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DE1802394C2 - Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung, die [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin oder ein Säureadditionssalz davon enthalten - Google Patents

Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung, die [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin oder ein Säureadditionssalz davon enthalten

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DE1802394C2
DE1802394C2 DE1802394A DE1802394A DE1802394C2 DE 1802394 C2 DE1802394 C2 DE 1802394C2 DE 1802394 A DE1802394 A DE 1802394A DE 1802394 A DE1802394 A DE 1802394A DE 1802394 C2 DE1802394 C2 DE 1802394C2
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DE
Germany
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dichlorobenzylidene
amino
acid
guanidine
addition salt
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Application number
DE1802394A
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Thomas Wayne Pa. Baum
William Fausset Havertown Pa. Bruce
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Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
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Publication date
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Cl
oder ein Säureadditionssalz davon enthalten.
Diese Erfindung betrifft den im Anspruch näher gekennzeichneten Gegenstand.
Es sind bereits eine Anzahl von im Benzolring monosubstituierten Benzylidenaminoguanidinen bekannt, wie beispielsweise aus der DE-PS 9 58 832. In dieser Patentschrift ist ferner auch ein im Benzolring disubstituiertes Benzylidcnaminoguanidin, nämlich (3,4-Dichlorbenzyliden)-aminoguanidin, beschrieben, das antibakterielle und fungicide, aber keine starke hypotensive Wirksamkeit hat.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin, oder ein Säureadditionssalz davon, eine Herabsetzung des Blutdruckes bei Personen mit hohem Blutdruck mit Vorteil bewirkt [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin kann durch Umsetzen von 2,6-Dichlorbenzaldehyd mit einem Aminoguanidin, oder einem Salz desselben, hergestellt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich durch Erhitzen des Aldehyds in Lösung in einem organischen Lösungsmittel (zum Beispiel Äthanol) mit einer sauren wässerigen Lösung eines löslichen Säureadditionssalzes des Aminoguanidins, zum Beispiel dem Nitrat oder Acetat, durchgeführt. Das Vorhandensein einer anorganischen oder organischen Säure (zum Beispiel Salpetersäure, Essigsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Glukonsäure) wird während der Reaktion empfohlen, wobei in diesem Falle das Produkt als Säureadditionssalz erhalten wird. Die freie Base kann, falls gewünscht, durch Neutralisieren mit einer geeigneten Base erhalten werden.
Geeignete Säureadditionssalze umfassen u. a. Salze von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren (zum Beispiel Salz- und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und von organischen Säuren, wie Milchsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure. Glukonsäure, Glutarsäure und Maleinsäure.
Das nachfolgende Hmtcllungsbcispiel erläutert die Herstellung des erfindungsgcmäßen Guanidinderivats bzw. seines Acelats.
Herstellungsbeispiel
Herstellung von [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidinacetat
Eine Lösung von 4,5 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd in 20 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 3,5 g Aminoguani-
dinbicarbonat in 40 ml Wasser und 2,5 ml Essigsäure zugegeben. Es scheidet sich ein öl ab, das sich beim Erhitzen des Gemisches auf dem Dampfbad allmählich löst. Nach 1 Stunde wird die Lösung filtriert und auf die Hälfte des Volumens in einer Kristallisierschale eingeengt. Man erhält 5,5 g festes [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidinacetat mit einem Schmelzpunkt von 192,3°C(Zers.).
so Analyse für C8H8CI2N4 ■ C2H4O2:
Berechnet: C 41,25%, H 4,16%, Cl 24,36%, N 19,25%;
gefunden: C 41,11%, H 4,23%, Cl 24,55%, N 19,21%.
Wenn man anstelle der Essigsäure eine andere organische oder anorganische Säure einsetzt, erhält man das der eingesetzten Säure entsprechende Säureadditionssalz.
Zur pharmakologischen Bewertung der hypotensiven und antihypertensiven Wirksamkeit wurden die nachfolgenden Untersuchungen durchgeführt:
(1) Weibliche· »Spriiguc-Diiwlcyn-Kiiitun wurden durch Anwendung einer l;igur-8-Ligatur an der linken Niere
und kontralatcralen Nephrektomie hypcrtcnsiv gemacht, wie beiGrollman, in Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 57,102 (1944), und Baum und Shropshire, in Am. J. Physiol. 212, 1020 (1967), beschrieben. Der systolische Blutdruck wurde indirekt am Schwanz festgestellt unter Verwendung einer Umhüllung und einer abfüllenden Manschette, wie dem »Decker Cauda' Plethymograph«, hergestellt durch »Decker Corporation, B-ala-Cynwyd, Pa.«, der die Volumveränderung des Schwanzes festhält, wie sie bei jedem Herzschlag auftreten. Die erfindungsgemäß zu verwendende Verbindung wurde in verschiedenen Konzentrationen mittels einer Magensonde oral verabfolgt und die Drucke vor der Dosisabgabe, und 1,5,4 und mitunter 24 Stunden danach, festgestellt.
Die erfindungsgcmäß verabreichten Wirkstoffpräparate senkten in diesem Untersuchungsverfahren, wenn sie oral bei einem Dosisbcrcich von ungefähr 1 mg bis ungefähr 70 mg/kg Körpergewicht verabfolgt wurden, im allgemeinen den Blutdruck durchschnittlich um 20 bis 60 mm Hg.
In der nachfolgenden Tabelle I sind die bei Ratten erhaltenen, maximalen Druckänderungen angegeben, die bei irgendeiner der drei Beobachtungszeiten ohne Rücksicht auf die verflossene Zeit auftreten. Gewöhnlich werden diese Spitzen jedoch nach einem Zeitraum von 1 ,5 Stunden beobachtet
Tabelle I Verbindung
Dosis (mg/kg)
Zahl der Ratten
Blutdruck Kontrolle
(mm Hg) Änderung
[(Ü.ö-DichlorbenzylidenJ-aminoJ-guanidinacetat
1 12 174 -29
2 11 183 -34
3 11 185 -54
4 8 183 -43
(2) Hypertension wurde bei Hunden durch ein Drei-Stufen-Verfahren erzeugt, wobei jedes unter Pentobairbital-Anästhesie (35 mg/kg) durchgeführt wurde. Die karotiden Arterienbifurkationen wurden durch zwei 2o Schnitte freigelegt und die Sinus durch Abstreifen der Advcrititia in dem Bereich entnervt. Die rechte Nierenarterie wurde durch einen Flankenschnitt freigelegt und durch eine Silber-Goldblati-Klemme zusammengepreßt. Zuletzt wurde die linke Niere entfernt Der systolisch/diastolische Blutdruck wurde indirekt vom Schwanz mit einem Kondensatormikrophon nach dem bei Prioly und Winbury, in J. Appl. Physicol. 15:323 (1960) beschriebenen Verfahren festgestellt [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidinacetat wurde 25 bei vier Gruppen von hypertensiven Hunden intraperitoneal in Dosen von 0,5,1,0 und 2,5 mg/kg und oral mit 5 itng/kg angewendet, und der Blutdruck nach zwei und vier Stunden festgestellt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben.
Tabelle II Verbindung
Dosis Behänd- Anzahl Blutdruck (mm Hg) (mg/kg) lung d. Hunde Kontrolle Änderung
Herz-Geschwin- (Schläge/min) digkeit Änderung
Kontrolle
t(:>,6-Dichlor- 0,5 I, p. 4 204/131 -28/-21 102±6 -50±l
benzyliden)' ±8/6 ±11/9
amino]-guani-
dinacetat
1 1· D. 4 204/137 — 31/— 17 111 ±10 -t5±7
±10/9 ±6/8
2,5 I. D. 4 190/135 -31/-32 92±9 -45 ±7
±7/8 ±5/9
5 oral 5 202/127 -26/-34 103±7 -55±9
±9/5 ±9/11
In der oben angegebenen Untersuchung senken alle Dosen von ^i-DichlorbenzylidenJ-aminoj-guanidinacetat den Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit erheblich, gleichgültig, ob sie intraperitoneal oder oral verabfolgt wurden.
[(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin (nachfolgend kurz als »Guanabenz« bezeichnet) wurde mit einem bekannten, auf dem Markt befindlichen, blutdrucksenkenden Mittel, nämlich mit Guanethidin, in seiner Wirkung verglichen.
(A) In der nachfolgenden Tabelle III wird die Wirkung der oralen Verabreichung der Drogen auf den systolischen Blutdruck bei nichtanästhesierten Ratten gezeigt:
Tabelle III Guanaben?. Guanethidin
Wirksame Dosis für eine
Blutdruckherabsetzung um: 		1 mg/kg
3 mg/kg 		10 mg/kg
25 mg/kg
30 mm Hg
50 mm Hg
(B) Die oralen LD»-Werte bei der Ratte für die beiden Verbindungen sind folgende:
uanabenz Guanethidin
126 mg/kg Annähernd
1000mg/kg#) /
*) Dieser Wert wurde aus der Literatur (J. Pharmacol. Exp. Ther. 12832-29. 1960, Seite 28) entnommen.
(C) Viele blutdrucksenkende Mittel zeigen als unangenehme Nebenwirkung Ulcusbildung. Im Gegensal/ hierzu verhindert [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin die Bildung von Ulcera. Die Anti-Ulcus-Aktivität wurde nach dem »Cold Restraint-Test« an der Ratte gemäß dem Verfahren von Brodie et aL, J. Appl. PhysioL, 15, 291 (1960), bestimmt. Die Ergebnisse für das Acetat sind in der nachfolgenden Tabelle IV niedergelegt:
Tabelle IV
Dosis Prozentuale Verhütung
(mg/kg)
5.0 50
10,0 70
Die Vergleichsverbindung.Guanethidin wurde zwar nicht in gleicher Weise untersucht, jedoch ist es aus der Literatur bekannt, daß sie bei Magengeschwüren eine nachteilige Wirkung zeigt [vgl. Martindale, The Extra Pharmacopoeia (27. Ausgabe), Seite 655 (1977) linke Spalte, 7. Absatz, Zeilen 5 und 6, sowie rechte Spalte, 4. Absatz, Zeilen 3 und 4; und die Physician's Desk Reference (33. Ausgabe), Seite 777 (1979), rechte Spalte, 4. Absatz, Zeilen 1 und 2]. Daher ist der erfindungsgemäße Wirkstoff, trotz seiner gegenüber der Vergleichsverbindung größeren Toxizität, überlegen, da er keine Magengeschwüre verursacht
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen gewöhnlich mit einer Anfangsdosis von 0,1 mg bis 10 mg pro kg täglich verabfolgt. Die Dosierungen können sich jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten ändern. [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin kann bei Warmbluttieren im Bereich von 0,1 bis 10 mg pro kg pro Tag verwendet werden, obgleich auch Abänderungen möglich sind. Jedoch wird wünschenswerterweise eine Dosishöhe im Bereich von 0,05 mg bis 2,5 mg pro kg pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse angewandt.
Erfindungsgemäß kann [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin oder eines Säureadditionssalzes davon in Zubereitungen eingesetzt werden, die unter Zuhilfenahme von pharmazeutisch verträglichen Trägern, die feste oder flüssige Form haben können, hergestellt worden sind. Zu den Zubereitungen in fester Form gehören entsprechende Dosiseinheiten enthaltende Pulver, Tabletten, Kapseln, Kachets und Suppositorien. Als fester Träger können eine oder mehrere Substanzen zur Herstellung der vorgenannten Zubereitungen verwendet werden, wobei diese weiterhin als Streck- beziehungsweise Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder als den Zerfall der Tabletten begünstigende Mittel wirken können; der Träger kann weiterhin als kapselbildendes Material verwendet werden. Bei Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, der sich im Gemisch mit der feinverteilten Verbindung befindet, das dann in Einheitsdosisform gebracht wird, in der Tablette wird die Verbindung mit einem Träger gemischt, der in geeigneten Mischungsverhältnissen die notwendigen Bindeeigenschaften hat und zur gewünschten Form und Größe verpreßt. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 bis 99% Wirkstoff. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talcum, Zucker, Milchzucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs und Kakaobutter. Kapseln können durch Umhüllen des Wirkstoffs (mit oder ohne andere Träger) mit einem Träger hergestellt werden.
Zubereitungen in flüssiger Form umfassen sterile Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel können Wasscr/Propylenglykol-Lösungen für die pnrcnicrulc 'njeklion erwähnt werden. Flüsssige Zubereitungen können weiterhin als Lösung in wässerigen Polyäthylenglykollösungen verabreicht werden. Wässerige Suspensionen, die zur oralen Anwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der feinverteilten Verbindung in sterilem Wasser mit viskosem Material, natürlichen oder synthetischen Schleimen, Harzen, zum Beispiel Gummi arabicum, Ionenaustauscherharzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
Vorzugsweise hat der erfindungsgemäße Wirkstoff eine Zubereitung in Einheitsdosisform. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der Verbindung enthalten, wobei die Einheitsdosisform eine abgepackte Zubereitung sein kann, die Packung als solche getrennte Mengen der Zubereitung, beispielsweise packetierte Pulver von Fläschchen oder Ampullen, enthält.
Die Einheitsdosisform kann eine Kapsel oder Tablette als solche oder sie kann eine geeignete Anzahl irgendeiner dieser Formen in verpackter Form sein. Die Menge an erfindungsgemäß verwendeter Verbindung in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann von 1 mg bis 100 mg betragen, je nach der besonderen Anwendung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern eingesetzte Zubereitungen des r(2,6-Dichlorbenzyliden)-aminol-guani-
I 10 15 25 50 100
296 287 282 272 247 197
300 300 300 300 300 300
Beispiel 1
Eine flüssige Einheitsdosis-Zubereitung für orale oder paranterale Verabreichung erhält man durch Mischen
von 1 g [(2,6-Dichlorbcnzyliden)-amino]-guanidinacetat in einer ausreichenden Menge von sterilem, destilliertem Wasser, das 0,5 Gewichtsprozent Carboxymethylcellulose enthält, wobei auf 100 ml aufgefüllt wird. Dieses r, Gemisch kann dann zur oralen Verwendung mit Geschmackstoffen versehen oder aseptisch in sterile Ampullen
abgefüllt werden, die dann abgeschmolzen, sterilisiert und unter Kühlung bis zur Verwendung gelagert werden.
Beispiel 2
Tabletten und Kapseln zuroralen Verabfolgung werden nach den nachfolgenden Rezepturen hergestellt:
Bestandteile Milligramm
r/i c n:.Li ι H-J \
[^,U-L-'H-IIIUI UCIlZ.jrilUClIj-
amino]-guanidinacetat
Milchzucker
Magnesiumstearat

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-gua":din der Formel
    C1 NH
    H H
    -C=N-N-C-NH2 > χ
DE1802394A 1967-10-13 1968-10-10 Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung, die [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin oder ein Säureadditionssalz davon enthalten Expired DE1802394C2 (de)

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