DE2854316C3

DE2854316C3 - Arzneimittel zur Behandlung von Hochdruck

Info

Publication number: DE2854316C3
Application number: DE2854316A
Authority: DE
Inventors: Zola P Horovitz; Bernard Rubin
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1977-12-27
Filing date: 1978-12-15
Publication date: 1994-12-22
Anticipated expiration: 1998-12-16
Also published as: DE2854316A1; NL192870B; EG14178A; NZ189159A; IE782413L; JPS54110333A; PT68983A; GR72951B; HK45483A; FR2413089B1; KE3235A; LU80709A1; AR230378A1; CA1120400A; IL56281A; BE873092A; DK578778A; NL980017I1; DE2854316C2; PH22111A

Description

Captopril, d. h. (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin, ist ein Inhibitor des Angiotensin-Converting- Enzyms (ACE-Hemmer). Es greift in den Mechanismus "Angiotensinogen→Renin→Angiotensin I→ Angiotensin II" ein; vgl. US-PS 40 46 889; Science, Bd. 196 (1977), S. 441 bis 443. Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindung bei oraler Verabreichung in Dosen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg/Tag eingesetzt werden kann, wobei sie ihre größte Wirksamkeit bei Tagesdosen von etwa 60 bis 600 mg entfaltet. Dosen dieser Größenordnung bewirken eine wesentliche Verminderung des arteriellen Blutdrucks, wobei in den meisten Fällen, wenn überhaupt, eine nur geringe Senkung des Blutdrucks bei weiterer Erhöhung der Dosis erzielt wird. Obwohl von gewissen Peptiden, beispielsweise von Teprotide (SQ20,881), berichtet wurde, daß sie ACE-Hemmer sind, haben sie keine praktische Bedeutung für eine derartige Indikation; dies liegt insbesondere daran, daß sie bei oraler Verabreichung unwirksam sind (vgl. J. Phar., Exper. Ther.; Bd. 204 [1978], S. 271 bis 280 und S. 281 bis 288; Brit. Med. J., Bd. 2 [6141], 1978, S. 866).

Häufig wird Hochdruck durch Verabfolgung eines Diuretikums behandelt. Es ist typisch, daß eine Behandlung mit einem blutdrucksenkenden Mittel allein zu einer kompensatorischen Retention von Natrium und Wasser führt, was eine begleitende Verabreichung eines Diuretikums verhindert (vgl. Drugs, Bd. 14 [1977], S. 420 bis 460).

Die Verabreichung von Captopril allein bewirkt keine Retention von Natrium und Wasser, sondern kann sogar Natriurese und Diurese verursachen; vgl. Circulation Research, Bd. 43 (1978), I-45-I-53.

Überraschenderweise wurde jedoch festgestellt, daß die Verabreichung von Captopril in Kombination mit Hydrochlorthiazid oder Furosemid wirksamer ist als die Verabfolgung einer der beiden Wirkstoffe. Diese Kombination führt zu einer Verstärkung der Blutdrucksenkung bis über den Wert hinaus, der durch eine diese Verbindungen allein bei einer noch vertretbaren Dosis, auch bei niederen Dosen, erreicht wird.

Die Erfindung betrifft somit den im Patentanspruch gekennzeichneten Gegenstand.

Das Arzneimittel der Erfindung enthält Captopril und das Diuretikum in solcher Menge, daß die in Tagesdosis bezüglich Captopril 30 bis 60 mg, vorzugsweise 30 bis 300 mg, und bezüglich des Diuretikums etwa 15 bis 300 mg, vorzugsweise 15 bis 200 mg, beträgt. Die Verabfolgung geschieht bei erhöhtem Blutdruck. Die genannten Tagesdosen können in Form einer einmaligen Verabreichung der gesamten Menge oder in Form von 2 bis 4 Teildosen pro Tag eingesetzt werden. Im allgemeinen ist eine Verabreichung dreimal täglich oder viermal täglich bevorzugt. Die bevorzugte Dosis beträgt etwa 10 bis 100 mg Captopril und etwa 5 bis 75 mg des Diuretikums dreimal täglich. Insbesondere beträgt diese Dosis etwa 5 bis 125 mg Captopril und etwa 2,5 bis 50 mg des Diuretikums viermal täglich. Das Arzneimittel wird oral verabreicht.

Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Arzneimittel in Form einer einzigen Dosis zur oralen Verabfolgung formuliert werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, einer Lösung oder einer Suspension, wobei die Wirkstoffe mit entsprechenden Trägerstoffen kombiniert werden.

Die als Wirkstoffe dienenden Verbindungen, d. h. Captopril und das Diuretikum, liegen in einer Dosiseinheit in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 2 bis etwa 12 : 1, vorzugsweise etwa 2,5 : 1 bis etwa 10 : 1 vor. Im allgemeinen können 10 bis 200 mg Captopril und 2,5 bis 100 mg des Diuretikums leicht zum Arzneimittel formuliert werden.

Es können Tabletten verschiedener Größe hergestellt werden, beispielsweise mit einem Gesamtgewicht von etwa 50 bis 700 mg. Sie enthalten die Wirkstoffe in den vorgenannten Mengen und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe. Diese Tabletten können auch zur Verabreichung von Teildosen vorgesehen sein. In entsprechender Weise können Gelatinekapseln formuliert werden.

Flüssige Arzneimittelpräparate können durch Lösen oder Suspendieren der erfindungsgemäßen Kombination der Wirkstoffe in üblichen flüssigen Trägern hergestellt werden, wobei beispielsweise Dosen eingestellt werden, die der Menge von 1 bis 4 Teelöffel entsprechen.

Derartige Formulierungen können den Patienten in 1 bis 4 Dosen pro Tag verabreicht werden.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung können zur Erzielung einer feineren Einstellung des Dosenplans die Wirkstoffe getrennt in individuellen Dosiseinheiten entweder gleichzeitig oder zu sorgfältig abgestimmten Zeitpunkten verabreicht werden. Da der Blutspiegel durch einen abgestimmten Plan der Verabreichung aufgebaut und aufrechterhalten wird, erreicht man das gleiche Ziel durch die gleichzeitige Anwesenheit der zwei Wirkstoffe. Diese können individuell in getrennten Dosiseinheiten formuliert werden, wie vorstehend angegeben.

Festgelegte Kombinationen aus Captopril und dem Diuretikum sind praktischer und bevorzugt, insbesondere in Form von Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel werden die Wirkstoffe in den angegebenen Mengen mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen in der gewünschten Weise formuliert.

Beispiele für einsetzbare Hilfsstoffe bei Tabletten sind Bindemittel, wie Tragacanth-Gummi, Acacia, Maisstärke oder Gelatine, Korrigentien, wie Dicalciumphosphat oder Cellulose, den Zerfall bewirkende Stoffe, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, Schmierstoffe, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, Süßstoffe, wie Rohrzucker, Lactose oder Saccharin, sowie Geschmacksstoffe, wie entsprechende Stoffe für Orangen- und Pfefferminzgeschmack und Wintergrün- oder Kirschenöl. Ist die Applikationsform eine Kapsel, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Stoffen einen flüssigen Träger, wie ein fettes Öl, enthalten. Verschiedene andere Stoffe können zur Beschichtung oder in anderer Weise eingesetzt werden, um die physikalische Form der Dosiseinheit zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten oder Kapseln mit Shellak und/oder Zucker beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Wasser, Äthanol oder eine andere Verbindung als Träger, Glycerin als Löslichmacher, Rohrzucker als Süßstoff, 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie einen Stoff zur Einstellung eines Kirsch- oder Orangengeschmacks, enthalten.

Viele der vorgenannten Wirkstoffe bilden bekannte und pharmazeutisch verträgliche Salze mit Alkalimetallen und andere übliche basische Salze oder Säureadditionssalze. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können die Wirkstoffe auch in Form entsprechender Salze enthalten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Es werden 6000 Tabletten hergestellt, von denen jede die folgende Zusammensetzung aufweist:

Dazu werden das Captopril, die mikrokristalline Cellulose und ein Teil der Stearinsäure unter Bildung kleiner Klumpen gemischt, die anschließend gemahlen und gesiebt werden (Sieb Nr. 2). Das erhaltene Produkt wird mit Hydrochlorthiazid, Lactose, Maisstärke und der restlichen Stearinsäure gemischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten von je 350 mg verarbeitet. Die Tabletten werden für eine mögliche Teilung in zwei Hälften eingeschnitten.

Beispiel 2

Es werden 10 000 Tabletten hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung aufweisen:


mg
Captopril\|200
Maisstärke U.S.P.	17,5
Lactose U.S.P.	215,4
Acacia U.S.P.	10,6
Wasser (genügende Menge), ca.	0,03 ml
Hydrochlorthiazid	25
Maisstärke U.S.P.	17,5
Avicel	200
Stearinsäure	14
	700

Hierzu wird Acacia in Wasser gelöst. 17,5 mg Maisstärke, das Prolinderivat und Lactose werden gründlich gemischt. Das trockene Gemisch wird unter Verwendung der wäßrigen Lösung des Acacia granuliert. Das Granulat wird naß gesiebt, bei etwa 49°C getrocknet und reduziert. Das reduzierte, getrocknete Granulat wird mit dem Hydrochlorthiazid gemischt. Anschließend werden die restlichen Korregentien eingemischt. Das erhaltene Produkt wird zu Tabletten von je 700 mg gepreßt.

Beispiel 3

Es werden 1000 Kapseln hergestellt, die jeweils folgende Zusammensetzung aufweisen:


mg
Captopril
100
Lactose U.S.P.	211,8
Magnesiumstearat	3,2
Hydrochlorthiazid	10
	325

Hierzu werden die Komponenten mit Ausnahme des Magnesiumstearats in einem Hobart-Mischer gemischt und dann gesiebt (Sieb Nr. 20). Das erhaltene Gemisch wird dann zusammen mit Magnesiumstearat erneut in dem Hobart-Mischer gemischt. Das erhaltene Produkt wird in zweiteilige Gelatinekapseln (Nr. 2) gefüllt.

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Einsatz von 10 mg Furosemid, werden Kapseln hergestellt.

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von 10 mg Furosemid und 115,5 mg Lactose werden Tabletten hergestellt.

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 1 werden 5000 eingeschnittene Tabletten hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung aufweisen:


mg
Captopril
10
mikrokristalline Cellulose	50
Hydrochlorthiazid	5
Lactose U.S.P.	101
Maisstärke U.S.P.	10
Stearinsäure	4
	180

Repräsentative Ergebnisse, die mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel erzielt werden, sind in Untersuchungen an spontan hypertonischen Ratten und renal hypertonischen Ratten (mit zwei Nieren) erhalten worden.

Zur Untersuchung der spontan hypertonischen Ratten werden 10 bis 14 Wochen alten männlichen spontan hypertonischen Wistar-Kyoto-Ratten (190 bis 210 g) des Okamoto-Aoki- Stamms (erhalten von Taconic Farms, Germantown, N.Y.) Futter und Wasser ad libitum angeboten. Die Tiere werden gemäß der Methode von Weeks und Jones, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 104 (1960), S. 646 bis 648, intubiert, um sie für die Bestimmung des Blutdrucks und der Pulszahl vorzubereiten. Dabei werden unter Anaesthesie mit Natriumpentobarbital abdominale Aorten-Verweilkatheter implantiert.

3 Wochen später werden der Blutdruck und die Pulszahl nach der Methode von Laffan, Cardiovasc. Res., Bd. 6 (1972), S. 319 bis 324, aufgezeichnet, wobei folgende Modifizierung vorgenommen wird. Das Signal vom Umformer wird in 10 bit Analog-Digital-Wandler digitalisiert und in einem PDP-11/05- Computer eingegeben. Der Computer ist so programmiert, daß er für jede Ratte 125 Proben/Sekunde mißt und speichert sowie die Anzahl der Pulsschläge während 10 Sekunden jeder Messung für jede Ratte aufnimmt. Diese Parameter werden gemittelt und als mittlerer Blutdruck (MBD, Torr) sowie Pulsschlag (Schläge/min) gespeichert. Die Daten werden von jeder Ratte alle 5 Minuten erhalten. 6 Datenreihen werden gemittelt und ergeben einen Mittelwert, der einer Probe von 30 Minuten entspricht. Diese Probe wird zur nachfolgenden Analyse gespeichert. Jedesmal wird ein 48-Stunden-Cyclus (oder kürzer, falls erforderlich) zu Ende geführt. Die Daten werden hintereinander in einem Hostcomputer (PDP 11/40) zur weiteren Analyse gegeben. Die Daten werden für mindestens 16 Stunden nach jeder Dosis von einem Versatec- Drucker-Zeichner ausgedruckt.

Die spontan-hypertonischen Ratten werden in 4 Gruppen von jeweils 5 Ratten (ausgenommen Gruppe 3 mit 6 Ratten) aufgeteilt. In den einzelnen Gruppen wurden folgende Präparate verabreicht:

1. (Kontrolle) Agar - 5 ml/kg + Agar - 5 ml/kg
2. Wasser - 5 ml/kg + Verbindung A (Captopril) - 30 mg/kg
3. Verbindung F (Furosemid) - 50 mg/kg + Agar - 5 ml/kg
4. Verbindung F (Furosemid) - 50 mg/kg - Verbindung A (Captopril) - 30 mg/kg

Die Verbindung F wird in 0,25prozentigem Agar, Verbindung A in wäßriger Lösung suspendiert. Alle Substanzen werden durch eine Sonde verabreicht, wobei bei den Arzneimitteln eine einstündige Unterbrechung eingehalten wird. Die Untersuchungsergebnisse werden 2½ Stunden nach einzelnen oralen Dosen bewertet. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

Tabelle I

Es zeigt sich, daß die Verbindung F allein (50 mg/kg p. o.) bei spontan hypertonischen Ratten eine Blutdrucksenkung um 9,7%, die Verbindung A allein (30 mg/kg) eine Blutdrucksenkung um 6,5% und die Kombination aus der Verbindung A (30 mg/kg, 30 mg/kg, p. o.) und der Verbindung B (50 mg/kg, p. o.) eine Blutdrucksenkung von 27,7% erreichen.

B) Für Langzeitversuche werden männliche renal hypertonische Ratten (115 bis 150 g) vom Stamm Charles River Sprague Dawley (COBS-CO) mit Diäthyläther anaesthetisiert. Eine Silberklammer (0,22 mm Innendurchmesser) wird durch einen Lendeneinschnitt an die linke renale Arterie angelegt. Die kontralaterale Niere wird unverändert gelassen (Zwei-Nieren-Goldblatt-Modell: 2-K RHR). Jede Ratte wird mit einer zum Einblasen von Luft geeigneten Schwanzmanschette und einem Korotkoff-Mikrophon zur Feststellung des arteriellen Pulsschlags ausgerüstet. Ein Oscilloskop wird zur visuellen Beobachtung des Auftretens und Verschwindens des Pulsschlags eingesetzt. Die Blutdruckmessungen werden nach mindestens 6maligem Aufblasen mit systolischem Druck bestimmt, die an einem Narco- Physiograph-Manometer beobachtet werden. Der Blutdruck wird anfangs unmittelbar vor der Dosierung und zweimal wöchentlich 4 Stunden nach der Dosierung gemessen.

Je Gruppe werden 15 Ratten eingesetzt. Einzelne Tagesverabreichungen werden durch Sonden mit Crossing-over-Behandlungen durchgeführt, wie in der Tabelle II angegeben ist.

Die Kontrollgruppe erhält destilliertes Wasser. Die Verbindung A wird in einer Menge von 30 mg/kg in destilliertem Wasser, die Verbindung H in 0,25% Methylcellulose verabreicht. Der mittlere Blutdruck (in p. a.) für jede Gruppe vor der Dosierung und am Tag 119 (4 Stunden nach der Dosierung) sowie die Anzahl der Überlebenden am Tag 120 sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben.

Tabelle II

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß bei Langzeitbehandlungen die Verbindung H keine wesentliche Verminderung des Blutdrucks bewirkt. Die Verbindung A allein führt zu einer Blutdrucksenkung von etwa 10 bis 15%. Die Kombination aus der Verbindung A und der Verbindung H erreicht eine Blutdrucksenkung von etwa 30%. Darüber hinaus ist bei dieser Kombination die Überlebensrate 100%, verglichen mit den anderen Versuchen.

Claims

Arzneimittel zur oralen Verabreichung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin und Hydrochlorthiazid oder Furosemid.