DE3342317A1 - Cephalosporin-antibiotika - Google Patents

Description

Case CE 360

GLAXO GROUP LIMITED
London W1Y 8DH, England

Cephalosporin-Antibiotika

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen bei Cephalosporinen. Insbesondere betrifft sie neue Cephalosporinverbindurigen und Derivate davon mit wertvoller antibiotischer Aktivität.

Die Cephalosporinverbindungen gemäß vorliegender Beschreibung werden unter Bezugnahme auf "cepham" nach J.Amer.Chem.Soc., 1962, 84, 3400, bezeichnet, wobei der Ausdruck "Cephem" sich auf die Cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung bezieht.

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Cephalosporin-Antibiotika werden in großem Umfang bei der Behandlung von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien in Menschen und Tieren verursacht werden, verwendet und sind besonders nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Bakterien verursacht sind, welche für andere Antibiotika, wie Penicillinverbindungen, resistent sind, und bei der Behandlung von Penicillin-empfindlichen Patienten. In vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporin-Antibiotikum zu verwenden, welches Aktivität gegenüber sowohl grampositiven als auch gramnegativen Mikroorganismen aufweist, und es wurde eine bedeutende Forschungsarbeit auf die Entwicklung verschiedener Typen von Breitband-Cephalosporin-Antibiotika gerichtet.

So ist beispielsweise in der GB-PS 1 399 086 eine neue Klasse von Cephalosporin-Antibiotika beschrieben, die eine 7ß-(oc-veretherte-0ximino)-acylamidogruppe enthalten, wobei die Oximinogruppe die syn-Konfiguration aufweist. Diese Klasse von antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einer Reihe von grampositiven und gramnegativen Organismen verbunden mit einer besonders hohen Stabilität für ß-Lactamasen, die durch verschiedene gramnegative Organismen erzeugt werden, gekennzeichnet.

Die Entdeckung dieser Klasse von Verbindungen hat die weitere Forschung auf demselben Gebiet zu Versuchen angeregt, Verbindungen zu finden, welche verbesserte Eigenschaften haben, beispielsweise gegenüber besonderen Klassen von Organismen, insbesondere gramnegativen Organismen.

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In der GB-PS 1 604 971 ist eine große Vielzahl von Cephalosporin-AntiMotika beschrieben, worin die Seitenkette in 7ß-Stellung ausgewählt sein kann unter anderem aus einer 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(veretherten-oxyimino)-acetamido-Gruppe, worin die verethernde Gruppe unter sehr vielen möglichen Bedeutungen eine Alkylgruppe, substituiert durch eine Cycloalkylgruppe, sein kann, obgleich keine speziellen Beispiele für Verbindungen mit einer solchen Gruppe vorhanden sind. Die Gruppe in 3-Stellung kann auch ausgewählt sein aus einer großen Anzahl von Alternativen, und ein möglicher Substituent ist eine Thiomethylgruppe, substituiert durch eine gegebenenfalls substituierte, 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe, mit einem oder mehreren Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen.

In der GB-PA 2027691A sind Cephalosporin-Antibiotika beschrieben, worin die 7ß-Seitenkette eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (veretherte-oxyimino)-acetamidogruppe ist, wobei die verethernde Gruppe eine Carboxyalkyl- oder CarboxycycIoalkylgruppe ist. Der 3-Substituent ist eine Gruppe der Formel -CHpSY, worin Y ein Kohlenstoff-gebundener, 5- oder 6-gliedriger, heterocyclischer Ring mit wenigstens einem Stickstoffatom ist, der durch eine C^^-Alkylgruppe substituiert sein kann.

Es wurde nun gefunden, daß durch Auswahl einer syn-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylmethoxy-iminoacet- amidogruppe in der 7ß-Stellung in Kombination mit bestimmten Gruppen in 3-Stellung Cephalosporinverbindungen mit einer besonders vorteilhaften Aktivität (im folgenden detaillierter beschrieben) gegenüber

einem großen Bereich von üblicherweise auftretenden, pathogenen Organismen erhalten werden können.

Infolgedessen werden Cephalosporin-Antibiotika der allgemeinen Formel (I)

NH

\—

S N

Il

-CO.NH

OCH

COOH

(worin Y ein Kohlenstoff-gebundener, 5- oder 6-gliedriger, ungesättigter, heteroeyeIischer Ring mit wenigstens einem Stickstoffatom ist, wobei dieser Ring auch ein oder mehrere Schwefelatome enthalten kann und/oder durch eine oder mehrere C-^-Alkyl-, Oxo-, Hydroxy- oder Carbamoylmethylgruppen substituiert sein kann) und nichttoxische Salze und nichttoxische, metabolisch labile Ester davon geschaffen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind syn-Isomere. Die syn-isomere Form wird definiert durch die Konfiguration der -0.CH₂ ——<I -Gruppe in bezug auf die Carboxamidogruppe. In der vorliegenden Beschreibung wird die syn-Konfiguration strukturell als

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bezeichnet. Es sei erwähnt, daß, da die erfindungsgemäßen Verbindungen geometrische Isomere sind, eine gewisse Vermischung mit dem entsprechenden anti-Isomeren auftreten kann.

Die Erfindung umfaßt in ihrem Bereich auch die Solvate, besonders die Hydrate, der Verbindungen der Formel (I). Sie umfaßt auch in ihrem Bereich die Solvate von nichttoxischen Salzen der Formel (I) und nichttoxische Salze und Solvate von nichttoxischen, metabolisch labilen Estern der Verbindungen der Formel (I). Es sei erwähnt, daß die Solvate pharmakologisch annehmbar sein sollen.

In der obigen Formel (I) kann der durch Y dargestellte, heterocyclische Ring beispielsweise 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten und gewünschtenfalls ein Schwefelatom; besondere Beispiele für diese heterocyclischen Gruppen schließen ein ImidazoIyI, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl, TetrazoIyI, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazinyl und Thiazolidinyl. Der heterocyclische Ring kann, falls gewünscht, durch eine oder mehrere (z.B. eine bis drei) C^^-Alkyl-Cz.B. Methyl), Oxo-, Hydroxy- oder Carbamoylmethylgruppen substituiert sein. Alkyl- oder

Carbamoylmethyl-Substituenten können beispielsweise an das Stickstoffheteroatom(e) gebunden sein.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen Breitbandantibiotische Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo. Sie haben eine gute Aktivität gegenüber sowohl grampositiven als auch gramnegativen Organismen einschließlich vieler ß-Lactamase erzeugender Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität für ß-Lactamasefy welche durch eine Anzahl von gramnegativen und grampositiven Organismen erzeugt werden.

Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine gute Aktivität gegenüber Stämmen von Staphylococcus aureus-und Staphylococcus epidermidis-Species einschließlich Penicillinase erzeugender Stämme dieser grampositiven Bakterien aufweisen. Dies ist verbunden mit einer guten Aktivität gegenüber verschiedenen Gliedern der Enterobacteriaceae (z.B. Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis und Indol-positiver Proteus-Organismen, wie Proteus vulgaris, Proteus morganii und Providence-Species) und Stämmen von Haemophilus influenzae und Acinetobacter calcoaceticus wie auch Aktivität gegenüber gewissen Stämmen von Pseudomonas-Species. Diese Kombination von hoher Aktivität gegenüber grampositiven Organismen mit hoher Aktivität gegenüber gramnegativen Organismen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, ist besonders ungewöhnlich.

Nichttoxische Salzderivate, welche durch Reaktion der in den Verbindungen der Formel (I) vorhandenen Carboxylgruppe oder durch Reaktion von irgendeiner sauren

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'ό ό 41 ό 1

Hydroxylgruppe, welche an der heterocyclischen Gruppe Y vorhanden sein kann, gebildet werden können, umfassen anorganische Basensalze, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalze); Aminosäuresalze (z.B. Lysin- und Argininsalze) und andere Salze organischer Basen (z.B. Procain-, Phenylethylbenzylamin-, Dibenzylethylendiamin-, Ethanolamin-, Diethanolamin- und N-Methylglucοsaminsalze) . Andere nichttoxische Salzderivate schließen ein Säureadditionssalze, z. B. gebildet mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salptersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure. Falls passend, können die Verbindungen auch in zwitterionischer oder innerer Salzform sein. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, welche mit beispielsweise einem Polystyrolharz oder vernetzten! Polystyroldivinylbenzol-Copolymerharz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen, oder mit einem Harz, enthaltend Carboxylgruppen, z.B. einem Polyacrylsäureharz, gebildet wurden. Lösliche Basensalze (z.B. Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel (I) können bei therapeutischen Anwendungen verwendet werden aufgrund der raschen Verteilung solcher Salze im Körper nach der Verabreichung. Wo jedoch unlösliche Salze der Verbindungen (I) bei einer besonderen Anwendung gewünscht werden, z.B. bei der Verwendung in Depotpräparaten, können solche Salze in üblicher Weise, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen, gebildet werden.

Es sei erwähnt, daß die Gruppe Y eine positive Ladung tragen kann, z.B. wenn Y eine 1-Methylpyridinium-2-yl-Gruppe ist,und wenn dies der Fall ist, muß die posi-

ORiGlNAL

tive ladung durch eine negative Ladung ausgeglichen sein. So können die Verbindungen Betaine sein, so daß

die negative Ladung durch eine -COO -Gruppe in 4-Stellung geliefert wird. Alternativ kann die negative La-

dung durch ein Anion A geliefert werden; ein solches Anion wird nicht toxisch sein und kann von irgendeiner der oben beschriebenen Säuren stammen, welche nichttoxische Salzderivate bildet.

Nichttoxische, metabolisch labile Esterderivate, welche durch Veresterung der Carboxylgruppe in der Stammverbindung der Formel (I) gebildet werden können, umfassen Acyloxyalkylester, z.B. Niedrigalkanoyloxy-methyl- oder -ethylester, wie Acetoxy-methyl- oder -ethyl- oder Pivaloyloxymethy!ester, und Alkoxycarbonyloxyalkylester, z.B. Niedrigalkoxycarbonyloxyethylester, wie der Ethoxycarbonyloxyethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten schließt die vorliegende Erfindung in ihrem Bereich die Verbindungen der Formel (i) in Form von anderen physiologisch annehmbaren Äquivalenten ein, d.h. physiologisch annehmbaren Verbindungen, welche, wie die metabolisch labilen Ester, in vivo in die stammantibiotische Verbindung der Formel (I) überführt werden.

Diese und andere Salze und Esterderivate, wie die Salze mit Toluol-p-sulfon- und Methansulfonsäure oder die Ester mit t-Butyl- oder Diphenylmethyl-veresternden Gruppen, können als Zwischenverbindungen bei der Herstellung und/oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen der Formel (I), beispielsweise bei den unten beschriebenen Verfahren, verwendet werden.

HRiRiMA!

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen solche, worin Y bedeutet: eine 1-Methylpyridinium-2-yl-, 1-Methylpyridinium-4-yl-, 1-Methyltetrazol-5-yl-, 1-Methylpyridinium-3-yl-, 1,2-Dimethylpyrazolium-3-yl-, 1 ^-Dimethylimidazolium^-yl-, 1-Methylpyrinidinium-2-yl-, 1-Carbamoylmethylpyridinium-4-yl-, 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl- oder 4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl-Gruppe. Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylmethoxyiminoacetamido]-3-[(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat und seine nichttoxischen Salze.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in tautomeren Formen existieren (beispielsweise in bezug auf die 2-Aminothiazolylgruppe oder in bezug auf einen 3-Substituenten, wie eine 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl-Gruppe), und es sei erwähnt, daß solche tautomeren Formen in den Bereich der Erfindung eingeschlossen sind.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, welche durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, wie Infektionen des Respirationstrakts und Infektionen des Urinärtrakts, verwendet werden.

Gemäß einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

[worin Y wie oben definiert ist, B ~^S oder (α- oder ß- ist); die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, zeigt an, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung

-1

ist; R bedeutet Wasserstoff oder eine Carboxylblockierende Gruppe, z.B. den Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannanols (wobei dieser Alkohol, Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält) oder eine symmetrische oder gemischt-Anhydrid-blockierende

ρ Gruppe, stammend von einer geeigneten Säure; und R bedeutet eine Amino- oder geschützte Aminogruppe] oder von deren Salzen geschaffen, welches umfaßt

(A) die Acylierung einer Verbindung der Formel (II)

(II)

COOR^J

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(worin Y, B, die gestrichelte Linie und R wie oben definiert sind) oder eines Salzes, z.B. eines Säureadditionssalzes (gebildet mit beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure oder Toluol-4-sulfonr-säure) oder eines 7-N-Silylderivats davon, oder, alternativ (worin Y ein quaternäres Stickstoffatom enthält), einer entsprechenlen Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COO in 4-Stellung, mit einer Säure der Formel (III)

R²

^00Η

Kl

(worin R wie oben definiert ist) oder einem Salz davon oder mit einem dementsprechenden acylierenden Mittel;

(B) Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)

Iv'

(worin R , R , B -und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind und X ein austauschbarer Rest eines Nucleophils, z.B. eine Acetoxy- oder Dichloracetoxygruppe oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, ist) oder eines Salzes davon mit einem Schwefelnucleophil, das zur Bildung der Gruppe -CH₂SY (worin Y wie oben definiert ist) in 3-Stellung dient; oder

(C) wenn Y in der erfindungsgemäßen Verbindung ein C₁ , -Alkyl-substituiertes- oder Carbamoylmethylsubstituiertes-quaternäres Stickstoffatom in dem heterocyclischen Ring enthält, Reaktion einer Verbindung der Formel (V)

COOR¹ ρ

(worin R , B und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind; R in diesem Fall eine Carboxyl-blockierende Gruppe ist; und Y' einen Kohlenstoff-gebundenen, 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring mit einem tertiären Stickstoffatom bedeutet) mit einem C₁^- Alkylierungsmittel oder einem Carbamoyl-methylierenden Mittel, das zur Einführung einer C, ^-Alkylgruppe oder einer Carbamoylmethylgruppe als Substituent an dem tertiären Stickstoffatom in dem heterocyclischen Ring von Y¹ dient; worauf, falls notwendig und/oder erwünscht, im jeweiligen Fall irgendeine der folgenden Reaktionen in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt wird:

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(i) Überführung eines Δ -Isomeren in das gewünschte Δ -Isomere;

(ii) Reduktion einer Verbindung, worin B ^S —* 0 ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B ^S ist;

(iii) Überführung einer Carboxylgruppe in eine nichttoxische, metabolisch labile Esterfunktion; (iv) Bildung eines nichttoxischen Salzes; und

(v)Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierenden und/oder N-schützenden Gruppen.

Bei dem obigen beschriebenen Verfahren (A) ist das Ausgangsmaterial der Formel (II) vorzugsweise eine Verbindung, worin B ^S ist und die gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-Verbindung bedeutet.

Wenn die Gruppe Y in Formel (II) geladen ist, z.B. wie in einer N-Alkylpyridiniumgruppe, und die Verbindung

1 1

eine Gruppe der Formel -COOR (worin R wie oben definiert ist) in 4-Stellung enthält, so schließt die Ver-

bindung ein assoziiertes Anion E ein, wie ein Halogenid-^ z.B. Chlorid-oder Bromid-, oder ein Trifluoracetatanion.

Acylierende Mittel, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Derartige acylierende Mittel können hergestellt werden durch Reaktion einer Säure (III) oder eines Salzes davon mit einem halogenierenden Mittel, z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid.

Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden können in wäßrigen oder nichtwäßrigen Reaktionsmedien, zweckmäßig bei Temperaturen von -50 bis +50⁰C, vorzugsweise -40 bis +30⁰C, durchgeführt werden, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wäßrige Ketone, wie wäßriges Aceton, wäßrige Alkohole, wie wäßriges Ethanol, Ester, wie Ethylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril, oder Mischungen von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z.B. Triethylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane, wie Niedrig-1,2-alkylenoxide (z.B. Ethylenoxid oder Propylenoxid), welche den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Säuren der Formel (III) können selbst als acylierende Mittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (i) verwendet werden. Acylierungen unter Verwendung der Säuren (III) werden wünschenswerterweise in Anwesenheit eines kondensierenden Mittels, z.B. eines Carbodiimis, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-γ-dimethylaminopropylcarbodiimid, einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-perchlorat, durchgeführt.

Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten von Säuren der Formel (III) durchgeführt werden, wie z.B. einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B.gebildet mit Pivalinsäure oder mit einem Chlorameisen-

säureester, wie einem Niedrigalkylhaloformiat). Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren gebildet werden (z.B. Phosphor- oder Phosphorigesäure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B. Toluol-4- sulfonsäure). Ein aktivierter Ester kann zweckmäßig in situ gebildet werden unter Verwendung von beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines kondensierenden Mittels, wie oben erwähnt. Alternativ kann der aktivierte Ester vorgebildet werden.

Acylierungsreaktionen, welche die freien Säuren oder ihre oben erwähnten, amidbildenden Derivate umfassen, werden wünschenswerterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Eine alternative Methode der Aktivierung ist beispielsweise, indem eine Säure der Formel (III) mit einer Lösung oder Suspension umgesetzt wird, die durch Zusatz eines Carbonylhalogenids, insbesondere Oxalylchlorid oder Phosgen, oder eines Phosphorylhalogenids, wie Phosphoroxychlorid, zu einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, der ein Niedrigacyl-tert.-amid, wie N,N-Dimethy!formamid, enthält, vorgebildet wurde. Die aktivierte Form der Säure der Formel (III) kann dann mit einer 7-Aminoverbindung der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, umgesetzt werden. Die Acylierungsreaktion kann zweckmäßig bei Temperaturen von -50⁰Ms +5O⁰C, vorzugsweise -4O³Ms +3O⁰C, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise wie oben beschrieben (z.B. Dimethylanilin), durchgeführt werden.

Falls erwünscht, können die obigen Acylierungsreaktionen in Gegenwart eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt werden.

Die Säuren der Formel (III) und die diesen entsprechenden acylierenden Mittel können gewünschtenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und verwendet werden. So können beispielsweise die Säurechloride zweckmäßig als ihre Hydrochloridsalze und Säurebromide als ihre Hydrobromidsalze verwendet werden.

Bei dem obigen Verfahren (B) kann das Schwefelnucleophile zum Austausch einer großen Vielzahl von Substituenten X aus dem Cephalosporin der Formel (IV) verwendet werden. Bis zu einem gewissen Ausmaß ist die Leichtigkeit des Austausches mit dem pKa-Wert der Säure HX, von der der Substituent stammt, verbunden. So neigen Atome oder Gruppen X, welche von starken Säuren stammen, im allgemeinen dazu, leichter ausgetauscht zu werden als Atome oder Gruppen, welche von schwächeren Säuren stammen. Die Leichtigkeit des Austausches steht auch in gewissem Umfang zu dem genauen Charakter des Schwefelnucleophils in Beziehung. Das letztere Nucleophil kann beispielsweise in Form eines geeigneten Thiols oder Thions verwendet werden.

Der Austausch von X durch das Schwefelnucleophil kann zweckmäßig bewirkt werden, indem die Reaktanten in Lösung oder Suspension gehalten werden. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Verwendung von 1 bis 10 MoI-Äquiv. des Nucleophils durchgeführt.

Nucleophile Austauschreaktionen können zweckmäßig an solchen Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, worin der Substituent X ein Halogenatom oder

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eine Acyloxygruppe, beispielsweise wie weiter unten besprochen, ist.

Acyloxygruppen

Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe ist, sind zweckmäßige Ausgangsmaterialien zur Verwendung bei der nucleophilen Austauschreaktion mit dem Schwefelnucleophil. Alternative Ausgangsmaterialien in dieser Klasse umfassen Verbindungen der Formel (IV), worin X der Rest einer substituierten Essigsäure, z.B. Chloressigsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure, ist.

Austauschreaktionen an Verbindungen (IV), welche X-Substituenten aus dieser Klasse besitzen, insbesondere in dem Fall, wenn X eine Acetoxygruppe ist, können durch die Anwesenheit von Jodid- oder Thiocyanationen im Reaktionsmedium erleichtert werden.

Der Substituent X kann auch von Ameisensäure, einer Halogenameisensäure, wie Chlorameisensäure, oder einer Carbamidsäure stammen.

Wenn eine Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, worin X eine Acetoxy- oder substituierte Acetoxygruppe bedeutet, ist es im allgemeinen erwünscht, daß die Gruppe R in der Formel (IV) ein Wasserstoffatom ist und daß B ^S bedeutet. In diesem Fall wird die Reaktion vorteilhafterweise in einem wäßrigen Medium durchgeführt .

Unter wäßrigen Bedingungen wird der pH-Wert der Reaktionslösung vorteilhaft in dem Bereich von 6 bis 8 gehalten, falls notwendig durch Zugabe einer Base. Die

Base ist zweckmäßig ein Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxid, oder -bicarbonat, wie Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat.

Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe ist, wird die Reaktion zweckdienlich bei einer Temperatur von 10°bis 110⁰C, vorzugsweise 20°bis 80⁰C, durchgeführt.

Halogene

Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Chlor-, Bromoder Jodatom ist, können ebenfalls zweckmäßig als Ausgangsmaterialien bei der nucleophilen Austauschreaktion mit dem Schwefelnucleophil verwendet werden. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) in dieser Klasse kann B zweckmäßig^S bedeuten und R kann eine. Carboxyl-blockierende Gruppe bedeuten. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem nichtwäßrigen Medium durchgeführt, das vorzugsweise ein oder mehrere organische Lösungsmittel, vorteilhaft polarer Natur, umfaßt, wie Ether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester, z.B. Ethylacetat, Amide, z.B. Formamid und Ν,Ν-Dimethylformamid, und Ketone, z..B. Aceton. Andere geeignete, organische Lösungsmittel sind detaillierter in der GB-PS 1 326 531 beschrieben. Das Reaktionsmedium soll weder extrem sauer noch extrem basisch sein.

Im Falle von Reaktionen, welche an Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, worin R eine Carboxyl-blockierende Gruppe ist und die sich ergebende Y-Gruppe ein quaternäres Stickstoffatom enthält, wird das Produkt als entsprechendes Halogenidsalz gebildet, das gewünschtenfalls einer oder mehreren Ionenaustauschreaktionen unterworfen wird, um ein Salz mit dem gewünschten Anion zu erhalten.

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Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Halogenatom, wie oben beschrieben, ist, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von -20° bis +60°, vorzugsweise Cf bis +30⁰C, durchgeführt.

Wenn das eintretende Nucleophil nicht eine Verbindung mit einem quaternisierten Stickstoffatom ergibt, wird die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Säure ausspülenden Mittels, beispielsweise einer Base, wie Triethylamin oder Calciumcarbonat, durchgeführt.

Bei dem obigen Verfahren (C) wird die Verbindung der Formel (V) vorteilhaft mit einer Verbindung der Formel R^Z umgesetzt, worin R-⁵ eine C^^-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel HpNCOCHp- ist und Z eine austretende Gruppe ist, wie ein Halogenatom (z.B. Jod, Chlor oder Brom) oder eine Hydrocarbylsulfonatgruppe, z.B. Mesylat- oder Tosylatgruppe. Alternativ kann ein Di-C₁ λ-alkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat, als alkylierendes Mittel verwendet werden. Jodmethan ist als alkylierendes Mittel bevorzugt und Jodacetamid ist als carbamoylmethylierendes Mittel bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60⁰C, vorteilhaft 20 bis 30⁰C, durchgeführt. Wenn das alkylierende Mittel unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, wie im Falle von Jodmethan, kann dieses Mittel selbst als Lösungsmittel dienen. Alternativ kann die Reaktion zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie einem.Ether, z.B. Tetrahydrofuran, einem Amid, z.B. Dimethylformamid, einem Niedrigalkanol, z.B. Ethanol, einem Niedrigdialkylketon, z.B. Aceton, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, oder einem Ester, z.B. Ethylacetat.

Die bei dem Verfahren (C) als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel (V) kann beispielsweise hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) (wie oben definiert) mit einem geeigneten Schwefelnucleophil in analoger Weise zu der nucleophilen Austauschreaktion, die in bezug auf Verfahren (B) beschrieben wurde. Gewünschtenfalls kann das obige Nucleophil in Form eines Metallthiolatsalzes verwendet werden.

Wenn X in Formel (IV) Halogen ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Säure spülenden Mittels, z.B. einer Base, wie Triethylamin oder Calciumcarbonat, durchgeführt.

Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch, das beispielsweise unverändertes Cephalosporin-Ausgangsmaterial und andere Substanzen enthält, durch eine Vielzahl von Verfahren einschließlich Umkristallisieren, Ionophorese, Säulenchromatographie und Verwendung von Ionenaustauschern (z.B. durch Chromatographie an lonenaustauschharzen) oder makrovernetzten Harzen abgetrennt werden.

Ein Δ -Cephalosphorinesterderivat, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wurde, kann in das entsprechende, gewünschte Δ^-Derivat überführt werden, beispielsweise durch Behandlung des Δ -Esters mit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin.

Wenn eine Verbindung erhalten wird, worin B _2T~S—? 0 ist, kann diese in das entsprechende Sulfid überführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, das in situ hergestellt wurde durch Reaktion mit bei-

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spielsweise Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes, wobei die Reduktion durch beispielsweise Natriumdithionit oder durch Jodidionen, wie in einer Lösung von Kaliumiodid in einem wassermischbaren Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20° bis .+50⁰C durchgeführt werden.

Metabolisch labile Esterderivate von Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon mit dem geeigneten, veresternden Mittel, wie einem Acyloxyalkylhalogenid oder Alkoxycarbonyloxyalkylhalogenid (z.B. Jodid), zweckmäßig in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton,und anschließend, falls notwendig, durch Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen.

Basensalze der Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion einer Säure der Formel (I) mit einer geeigneten Base gebildet werden. So können beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze unter Verwendung des betreffenden 2-Ethylhexanoat- oder Hydrogencarbonatsalzes hergestellt werden. Säureadditionssalze können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats davon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) als Gemisch von Isomeren erhalten wird, so kann das syn-Isomere beispielsweise durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden.

Zur Verwendung als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und die amidbildenden Derivate davon, wie die dementsprechenden Säurehalogenide und -anhydride, vorzugsweise in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen der syn-isomeren und der entsprechenden anti-Isomeren, die mindestens 90% des syn-isomeren enthalten, verwendet.

Säuren der Formel (III) und ihre Derivate können hergestellt werden durch Veretherung einer Verbindung der Formel (VII)

R²

C.COOR (VII)

OH

(worin R wie vorstehend definiert ist und R Wasserstoff oder eine Carboxy1-blockierende Gruppe bedeutet) oder eines Salzes davon,durch selektive Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

T.CH₂ <J (VIII)

(worin T ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom; eine Sulfatgruppe; oder eine SuIfonatgruppe, wie p-Toluolsulfonat, bedeutet) und durch anschließende Entfernung irgendwelcher Carboxyl-blockierender Gruppen R . Die Abtrennung der Isomeren kann entweder vor oder nach einer solchen Veretherung bewirkt werden. Die Veretherungsreaktion wird zweckmäßig in Gegenwart

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einer Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, vorgenommen und wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dirnethylsulfoxid, einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Ν,Ν-disubst.-Amid, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Unter solchen Bedingungen ist die Konfiguration der Oxyiminogruppe durch die Veretherungsreaktion im wesentlichen unverändert. Die Reaktion soll in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wenn ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (VII) verwendet wird. Die Base sollte in ausreichender Menge verwendet werden, um die fragliche Säure rasch zu neutralisieren.

Säuren der Formel (III) können auch hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IX)

R²

(ix)

CO. COOR⁴

2 4
(worin R und R wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (X)

H₂N.O.CH₂ <l (X)

und anschließende Entfernung irgendwelcher Carboxylblockierender Gruppe R und, falls notwendig, Auftrennung der syn- und anti-Isomeren.

Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechen den Säurehalogenide und -anhydride und Säureadditions salze durch übliche Methoden, beispielsweise wie oben beschrieben, überführt werden.

Wenn X ein Halogenatom (d.h. Chlor-, Brom- oder Jodatom) in Formel (IV) ist, können Ceph-3-em-Ausgangsverbindungen in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Halogenierung eines 7ß-geschützten-Amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäureester-1ß-oxids, Entfernung der 7ß-Schutzgruppe, Acylierung der entstandenen 7ß-Aminoverbindung zur Bildung der gewünschten 7ß-Acylamidogruppe, z.B. in analoger Weise zu dem obigen Verfahren (A), und anschließende Reduktion der 1ß-0xidgruppe später in der Reihenfolge. Dies ist in der GBPS 1 326 531 beschrieben. Die entsprechenden Ceph-2-em-Verbindungen können hergestellt werden durch die Methode der veröffentlichten holländischen Patentanmeldung 6 902 013 durch Reaktion einer 3-Methylceph-2-em-Verbindung mit N-Bromsuccinimid unter Erzielung der entsprechenden 3-Brommethylceph-2-em-Verbindung.

Wenn X in Formel (IV) eine Acetoxygruppe ist, so können solche Ausgangsmaterialien beispielsweise durch Acylierung der 7-Aminocephalosporansäure, z.B. in analoger Weise zu dem obigen Verfahren (A), hergestellt werden. Verbindungen der Formel (IV), worin X andere Acyloxygruppen bedeutet, können durch Acylierung der entsprechenden 3-Hydroxymethy!verbindungen hergestellt werden, welche ihrerseits beispielsweise durch Hydrolyse der geeigneten 3-Acetoxymethylverbindungen hergestellt werden, wie dies beispielsweise in den GB-PSen 1 474 519 und 1 531 212 beschrieben ist.

Verbindungen der Formel (II) können auch in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch nucleophilen Austausch einer entsprechenden 3-Acyloxymethyl- oder 3-Halomethylverbindung mit dem geeigneten Nucleophil, wie dies beispielsweise in den GB-PSen 1 012 943, 1 241 657, 2 027 691A und 2 046 261A beschrieben ist.

BAD ORIGINAL

Eine weitere Methode zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) umfaßt die Abspaltung der Schutzgruppe einer entsprechenden 7ß-geschützten Aminoverbindung, beispielsweise in üblicher Weise, z.B.unter Verwendung von PCIc.

Es sei erwähnt, daß es bei manchen der obigen Umwandlungen notwendig sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in dem Molekül der in Frage stehenden Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es notwendig sein, während irgendwelcher der oben erwähnten Reaktionsfolgen die Aminogruppe des Aminothiazolylteils zu schützen, beispielsweise durch Tritylierung, Acylierung (z.B. Chloracetylierung oder Formylierung), Protonierung oder eine andere übliche Methode, so daß die geschützte Gruppe gegenüber den Reaktionsbedingungen, welche eine oder mehrere synthetische Schritte begleiten, stabil ist. Die Schutzgruppe kann dann in irgendeiner geeigneten Weise entfernt werden, welche nicht den Zerfall der gewünschten Verbindung verursacht, z.B. im Falle einer Tritylgruppe durch Verwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure, z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, oder durch Verwendung einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff säure, oder Mischungen solcher Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, oder im Falle einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.

Carboxyl-blockierende Gruppen, welche bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung der notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind wünschenswerterweise Gruppen, welche bei einem geeigneten Stadium in der Reaktionsfolge,zweck-

mäßig in der letzten Stufe, abgespalten werden können. Es kann jedoch in manchen Fällen zweckmäßig sein, nichttoxische, metabolisch labile Carboxyl-blockierende Gruppen, wie Acyloxy-methyl- oder -ethylgruppen (z.B. Acetoxy-methyl- oder -ethyl oder Pivaloyloxymethyl) oder Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen (z.B. Ethoxycarbonyloxyethyl),zu verwenden und diese in dem Endprodukt beizubehalten, zur Erzielung eines geeigneten Esterderivats einer Verbindung der Formel (I).

Geeignete Carboxyl-blockierende Gruppen sind in der Fachwelt bekannt, eine Aufzählung von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen ist in der GB-PS 1 399 086 enthalten. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrigalkoxycarbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; Niedrigalkoxycarbonylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl; und Niedrighaloalkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl. Die Carboxyl-blockierende Gruppe kann anschließend durch irgendeine der geeigneten, in der Literatur beschriebenen Methoden entfernt werden. So ist beispielsweise in vielen Fällen die Säuren- oder Basen-katalysierte Hydrolyse anwendbar sowie enzymatisch katalysierte Hydrolysen.

Es sei erwähnt, daß die Verwendung von Amino-Schutzgruppen und Carboxyl-blockierenden Gruppen in der Fachwelt gut bekannt ist und entsprechende Beispiele solr· eher Anwendungen sind beispielsweise von Theodora ¥. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley-Interscience, New York, 1981) und von J.F.W. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" (Plenum Press, London, 1973), angegeben.

BAD ORiQSNAL

Die antibiotischen Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise formuliert werden in Analogie zu anderen Antibiotika, und die Erfindung umfaßt in ihrem Bereich pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine anti-Mo tische Verbindung gemäß der Erfindung, angepaßt zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher notwendiger, pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.

Die antibiotischen Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Injektion formuliert sein und können in Einheitsdosierungsform,in Ampullen oder in Multidosisbehältern, falls notwendig mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, vorliegen. Die Zusammensetzungen können auch solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern aufweisen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.

Falls gewünscht, können solche Pulverformulierungen eine geeignete, nichttoxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des aktiven Bestandteils zu verbessern und/oder sicherzustellen, daß, falls das Pulver mit Wasser zubereitet wird, der pH-Wert der entstandenen, wäßrigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das Pulver zubereitet wird, enthalten sein. Die Base kann beispielsweise eine anorganische Base, wie Natrium-

carbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat, oder eine organische Base sein, wie Lysin oder Lysinacetat.

Die antibiotischen Verbindungen können auch beispielsweise in einer Form, die zur Absorption durch den Gastro-Intestinal-Trakt geeignet ist, z.B. als Tabletten oder Kapseln, vorliegen.

Die antibiotischen Verbindungen können auch beispielsweise als Suppositorien formuliert sein, z.B. enthaltend übliche Suppositorien-Basen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.

Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können beispielsweise als Intramammar-Zubereitungen in entweder langwirkenden oder schnell freisetzenden Grundstoffen formuliert sein.

Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts, z.B. 0,1 bis 99%, des aktiven Materials enthalten, in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode. Wenn die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten umfassen, so wird jede Einheit vorzugsweise 100 bis 3000 mg, z.B.200 bis 2000 mg, des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosierung, wie sie in der Humanmedizin bei der Behandlung von Erwachsenen angewandt wird, wird vorzugsweise von 200 bis 12 000 mg, z.B. 1000 bis 9000 mg pro Tag,in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung betragen. Beispielsweise wird beim Erwachsenen bei der humanmedizinischen Behandlung 400 bis 6000 mg/Tag bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung normalerweise ausreichen. Bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein. Es sei erwähnt,

BAD ORIGINAL

daß in manchen Fällen, beispielsweise bei der Behandlung von Neugeborenen, kleinere Dosierungseinheiten und Tagesdosierungen erwünscht sein können.

Die antibiοtisehen Verbindungen gemäß der Erfindung können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B. Penicillinen oder anderen Cephalosporinen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben. Sorbsil U30 ist Silikagel, hergestellt von Joseph Crosfield and Son, Warrington, Lancashire, England. THF = Tetrahydrofuran; DMF = N,N-Dimethy!formamid; DMSO = Dimethylsulfoxid.

Herstellung 1

Ethyl-(Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetat

30 g Ethyl-(Z)-2-hydroxyimino-2-(2- trit ylaminothiazol-4-yl)-acetat, Hydrochloridsalz, wurden mit 13,5 g Cyclop ropy lmethylbromid in 150 ml DMSO, das 30 g Kaliumcarbonat enthielt, unter Stickstoff 7 h bei 21° gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit mehr Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde die Lösung eingeengt und auf eine Säule von 200 g Sorbsil U30 gegeben. Die Säule wurde mit Ethylacetat (10 bis 30%) in Petrolether (Kp.40-60°) eluiert. Durch Eindampfen der geeigneten Fraktionen erhielt man 20,9 g Titelverbindung.

]JJf

²⁵⁴'^{5 3}^ ^(E1cm ³⁰²>> ²⁵⁹'^{5 1}^ (^E1cm ²⁶⁷⁾'

(Ethanol) 234,5 mn (E]JJf

1 <5<ί

265 mn (E¹^_n 229), 271,5 mn (E¹^ 190) und 294 mn (E^_ffl 111)

(CHBr*) 3398 (NH), 1730 (Ester) und 1593 und 149-1 cm (aromatische Doppelbindung).

Herstellung 2

(Z)^-Cyclopropylmethoxyimino^-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure

20 g des Produktes von Herstellung 1 wurden in 200 ml Ethanol gelöst und 3,12 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 45 min zum Rückfluß erhitzt, währenddessen eine Ausfällung auftrat. Etwas von dem Ethanol (etwa 150 ml) wurde abdestilliert und der Rest gekühlt. Das Gemisch wurde zwischen Methylenchlorid und V/asser, das 70 ml 2N Salzsäure enthielt, verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, wobei jede wäßrige Schicht mit mehr Methylenchlorid rückextrahiert wurde. Die vereinigten, organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 20 g Titelverbindung.

^Λ inf. (^Ethano1) 234,5 nm (E^ 383), 259,5 nm

242), 266,5 mn (E^_m 226) und 272,5 nm 217)
(Nujol) 3260 (NH) und 1685 cm"¹ (Säure).

Herstellung 3

Dipheny!methyl-(6R,7R)-3-brommethyl-7-[(Z)-2-cyclopro pylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

0,37 ml Oxalylchlorid wurden zu einer Lösung von 0,38 ml DMF in 10 ml Methylenchlorid bei -20° unter

BAD ORIGINAL

Rühren und unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Eis-Wasser-Kühlung 10 min gerührt, bevor es wieder auf -20° gekühlt wurde. 1,94 g (Z)-2-Cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure wurden zugesetzt und die Lösung wurde 10 min unter Eis-Wasser-Kühlung gerührt, bevor sie wieder auf -20° abgekühlt wurde. Eine Suspension von 1,98 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-brommethyl-ceph-3-em-4-carboxylat-hydrochloridsalz in 10 ml Methylenchlorid, enthaltend 1,76 ml Ν,Ν-Dimethylanilin, wurde zugesetzt. Es bildete sich eine klare Lösung, wenn die Mischung während 1 h auf 21° erwärmen gelassen wurde. Die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, wobei bei jeder Wäsche mit mehr Methylenchlorid rückextrahiert wurde, und die vereinigten Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingedampft. Diese Lösung wurde durch 50 g Sorbsil U30 in Ethylacetat filtriert und das Eluat eingedampft. Der Rückstand (3,54 g) wurde aus Diethylether-Petrolether (Kp.40-60°) kristallisiert und ergab 2,43 g Titelverbindung, Pp. 135 bis 147⁰C, [a]j*¹ = -11,9° (c 0,6, CHCl₃).

Herstellung 4

Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-3-brommethyl-7-.[(Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat_t 1-Oxid

1,2 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-brommethyl-7-[(Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4~carboxylat wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und 292 mg 3-Chlorperbenzoesäure unter Rühren und Eis-Wasser-Kühlung zugesetzt. Nach 30 min wurde die Lösung zweimal mit wäßriger Na-

triumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde die Lösung eingeengt und an einer Säule von 50 g Sorbsil U30 gereinigt, welche mit 50 bis 80% Ethylacetat in Petrolether (Kp. 40-60°) eluiert wurde, und 1,1 g Titelverbindung ergab. [oc]q¹= +14,2° (c 1,23, CHCl₃)
Ainfl. 244,5 nm (E^ 260), 258,5 mn (E^ 232),

266 nm (E^ 225) und 272 nm (E^_m 214). Beispiel 1

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Bromid

1,2 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-brommethyl-7-[(Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat wurden in 20 ml THF unter Rühren bei 21° gelöst und 162 mg 1-Methylpyrid-4-thion wurden zugesetzt. Nach 2,25 h und 3,75 h wurden zwei weitere Anteile von jeweils 50 mg 1-Methylpyrid-4-thion zugesetzt. Nach 6 h wurde die Lösung mit 80 ml Diethylether verdünnt und das Gemisch einige Minuten bei Eisbadtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet und ergab 1,27 g Titelverbindung; [a]^¹ = -29,7° (c 0,71, DMSO). ^v) _mo_V (Nujol) 1784 (ß-Lactam), 1720 (Ester) und 1675 und 1520 cm"¹ (Amid).

(b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylmethoxyiminoacetamido]-3-[(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, DihydroChloridsalζ

BAD ORIGINAL

1,1 g des obigen Esters wurden in 4 ml Ameisensäure gelöst und 0,29 ml konz.Salzsäure wurden zugesetzt. Nach 1,5stündigem Rühren bei 21° wurde das Gemisch filtriert und der Filterkuchen mit Ameisensäure ausgelaugt. Die vereinigten Filtrate wurden zu einem Gummi eingedampft, welches mit Aceton verrieben und getrocknet wurde und 560 mg Titelverbindung ergab; [cc]q¹ = -39,7° (£ 1,03, DMSO).
9 _mQV (Nujol) 3680-2200 (OH, NH und ΝΉ,^Θ), 1780 (ß-

IUd-X. J ^x ,,

Lactam), 1710 (COOH) und 1675 und 1550 cm"¹ (Amid).

Beispiel 2

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-, 3-[(1-methylpyridinium-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat

Diphenylmethyl- (6R,7R) ^-brommethyl^- [ (Z) -2-xyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido ]-ceph-3-em-4-carboxylat wurde 2 h bei 21 mit 162 mg 1-Methylpyrid-2-thion in 20 ml THF gerührt. Weitere 160 mg 1-Methylpyrid-2-thion wurden zugesetzt. Nach 4 Tagen bei 21° wurde die Lösung 3 h zum Rückfluß erhitzt. Feinverteiltes Calciumcarbonat (Überschuß) wurde zugesetzt und das Gemisch wieder bei 21° 2 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit 80 ml Diethylether verdünnt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet und ergab 540 mg Titelverbindung.

(^Ethano1) ²⁴⁰>5 nm (E^ 245), 265 mn (E^_m 208), 272 nm (E^ 198), 308 nm (E^ 91)

(Nujol) 3700-2500 (NH), 1790 (ß-Lactam), 1725 (Ester), 1680 und 1520 cm"' (Amid).

(b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylmethoxyiminoacetamido]-3-[(1-methylpyridinium-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Dihydrochloridsalz

480 mg des obigen Esters wurden in 2 ml Ameisensäure gelöst und 0,13 ml konz.Salzsäure wurden zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei 21° wurde das Gemisch filtriert und der Filterkuchen mit Ameisensäure ausgelaugt. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft und der Rückstand wurde mit Aceton verrieben und ergab 300 mg Titelverbindung.

\> _w„_v (Nujol) 3700-2300 (ΝΗ,^Θ, NH und OH), 1780 (ßmax _) λ

Lactam), 1710 (Säure) und 1680 cm (Amid).

£~(dg-DMSO): 0,90 (d, J=6Hz), 1,58 (t, J=6 Hz), 1,88 (d, J=6 Hz) und 2,12 (t, J=6 Hz), Pyridyl-Protonen; 3,09 (Thiazo!proton) und 8,88, 9,30 bis 9,80 (m, Cyclopropylprotonen).

Beispiel 3

(a) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1-methyl~1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat

0,37 ml Oxalylchlorid wurden unter Rühren bei -20° zu einer Lösung von 0,38 ml DMF in 10 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 5 min auf 0° erwärmen gelassen, bevor es wieder auf -20° gekühlt wurde. 1,94 g (Z) -^-Cyclopropylmethoxyimino^- (2-tri tylaminothiazol-4-yl)-essigsäure wurden zugesetzt und die Lösung wurde 5 min bei 0° gerührt. Nach dem erneuten Abkühlen auf -20° wurde eine Suspension von 1,98 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-[(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)-thio-

BAD ORIGINAL

methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat in 10 ml Methylenchlorid, das 1,26 ml Dimethylanilin enthielt, zugegeben. Die Lösung wurde 1 h auf 21° erwärmen gelassen. Die Lösung wurde mit weiterem Methylenchlorid verdünnt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurdenmit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingedampft. Die Lösung wurde an 70 g Sorbsil U30 chromatographiert in einem Gradienten von 10 bis 5O?6 Ethylacetat in Petrolether (Kp.40-60°) und ergab 3,28 g Titelverbindung als Schaum; [a]^¹ = -83,4° (c 0,91, CHCl₃).

^_mov (CHBr,) 3400 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1725 (Ester) max ι) *

und 1685 und 1515 cm"' (Amid).

(b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylmethoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetatsalz

3,14 g des obigen Esters wurden unter Rühren bei 21° in 6,5 ml Anisol gelöst und 25 ml Trifluoressigsäure wurden zugesetzt. Nach 1 h wurden 1,5 ml Wasser zugegeben. Nach weiteren 5 min wurde die Lösung auf die Hälfte des Volumens eingedampft und etwa 100 ml Diisopropylether wurden zugesetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet und ergab 2,02 g Titelverbindung; [oc]q¹ = -40,7° (c 0,44, DMSO). ^ _mev (Nujol) 3700-2200 (NH ®, OH, NH)₁ 1770 (ß-Lactarn), 1725 (Säure) und I69O cm (Amid).

Beispiel 4

(a) Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-[(Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid, Bromid

700 mg Diphenyl-(1S,6R₁7R)-3-brommethyl-7-[(Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido ]-ceph-3-em-4-carboxylat, 1-0xid, wurden 3,5 h bei 21° mit 125 mg N-Methylpyrid-4-thion in 15 ml THF gerührt. Diethylether wurde zugesetzt und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet und ergab 700 mg Titelverbindung; [a] J.= -31,8° (c 0,75, CHCl₃).

9 _max (Nujol) 1795 (ß-Lactam), 1722 (Ester) und 1675 und 1512 cm"¹ (Amid).

(b) Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-[(Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3- [(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, gemischtes Halogenid

0,30 g Diphenylmethyl-iiSjeR^Rj^-LiZj^-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxvlat, 1-Oxid,Bromid wurden mit 0,24 g Kaliumiodid in 2 ml Aceton und 2 ml DMF unter Eis-Wasser-Kühlung verrührt. 0,1 ml Acetylchlorid wurden zugesetzt und das Rühren und Kühlen 3 h lang fortgesetzt. Die Lösung wurde in wäßrige Natriummetabisulfitlösung gegossen und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Feststoff wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet und ergab 230 mg Titelverbindung mit NMR, IR und HPLC in Übereinstimmung mit dem Produkt des Beispiels i(a).

BAD ORfGiWAL

Aus dem Produkt können, wie in Beispiel 1(b) beschrieben, die Schutzgruppen abgespalten werden, und es ergibt sich (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)· 2-cyclopropylmethoxyiminoacetamido ]-3-[(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Dihydrochloridsalz.

B e i s ρ i e 1 5

(a) Dipheny!methyl-(1S,6R,7R)-7-[(Z)-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(pyrid-4-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat,

1-Oxid

700 mg Diphenylmethyl-(iS,6R,7R)-3-brommethyl-7-[(Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat, 1-Oxid, wurden mit 115 mg 4-Mercaptopyridin und 700 mg feinverteiltem Calciumcarbonat in 20 ml Aceton unter Rückfluß während 2 h 10 min gerührt. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und an 50 g Silikagel chromatographiert. Die Säule wurde in Methylenchlorid aufgestellt und nacheinander mit Methylenchlorid, Ethylacetat und 10% Ethanol in Ethylacetat eluiert. Durch Eindampfen der geeigneten Fraktionen erhielt man 260 mg Titelverbindung· als Schaum; [oc]_D = -14,9° (c 0,81, CHOI,).

^™_QV (CHBrJ 3485 (NH), 1808 (ß~Lactam), 1778 (Ester) max j λ

und 1681 und 1512 cm (Amid).

(b) Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-[(Z)-2-cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido ]-3- [ (1 -methylpyridinium-4-yl) -thioniethyl ]-ceph-3-em-4-carboxylat_t 1-Oxid, Jodid

100 mg Diphenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-[(Z)-2-cyclopropylme thoxyimino-2- (2-tri ty laminothiazol-4-yl) -acetamido ]-3-(pyrid-4-yl-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, 1-0xid, wurden in 0,5 ml Methyljodid gelöst. Nach 2 h bei 21° wurde die Lösung mit Diethylether verdünnt und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Dieser wurde mit Ether gewaschen und getrocknet und ergab 70 mg Titeljodid, welches hinsichtlich NMR, IR und HPLC dem obigen Bromidsalz ähnelte.

Das Produkt kann, wie in Beispiel, 4(b) beschrieben, reduzierxYund gemäß Beispiel 1 Cb)VdTe¹ Schutzgruppen abgespalten werden, und man erhält (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylmethoxyiminoacetamido]-3-[(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat, Dihydrochloridsalz.

Beispiel 6

(a) (6R,7R)-7-[(Z)-2-Cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl) · thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure

Eine Lösung von 0,4 ml DMF in 0,5 ml. Dichlormethan wurde bei -10° mit 0,15 ml Oxalylchlorid behandelt und die Mischung 15 min bei -10° gerührt. 721 mg (Z)-2-Cyclopropylmethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazo1-4-yl)-essigsäure wurden zugesetzt. Diese Lösung wurde 15 min in einem Eisbad gerührt. Sie wurde dann zu einer Lösung von 500 ml (6R_f7R)-7-Amino-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure (die gemäß der EP Patentanmeldung 0065748 hergestellt werden kann) in 6 ml methyliertem Industriespiritus, 0,65 ml Wasser und 1,9 ml Triethylamin gegeben. Die entstandene

BAD ORIGINAL

Lösung wurde 1 h bei 0° gerührt. Nach dem Rühren während weiterer 10 min bei 21° wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und 2N Salzsäur.elösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 1,12 g Titelsäure als Schaum; [α] = -37,91° (c 0,91, DMSO).

^ max <^CHBr3) 3700-2700 (OH), 3395 (NH), 1789 (ß-Lactam), 1738 (Ester + andere Carbonylgruppen), 1669 und 1523 cm"¹ (Amid).

(b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylmethoxyiminoacetamido]-3-[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl1-ceph-3-em-4-carbonsäure, Formiatsalz

1,169 g des Esters der Stufe (a) wurden in 9,3 ml Ameisensäure gelöst. Die Lösung wurde gerührt und 3,2 ml Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 h bei 21° gerührt. Dann wurde der feste Stoff abfiltriert. Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und Diisopropylether zugesetzt. Der entstandene, feste Stoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet und ergab 654 mg Titelverbindung als festen Stoff; [a]_D = -51,35° (c 0,74, DMSO).

(Nujol) 3650-2700 (OH + NH), 1779 (ß-Lactam), 1738 (Ester + Dioxo), 1675 + 1530 (Amid) und 1625 cm"¹ (CarboxyIa^).

Beispiel A Trockenes Pulver zur Injektion

Steriles (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylmethoxyiminoacetamido]-3-[(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat wird aseptisch in Glasfläschchen derart gefüllt, daß jedes Fläschchen 1 g des wasserfreien, reinen Materials enthält. Der obere Raum der Fläschchen wird mit sterilem Stickstoff gespült. Die Fläschchen werden unter Verwendung von Gummischeiben oder Stopfen und mit Metallüberzügen (aufgebracht durch Bördeln) verschlossen. Das Produkt kann zubereitet werden, indem in Wasser für Injektionen oder einem anderen geeigneten, sterilen Träger kurz vor der Verabreichung gelöst wird.

3AD ORiGiNAL

Claims (5)

1. Patentansprüche

   Cephalosporin-Antibiotika der allgemeinen Formel (I)

   S N

   Il

   -CO. NH

   OCH

   COOH

   (worin Y einen Kohlenstoff-gebundenen, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten, heterocyclischen Ring mit wenigstens einem Stickstoffatom bedeutet, wobei der Ring auch ein oder mehrere Schwefelatome enthalten und/oder durch eine oder mehrere C_{1 -Zf}-Alkyl-, Oxo-, Hydroxy- oder Carbamoylmethylgruppen substituiert sein kann) und nichttoxische Salze und nichttoxische, metabolisch labile Ester davon.
2. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y eine 1-Methylpyridinium-2-yl-, 1-Methylpyridinium-4-yl-, 1-Methyltetrazol-5-yl-» 1-Methylpyridinium-3-yl-, 1 ^-Dimethylpyrazolium^-yl-, 1,3-Dimethylimidazolium-3-yl-, 1-Methylpyrimidinium-2-yl-, 1-Carbamoylmethylpyridinium-4-yl-, 2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methy1-5-0X0-1,2,4-triazin-3-yl- oder 4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl-Gruppe bedeutet.

   *+ L. O I /
3. 3. Verbindung gemäß Anspruch 1, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylmethoxyimino- acetamido]-3-[(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat und nichttoxische Salze davon.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch (A)Acylierung einer Verbindung der Formel (II)

   H H

   (II)

   COOR¹

   [worin Y wie in Anspruch 1 definiert ist; B ist ^S oder ^-S —* O (cc- oder ß-)j R bedeutet ein Wasserstoff atom oder eine Carboxy1-blockierende Gruppe; und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellung verbindet, zeigt an, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist] oder eines Salzes oder 7-N-Silylderivats davon oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COO in 4-Stellung mit einer Säure der Formel (III)

   R²

   (III)

   'C. COOH

   Ii

   (worin R eine Amino- oder geschützte Aminogruppe ist) oder einem Salz davon oder mit einem dementsprechenden acylierenden Mittel;

   BAD ORIGINAL

   (B) Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)

   H H

   (IV)

   COOR^J

   Ί P

   (worin R , R , B und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind und X ein austauschbarer Rest eines Nucleophils ist) oder eines Salzes davon mit einem Schwefelnucleophil, das zur Bildung der Gruppe -CHpSY (worin Y wie in Anspruch 1 definiert ist) in 3-Stellung dient; oder

   (C) wenn Y in der gewünschten Verbindung gemäß Anspruch 1 ein C, ^-Alkyl-subst.- oder Carbamoylmethyl-subst.-quaternäres Stickstoffatom in dem heterocyclischen Ring enthält, Reaktion einer Verbindung der Formel (V)

   (V)

   CH₂SY¹

   COOR^J

   (worin R , B und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind; R in diesem Fall eine Carboxyl-blockierende Gruppe ist; und Y¹ einen Kohlenstoff-gebundenen, 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring mit einem tertiären Stickstoffatom bedeutet) mit einem Cj^-al-

   kylierenden Mittel oder einem Carbamoyl-methylierenden Mittel, das zur Einführung einer C₁ _^-Alkylgruppe oder einer Carbamoylmethylgruppe als Substituenten an dem tertiären Stickstoffatom in dem heterocyclischen Ring von Y¹ dient;

   worauf, falls notwendig und/oder erwünscht, im jeweiligen Fall eine der folgenden Reaktionen in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt wird:

   (i) Überführung eines Δ -Isomeren in das ge-

   ■z

   wünschte Δ^-Isomere;

   (ii) Reduktion einer Verbindung, worin B ^S —> 0 ist, zur Bildung einer Verbindung, worin B "S ist;

   (iii) Umwandlung einer Carboxylgruppe in eine nichttoxische, metabolisch labile Esterfunktion;

   (iv) Bildung eines nichttoxischen Salzes; und (v) Entfernung irgendwelcher Carboxy1-blockierender und/oder N-Schutzgruppen.
5. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten.

   BAD ORIGINAL