin der N-Substituent an dem Pyridiniumring eine Äthylgruppe ist.

Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung einer Reihe von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren verursacht werden, wie Infektionen des Respirationstrakts und des ürinärtrakts, verwendet werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel I, wie oben definiert, oder eines nicht-toxischen Salses oder nicht-toxischen, metabolisch IaL.Ilen Esters oder der 1-Oxide davon geschaffen, das umfaßt:
(A) die Acylierung einer Verbindung der Formel II

(II)

[I® let wie oben definiert; B ist >S oder ^S-X) (α- oder ß-); und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Steilung en

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verbindet, zeigt an, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph—3-em—Verbindung ist] oder eines Salzes, z.B. eines Säureadditionssalzes (gebildet mit beispielsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie Me than« eulfonsäure oder Toluol-p- sulfonsäure) oder eines N-SiIylderivats davon oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR¹ in 4-Stellung [worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy1-blockierende Gruppe ist, z.B. der Rest eines Ester-bildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines Ester-bildenden Phenols, Silanols oder Stannanols (wobei dieser Alkohol, Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält)] und mit einem assoziierten Anion A^ wie einem Palogenid, z.B. Chlorid oder Bromid, oder Trifluoracetatanion, mit einer Säure der Formel III

R³

A I

-CCOOH

N^ (III)

0. CH₂.COOR

(worin R eine Carboxy1-blockierende Gruppe bedeutet, wie beispielsweise für R beschrieben; und R ist eine Amino- oder geschützte Aminogruppe) uder mit einem dieser entsprechenden acylierenden Mittel;
(B) Reaktion einer Verbindung der Formel IV

R³

N ^H

^_C.CONH . .,

O.CH^COOR^4a

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(worin R^, B und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind; R* und R*^a unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxy1-blocklerende Gruppe bedeuten; und X ist ein austauschbarer Rest elx>.?8 Nukleophils, z.B. eine Acetoxy- oder Dichloracetoxygruppe oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod) oder eines Salzes davon mit einem Schwefelnukleoph.il, das zur Bildung der Gruppe -CH₂-S-Y^ (worin Y⁸ wie oben definiert ist) in der 3-Stellung dient; oder
(C) Alkylierung einer Verbindung der Formel V

COOR

(worin R^, B und die gestrichelten Linien wie oben definiert sind; Y ist eine C-gebundene Pyridylgruppe; und R^ und R sind in diesem Fall beide Carboxyl-blocki°rende Gruppen) mit einem C4 .-alkylierenden Mittel, das zur Einführung einer C, .-Alkylgruppe als Substituent an dem Stickstoffatom des Fyridinringes dient;

woraufhin - falls notwendig und/oder erwünscht - im jeweiligen fall irgendeine der folgenden Reaktionen

(D) in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden:

1) Umwandlung eines Δ-Isomere in das gewünscht«= Λ -Isomer£, ii) Reduktion einer Verbindung, worin B >S-»0 ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B >S ist;

ill) Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz oder eine nicht-toxische, metabolisch labile Esterfunktion; It) Oxidation einer Verbindung, worin B >S ist, zur Eildung einer Verbindung, worin B >S-+ O ist und

τ) Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender und/oder N-sohützender Gruppen.

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Bei den oben beschriebenen Verfahren sind die Cephalosporin-Ausgangsmaterialien vorzugsweise Verbindungen, worin die gestrichelte Linie Ceph-3-em-Verbindungen bedeutet.

Die Reaktion sollte in Gegenwart einer Base bewirkt werden, wenn ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II verwendet wird.

Acylierende Mittel, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Derartige acylierende Mittel können durch Reaktion einer Säure III oder eines Salzes davon mit einem halo^enierenden Mittel, z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden.

Die Acylierungen unter Verwendung der Säurehalogenide können in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedien bewirkt werden, zweckmäßig bei Temperaturen von -50 bis +50⁰C, vorzugsweise -20 bis +30⁰C, falls erwünscht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Geeignete Reaktioncmedien umfassen wäßrige Ketone, wie wäßriges Aceton, Ester, wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Hethylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril oder Mischungen von zwei oder mehreren derartiger Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z.B. Triäthylainin oder Dimethyl anilin), anorganische Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane, wie niedrig-1 ,2-Alkylenoxide (z.B. Äthylenoxid oder Propylenoxid), welche den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Säuren der Formel III können selbst als acylierende Mittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Die Acylierungen unter Verwendung der SäurenIII werden in erwünschter Weise in Gegenwart eines kondensierenden Mittels durchgeführt, beispielsweise eines Carbodiimide, wie N,IJ^l-Dicyclohexylcarbodiimid oder H-Äthy 1-li·-JT-dimethylaminopropylcarbodiimld, einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazoliumperohlarat.

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Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten der Säuren der Formel III "bewirkt werden, wie beispieleweise einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. gebildet mit Pimelinsäure oder mit

JiElogeneinemrSaeisensäureester, wie einem nledrig-Alkylhaloformiat). Gemischte Anhydride können auch mit Fhosphorsäuren (z.B. Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B.Toluol-p-sulfonsäure) gebildet werden. Ein aktivierter Ester kann zweckmäßig in situ gebildet werden unter Verwendung von beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines kondensierenden Mittels, wie oben erwähnt. Alternativ kann ein aktivierter Ester vorgebildet werden.

Sie Aoylierungsreaktlonen, bei denen die freien Säuren oder deren oben erwähnte amidbildende Derivate angewandt werden, werden in erwünsohter Weise In einem wasserfreien Reaktionsmedium bewirkt, B.B. Methylenohioria, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril.

Falls gewünscht, können die obigen Acylierungsreaktionen in Gegenwart eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt werden.

Sie Säuren der Formel III und die diesen entsprechenden acylierenden Mittel können gewünschtenfalls in Form ihrer Säureaäctitlonssalze hergestellt oder angewandt werden. So können beispielsweise Säurechloride zweckmäßig als ihre Hydroohloridsalze und die Säurebromide als ihre Hydrobromldsalze verwendet werden.

Bei dem Verfahren(B) kann das Schwefelnukleophile zum Austausch eines weiten Bereichs von Substituenten X bei dem Cephalosporin der Formel IV dienen. Bis zu einem gewissen Grade steht die Leichtigkeit des Austausches zu dem pK -Wert der Säure HX,von der der Substituent stammt, in Bezug. So neigen Atome/oder Gruppen Z₉ welohe von starken Säuren stammen, im allgemeinen dazu, leichter ausgetauscht zu werden als Atome oder Gruppen von schwächeren Säuren. Die Leichtigkeit dee Austausches steht auch bis zu einem gewlesen Grad zn der genauen Identität des Schwefelnukleo-

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phiIs in Beziehung. Das letztere ITukleophile kann beispielsweise in Form des geeigneten Thions oder Thiolats verwendet werden.

Der Austausch von X durch das Schwefelnukleophil kann zweckmäßig durch Aufrechterhaltung der Reaktanten in Lösung oder Suspension bewirkt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Verwendung von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4-, Moläquivalenten des liukleophils bewirkt.

Nukleophile Austauschreaktionen können zweckmäßig an solchen Verbindungen der Formel IV durchgeführt werden, worin der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, beispielsweise wie weiter unten erläutert, ist.

Acyloxygruppen

Verbindungen der Formel IV, worin X eine Acetoxygruppe ist, sind zweckmäßige Ausgangsmaterialien zur Verwendung bei der nukleophilen Austauschreaktion mit dem Schwefelnukleophil. Alternative Austauschmaterialien in dieser Klasse umfassen Verbindungen der Formel IV, worin X der Rest einer substituierten Essigsäure, beispielsweise Chloressigsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure ist.

Die Austauschreaktionen an Verbindungen der Formel IV mit X-Substituenten dieser Klasse, besonders im Falle, daß X eine Acetoxygruppe ist, können durch die Anv/esenheit von Jodid- oder Thiocyanationtn in dem Reaktionsmedium erleichtert werden.

Der Substituent X kann auch von Ameisensäure, einer Halogenameisensäure, wie Chlorameisensäure, oder einer Caraminsäure stammen.

Bei Verwendung einer Verbindung der Formel IV, worin X eine Acetoxygruppe oder substituierte Acetoxygruppe bedeutet, ist es im allgemeinen erwünscht, daß die Gruppe R in Formel IV ein Wasserstoffatom ist und daß B -^S bedeuten soll. In diesem Falle wird die Reaktion vorteilhaft in einem wäßrigen Medium, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 5 bis 8, besonders 5,5 bis 7, durchgeführt. Diese pH-Bereiche können erzielt werden, falls notwendig, durch Zugabe einer Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Srd-

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alkalimetallhydroxide oder -bicarbonate, wie Natriumhydroxid oäer -bicarbonat. Eine Base wird im allgemeinen verwendet, wenn die Verbindung der Formel IY in Form des Säureadditionssalzes rorliegt.

Das oben erwähnte Verfahren unter Verwendung der Verbindungen der Formel IV, worin I der Rest einer substituierten Essigsäure ist, kann durchgeführt werden, wie dies in dem britischen Patent 1 241 657 beschrieben ist.

Bei Verwendung von Verbindungen der Formel IV, worin X eine Acetoxygruppe ist., wird <Ue Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von 30 - 110°C, vorzugsweise von 50 bis 80⁰C, durchgeführt.

Halogene

Verbindungen ler Formel IV, worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, können auch zweckmäßig als Ausgangsmaterialien bei der nukleophilen Austauschreaktion mit dem Scnwefelnukleophil verwendet werden. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel IV In dieser Klasse kann B>S-»O bedeuten und R^" kann eine Carobxylblockierende Gruppe sein. Die Reaktion wird.zweckmäßig in einem nicht-wäßrigen Medium bewirkt, das vorzugsweise eines oder mehrere organische Lösungsmittel umfaßt, vorteilhaft polarer Natur, wie Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester, z.B. Äthylaoetat, Amide, z.B. Formamid oder Ν,Ν-Dimethylformamid oder Ketone, z.B. Aceton. Andere geeignete organische Lösungsmitxel sind des näheren in deiü britischen Patent 1 326 531 beschrieben. Das Reaktionsmedium sollte weder extrem sauer noch extrem basisch sein. Im Falle von Reaktionen, welche an Verbindvazgen der Formel IV durchgeführt werden, worin R^" und R*^a Carboxyl-blockierende Gruppen sind, wird das 3-(1-IIethylpyridinium)-thiomethylproduict als das entsprechende Halogenidsalz gebildet, das gewünschtenfalls einer oder mehrerer Ionenaustausohreaktionen unterworfen werden kann, um ein Salz mit dem gewünschten Anion zu erhalten.

Bei Verwendung von Verbindungen der Formel IV, worin X ein Halogenatom wie oben beschrieben ist, wird die Reaktion zv/sckuöSig bei einer Temperatur von -20 bis +50⁰C, vorzugsweise 0 bis +30⁰O

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durchgeführt,

Bei dem obigen Verfahren (C) wird die Verbindung der Formel V vorteilhaft mit einem C^-alkylierenden Mittel mi+ der Formel R⁰Z¹ durchgeführt, worin R^c eine C^-Alkylgruppe ist und Z« ist eine abgehende Gruppe, v/ie ein Halogenatom (z.B. Jod, Chlor oder Brom) oder eine Hydrocarbylsulfonatgruppe (z.B. Mesylat oder Tosylat). Alternativ kann ein Di-(C₁ ^-alkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat, als alkylierendes Mittel verwendet werden. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur in dem Bereich von 0 bis 60°C, vorteilhaft 20 bis 30⁰C, durchgeführt. Die Reaktion kann zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran, einem Amid, z.B. Dimethylformamid oder einem halogenieren Kohlenwasserstoff, z.B. Pichlormethan, bewirkt werden. Alternativ kann, wo das alkylierende Mittel unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, dieses Mixtel selbst als Lösungsmittel dienen. Jodmethan ist ein bevorzugtes Alkylierungsmittel.

Die Verbindung der Formel V, welche als Ausgangsmaterial bei dem Verfahren (C) verwendet wird, kann beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV (wie oben definiert) mit einem geeigneten Schwefelnukleophil in analoger Weise zu der nukleophilen Austaoschreaktion, welche in Bezug auf das Verfahren (B) beschrieben ist, hergestellt werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines säureentfernenäen Mittels, z.3. einer Base, wie oben in Bezug auf das Verfahren (B) beschrieben, durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, welche beispielsweise unverändertes Cephalosporin-Ausgansmaterial und andere Substanzen enthalten kann, durch eine Reihe von Verfahren, einschließlich Umkristallisation, Ionophorese, Säulenohr omatographle und Verwendung von Ionenaustauschern (beispielsweise Chromatographie an Ionenaustauschharze) oder makrovernetzten Harsen abgetrennt werden.

Ein Δ -Cephalosporinesterderivat, das nach dem erfindungsgenäöen Verfahren erhalten wurde, kann in das entsprechende A⁵-Derivat überführt werden, beispielsweise duroh Behandlung desA²-Estere

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- 20 mit einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin.

Ein Ceph-2-em-Realrtionsprodukt kann auch oxidiert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-i-oxid zu ergeben, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z.B. Peressigsäwe oder Ketaohlorperbenzoesäure; das entstandene SuIfoxid kann gewünschtenfalls anschließend reduziert werden, wie dies weiter unten besohrieben ist, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeoen.

Wenn eine Verbindung erhalten wird,worin B >S-*0 ist, so kann diese in das entsprechende Sulfid überführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulphonium- oder Alkoxysulphoniumsalzes, das in situ durch Reaktion mit beispielsweise Aoetylchlorid im Falle eines Acetoxysulphoniumsalzes hergestellt wurde, wobei die Reduktion beispielsweise mit Natriumdithlonit oder mit Jodidion, wie in einer Lösung von Kaliumiodid in einem wassermischbaren Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20° bis +50⁰C durchgeführt werden.

Die metaboliech labilen Esterderivate der Verbindungen der Formel I können durch Reaktion einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit einem geeigneten verestemden Mittel, wie einem Acyloxyalkylhalogenid (z.B. Jodid), zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton und anschließend, falls notwendig, durch Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen hergestellt werden.

Die Basensalze der Verbindungen der Formel I können durch Reaktion einer Säure der Formel I mit der entsprechenden Base gebildet werden. So können beispielsweise die Natrium- oder Xaliussalze unter Verwendung des entsprechenden 2-Ä'thylhexanoat- oder Hydrogencarbonatsalzes, hergestellt werden. Die Säureadditionsealze können durch Reaktion einer Verbindung der Formel I oder eines metabolisch labilen Esterderivats davon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.

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Die 1-Qxide können durch Oxidation des entsprechenden 1-Sulfids, z.B. mit einer Persäure, hergestellt werden.

Wem eine Verbindung der Formel I als eine Mischung von Isomeren erhalten wird, so kann das syn-Isomere beispielsv/eise durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung, werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel III und entsprechende Säurehalogenide und -anhydride in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen von syn-isomeren und entsprechenden anti-Isomeren, enthaltend wenigstens 90$ des syn-isomeren, verwendet.

Die Säuren der Formel III und die Verbindungen der Formel IV, worin X eine Acetoxygruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Methoden, die in der südafrikanischen Patentbeschreibung 78/1630 beschrieben sind.

Wenn X ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) in Formel IV let, so können die Ceph-3-en-Ausgangsverbindungen in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsv/eise durch Halogenierung eines 7ß-geschützt-Amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäureester-1ß-oxids, Entfernung der 7ß-Schutzgruppe, Acylierung der entstandenen 7ß-Aminoverbindung zur Bildung der gewünschten 7ß-Acylamidogruppe, z.B. in analoger Weise zu obigem Verfahren (A) und anschließende Reduktion der 1ß-0xidgruppe, später in der Reihenfolge. Dies ist in dem britischen Patent 1 326 531 beschrieben. Die entsprechenden Ceph-2-em-Verbindungerx können gemäß der Hethode der niederländischen veröffentlichten Patentanmeldung 6 902 013 durch Reaktion einer 3-Methyl-ceph-2-em-Verbindung mit N-Bromsuccinimid zur Bildung der entsprechenden 3-Bromo-methyΙο eph-2-em-Verbindung hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel IV, worin X Acyloxygruppen anders als die Aoetoxygruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Acylierung der entsprechenden 3-Hydroxymethyl-Verbindungen, welche

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beispielsweise durch Hydrolyse der geeigneten 3-Acetoxymethyi-Yerbindungen hergestellt werden können, z.B. wie dies in den taitisohen Patenten 1 474 519 und 1 531 212 beschrieben ist.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können in üblicher Weise liergestellt werden, beispielsweise durch nukleophilen Austausch der entsprechenden 3-Acetoxymethyl-Verbindung mit dem geeigneten Hukleophil. Eine weitere Methode zur Herstellung der Ausgangs-■aterialien der Formel II umfaßt die Abspaltung der Schutzgruppe einer entsprechenden geschützten 7ß-Amino-Verbindung in üblicher Weise, z.B. unter Verwendung von FCIc.

Sb sei erwähnt, daß es bei manchen der obigen Umwandlungen notwendig sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen im Molekül der fraglichen Verbindung zu schützen, um unerwünschte ITebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während irgendeiner der obigen Reaktionsfolgen notwendig sein, die HHp-Gruppe ties Aminothiazolylteils zu schützen, beispielsweise durch Tritylierung, Acylierung (z.B. Chloracetylierung), Protonierung oder eine andere übliche Methode. Die Schutzgruppe kann dann in Irgendeiner geeigneten Weise, welche nicht den Abbau der gewünschten Verbindung verursacht, entfernt werden, z.B. im Falle einer Tritylgruppe durch Verwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure, z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloreeeigsäure oder Trlfluoressigsäure oder Verwendung einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure oder liischungen solcher Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser oder im Falle einer Chloracetylgruppe, durch Behandlung mit Thioharnstoff.

Carboxyl-blockierende Gruppen, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I oder bei der Herstellung der notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind in gewünschter Welse Gruppen, welche leicht in einem geeigneten Stadium der Reaktionsfolge zweckmäßig in der letzten Stufe abgespaltet werden. Es kann jedooh in manchen Fällen zweckmäßig sein, nicht-toxische metabollsoh labile Carboxyl-blockierende Gruppen, wie Acylorymethyl- oder -äthylgruppen (z.B. Acetoacymethyl oder -äthyl oder

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Pivaloyloxymethyl) zu verwenden und diese in dem Endprodukt "beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel I zu ergeben.

Geeignete Carboxyl-blockierende Gruppen sind in der Fachwelt gut bekannt und eine Liste von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen ist in dem britischen Patent 1 399 086 enthalten. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxyoarbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl; und niedrig-Haloalkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Carboxyl-blockierende Gruppe(n) können anschließend entfernt werden durch irgendeine geeignete literaturbekannte Methode; so ist beispielsweise in vielen Fällen säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse anwendbar, wie enzymatisch katalysierte Hydrolysen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Protonmagnetische Resonanzspektren (p.m.r.) 3ind eingefügt, wo es zweckmäßig ist und wurden bei 100 Mz bestimmt. Die Integrale sind in Übereinstimmung mit den Zuordnungen und die Zeichen der Kupplungskonstanten wurden nicht bestimmt; s = Singulett, d = Düblett und m = Multiplett.

Beispiel 1

(6R«7R)-7-[(Z)-2-(2-Aninothiazol-4--yl)-2-(carboxymethoxvinino)-aoetamido]-3-(i-methylpyridinium-2-ylthiomethyl)-o9ph-3-em-4-carboxylat, iTatriunsalz

0,6 g 1-Methyl-pyrid-2-thion wurden zu einer gerührten Lösung von 1,7 g (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-acetoxyiaethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-dinatriumealz (beschrieben in Beispiel 5 der südafrikanischen Patentbeschreibung 78/1650) in 2,1 ml Wasser gegeben. Der pH-Yfert der Lösung wurde auf etwa 6,5 mit Natriumhydrogencarbonat eingestellt vor der Zugabe von 2,9 g Natriumiodid. Die entstandene Mischung wurde gerührt und während 5 1/2 Stunden auf 65⁰C erwärmt. Nach

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dem Abkühlen wurde die entstandene Mischung tropfenweise zu 200 ml Aceton gegeben, was einen festen Stoff ergab, der isoliert und mit Diäthyläther gewaschen und dann als Lösung in Wasser auf eine Amberlite XAD-2-Säule, welche in Wasser hergestellt war, gegeben wurde. Das Eluieren erfolgte mit Wasser und wäßrigem Äthanol. Durch Eindampfen einer Vereinigung der geeigneten Fraktionen erhielt man nach dem Triturieren mit Diäthyläther 0,7 g der Titelverbindung als festen Stoff,A_max (pH 6 Puffer) 243 nm (E^_om 321),_Amax 308 nm (E#_n 203); ^ _maz (NujoEl) 2500-3700 (-IiH₁-UH₂), 1770 (ß-Lactam), 1670, 1540 (7-COHK), 1610 cm"¹ (-CO₂ ^θ).

Beispiel 2

a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-bromomeihyl-7-[(Z)-2-(t-butoxycarbony lmethoxy imino)-2-(2-tri ty laminothiazol-4-yl)-acetamido j-cetih.-3-em-4-carboxylat

1»1 g (Z)-2-(t-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure (beschrieben in Beispiel 3 der südafrikanischen Patentbeschreibung 78/1630) wurde zu einer gerührten Lösung von 0,46 g Phosphorpentachlorid in 20 ml Di chlorine than bei -20⁰C gegeben. Die Lasung wurde während 40 Minuten bei -15⁰C ί gehalten. Nach 30 Hinuten wurde noch 0,05 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Lösung wurde auf -20⁰C gekühlt und 0,6 al Triäthylamin wurden zugesetzt. Die Lösung wurde während 5 Minuten bei -20⁰C gerührt und dann zu einer gerührten Lösung von 1 g Dirhenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-bromomethyl-ceph-3-em-4-carboxylsthydrochloridsalz in 20 ml Dichlormethan, enthaltend 0,3 ml Triethylamin bei-20°C gegeben. Die Temperatur überschritt während der Zugabe nicht -20⁰C. DJe Mischung wurde 10 Minuten lang bei -20⁰C gerührt und dann während 45 Minuten auf 22⁰C erwärmt. Die Misohung wurde mit 25 ml Wasser und 20 ml Dichlormethan verdür-r-t und geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde einmal mit Dichlormethan rückgewaschen. Die organische Phase wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die v/äßrige Phase wurde rückgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit verdünnter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieser wurde mit Diisopropylather trituriert, filtriert

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und im Vakuum bei 6O⁰C während 2 Stunden und anschließend bei Zimmertemperatur über Nacht getrocknet und ergab 1,7 g Titelver-[cc]²¹ -28° (o 1,0 CHCl₃); A_inf (Äthanol) 239 nm, E^

252; 260 nm, E^_ffl 196; 265,? nm, E^ 193; 273 nm, e]^ ,„,.

b) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-r(Z)-2-(t-butoxycarbonylmethoxy lmino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido1-3-(1-meth7l- pyridinium~4-ylthionethyl)-ceOh-3-etii-4-carboxylat-bromid

Eine Mischung von 1,48 g des Produkts von Stufe a) und 0,19 g N-Methylpyrid-4-thion in 15 ml Tetrahydrofuran wurde 3 Stunden bei 22⁰C gerührt und dann während 18 Stunden bei 5⁰C stehengelassen. Die Mischung v/urde mit 60 ml Äther unter Rühren verdünnt, auf O⁰C geküMt und dann filtriert. Der feste Stoff wurde mit Äther gev/aschen, gesammelt und im Vakuum bei 60⁰C während 1 Stunde getrocknet und ergab 1,5 g Titelv^rbindung [a]^ -56° (c_ 1,0,

CHCl,); j\_ma_ (Äthanol) 306,5 nm e1^_ 230; }{*„+ 260 nm, iq£ J max Λα* ι cm lnx

Jjl/» ΛΤ*. ΟΧς -Mm TP'/°

1cm ¹⁷³J ^{255 nm}' ^Elcm ²⁸¹·

c) (6R_t7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carbox'/methoyyimino)-acetaaido]-3-(i-nietfi\^TlOvridiniutn-4-ylthiocietiivl)-cerih-5-em-4-carboxylat, Bis-hydrochloridsals

Eine Lösung von 1,33 g des Produkts der Stufe b) in einem Gemisch von 16 ml Trifluoressigsäure und 5 ml Anisol wurde während 1 Stunde bei O⁰C gerührt. Es wurden 1,5 ml V/asser zugegeben und die Mischung v/urde 15 Hinuten gerührt und dann eingedampft. 2er Rückstand wurde mit Äther trituriert and der feste Stoff wurde abfiltriert und getrocknet. Dieser feste Stoff (0,95 g) v/urde iü 5 ml Ameisensäure gelöst und 0,25 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 21⁰C gerührt und dann filtriert. Der feöte Stoff wurde mit etwasAmeisensäure gewaschen. Das Piltrat und die V/aschflüssigkeiten wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton trituriert und der feste Stoff wurde abfiltriert, mit etwas Aceton gewaschen und im Vakuum bei 60⁰C während 1 Stunde getrocknet und ergab 0,76 g der Titelverbindung als Monoacetonsolvat, [α]!² -20° (c 0,8, pH 7 Puffer); _Λιη&χ (pH 6 Puffer) 231,5 nm J 526; 253 nm E^_m 232; 304,5 nm, E^_m 378.

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Beispiel 3

a) Diphenylmethyl-(6R, 7R)-7-amino-3-( 1-methylp.yrldlnlum~4-.vl thio methyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-bromid

500 mg Dlphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-bromomethylceph-3-em-4-car'uoxylat-hydrochlorid wurden In 20 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0,14 ml Triäthylamin behandelt. Nach dem Rühren während ca. 5 Minuten bei etwa O⁰C wurde die Lösung geklärt und mit 150 mg N-Methylpyrid-4-thion behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann während 16 Stunden bei O⁰C stehengelassen. Der weiße feste Stoff wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran und Diäthyläther gewaschen und im Vakuum bei Umgebungstemperatur während 16 Stunden getrocknet und ergab 500 mg der Titelverbinduing, X (DMSO-dg) 1,26 (d, Pyridinium-protonen "benachbartzu NMe), 2,09 (d, Pyridinium-proconen) 3,01 (s, CH.Phg), 4,88 (d, J 5Hz, 7-H), 5,08 (d, J 5Hz, 6-H), 5,77 (s, 3-CH_p und NMe), 6,15 und 6,50 (m, 2-H₂).

b) Diphenylmethyl-(6R_t7R)-7-[(Z)-2-(t-buto3L^carbonyl-methoxy lmino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido1-3-(1-methyl- pyridlnium-»4-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-halogenid

0,42 g 2-(t-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure wurde zu einer gerührten Lösung von 0,19 g Phosphorpentachlorid in 10 ml Dichlormethan bei -10⁰C gegeben. Die Lösung wurde während 30 Minuten bei -10°C gerührt und 0,25 ml Triäthylamin wurde zugesetzt. Die Lösung wurde während 5 Minuten bei -5⁰C gerührt und dann zu einer gerührten Mischung von 0,45 g des Produkts von Stufe a) in 5 ml Dichlormethan bei O⁰C gegeben. Die Mischung, welche sich auflöste, wurde auf 21 °C erwärmt, während 2 Stunden gerührt und 16 Stunden bei 5⁰C stehengelassen. Die Mischung wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt; die wäßrige Phase wurde gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther trituriert, der feste Stoff wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum bei 60⁰C getrocknet und ei\~ab 0,55 g Titelverbindung, deren spektroskopische und chromatographische Eigenschaften denjenigen des Produkts von Beispiel 2b) ähnelten. Die Schutzgruppe der Titelverbindung kann wie in Bei-

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spiel 2 c) "beschrieben, entfernt werden und ergibt (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-ylthioniethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, Bie hydrochloridsalz.

Beispiel 4 f-

a) Diphenylmethyl-( 1S, 6R,7R, 2'Z)-3-bromomethyl-7-[2-Vbutoxycarbonylmethoxy imino )-2-(2-trity la:ninothiazol-4-yl)-acetamido]-oeph-5-em-4-carboxylat-1-oxid

1»63 g (Z)-2-(t-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(2-tritylamino~ thiazol-4-yl)-essigsäure wurden zu einer gerührten Lösung von 0,69 g Phosphorpentachlorid in 25 ml Di chlorine than bei -15⁰C gegeben. Die lösung wurde während 35 Hinuten bei -15⁰C ^5° gehalten. Die Lösung wurde auf -20⁰C gekühlt und 0,9 ml Triäthylamin wurde zugesetzt. Die Lösung wurde während 5 Minuten bei -20⁰C gerührt und dann zu einer gerührten Lösung von 1,7 g (1S,6R,7R)-7-Amino-3-bromomethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxidhydrobromidsalz in 25 ml Dichlormethan, enthaltend 0,5 ml Triäthylamin bei -2O⁰C gegeben. Während der Zugabe überschritt die Temperatur nicht -15°C. Die Mischung wurde während 10 Minuten bei -15⁰C gerührt und dann während 45 Minuten auf 21⁰C erwärmt. Die Mischung wurde mit 40 ml Wasser und 30 ml Dichlormethan verdünnt und geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die v/äßrige Schicht wurde mit Dichlormethan gewaschen. Die organische Phase wurde mit verdünnter Hatriumbicarbonatlösung gewaschen und die v/äßrige Phase wurde rüekgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit verdünnter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaun eingedampft. Dieser wurde durch eine Säule von Kieyelgel 60 Siliciumdioxid (ca.100 g) mit Äthylacetat/Petroläther (60-8O⁰C)-Mischungen'schräg eluiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Schaum eingedampft und ergaben 2,1 g Titelverbindung, deren spektroskopische und chromatographische Eigenschaften denjenigen ähnelten wie unten in Beispiel 5 a) beschrieben.

b) Diphenylmethyl-(iS.6R_f 7R)-7-

iDlno)-2-(2-tritvlaninothiasol-4-yl)-acetaniido]-3-( "^!--r.:etbvl·- pyridinium-4-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-"brouiia-1-ü^id

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Eine Lösung von 1,9 g des Produkts von Stufe a) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,3 g F-Methylpyrid-4-thion behandelt. Die Mischung, welche sich verfestigte, wurde mit 30 ml Tetrahydrofuran verdünnt und während 2 1/2 Stunden bei 21⁰C berührt. Lie Mischung wurde 17 Stunden lang bei 5⁰C gehalten, mit 50 ml Äther verdünnt und filtriert. Der feste Stoff wurde mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 1,96 g Titelverbindung, [a]£¹ -35° (c 1,4, CHCl₃); A_max (Äthanol) 308 nm, E^_m 143; Jl₁₁₁₁, 260 nm, e]£ 166.

c) Dlphenylmethyl-(6R_t7R)-7-[ (Z)-2-(t-butoxycarbon.vlnethoxy lmlno)-2-(tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-methylOyridin- ium-4-ylthiomethyl)-oeph-3-em-4-carboxylat-halogenid

Eine Mischung von 0,32 g des Produkts der Stufe b), 0,24 g gepulvertem wasserfreiem Kaliumiodid und 2 ml Aceton wurde gerührt und auf -3⁰C gekühlt. Es wurden 0,1 ml Acetylchlorid zugegeben und die Mischung wurde während 1 Stunde bei O⁰C gerührt und dann zu einer Lösung von 0,12 g Natriummetabisulfit in 15 ml V/asser gegeben. Die Mischung wurde während 15 Minuten bei 21⁰C gerührt und dann filtriert. Der fesüe Stoff wurde mit Wasser und Äther gewaschen und im Vakuum während 1 Stunde bei 45⁰C getrocknet und ergab 0,25 g Titelverbindung, deren spektroskopische und ohromatographische Eigenschaften denjenigen des Produkts von Beispiel 2 b) ähnelten. In der Titelverbindung kann die Schutzgruppe wie in Beispiel 2 c) beschrieben, entfernt v/erden ur.a es ergibt sich (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxjmethoxyimino)-acetamido]-3-(1-meThylpyridinium-4-ylthiomethyl)-oeph-3-em-4-carboxylat, Bis-hydrochloridsalz.

Beispiel 5

a) Diphenylmethyl-(iS,6R_t7R)-3-broEomethyl-7-[(Z)-2-(t-butc:croarbonyl-methoxyimino)-?-(2-(2-tritylaminothiazol-4-y!^-acetamido] -ceph^-em^-carboxylat-i -oxid

Eine Lösung von 0,23 g 85^-iger Hetachlorperbenzoesäure in 20 -1 1,2-Dichloräthan wurde zu einer gerührten Lösung von 0,99 g des Produkts des Beispiels 2 a) in 30 ml 1,2-Dichloräthan, die bei -10⁰C gehalten wurde, gegeben. Die Lösung wurde während 1 Stunde

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auf 20⁰C erwärmt. Es wurde mehr Hetachlorperbenzoesäure (0,02 g) zugesetzt und die Lösung wurde während einer halben Stunde bei 20⁰C gerührt. Die Lösung wurde einmal mit wäßriger Natriummetabisulfitlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Äthylacetatextrakc der wäßrigen Phase vereinigt, mit frischer Natriummetabisulfitlösung, Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch eine Säule von Kieselgel 60 Siliciumdioxid (etwa 60 g) in Äthylacetat/Petroläther (60-80⁰C) (1:1) eluiert. Geeignete Fraktionen wurden gesammelt, vereinigt und eingedampft und ergaben einen Schaum, der mit Diisopropylather trituriert i.-urde. Der feste Stoff wurde durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet und ergab 0,5 g Titelverbindung, [cc]£¹ -2,2° (£ 0,9, CHCl₅); Ä™«^ (Äthanol) 267,5 nm, Έ,¥° 169; ιλ <_.· 238 nm, eJ'° 221; Ainf ^{272>5 nm}' ^E1cm ¹⁶⁶·

b) Diphenylmethyl-(iS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(t-butoxyoarbonylmethox7-lmlno)-2-(2-trit7laminothiazol-4—yl)-aoetamido]-3-(wrid-4-~vlthiomethyl)-ce"Dh-3-em-4-carboxylat-1-oxid

Eine Mischung von 0,36 g des Produkts der Stufe \ a), 0,12 g fein verteiltem Calciumcarbonat (Calofort U) und 0,06 g 4-Μβχ-captopyridin in 12 ml Aceton wurde gerührt und 90 Hinuten zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit etwas Aceton gev.'aschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit en v.'urden zu einem Schaum eingedampft, der zwischen Äthylacetat und V/asser erteilt wurde. Die wäßrige Phase wurde/Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieses Material wurde an Silicagel unter Verwendung von Chloroform, enthaltend Äthanol (2^) unter Zusatz von Methanol (Ofj-5^) als Eluiermittel chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 0,12 g Titelverbindung, [cc]²¹ -2° (£ 0,76, Chloroform); Λ_Μ (Äthanol) 255 nm, E^_m 251; A_inf 265 nm E^_m 245; A_irf

272,5 nm, EjJ_1n 232.

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c) Dlphenylmethyl-(iS_t6R,7R)-7-[(Z)--2-(t-butoyyoarbon,vlir.ethox7-lmino )-2- (2-trity larninothiazol-4-y 1 )-acetamido ] -3- (1 -methy 1-pyrldinium-4-ylthiomethyl)-oeph-3-em-4-oarbonxylat-.iodid-1-oxid

Eine lösung von 55 mg des Produkts der Stufe b) in 0,5 ml Jodmethan wurde während 2 Stunden bei 21⁰C stehengelassen. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther trituriert. Der feste Stoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit etwas Äther gewaschen und im Vakuum während 1 Stunde bei 50⁰C getrocknet und ergab 43 mg Titelverbindung, deren spektroskopieohe und chromatographische Eigenschaften denjenigen des Produkts von Beispiel 4 b) ähnelten. In der Titelverbindung kann die Schutzgruppe wie in Beispiel 2c) beoohrieben, entfernt werden und man erzielt (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamidο]-3-(1-methylpyridiaium-4-y1-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, Bis-hydrochloridsalz.

Beispiel 6

(1S_t6R_<7R)-[(Z)-2-(2-Aminothiazo>4-y])»Z-^arboxymethoxyiciino)-aoetamido]-3-(1-pethylpyridiniuin-4-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-oarboxylat-1-oxid-dihydrochlorid

1,13 g des Produkts von Beispiel 4b) wurden mit 4 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsäure bei O⁰C während 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und das verbleibende Öl wurde mit Äther trituriert. Der niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen und ergab 0,8 g eines festen Stoffes. Dieser wurde in 4 ml Ameisensäure gelöst und es wurden 0,2 ml Salzsäure zugegeben. Die Mischrjig wurde während 30 Hinuten bei 21⁰C gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde nit Ameisensäure ausgelaugt und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton behandelt und ergab 535 mg Titelverbindung [u]£² -8° (o 0,83, pH 7 Puffer^ A_n^ (pH 6 Puffer) 230,5 mn (E]J_1n 323)_; 258 nm (E^_m 242), 303,5 nm

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Pharmazeutische Formulierungen

Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können zur Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise formuliert werden in Analogie zu anderen Antibiotika und die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine antibiotische Verbindung gemäß der Erfindung, angepaßt zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, enthalten. Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung in üblicher Weise mittels irgendwelcher etwa notwendiger pharmazeutischer Träger oder Exzipienten angeboten werden.

Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosis-Containern, falls notwendig alt einem zugesetzten Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung vorliegen.

Gewünsentenfalls können solche Pulverformulierungen eine geeignete nicht-toxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder zu sichern, da3 wenn das Pulper mit Wasser zubereitet wird, der pH-Wert der entstandenen wäßrigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Ease in dem Wasser, mit dem das Pulver zubereitet v/ird, enthalten sein. Die Base kann beispielsweise είηβ anorganische Base, wie natriumcarbonat, ITatriumbicarbonat oder Natriumacetat, oder eine organische Base, wie Lysin oder Lysinacetat sein.

Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, z.Ii. enthaltend übliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.

Zur Medikation der Augen und Ohren können die Präparate als

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einzelne Kapseln, in flüssiger oder halbfester Form vorliegen oder können als Tropfen verwendet v/erden.

Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können beispielsweise als intramammale Präparationen, entweder mit Langzeit-wirkenden oder kurzv/irkcnden Grundlagen formuliert sein.

Die Zusammensetzungen können von 0,1$ aufwärts, z.B. 0,1 bis 99$ des aktiven Materials in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten umfassen, sollte jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg aktiven Bestandteil enthalten. Die Dosierung, wie sie für einen Erwachsenen in der Humanmedizin verwendet wird, liegt vorzugsweise in dem Bereich von 500 bis 6000 mg/Tag in Abhängigkeit von der Verabrei chungsart und der Häufigkeit derselben. Beispielsweise sollten bei einem Erwachsenen in der Humanmedizin 1000 bis 3000 mg pro Tag, intravenös oder intramuskulär verabreicht, normalerweise ausreichen. Be^-*. der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.

Die antibiotischen Verbindungen gemäß der Erfindung können in Kombination init anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, beispielsweise Penicillinen oder anderen Cephalosporinen, verabreicht werden.

Die folgenden Formulierungen erläutern, wie die erfindungE-emäßen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingebracht werden können.

A. Formulierung zur Injektion

Formulierung pro Fläsohchen

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-ylthiomethy1)-ceph-3-em-4-carboxylat 1,00 g

Natriumcarbonat, wasserfrei 112 mg

Methode

Das sterile Cephalosporinantibiotikum wird mit sterilem Natriumcarbonat unter aseptischen Bedingungen vermischt. Man füllt

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sterilem aseptisch, in Glasfläschchen unter einem Schutzmantel vonYStickstoff. Die Fläschchen werden unter Verwendung von Gummiplättchen oder -stopfen, welche durch Aluminiumverschlüsse in Position gehalten werden, verschlossen, wodurch ein Gasaustausch oder Eindringen von Mikroorganismen verhindert wird. Das Produkt wird zubereitet, indem kurz vor der Verabreichung in Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten sterilen Träger gelöst wird.

B. Formulierung zur Injektion

Steriles (6R,7R)-7-(](Z)-2-(2-AmiE.othiazol-4-yl)-2-(carboxyniethoxyimino)-acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-mononatriumsalz wird in Glasfläschchen gefüllt derart, daß jedes Pläschchen eine Henge äquivalent 500 mg antibiotischer Säure enthält. Das Pullen wird aseptisch, unter einer Schutzschicht von sterilem Stickstoff vorgenommen. Die Pläachchen werden unter Verwendung von Gummischeiben odtr -stopfen, welche durch. Aluminiumverschlüsse festgehalten werden, verschlossen, wodurch ein Gasaustausch oder Eindringen von Mikroorganismen verhindert wird. Das Produkt wird zubereitet, indem in Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneter, sterilen Träger kurz vor der Verabreichung aufgelöst wird.

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Claims (9)

1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr E. Assn.an.i - Dr. R. koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipi.-lng. F. Kiingsei&en - Dr. F. Zu

   PATENTANWÄLTE

   8OOO München 2 3rjuhausstra0e 4 Telefon Sammel Nr 22 53 41 Telegramme Zumpat Telex 529979

   CE 272
   10/bs

   GLAXO GROUP LIMITED, London / Großbritannien

   PatentansTjrüche 1 J Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel I

   (D

   (vorin Y* eine C-verknüpfte 1-G_1u.-Alkylpyridiniumgruppe ist) und deren nicht-toxische Salze und nicht-toxische, metabolisch labile Ester und 1-Oxide.
2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Ir eine C-verknüpfte 1-Methylpyridiniumgruppe ist.
3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, vorin r* eine 1-C₁ ,-Alkylpyridiniumgruppe ist, v;elche an das benachbarte Schwefelatom Xr. 2- oder 4-Stellung des Pyridinringes gebunden i3t.
4. 4. (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-Aminothia^.ol-4-yl)-2-carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-(i-methylpyridiniuni-2-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat.
5. 5. Die nicht-toxischen Salze der Verbindung gemäß Anspruch 4.
6. 6. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-yl-thiomethy1)-ceph-3--4-o«i.<«,let. 030 022/0766
7. 7. Die nicht-toxischen Salze der Verbindung gemäß Anspruch 6.
8. 8. (1S, 6R,7R)-7-[ (Z)-2-(l-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-ylthiome-'-ayl)-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid und dessen nicht toxische Salze.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer antibiotisehen Verbindung der allgemeinen Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder ei nes nicht-toxischen Salzes oder nicht-toxischen, metabolisch labilen Esters oder 1-Oxids davon, dadurch gekennzeichnet, daß man A) eine Verbindung der Formel II

   (II)

   (worin Ύ wie in Anspruch 1 definiert ist; B >S oder >S—^O ist und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellung miteinander -verbindet, anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist) oder ein Salz oder ii-Silyl- derivat davon oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR in 4-Stellung (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy1-blockierende Gruppe ist) und mit einem assoziierten Anion A® , mit einer Säure der Formel III

   R³

   S N

   \ / CCOOH

   0.CH₂COOR

   ρ "T

   (worin R eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet und R^ eine Amino- oder geschützte Aminogruppe ist) oder mit einem entsprechenden Acylierungsmittel acyliert;
   oder daß man

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   _₃_

   eine Verbindung der Formel IV
   .3

   -CH_nX

   (IV)

   (worin R^, B und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind; Ir und IT"^a können unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxy-blockLerende Gruppe sein; und X ist ein austauschbarer Rest eines Nukleophils) oder «in Salz davon mit einem Schwefelnukleophil, das zur Bildung der Gruppe-S-Y® (worin Y® wie oben definiert ist) in 3-Stellung dient, umsetzt oder daß mau
   C) eine Verbindung der Formel
   «3

   Γ..Γ.Ω.ΝΗ

   Il

   4a
   0.CH₂COOR

   (worin R , B und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind; R* und R^"^a beide Carboxy 1-blockierende Gruppen bedeuten; und Y
   let eine C-gebundene Pyridylgruppe) mit einem C.. .-alkylierenden Mittel, das zur Einführung einer C₁ .-Alky!gruppe als Substituent an dem Stickstoffatom des Pyridinrings dient, alkyliert;
   woraufhin man - falls notwendig und/oder erwünscht - im jeweiligen Fall irgendeine der folgenden Reaktionen in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchführt:

   i) Umwandlung eines Δ -Isomers in das gewünschte Δ -Isomere, ii) Reduktion einer Verbindung, worin B >S—^O ist, zu einer Verbindung, worin B >S ist,
   iii) Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nicht-toxisches Salz

   Θ30022/0766

   oder eine nicht-toxische, metabolisch labile Esterfunktion, iv) Oxidation einer Verbindung, worin B >S ist_x zur Bildung einer Verbindung, worin B >S-»0 ist, und

   ▼) Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender und/oder N-schützender Gruppen·

   9· it.Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Humanoder Veterinärmedizin," enthaltend eine antibiotische Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten.

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