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DE2738477A1 - Neue derivate von perhydro-aza- heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue derivate von perhydro-aza- heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2738477A1
DE2738477A1 DE19772738477 DE2738477A DE2738477A1 DE 2738477 A1 DE2738477 A1 DE 2738477A1 DE 19772738477 DE19772738477 DE 19772738477 DE 2738477 A DE2738477 A DE 2738477A DE 2738477 A1 DE2738477 A1 DE 2738477A1
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DE
Germany
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lower alkyl
hydroxy
formula
hydrogen
phenyl
Prior art date
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Application number
DE19772738477
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English (en)
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DE2738477C2 (de
Inventor
Romeo Dr Paioni
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE2738477A1 publication Critical patent/DE2738477A1/de
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Description

CIBA-GEIGY AG, Basel, Schweiz 2738
Case 4-10680/+
Deutschland
Neue Derivate von Perhydro-aza-heterocyclen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Perhydro-aza-heterocyclen und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und ihre pharmazeutische Anwendung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der Formel
«r L· ι "^rΛ» \ fT\
X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin
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R1 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen AcyIrest steht, R~ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten
aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, n^ und n2 jeweils für die Werte 1 bis 3 stehen, wobei ^1+ n_ höchstens vier ist, und
Ar einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlen· wasserstoffrest darstellt.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste R und R sind in erster Linie Niederalkyl, können aber auch Niederalkenyl oder Niederalkinyl sein.
Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenylniederalkyl, ferner Phenylniederalkenyl oder Phenylniederalkinyl.
Aromatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenyl, ferner Naphthyl, wie 1- oder 2-Naphthyl, hydriertes Naphthyl wie 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl, Anthryl wie 1-, 2- oder 9-Anthryl, 9,10-Dihydro-
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9,10-äthanoanthracenyl wie 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracen-1-yl oder 9,lO-Dihydro-9,10-äthenoanthracenyl wie 9,10-Dihydro-9,10-ath3noanthracen-l-yl, -2-yl oder -9-yl. Substituenten im Phenylteil von Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl und Phenylniederalkinyl, oder in einem aromatischen Ring von Naphthyl der angegebenen Art oder in einem oder zwei aromatischen Ringen von Anthryl, 9,10-Dihydro-9,lO-äthanoanthracenyl oder 9,10-Dihydro-9,10-äthenoanthracenyl jeweils der oben angegebenen Art sind z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl oder Tr i fluorine thy I, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy, Methylendioxy oder Halogen t und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, z.B. Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z.B. gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoyl, wie Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, weiter z.B. Nitro oder Cyan, wobei die angegebenen Reste jeweils 1-, 2- oder 3-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden voneinander sein können und substituierte Reste einen oder mehrere Substituenten in irgendwelchen der zur Substition geeigneten Stellungen aufweisen können.
Substituenten von Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl sind z.B. gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyloxy und/oder Halogen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, z.B. Niederalkoxycarbonyl,
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anidiertes Carboxy, z.B. Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, oder Cyan.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung enthalten mit "nieder" bezeichnete Reste und Verbindungen vorzugsweise bis zu 7, insbesondere bis zu 4, Acylreste bis zu 5 Kohlenstoffatome.
Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:
Niederalkyl kann unverzweigt oder, insbesondere
am o-Kohlenstoffatom, verzweigt sein und ist z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl.
Niederelkenyl enthalt eine oder mehrere Doppelbindungen und ist z.B. Allyl, 1- oder 2-Methylallyl oder 3,3-Dimethylallyl, während Niederalkinyl z.B. Propargyl bedeutet.
Phenylniederalkyl ist z.B. Benzyl, I- oder
2-Phenyiathyl, während Phenylniederalkenyl z.B. Cinnamyl, und Phenylniederalkinyl z.B. 3-Phenylpropargyl ist, wobei der Rest R1 z.B. auch Styryl oder Phenyläthinyl sein kann.
Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butylr oxy oder tert .-Butyloxy, ferner n-Pentyloxy oder Neopentyloxy.
Halogen ist insbesondere Chlor oder Brom, kann aber auch Fluor, ferner Jod sein.
Niederalkoxycarbooyl ist z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, während N-Niederalkyl- und N,N-
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Diniederalkyl-carbamoyl z. B. N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl, N-Aethyl-N-raethyl-car-' bamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoyl ist.
Niederalkoxy-niederalkyl ist ζ. B. Methoxymethyl, Aethoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Aethoxyäthyl, 1-Methoxy-2-propyl, l-Aethoxy-2-propyl oder l-Aethoxy-2-butyl, wobei Niederalkoxy vom VerknUpfungskohlenstoffatom des Niederalkylteils vorzugsweise durch mindestens 2, Üblicherweise 2-3 Kohlenstoffatome getrennt ist.
Phenyloxyniederalkyl ist z. B. Phenyloxymethyl oder insbesondere 2-Phenyloxyäthyl, wobei Phenyl in solchen Resten z.B. wie ein aromatischer Rest in einer araliphatischen Gruppe R, substituiert sein kann.
Halogenniederalkyl ist z.B. Fluormethyl, Tr ifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl.
Carboxyniederalkyl ist z.B. Carboxymethyl, 2-CarboxyMthyl oder l-Carboxy-2-propyl, während Niederalkoxycarbonylniederalkyl z.B. Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, 1-Methoxycarbonyl-2-propyl, 1-Aethoxycarbonyl-2-butyl, l-Aethoxycarbonyl-3-butyl, 2-Aethoxycarbonylathyl oder l-Aethoxycarbonyl-2-propyl ist.
Gegebenenfalls N-substituiertes Carbamoylniederalkyl ist z.B. Carbamoylmethyl, Carbamoyläthyl, 1-Carbamoyl-2-propyl, N-Methylcarbamoylmethyl, N-Aethylcarbamoylmethyl, N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, 2-N-Methylcarbamoyl-
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methyl, 2-N-Aethylcarbamoyl-äthyl, 2-N,N-Dimethylcarbamoylathyl, l-N-Methylcarbamoyl-2-propyl oder 1-N,N-Dimethylcarbamoyl-2-propyl.
Cyanniederalkyl bedeutet z.B. Cyanmethyl, 1- oder 2-Cyanäthyl, 3-Cyanpropyl und l-Cyan-2-propyl.
AcyIreste R, entsprechen der Formel -C(=O)-Rf worin R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wie gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, ferner Niederalkenyl oder Niederalkinyl, gegebenenfalls substituiertes mono- oder polycyclisches Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, sowie Phenylniederalkenyl oder Phenylniederalkinyl. Substituenten von Niederal kyl sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl sind z. B. gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Halogen, solche von Cycloalkyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl und Phenylniederalkinyl gegebenenfalls, z,B. durch Halogen, substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl oder Trifluormethyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen,und/oder funktionell abge wandeltes Carboxy, wie verestertes Carboxy, wie z. B. Nie-
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deralkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z.B. Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, oder Cyan, wobei substituierte Reste einen oder mehrere Substituenten in irgendwelchen der zur Substitution geeigneten Stellungen aufweisen können.
Monocyclisches Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, während polycyclisches Cycloalkyl z.B. Bicyclo[2,2,l]heptyl (Norbornyl), Bicyclo[2,2,2]octyl oder Adamantyl, wie 1-Adamantyl ist.
Salze von Verbindungen der Formel I sind SMureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronens-äure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Aethylensulfonsäure, 4-Chorbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, SuIfanil^ säure oder Cyclohexylamin sulfonsäure. Infolge der engen Be-
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Ziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Isomerengemischen, z.B. von Gemischen von Verbindungen der eis- und trans-Konfiguration, oder von einheitlichen Isomeren, z.B. der eis- oder der trans-Konfiguration, ferner in Form von Racematen oder optischen Antipoden vorliegen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften; insbesondere besitzen sie antidepressive Wirksamkeiten, was anhand von entsprechenden pharmakologischen Versuchen nachgewiesen werden kann. So bewirken diese Substanzen eine Hemmung der Noradrenalinaufnähme, wie z.B. mittels der Hemmung der durch 3-Hydroxy-4-methyl-amethyl-phenäthylamin bewirkten Entleerung von Noradrenalin im Rattenhirn [A. CARLSSON, H.CORRODI, K.FUXE und T..HOEKFELT: Europ. J. Pharmacol. j>, 367 (1969)] nach peroraler Verabreichung von 100 mg/kg gezeigt werden kann. Weiter bewirken sie eine Potenzierung von serotoninergen Effekten, die sich mittels Potenzierung des durch 5-Hydroxytryptophan induzierten Kopftremors an der Maus nach intraperitonealer Verabreichung von 3 bis 100 mg/kg nachweisen lässt. Insbesondere ist diesen Substanzen eine Hemmung der Serotoninaufnähme zu eigen, wie
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sich mittels der Hemmung der durch 2-Hydroxy-4-methyl-oräthyl-phenäthylamin bewirkten Entleerung von Serotonin [A. CARLSSON et al.: Europ. J. Pharmacol. .5, 357 (1969)] im Rattenhirn nach peroraler Verabreichung von Dosen von 3 bis 100 mg/kg zeigen lässt.
Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annhembaren Säureadditionssalze als Antidepressiva, die in Form von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Depressionen verschiedener Art verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I1 in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR1 bedeutet, worin R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Carboxyniederalkyl,Niederalkoxycarbonylniederalkyl,Carbamoylniederalkyl,N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl,N,N-Diniederalkyl-carbamoylniederalkyl oder Cyamiiederalkyl,ferner Phenyl oder gegebenenfalls am α-Kohlenstoffatorn verzweigtes Phenylniederalkyl oder Phenyloxyniederalkyl bedeutet, wobei jeweils Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl oder Cyan substituiert sein kann und worin R, ferner Acyl ist, wobei Acyl für die Gruppe -C(=O)-R steht, worin R Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl oder HaIogenniederalkyl, ferner Phenyl oder Phenylniederalkyl bedeutet, wobei Phenyl jeweils durch Niederalkyl,Niederalkoxy,Halogen
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und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, R. Wasserstoff, Niederalkyl oder Propargyl ist, Y obige Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Anthryl der angegebenen Art ist, worin jeweils Phenyl oder ein aromatischer Ring von Naphthyl oder Anthryl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbony1, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Nitro oder Cyan substituiert sein kann, wobei diese Substituenten jeweils 1-, 2- oder 3-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden voneinander sein können, und η,, n„ sowie nl + n2 °kiße Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, sowie gegebenenfalls N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-substituiertes Carbamoylniederalkyl, z.B. Carbamoylmethyl, l-Carbamoyl-2-propyl, l-N-Methylcarbamoyl-2-propyl oder Ι-Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl-2-propyl, oder Cyanniederalkyl, z.B. Cyanmethyl oder l-Cyan-2-propyl, ferner im Niederalkylteil vorzugsweise verzweigtes Fhenylniederalkyl, z.B. 1-Methyl-2-phenyl-äthy1 oder 1-Methy1-3-phenyl-propyl, Carbamoylphenyl-niederalkyl oder
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Carbamoylphenyloxy-niederalkyl, z.B. 2-(2- oder 4-Carbamoylphenyl)-athyl oder 2-(2- oder 4-Carbamoylphenyloxy)-äthyl, oder Acyl bedeutet, wobei Acyl fUr die Gruppe -C(=O)-R steht, worin R Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, Niederalkoxyniederalkyl oder Halogenniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, ferner Phenyl oder Phenylniederalkyl ist, wobei Phenyl durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen in Niederalkylteil, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl bedeutet, und worin Y obige Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl ist, wobei Phenyl, Naphthyl oder der aromatische Ring von Tetrahydronaphthyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl substituiert ist, wobei Niederalkyl jeweils bis zu 4 C-Atome hat, oder durch Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan substituiert ist, wobei diese Substituenten jeweils 1- oder 2-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und η., n« sowie n_ + n» obige Bedeutung haben, sowie deren Säure additionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR1 bedeutet,worin R, Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl, Cyanniederalkyl, z.B. Cyanmethyl, oder Carbamoylniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, z.B.
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Carbamoylmethyl, weiter Phenyl, das gegebenenfalls in der unten für Ar angegebenen Weise substituiert ist, oder Acyl bedeutet, wobei Acyl für die Gruppe -C(=O)-R steht, worin R Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, z.B. Methyl oder Aethyl, bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Aethyl oder Isopropyl, ferner Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl bedeutet, welche gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan höchstens zweifach substituiert sind, wobei die genannten Substituenten aromatisch gebunden sind und jeweils einmal oder im Falle von Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen auch zweimal vorhanden und gleich oder voneinander verschieden sein können, Y, η,, n_ sowie n, + n» obige Bedeutung haben, Y jedoch vorzugsweise Sauerstoff und η + n2 zusammen 3 bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR1 bedeutet, worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl, insbesondere Methyl ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl ist, wobei Phenyl vorzugsweise höchstens zweifach durch Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkoxy, insbesondere Methoxy, oder Halogen,
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insbesondere Chlor, Fluor oder Brom höchstens zweifach, oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, wobei die genannten Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können, und Y, η, , n« sowie n. + n„ die obige Bedeutung haben, Y jedoch vorzugsweise Sauerstoff, n1 und n_ zusammen 3, und n.. vor allem 1 und n„ 2 bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft insbesondere die in den nachstehend genannten Verbindungen der Formel I: trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-pyrrolidin, trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-pyrrolidin» trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-pyrrolidin, trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-l-methyl-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-piperidin, trans-S-Hydroxy^-phenylthio-l-methyl-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-I-methyl-piperidin, trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin, trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-<m-chlorphenoxy)-piperidin, trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin, trans-3-Methoxy -4- (3,4-dimethyl -phenoxy) -1-methyl-piperidin,
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trans-S-Acetyloxy^-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin, trans-S-Acetyloxy^- (3,4-dimethyl-phenoxy) -1-nethyl-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-propargyl-piperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin, trans-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin, trans-3-Me thoxy-4-(2,3-dimethyl -phenoxy) -1-methyl-piper id in, trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-1-■ethyl-piperidin,
trans-3-Bydroxy-4- (p-fluor-phenoxy)- piperidin, txans-3-Bydroxy-4- (p-fluor-phenoxy) -1 -methyl -piperidin, trans-3-^fdroxy-4- (2-brom-4-methoxy-phenoxy) -piperidin, trans-3-^fdroxy-4-(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-l-methylpiperidin,
trans-3-Hydroxy-4-(p-trifluormethyl-phenoxy)-piperidin, txans-3-Hydroxy-4-(p-trifluormethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin,
txans-b-itrdroxj-5- (3, 4-dieethyl -phenoxy) -hexahydro-lH-azepin, trans-4-Bydroxy-5-(3,4-diiiiethyl-phenoxy)-hexahydro-l-BiethyllH-azepin,
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trans-4-HyUrOXy-S- (p-tr if luonnethyl -phenoxy) -hexahydro-1- lH-azepin,
trans-4-Hy(JrOXy-S- (p-tr if luormethyl -phenoxy) -hexahydro -1- methyl-lH-azepin,
cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin, cis-ß-Hydroxy^- (3,4-dimethyl-phenoxy)-l-methyl -piperidin, cis-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin cis-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-!-methyl -1-piperidin, cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin, cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin, cis-S-Methoxy^-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin, cis-3-Methoxy-4- (2,3- dimethyl -phenoxy^ -Γ-methyl -piperidin, cis-3-Hydroxy-4-(m-chlor-phenoxy)-piperidin, cis-3-Hydroxy-4-(m-chlor-phenoxy)-1-methyl-piperidin, cis-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-piperidin, cis-S-Hydroxy^-(1-naphthyloxy)-1-me thyl-piper idin , cis-3-Hydroxy-4- (5,6,7, 8-tetrahydro-l-naphthyloxy) -piperidin, cis-S-Hydroxy^- (5,6,7, 8-tetrahydro-l-naphthyloxy) -1-methylpiperidin,
cis-S-Hydroxy^-(p-fluor-phenoxy )-piper idin, cis-3-Hydroxy-4- (p-fluor-phenoxy) -1-methyl -piperidin, 4-(3,4-Diiiiethyl-phenoxy)-3-piperidon, 4- (2 , 3-Dimethyl-phenoxy) -3 -piperidon , 4-(»-Chlor-phenoxy)-3-piperidon, 4-(l-Naphthyloxy)-3-piperidon, 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyloxy)-3-piperidon,
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-JA-
bS
4-(p-Fluor-phenoxy)-3-piperidon,
3-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-4-piperidon, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So erhält man diese z.B., indem man eine Verbindung der Formel
h —
(C
(II)
worin X1 und X9 zusammen Epoxy und X- Wasserstoff bedeutet, oder X freies oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, X2 die Gruppe -OR. oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy und X~ Wasserstoff oder X- und X- zusammen den Oxorest bedeu ten und R2 stets die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
Ar-Y-H » (III)
worin Ar und Y obige Bedeutung haben, oder einem Salz davon umsetzt. Salze des Ausgangsnraterials der Formel III sind in
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erster Linie Metall-, insbesondere Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X. sowie gegebenenfalls X2 ist eine durch eine starke Säure, insbesondere eine starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoff säure, insbesondere Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder eine starke organische Sulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder 4-Brombenzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe, und stellt in erster Linie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, z.B. Methylsulfonyloxy oder 4-Methyl-phenylsulfonyloxy, dar.
Die Umsetzung unter Verwendung von Ausgangsstoffen, in denen X. und gegebenenfalls X2 reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder X, und X2 zusammen Epoxy bedeuten,wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder ?-hydroxids, oder einer organischen Base, wie eines Alkalimetallniederalkanoiats, und/oder eines UeberSchusses des basischen Reaktionsteilnehmers, Üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches und,
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-JA -
wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -20° bis etwa + 150° , vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 100° , in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Di-Niederalkyläther des AethyIenglycols oder des Diäthylenglycols, z.B. Diäthylenglycoldimethyläther, ferner Niederalkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, ferner Carbonsäureamide wie N,N-Dimethylformamid, ferner Carbonsäurenitrile wie Acetonitril, ferner Phosphorsäureamide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, ferner Tetramethylharnstoff, SuIfölan oder Niederalkenole wie Methanol, Aethanol, n- oder iso-Propanol, n- oder sek- oder tert.-Butanol, oder Gemische solcher Lösungsmittel. Vird eine Verbindung der Formel III nicht als Salz eingesetzt, verwendet man bei der Umsetzung ein geeignetes Kondensationsmittel, wie anorganische oder organische Basen oder Gemische -davon. Anorganische Basen sind z.B. die Carbonate, Hydroxide oder Oxide von Alkali- oder Erdalkali- sowie Erdmetallen, z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Magnesium- oder Calcium-
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oxid, ferner Amine, vorzugsweise tertiäre Amine wie Triniederalkylamine, z.B. Triethylamin, Aethyldiisopropylamin oder Tris-(2-hydroxy-l-propyl)-amin, 1-Niederalkylpiperidine, z.B. 1-Aethylpiperidin, ferner Alkalimetallalkanolate wie Alkalimetall· alkanolate, z.B. Natriummethylat- oder -athylat oder -tert.-butanolat, Kaliummethylat oder -athylat oder Kalium-tert.-butanolat,.
Setzt man eine Verbindung der Formel II, worin X, freies Hydroxy, X- die Gruppe OR, und X- Wasserstoff bedeutet und R?, η,, n^ sowie n, + n_ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R2 jedoch vorzugsweise von Wasserstoff verschieden ist, mit einer Verbindung der Formel III, wie Phenol, p-Kresol, m-Kresol, 3,4-Dimethylphenol, p-Methoxyphenol, p-Chlorphenol, m-Chlorphenol, p-Fluorphenol, p-Nitrophenol, oder 2-Naphthol um, so verwendet man als Kondensationsmittel Triphenylphosphin in Gegenwart eines Azodicarbonsäureesters, etwa eines Azodicarbonsäureniederalkylesters, z.B. Azodicarbonsäurediäthylester. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, etwa einem Niederalkanol, wie Aethanol, unter wasserfreien Bedingungen und zweckmässigerweise unter einem Schutzgas, etwa Stickstoff, vorgenommen, wobei die Reaktionstemperatur in einem Bereich von -20° bis + 50° gehalten wird.
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Die für diese Verfahrensvariante benötigten Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, solche der Formel II z.B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel
Ha f
(CH2)n2-
worin Xg einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid, z.B. Chlorameisensäure-2,2,2-trichlor~ Γ athylester oder -benzylester, erhaltene abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Oxidationsmittel, etwa einem Peroxid, z.B. Wasserstoffperoxid. Dabei arbeitet man zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem solchen inerten Charakters,z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff, wie etwa Methylenchlorid. Vorteilhafterweise arbeitet man in Gegenwart eines die Oxidation fördernden weiteren Agens,.z.B. eines geeigneten Säureanhydrids, wie etwa Trifluoressigsaureanhydrid,und in einem Temperaturbereich von etwa -10° bis + 50°. Hierbei erhalt man ein der Formel II entsprechendes Epoxid, worin X1 und X» zusammen Epoxy bedeuten, welches gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer der Bedeu-
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tung von X, entsprechenden Säure, etwa Chlorwasserstoff,oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer Carbonsäure, wie einer Alkancarbonsäure, etwa Essigsaure, oder einer Arylcarbonsaure, wie Benzoesäure, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, etwa Dioxan, in eine Verbindung der Formel II Überführt wird, worin X, einerseits einen Säurerest der angegebenen Art und X2 Hydroxy bedeutet, oder andererseits X1 Hydroxy und X2 den Rest -OR, bedeutet, worin R- flir Acyl steht.
Erhält man entsprechend der Bedeutung von X^ ein N-Acyl-derivat einer Verbindung der Formel II, so wird dieses durch Entacylieren, etwa durch Solvolyse, z.B. durch Hydrolyse mittels saurer oder alkalischer Verbindungen, in eine Verbindung der Formel II umgewandelt, worin R2 Wasserstoff ist. Hierbei können die Ausgangsstoffe der Formel II bevorzugt in trans-Konfiguration entstehen.
Ausgangsstoffe der Formel II, worin X1 und X2 Hydroxy bedeuten, können in üblicher Weise,z.B. durch Oxidation einer Verbindung der Formel Ha mittels eines Permanganate, z.B. Kaliumpermanganat in gepufferter wässriger Lösung in einem geeigneten Temperaturbereich, z.B. bei erniedrigten Temperaturen, etwa bei -40°, und anschiiessender Abspaltung des Restes X, , etwa mittels Hydrolyse in saurem Milieu, erhalten werden. Hierbei können die Ausgangsstoffe bevorzugt in der cis-Konfiguration anfallen.Führt man die Oxidation in bekannter Weise
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■it einem Peroxid in saurer Lösung, etwa in Gegenwart einer Carbonsäure, etwa Ameisensäure durch, wobei man zweckmässigerweise die Carbonsaure als Per-Säure, z.B. Per-ameisensäure, einsetzen kann, so kann man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X. und X- Hydroxy bedeuten, bevorzugt in der trans-Konfiguration erhalten.
Ausgangsstoffe der Formel II, worin X, für reaktionsfähiges verestertes Hydroxy und X_ für die Gruppe -OR, steht, wobei R, Acyl bedeutet, erhält man in Üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Carbonsäure, etwa einer Kiederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, η-Buttersäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, oder einer Arylcarbonsäure, etwa Benzoesäure, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, etwa eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol.
Weitere Ausgangsstoffe der Formel II, worin R, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, können auf übliche Weise,z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin X9 der Bedeutung von O-Me entspricht und Me der Rest eines Metalls, etwa eines Alkalimetalls, wie Natrium oder Kalium oder ein
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Ammoniumrest ist, in einem Lösungsmittel wie Aethanol, n-Butanol, Benzol oder Toluol, mit einer reaktionsfähigen veresterten, Hydroxyverbindung, die von einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, erhalten werden.
Weitere Ausgangsstoffe der Formel II, worin R einen gegebenenfalls substituierten aromatischen KohlenwasserStoffrest bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin X_ Hydroxy ist, mit einer entsprechenden aromatischen Hydroxyverbindung,etwa Phenol, einem substituierten Phenol oder 2-Naphthol, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthylester in einem wasserfreien Lösungsmittel, etwa Aethanol, bei Temperaturen von -20 bis + 50° unter einer Stickstoffatmosphäre erhalten werden.
Von den Ausgangsstoffen der Formel II, in denen X. reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist und X_ und X_ zusammen den Oxorest bedeuten, sind einzelne Vertreter, wie das 1-Methyl-3-brom-4-piperidon [Chemical Abstracts ,58, 12544c], das 3-Brom-4-piperidon und das 1 -Aethy 1-3-brom-4-piperidon fbeide Chemical Abstracts 72, 100685g! bekannt, und die isomeren Verbindungen 1-Methy>, 1-Aethyl-und l-Propyl-4-brom-3-piperidon kunnen genass DT-OS 2 205 065 durch Bromierung der entsprechenden, bekannten 1-Alkyl-3-piperidone [HeIv. Cfrem. Acta 37, 181 (1954) in Eisessig hergestellt werden. Analog können weitere Vertreter beider Verbindungstypen sowie Ring-
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to
homologe erhalten werden.
Weitere Ausgangsstoffe der Formel II, worin X2 Hydroxy und X-, Wasserstoff bedeutet und X, obige Bedeutung hat, und die in eis- oder in trans-Form vorliegen, können z.B. mittels stereospezifischer Reduktion der weiter unten genannten Verbindungen der Formel II, in denen X- und X-zusammen den Oxorest bedeuten und X-, R_, η,, n. sowie n.+ n? obige Bedeutung haben,erhaIten werden.
So ist z.B. möglich, durch Reduktion einer solchen Oxoverbindung mittels Raney-Nickel in wässrigen Alkalien, z.B. 1-n.Natronlauge wahrend mehrerer Stunden, ein Reduktionsprodukt der Formel II zu erhalten, in welchem der Anteil des cis-Isomeren erhöht oder sogar liberwiegend ist, während die Reduktion mittels eines Amalgams, etwa eines Alkaliamalgam,wie 4 %-igem Natriumamalgam, etwa in wässriger Lösung, z.B. während mehrerer Stunden unter Eisktlhlung und Rühren mit nachfolgender Zugabe einer anorganischen Base, etwa von Natriumbicarbonat, und weiterem mehrstündigem RUhren ein Reduktionsprodukt der Formel II liefert, in welchem der Anteil des trans-Isomeren erhöht ist oder sogar Überwiegt.
Auch die Verwendung von Organometallhydriden der Uebergangsmetalle, etwa der des Zinns, z.B. Diphenylζinnhydrid, in einem wasserfeuchten ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, eröffnet die Möglichkeit der stereospezifisch verlau-
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fenden Reduktion in vorstehend erläutertem Sinne.
Auch die oben beschriebenen Ausgangsstoffe der Formel II, worin X2 die Gruppe -OR, bedeutet, können in der eis- oder trans-Konfiguration vorliegen, zu deren Herstellung man von Ausgangsmaterialien der Formel II ausgeht, worin X£ Hydroxy ist, und welche in der eis- oder transKonfiguration vorliegen.
Ausserdem können Ausgangsstoffe der Formel II, worin R, Acyl bedeutet und die in der eis- oder transKonfiguration vorliegen, durch solche Veresterungsmethoden erhalten werden, bei denen zugleich eine Inversion der Konfiguration eintritt.
So kann man z.B. eine Verbindung der Formel II, worin X2 Hydroxy bedeutet ...und die in der trans-Konfiguration vorliegt, mit einer Carbonsäure der Formel R-COOH, z.B. einer Niederalkancarbonsäure,wie Ameisensaure oder Essigsäure, oder einer Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthylester in Tetrahydrofuran verestern, wobei eine Verbindung der Formel II in der eis-Konfiguration erhalten wird.
Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden, indem man b) in einer Verbindung der Formel IV,
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(IV)
worin Ar, Y, η,, η_ sowie η + η* obige Bedeutung haben, und worin X, einen gegebenenfalls ketalisierten Oxorest, oder Wasserstoff und die Gruppe 0X_ bedeutet, in der X5 die Bedeutung von R- hat oder einer andere durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet, und Xg die für R» angegebene Bedeutung hat oder eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste X- und X, eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe ist oder der Oxorest X, in ketalisierter Form vorliegt, oder in einem Salz einer Verbindung der Formel IV1 den bzw. die nicht der Definition der Formel I entsprechenden Reste sowie gegebenenfalls auch einen Acylrest R, entfernt bzw. gegebenenfalls einen am N-Atom befindlichen Acylrest an das O-Atom umlagert.
Salze von Ausgangsstoffen der Formel IV sind in erster Linie Säureadditionssalze, insbesondere entsprechende Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Mineralsäuren, sowie mit organischen Säuren.
Abspaltbare Reste X1- und X, sind insbesondere .
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He
der Formel -C(=O)-R entsprechende Acylgruppen, vor allem Niederalkanoyl, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, sowie Benzoyl oder in erster Linie AcyIreste von Halbderivaten, insbesondere Halbestern der Kohlensäure, wie gegebenenfalls, z.B. durch veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Aryloxy, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder Arylcarbonyl, z.B. gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, substituiertes Niederalkoxycarbonyl, das vorzugsweise in α-Stellung verzweigt und/oder in α- oder ß-Stellung substituiert ist, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, wie tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl, a-Aryloxy-niederalkoxycarbonyl, z.B. Bis-(4-methoxyphenyloxy)-methoxycarbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Jodathoxycarbonyl oder das in dieses leicht umwandelbare 2-Bromathoxycarbonyl, oder cr-Arylcarbonyl-niederalkoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, oder 4-Bromphenacyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy oder Niederalkoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenyl- oder Biphenylyl-niederakoxycarbonyl, wobei die aromatischen Reste vorzugsweise in α-Stellung stehen und einer oder mehrere gegebenenfalls substituierte Phenylreste vorhanden sein können, wie gegebenenfalls durch
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Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxycarbonyl, oder gegebenenfalls substituiertes Biphenylylmethoxycarbonyl, z.B. 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl. Als abspaltbarer Acylrest X1- und besonders X6 kann auch die Cyangruppe angesehen werden. Weitere abspaltbare Reste X_ und vor allem X, sind Acylreste von organischen Sulfonsäuren, in erster Linie Niederalkylsulfonyl, z.B. Methylsulfonyl,oder Arylsulfonyl, z.B. Phenylsulfonyl oder p-Tolylsulfonyl.
Weiter eignen sich als durch Wasserstoff ersetzbare Reste X5 und X, besonders cc-Aryl-niederalkylreste, worin Aryl in erster Linie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy,wie Niederalkoxy,z.B. Methoxy,oder Halogen, z.B. Chlor oder Brom, und/oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet, wobei ein oder mehrere Arylreste vorhanden sein können, wie gegebenenfalls entsprechend substituiertes Benzyl, ferner Trityl.
Weitere abspaltbare Reste Xc und Xg sind ferner leicht abspaltbare organische Stannylgruppen, die gegebenenfalls substituierte, insbesondere aliphatische Kohlen-
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wasserstoffreste als Substituenten tragen. Solche Silyl- oder Stannylreste sind u.a. Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl oder tert.-Butyl-dimethyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkylhalogensilyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyl, z.B. Tri-n-butyl-stannyl.
Ketalisierte Oxoreste X, sind vorzugsweise mit Methanol, Aethanol oder Aethylenglykol ketalisierte Oxoreste.
Die durch Wasserstoff ersetzbaren Gruppen X1. und X6 können je nach ihrer Art, verschiedenartig, vorzugsweise solvolytisch oder reduktiv, insbesondere hydrogenolytisch, abgespalten werden. AcyIreste, ferner die Tritylgruppe, sowie die organischen Silyl- oder Stannylreste können allgemein mittels Solvolyse, in erster Linie mittels Hydrolyse, ferner mittels Alkoholyse oder Acidolyse entfernt werden. Die organischen Silyl- und Stannylreste lassen sich z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, ohne Zusatz eines Hydrolysekatalysators, wie einer Säure oder einer Base abspalten.
Die Acylreste von Kohlensäurehalbderivaten,u. a. auch die Cyangruppe, sowie von organischen Carbonsäuren, ferner die Tritylgruppe, lassen sich mittels Hydrolyse, Üblicherweise in Gegenwart eines Hydrolysekatalysators, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure,abspalten und durch Wasserstoff ersetzen. Geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Hydroxy-3,5-bis-tert.-butyl-benzyloxycarbonyl, lassen sich z.B. auch durch Behandeln mit einer gegebenenfalls wasserfreien, schwachen* Bas·?« 4*ie einem Alkalimetalle
salz einer organischen Carbonsäure, z. B. dem Natrium- oder Kaliumsalz der 2-Aethyl-pentancarbonsäure, mit einem Alkalimetallsalz eines Thiophenols, ζ. B. dem Natriumsalz von Thiophenol, oder mit einem geeigneten Amin, z. B. Aethylamin oder Cyclohexylamin, und geeignet substituiertes Niederalkanoyl, z.B. Trifluoracetyl, durch Hydrolyse unter schwach-basischen Bedingungen abspalten. Ein Alkalimetallsalz eines Thiophenols eignet sich auch zur Abspaltung einer ο-Arylcarbonyl-niederalkoxycarbonylgruppe, z.B. Phenacyloxycarbonyl.
Gewisse Acylreste Xc und X^ von Halbderivaten, insbesondere Halbestern,der Kohlensäure lassen sich auch mittels
AcidoIyse, z. B. durch Behandeln mit einer starken organischen Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten micleophilen Verbindung,wie Anisol, abspalten. Es sind dies insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, sowie gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl oder BiphenyIylmethoxy-carbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl.
Mittels chemischer Reduktion, d.h. durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer geeigneten Metallverbindung abspaltbare Reste X5 und X6 sind in erster Linie 2-Halogenniederalkoxycarbonyl oder α-Arylcarbonyl-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichlorathoxycarbonyl, 2-Iod-
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äthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl. Geeignete Reduktionsmittel sind in erster Linie Zink und Zinklegierungen, wie Zinkkupfer, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, z.B. gegebenenfalls mit Wasser verdünnte Essigsäure, sowie Chrom(II)-Salze, z.B. Chrom(II)-acetat oder Chrom (II)-chlorid. Weitere durch chemische Reduktion abspaltbare Reste sind die Acylreste von organischen Sulfonsäuren,z.B. Niederalkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl, oder Arylsulfonyl, wie Phenylsulfonyl oder p-Tolylsulfonyl. Vorzugsweise verwendet man entsprechende Ausgangsstoffe der Formel
II, in denen X. keinen freien Oxorest bedeutet, und führt 4
die Abspaltung in üblicher Weise, z.B. mittels Natrium in einem Niederalkanol,insbesondere Butanol, oder vorzugsweise mittels eines komplexen Hydrides, z.B. mittels Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol, durch.
Hydrogenolytisch, d.h. beim Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, abspaltbar sind z.B. ct-Phenyl-niederalkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, und in erster Linie a-Arylniederalkyl, wie Benzyl. Als Katalysatoren werden Nickelkatalysatoren und in erster Linie Edelmetallkatalysatoren, wie Platin- oder Palladiumkatalysatoren verwendet, wobei man die Reaktion gegebenenfalls unter erhöhtem Druck ausführt. Unter milden Bedingungen kann diese Verfahrensvariante auch bei Ausgangsstoffen der Formel IV mit einem freien Oxorest X, angewendet werden.
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Einen am N-Atom befindlichen Acylrest X,, der der Definition fllr R, entspricht und im Endstoff als R, vorliegen soll, kann man gewlinschtenfalls, wie bereits erwähnt, an das O-Atom umlagern, d.h. bei der Entfernung des nicht der Formel I entsprechenden Acylrestes am N-Atom zugleich die Hydroxylgruppe mit demselben Rest acylieren. Diese als Ν,Ο-Acylwanderung bekannte Reaktion wird in an sich bekannter Weise,z.B. durch Einwirkung von sauren Reagentien, wie einer wasserfreien anorganischen Säure oder einem Derivat davon, z.B. Chlorwasserstoff oder Thionylchlorid, in einem wasserfreien Medium, z.B. in wasserfreiem Dioxan oder bei Verwendung von Chlorwasserstoff auch in einem wasserfreien Niederalkanol, z.B. Methanol, durchgeführt .
Die Freisetzung des Oxorestes X aus einem ketalisierten Oxorest X, kann ebenfalls in üblicher Weise, z.B. durch saure Hydrolyse,z.B. mittels verdünnter Salzsäure^, oder durch Solvolyse, z.B. Kochen in Aceton in Gegenwart einer geringen Menge Benzolsulfonsäure oder ρ-Toluolsulfonsäure, erfolgen.
Die obigen Reaktionen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, wobei geeignete Reaktionsteilnehmer gleichzeitig auch als solche funktionieren können, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen,
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S3,
z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -20° bis etwa + 150° . in einem offenen oder geschlossenen Gefäss und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, z.B. Stickstoff.
" FUr den Fall, dass X1- ein der Bedeutung von R, entsprechender Acylrest ist, der in der gewünschten Verbindung der Formel I erhalten bleiben soll, werden die Verfahrensbedingungen zum Entfernen eines der Bedeutung von X, entsprechenden abspaltbaren Restes so gewählt, dass die Acylgruppe R, nicht angegriffen wird.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können ihrerseits nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann man sie analog zum vorgenannten Verfahren a) erhalten, indem man anstelle des Ausgangsstoffes der Formel II einen solchen der Formel
(CH ) η
(IVa)
verwendet, worin η,, n_ sowie n. + n~ die unter der Formel I,
X1 die unter der Formel II, X, die unter der Formel IV und J- ο
X2 a und X* die unter der Formel II für X3 bzw. X3 angegebene Bedeutung haben oder zusammen auch einen ketalisierten Oxorest bedeuten können.
Weiter kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV, in denen X, einen Oxorest bedeutet, auch durch
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Oxidation von entsprechenden Verbindungen in denen X, Wasserstoff und die Hydroxygruppe bedeutet, herstellen. Die Oxidation kann beispielsweise nach der Methode von Pfitzner und Moffat, vgl. J.Amer. Chem. Soc. 85_, 3027 (1963) und 87, 5661-70 und 5670-78, besonders 5675 (1965) mittels Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid, z.B. in Gegenwart von Pyridin und TrifluoressigsMure, weiter nach der Methode von Albright und Goldman, J.Amer. Chem. Soc. 89, 2416 (1967) mittels Dimethylsulfoxid und Acetanhydrid, nach der Methode von Corey und Kim, J. Amer.Chem. Soc. 94, 7586 (1972) mittels N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfoxid, oder nach der Methode von Oppenauer durch Umsetzung mit Aluminium-tri-tert.-butoxid in Gegenwart eines Ueberschusses an einem Keton, wie Aceton oder Cyclohexanon, durchgeführt werden.
Umgekehrt kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV, in denen X, Wasserstoff und die Hydroxygruppe bedeutet, auch durch Reduktion von entsprechenden Verbindungen, in denen X, den Oxorest bedeutet, herstellen. Als Reduktionsverfahren kommen die Üblichen, z.B. die im Zusammenhang mit der Herstellung von entsprechenden Ausgangsstoffen der Formel II genannten, in Betracht. Von besonderem Interesse ist die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel IV mit eis-Konfiguration der in X, befindlichen Hydroxygruppe und des Restes Ar-Y durch stereoselektive Reduktion von unter die Formel IV fallenden Oxo-verbindungen,
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die beispielsweise zuvor durch Oxidation von entsprechenden trans-Hydroxy-verbindungen nach den vorstehend genannten Methoden erhalten wurden.
Die Reduktion kann z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie etwa Raney-Nickel, Platin, Palladiumschwarz oder Kupferchromit, erfolgen, wobei man ein geeignetes Lösungsmittel, etwa ein Niederalkanol, wie z.B. Aethanol oder Isopropanol einsetzt, und bei normalem, besonders aber unter erhöhtem Wasserstoffdruck hydriert. Als Reduktionsmittel kann ferner in Anwendung der Methode nach Meerwein-Ponndorf-Verley ein Metallalkanolat, etwa ein Erdmetallalkanolat, wie z.B. Aluminiumisopropylat, in Gegenwart des entsprechenden Alkohols, verwendet werden, wobei dieser auch als Lösungsmittel eingesetzt wird. Auch Alkalimetalle, z.B. Natriummctall in einen Niederalkanol, wie Aethanol, oder ein Amalgam, z.B. Natriumamalgam, in Wasser oder wässrigen Niederalkanolen eignen sich als Reduktionsmittel.
Die Reduktion kann ferner mittels Raney-Nickel in wässriger oder wässrig-alkalischer Lösung erfolgen. Mittels solcher Verfahrensbedingungen ist eine stereospezifische Reduktion möglich, indem nämlich im erhaltenen Reduktionsendprodukt, welches ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren darstellt, der Anteil des einen oder des anderen Isomeren erhöht ist oder sogar überwiegt.
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So ist es z.B. möglich, durch Reduktion einer Verbindung der Formel IV mittels Raney-Nickel in wässrigen Alkalien, z.B. 1-n. Natronlauge,vorzugsweise wahrend mehrerer Stunden, ein Reduktions-Endprodukt zu erhalten, in welchem der Anteil des cis-Isomeren erhöht ist oder sogar Überwiegt, wahrend die Reduktion mittels eines Amalgams, etwa eines Alkaliamalgam, wie 4 %-igem Natriumamalgam, etwa in wässriger Lösung, z.B. wahrend mehrerer Stunden unter Eiskllhlung und Rühren mit nachfolgender Zugabe einer anorganischen Base, etwa von Natriumbicarbonat und weiterem mehrstündigem Rühren, ein Reduktions-Endprodukt liefert, in welchem der Anteil des trans-Isomeren erhöht ist oder sogar überwiegt.
Auch die Verwendung von Organometallhydriden der Uebergangsmetalle, etwa der des Zinns, z.B. Diphenylzinnhydrid, in einem wasserfeuchten ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, eröffnet die Möglichkeit der stereospezifisch verlaufenden Reduktion im vorstehend erläuterten Sinne.
Vor allem aber eignen sich als Reduktionsmittel komplexe Hydride, z.B. Alkalimetallborhydride wie Natriumborhydrid, Bromwasserstoffverbindungen, wie Diboran, oder Alkalimetallaluminiumhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, und insbesondere Alkalimetall-triniederalkylborhydride und verwandte Borverbindungen, wie Kalium-tris-(sek.butyl)-borhydrid bzw. Lithium-tris-(triamylsilyl)borhydrid, welche in einem inerten Lösungsmittel ätherartigen Charakters,wie Dioxan, Diäthyl-
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äther oder insbesondere Tetrahydrofuran, oder im Falle der Verwendung von Natriumborhydrid auch in einem wasserfreien Alkanol oder dessen Gemisch mit Tetrahydrofuran, oder auch in wässrig-niederalkanolischer Lösung zur Anwendung gelangen können. Während bereits bei der Reduktion mit Kaliumborhydrid das Verhältnis der entstandenen cis-Verbindung zur trans-Verbindung ca. 2 zu 1 betragt, wird bei der Reduktion mit Kalium-tris-(sek-butyl)-borhydrid (K-selectride) in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von -78° bis ca.+ 40° praktisch ausschliesslich die entsprechende eis-Verbindung erhalten.
Weitere Ausgangsstoffe der Formel IV kann man erhalten, indem man ein N-Acylpyrrolin [siehe hierzu Berichte der deutschen ehem. Gesellschaft 22.» 2512 (1889); Chem. Pharm.Bull., .18 (12), 2478 (197O)], oder ein N-Acyl-tetrahydro pyridin [J. Pharm. and Pharmacol. JL4, 306 (1962)] der allgemeinen Formel X mit einem Oxidationsmittel, etwa einer Peroxidverbindung, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Methylenchlorid in Gegenwart von Trifluoressigsaureanhydrid, zur entsprechenden 3,4-Epoxid-verbindung oxidiert und letztere mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff und eine Gruppe OR, mit Ausnahme der Acyloxygruppen und R-einen gegebenenfalls substituierten, primären aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und Ar, Y, R,, n,, iu sowie
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nl + n2 obi2e Bedeutung haben, können ebenfalls erhalten werden, indem man c) in einer Verbindung der Foxmel
0 - R 1
Jn1 (V)
(CH2)n2 N - CO - R2 C
worin R9 Wasserstoff, Niederalkoxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R,, Ar, Y, n,, n2 sowie n- + n_ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, die Carbonylgruppe bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert.
Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise Metallhydride, wie Diisobutylaluminiumhydrid, oder komplexe. Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder Borwasserstoffverb indungen, speziell Diboran in Betracht. Als Reaktionsmedien werden inerte Lösungsmittel, z.B. solche ätherartige Charakters, wie Diäthyläther, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan eingesetzt, wobei man in einem Temperaturbereich von -20° bis + 100°, im offenen oder nötigenfalls geschlossenen Gefäss und unter einem Schutzgas, wie etwa Stickstoff arbeitet. Bei der Reduktion wird eine gegebenenfalls vorhandene Acylgruppe R, durch Wasserstoff ersetzt.
Ausgangsstoffe der Formel V können analog zu den
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fUr die Ausgangsstoffe der Formel IV angegebenen Methoden erhalten werden und sind teilweise mit diesen identisch. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel Vr.
(CH2)nx (Va)
(CH9)n9 N-CO- R9
mit einem Oxidationsmittel, etwa einer Peroxidverbindung, z.B. mit Wasserstoffperoxid, in Methylenchlorid in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid zur entsprechenden 3,4-Epoxid-verbindung oxidieren und letztere anschliessend analog zum Verfahren a) mit einer Verbindung der Formel III umsetzen.
Im weiteren kann man Ausgangsstoffe der Formel V auch aus Endstoffen der Formel I, in denen als R9 Wasserstoff vorliegt,mittels Üblicher Acylierungsmethoden herstellen, wobei man entweder durch Wahl des Acylierungsmittels, dessen Menge sowie der Reaktionsbedingungen dafür sorgen kann, dass eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppe OR, nicht acyliert wird, oder aber deren Acylierung in Kauf nehmen und die O-Acylgruppe anschliessend durch milde Hydrolyse entfernen oder, wie bereits erwähnt, im Laufe der Reduktion abspalten. Zur selektiven N-Acylierung
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eignen sich besonders die niederen Alkylester, wie die Methylester und Aethylester der den Resten R2 entspre-'chenden Carbonsäuren, es kommen aber auch andere als Acylierungsmittel übliche Carbonsäurederivate, wie Anhydride, Halogenide und gemischte Anhydride, z.B. mit Kohlensäuremononiederalkylestern,in Betracht.
Ferner können Ausgangsstoffe der Formel V durch Isomerisierung von Verbindungen der Formel I, worin Rj, Acyl und R„ Wasserstoff bedeutet, erhalten werden. Diese als 0,N-Acylwanderung bekannte Isomerisierung wird in an sich bekannter Weise, z.B. durch Einwirkung von alkalischen Reagentien, wie einem Alkalihydroxid, Alkalicarbonat oder Alkalibicarbonat, etwa Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat,oder einem Amin, etwa Ammoniak oder Benzylamin,in einem Niederalkanol, etwa Methanol,oder in Wasser durchgeführt, wobei man in einem Temperaturbereich von etwa + 10° bis + 100°, vorteilhafterweise unter Rühren, arbeitet. Diese Isomerisierung kann auch in einem wasserfreien Lösungsmittel, etwa Benzol oder Toluol,bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I überführt werden.
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So kann man die neuen Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff und eine definitionsgemäss verätherte Hydroxygruppe OR, ist und/oder R« von Wasserstoff verschieden ist, während Ar, Y, n,, n„ sowie n, + n2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, erhalten, indem man gemäss d) in einer Verbindung der Formel I, in der als OR- die Hydroxygruppe und/oder als R2 Wasserstoff vorliegt, die Hydroxygruppe in die der Definition fllr R entsprechende Aethergruppe umwandelt und/oder das Wasserstoffatom R„ durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest ersetzt. Z.B. setzt man zur Einführung eines solchen Restes R„ eine Verbindung der Formel I, in der R2 Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
R2 d - X7 (VI)
in welcher R2 einen gegebenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und X7 reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, um. Als reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen X7 kommen z.B. die weiter oben für X, genannten Gruppen in Betracht.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Losungsmittels vorgenommen werden. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Tetrahydrofuran, oder Di-Niederalkyläther des Aethylen-
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glycols oder des Diäthylenglycols, z.B. Diäthylenglycoldimethyiather, ferner Niederalkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, ferner Carbonsäureamide wie Ν,Ν-Dimethylformamid, ferner Carbonsäurenitrile wie Acetonitril, ferner Phosphorsäureamide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, ferner Tetramethylharnstoff, SuIfolan oder Niederalkanole wie Methanol oder Aethanol, oder Gemische solcher Lösungsmittel. Bei der Umsetzung verwendet man basische Kondensationsmittel, wie anorganische oder organische Basen oder Gemische davon. Anorganische Basen sind z.B. die Carbonate, Hydroxide oder Oxide von Alkali- oder Erdalkalisowie Erdmetallen, z.B. Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Magnesium- oder Calciumoxid, ferner Amine, vorzugsweise tertiäre Amine wie Tri-niederalkylamine z.B. Triäthylamin, Aethyldiisopropylamin oder Tris-(2-hydroxy-l-propyl)-amin, 1-Miederalkylpiperidine z.B. 1-Aethylpiperidin, ferner Alkalimetallamide wie Lithiumamid, Natrium- oder Kaliumamid, Metallalkanolate wie Alkalimetallalkanolate,z.B. Natriummethylat oder -Mthylat oder -tert.-butanolat.Kaliummethylat oder -äthylat oder Kaiium-tert.-butanolet, ferner Metallhydride,wie Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallhydride, z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid oder Aluminiumhydrid, ferner metallorganische Verbindungen wie Alkyl- oder Aryllithiumverbindungen,z.B. Methyl-, Butyl- oder Phenyllithium. Bei Verwendung einer metallorganischen Verbindung der genannten
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Art kann in situ die entsprechende N-lietallverbindung gebildet werden, wobei man als inertes Lösungsmittel zweckmässigerweise einen der genannten Kohlenwasserstoffe verwendet. Diese Umsetzungen werden in einem Temperaturbereich von z.B. -20° bis + 180° , gegebenenfalls unter einem Schutzgas, wie etwa Stickstoff, durchgeführt. Als Verbindungen der Formel VI können auch Schwefelsäuredialkylester, z.B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, eingesetzt werden, wobei man z.B. in Lösungen von wässrigen Alkalien in einem Temperaturbereich von ca. + 10 bis + 100 arbeitet; gegebenenfalls wird die Umsetzung in nichtwässrigen Medien durchgeführt, z.B. in einem Niederalkanon oder einem Aether der angegebenen Art, wobei es vorteilhaft sein kann, ein Kondensationsmittel der angegebenen Art, z.B. ein Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat, oder eine metallorganische Verbindung, wie etwa Methyllithium, einzusetzen; hierbei arbeitet man vorzugsweise in einem Temperaturbereich von ca. +10° - + 90°.
Anstelle einer Verbindung der Formel VI kann zum Ersatz eines Wasserstoffatomes R„ durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest auch eine Oxoverbindung der Formel R4-CC=O)-R5 (VIa), worin R4-CC=)-R5 den dem einwertigen Rest R2 d entsprechenden zweiwertigen Rest bedeutet, unter reduzierenden Bedingungen eingesetzt werden.
Als Reduktionsmittel dient z.B. Ameisensäure, oder auch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie z.B. Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladium-auf-
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Kohle, ferner ein komplexes Metallhydrid,wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Dihydro-[bis-(2-methoxy-athoxy]-natriumaluminatoder Tri-tert.-butyloxyaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid. Diese reduktive Alkylierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, oder einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, vorgenommen. Falls Ameisensaure als Reduktionsmittel verwendet wird, kann diese zugleich als Lösungsmittel dienen. Diese Umsetzungen werden vorzugsweise in einem Temperaturbereich von + 10 bis + 100° vorgenommen.
Zur Umwandlung der Hydroxygruppe OR, in eine der Definition von R1 in der Formel I entsprechende Aethergruppe setzt man eine Verbindung der Formel I, worin R, Wasserstoff ist und R2 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R,-X^(VII), worin R, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und X1 obige Bedeutung hat, um. Die Umsetzung mit Verbindungen der Formel VII, worin X, reaktionsfähiges verestertes Hydroxy und R, kein aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist, wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. der vorhin angegebenen Art mit Ausnahme von Wasser, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Als solches dient z.B. eines der oben genannten; bevorzugt wird aber ein Metallalkanolat, z.B. der angegebenen Art, speziell Natriummethylat oder-äthylat, oder Kaiium-
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methylat oder -äthylat und besonders Natrium-tert.-butanolat und Kalium-tert.-butanolat, ferner ein Metallhydrid, besonders Lithiumhydrid, oder eine metall-organische Verbindung, besonders Methyllithium oder Phenyllithium. Hierbei kann es vorteilhaft sein, die Hydroxygruppe OR, zunächst in situ in die entsprechende Metallverbindung umzuwandeln und diese dann mit der Verbindung der Formel VII umzusetzen, wobei man im offenen oder geschlossenen Gefä'ss und gegebenenfalls unter einem Schutzgas, etwa Stickstoff, arbeitet.
Setzt man zur Veretherung der Hydroxygruppe OR eine Verbindung der Formel VII ein, worin X1 Hydroxy ist, so arbeitet man in einem Lösungsmittel, etwa einem Halogenkohlenwasserstoff ,wie etwa Methylenchlorid,oder einem Aether, etwa Diäthyläther,in Gegenwart eines wasserfreien,stark sauer reagierenden Stoffes,wie etwa Chlorwasserstoff, Borfluorid oder seinen Addukten mit Aethern,oder starken wasserfreien Säuren, z.B. wasserfreier Phosphorsäure oder Fluorborsäure, oder einer Lewis-Säure,wie etwa Antimonpentafluorid oder Zinntetrachlorid,vorzugsweise in einem Temperaturbereich von - 20° bis + 50°,im offenen, speziell aber im geschlossenen Gefäss, Auch Gemische der vorhin genannten sauer reagierenden Stoffe, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Säuren, z.B. konz. Schwefelsäure und/oder Trifluoressigsäure können verwendet werden.
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-Mf-
CS
FUhrt man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII durch,worin R^ einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest und Xj^ Hydroxy bedeutet, wie etwa Phenol, p-Kresol, m-Kresol, p-Methoxyphenol, p-Chlorphenol, p-Nitrophenol oder 2-Naphthol, so verwendet man als Kondensationsmittel Triphenylphosphin in Gegenwart eines Azodicarbonsäureesters, etwa eines Azodicarbonsäurediniederalkylesters, z.B. AzodicarbonsMurediäthylester. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, etwa einem Niederalkanol, wie Aethanol, unter wasserfreien Bedingungen und zweckmässigerweise unter einem Schutzgas, etwa Stickstoff, vorgenommen, wobei die Reaktionstemperatur in einem Bereich von -20° bis + 50°' gehalten wird.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in denen R, einen gegebenenfalls aromatischen Kohlenwasserstoffrest und X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere Halogen bedeutet, kommen nur solche in Betracht, die mindestens einen aromatisch gebundenen, aktivierenden Substituenten enthalten, wie z.B. l-Chlor-2-nitrobenzol, l-Chlor-4-nitrobenzol, l-Chlorc2,4-dinitrobenzol oder insbesondere l-Chlor-3-fluorbenzol. Diese können z.B. mit Alkalimetallverbindungen, z.B. Natrium- oder Lithiumverbindungen, von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen OR, eine Hydroxygruppe ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. den weiter oben genannten, insbesondere in N, N-
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Dimethylformamid bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen, z.B. bei ca. 50"-7O0, umgesetzt werden.
Die vorstehend beschriebenen, unter Beteiligung der cyclischen NH-Gruppe und/oder der Hydroxygruppe OR., verlaufenden Reaktionen können auch gleichzeitig durchgeführt werden, sofern an beiden Gruppierungen die gleichen Reste eingeführt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff und eine definitionsgemässe Acyloxygruppe OR,, und R? einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und Ar, Y, η, , n« sowie n, + n« die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, kann man auch erhalten, indem man gemäss e) eine Verbindung der Formel I, in der als OR-, die Hydroxygruppe und als R2 ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest vorliegt und Ar, Y, n, , n^ sowie n, + n^ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der Formel
R-CO-OH (VIII)
worin R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.
Die Reaktion mit einer freien Säure der Formel VIII kann z.B. durch Erhitzen der Reaktionskomponenten
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unter Entfernung gebildeten Wassers, wie unter Bildung azeotroper Wasser-Lösungsmittelgemische, vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Butanol, Benzol oder Xylol, wobei man gegebenenfalls in Anwesenheit von weiteren, vorzugsweise veresternden, sauren Substanzen, z.B. konz. Schwefelsäure, Thionylchlorid, Benzolsulfonsäure, ρ-Toluolsulfonsäure, Chlorsulfonsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure arbeitet.
Ferner kann die Acylierung mit einer Carbonsäure die Formel VIII in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. N,N1-Dicyclohexyl-carbodiimid, oder einer geeigneten CarbonyLverbindung, wie Carbonyldiimidazol, erfolgen, wobei solche Umsetzungen in einem inerten, wasserfreien Reaktionsmedium vorgenommen werden.
Vorzugsweise wird jedoch eine vorstehend definierte Verbindung der Formel I mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel VIII umgesetzt. Ein solches ist insbesondere ein Anhydrid, etwa ein gemischtes oder inneres Anhydrid einer solchen Säure, ferner ein reaktionsfähiger Ester, sowie ein organischer Silyl- oder Stannylester, oder ein reaktionsfähiges Amid einer solchen Säure.
Ein gemischtes Anhydrid ist z.B. ein Anhydrid, das mit einem Derivat, z.B. einem Ester ,der Halogen-, z.B. der Chlorameisensäure, wie einem Chlorameisensäure-niederalkylester, z.B. -isobutylester^ ferner mit einer Halogen-
wasserstoffsaure, z.B. Chlorwasserstoff- oder BromwasserstoffsSure, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure gebildet ist; Anhydride mit letzteren sind die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -chloride oder -bromide, bzw. Säureazide. Innere Anhydride sind z.B. die der Saure der Formel VIII entsprechenden Ketene oder die geeigneten Hydroxycarbonsäuren entsprechenden Laktone.
Reaktionsfähige Ester von Carbonsäuren der Formel VIII sind z.B. Ester mit Niederalkanolen, die in o-Stellung eine Elektronen-abziehende Gruppe, wie eine Cyangruppe, enthalten, z.B. mit Cyanmethanol, mit gegebenenfalls, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierten Phenolen oder Phenylniederalkanolen, wie Benzylalkoholen, z.B. Phenol, 4-Nitrοphenol, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol oder 4-Nitrobenzylalkohol, oder mit geeigneten N-Hydroxy-carbonsäureamiden oder -imiden, z.B. N-Hydroxy-succinimid oder N-Hydroxyphthalimid. Geeignete Silyl- und Stannylester sind in erster Linie tri-aliphatisch substituierte Silyl- oder Stannylester, wie Triniederalkyl-silyl- oder -stannylester, z.B. Trimethylsilyl- oder Tri-n-butyl-stannylester.
Reaktionsfähige Amide von Säuren der Formel VIII sind z.B. die entsprechenden N-Acyl-Verbindungen von aza-heterocyclischen Verbindungen, wie 1-Acyl-imidazolide oder in 1- und/oder 5-Stellung gegebenenfalls, z.B. durch Nieder alkyl, substituierte 3-Acyl-hydantoine, z.B. 3-Acyl-l, 5,5-trimethyl-hydantoin, sowie die entsprechenden N,N-
• QMOt/0913
Di-acyl-amide von Carbonsäuren, insbesondere von Niederalkancarbonsäuren, z.B. Ameisensäure oder Essigsäure.
Die obgenannten reaktionsfähigen Derivate einer Carbonsäure der Formel VIII können als solche eingesetzt oder unter den Bedingungen der Reaktion z.B. aus der freien Carbonsäure oder einem andern Derivat davon in Gegenwart eines geeigneten, die Bildung des reaktionsfähigen Derivats, z.B. eines Anhydrids, oder eines reaktionsfähigen Esters oder Amids herbeiführenden Reagens gebildet werden.
Die Umsetzung von definitionsgemässen Verbindungen der Formel I mit Carbonsäuren der Formel VIII oder Derivaten davon wird in an sich bekannter Weise "durchgeführt, üblicherweise in Gegenwart eines L'dsungsmitteils, wobei ein geeignetes Veresterungsmittel gleichzeitig als solches dienen kann, und, wenn notwendig, in Gegenwart z.B. von säurebindenden Mitteln und/oder Katalysatoren, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -20° bis etwa 150° in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
Die Reaktion mit symmetrischen und gemischten Anhydriden, wie Säurehalogeniden, kann in Gegenwart von die Acylierung beeinflussenden Mitteln vorgenommen werden, wobei man z.B. säurebindende Mittel, wie anorganische, sowie organische Basen, ferner Gemische davon, oder saure Mittel (z.B. bei der Verwendung von Säurehalogeniden, z.B.
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-Chloriden), wie organische Säuren, die gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, verwendet. Anorganische Basen sind z.B. die Carbonate, Hydroxide oder Oxide von Alkali- oder Erdalkali-,sowie Erdmetallen, z.E. Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Magnesiummetall, ferner Amine, vorzugsweise tertiäre Amine, wie Triniederalkylamine, z.B. Triäthylam.in, Aethyl-diisopropylamin, oder Tris-(2-hydroxy-l-propyl)-amin, 1-Niederalkyl-piperidine, z.B. 1-Aethylpiperidin, oder Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin oder Picolin, oder 4-Dimethylamino-chinolin, sowie Gemische derselben. Geeignete organische Sä;iren sind z.B. starke organische Carbonsäuren, v.'ie starke, gegebenenfalls substituierte Carbonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure.
Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit und/oder Erniedrigung von Reaktionstemperaturen, kann es vcn Vorteil sein, dem Reaktionsgemisch weitere, vorzugsweise katalytisch wirksame und in erster Linie saure Stoffe, wie anorganische Säuren oder Derivate davon, z.B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thionylchlorid, Perchlorsäure, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, ferner starke organische Sulfon-, sowie Carbonsäuren, z.B. Methansulfonsiiure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 4-Chlorsulfonsäure oder 3-Nitrobenzolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, sowie die den Anhydriden entsprechenden Säuren der Formel VIII , ferner Lewis-Säuren, z.B. Antimonpentafluorid sowie Bortri-
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fluorid oder dessen Addukte mit Aethern zuzusetzen. Ausserdem kann der Zusatz von einer Säure der Formel VIII entsprechenden Carbonsäuresalzen, wie von Alkali-, Erdalkalioder Erdmetallsalzen, ferner von entsprechenden Uebergangsmetall- z.B. Zink-, Zinn-, Antimon- oder Bleisalzen, sowie von gegebenenfalls N-substituierten Ammoniumsalzen von Säuren der Formel VIII die Acylierung günstig beeinflussen.
Ketene als innere Anhydride können Üblicherweise ohne zusätzliche Reagentien,ferner auch in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, und in Gegenwart eines geeigneten Losungsmittels verwendet werden.
Die Acylierung mit Hilfe von reaktionsfähigen Amiden von Säuren der Formel VIII wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines basischen Mittels, z.B. eines wasserfreien Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-carbonats, -hydroxide oder -oxids, oder besonders eines Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Erdmetallamids oder -niederalkanolats, z.B. Natrium- oder KaIiumamid, oder Lithium-, Natrium*· oder Aluminiummethanolat, -äthanolat oder insbesondere -tert.-butanolat, vorgenommen.
Reaktionsfähige Ester als acylierende Mittel können in Gegenwart von basischen Reagentien, z.B. den obgenannten, wie auch von sauren Kondensationsmitteln verwendet werden. Letztere sind u.a. organische Sulfonsäuren, z.B. ρ-Toluol-8ulfonsäure, ferner Mineralsäuren, z.B. Phosphorsäure oder eine sich davon ableitende, durch partielle Hydrolyse von
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Phosphoroxychlorid mit Wasser erhältliche Säure.
AcyIverbindungen der Formel I, worin R1 Acyl bedeutet, und die in der eis- oder der trans-Konfiguration vorliegen, können ausserdem mittels solcher Veresterungsmethoden erhalten werden, die mit einer Inversion der Konfiguration verbunden sind. So kann man z.B. aus einer definitionsgemässen Verbindung der Formel I der transKonfiguration durch Veresterung mit einer Niederalkansäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, oder einer Arylcarbonsä'ure,wie Benzoesäure, in Gegenwart von Triphenylphosphin und einem Azodicarbonsäureester, etwa Azodicarbonsäurediäthylester, in einem inerten Lösungsmittel, etwa Tetrahydrofuran, eine Acylverbindung der Formel I der eis-Konfiguration erhalten. Hierbei arbeitet man in einem Temperaturbereich von -20° bis + 60°, vorzugsweise von -10° bis + 30°, gegebenenfalls unter einem Schutzgas, etwa Stickstoff.
Die entsprechenden Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel II, die jeweils auch in der eis- oder trans-Konfiguration vorliegen können, mit einer Verbindung der Formel III, wie oben beschrieben, hergestellt werden,
Die neuen Verbindungen der Formel I, worin X den Oxorest bedeutet und R«, Ar, Y, η.. , n~ sowie n. + n2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R? jedoch
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vorzugsweise von Wasserstoff verschieden ist, kann man auch herstellen, indem man gemäss f) eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der X für Wasserstoff und die Hydroxygruppe steht und R„, Ar, Y, n,, n« sowie n.. + n« die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, Rj jedoch vorzugsweise von Wasserstoff verschieden ist, oxidiert. Die Oxidation kann beispielsweise nach den fUr die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel IV erwähnten Methoden, insbesondere nach der Methode von Oppenauer erfolgen.
Umgekehrt kann man die neuen Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff und die Hydroxygruppe als Rest OR., bedeutet und R-, Ar, Y, η. , n„ sowie n, + n2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, auch herstellen, in dem man gemMss g) eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin X den Oxorest bedeutet, reduziert. Für die Reduktion können ebenfalls die für die Herstellung von entsprechenden Ausgangsstoffen der Formel IV erwähnten Methoden angewendet werden. Wie bei den Ausgangsstoffen der Formel IV bietet auch bei den Endstoffen der Formel I die aus der Oxidation und der anschliessenden stereospezifischen Reduktion, z.B. nach den oben angegebenen Methoden, bestehende Reaktionsfolge die Möglichkeit, trans-Hydroxyverbindungen der Formel I mit guter Ausbeute in cis-Hydroxyverbindungen der Formel I umzuwandeln.
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Weiter kann man in erhaltenen Verbindungen der Formel I vorliegende Substituenten in andere definitionsgemässe Substituenten umwandeln.
So kann man z.B. in erhaltenen Verbindungen
ungesättigte Substituenten, wie Niederalkenyl, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, reduzieren.
Eine freie Carboxylgruppe lässt sich in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure oder mit einer Diazoverbindung, bzw. durch Umsetzen mit Ammoniak, oder mit einem primären oder sekundären Amin, wenn notwendig, in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch UeberfUhren der Carboxylgruppe in eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, und Behandeln mit einem Alkohol oder einer entsprechenden Metall-, z.B. Alkalimetallverbindung, bzw. durch Umsetzen mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin, verestern bzw. amidieren.
In Verbindungen mit einer veresterten Carboxylgruppe kann diese in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base oder Säure, z.B. einer starken Mineralsäure, in die freie Carboxylgruppe oder z.B. durch Ammonolyse oder Aminolyse in die entsprechende Carbamoylgruppe übergeführt werden.
Verbindungen mit einer Carbamoylgruppe können in üblicher Weise, z.B.durch Einwirkung wasserentziehender Mittel, wie Phosphorpentoxid oder Phosphoroxychlorid, Vorzugs-
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weise bei höheren Temperaturen zu den entsprechenden Cyanverbindungen dehydratisiert werden.
Verbindungen mit einer Cyangruppe können in üblicher Weise, z.B. in Gegenwart einer konzentrierten wässrigen Mineralsäure, zu den entsprechenden Carbamoyl- oder direkt zu den Carboxylverbindungen verseift werden, oder z.B. durch Addition von Alkoholen in Gegenwart einer wasserfreien Säure, ,wie Chlorwasserstoff, und nachträglicher Hydrolyse des entstandenen Imidoesters zu den entsprechenden Verbindungen mit einer veresterten Carboxylgruppe alkoholysiert werden.
Wie bei den Herstellungsverfahren, muss auch bei der Durchführung der Zusatzschritte darauf geachtet werden, dass unerwünschte Nebenreaktionen, welche die Umwandlung vorhandener Gruppierungen, insbesondere die Abspaltung einer Acylgruppe R.. zur Folge haben könnten, vermieden werden.
Die oben beschriebenen Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander, ferner in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Falls notwendig werden sie in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytisch wirkenden Mitteln, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur,im geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen
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erha'lt man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. S'äureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter V/eise, z.B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder -hydrogencar- bonaten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen und diese wiederum, sofern sie saure Substituenten, wie phenolische Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen enthalten, mit geeigneten starken basischen Stoffen in Salze mit Basen übergeführt werden Andererseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z.B. mit den obengenannten Sauren, Säureadditionssalze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen sowie Salzen mit Basen werden insbesondere solche Säuren und Basen verwendet, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen eignen.
Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z.B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl
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der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate, oder sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen.
Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomercn (diastereomeren) Racemate aufgetrennt werden.
Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z.B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere SMure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure.Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
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Je nach den Verfahr en sb ed ingung en und Ausgangsstoffen erhalt man die Endprodukte der Formel I als reine Isomeren oder Isomerengemische. Solche können z.B. Gemische von Verbindungen der eis- und trans-Konfiguration sein.
Isomerengemische der vorstehenden Art werden auf Übliche Weise, z.B. mittels Kristallisation und/oder Chromatographie-Methoden, etwa mittels einer Silica-Gel-Säule unter Verwendung üblicher Lösungsmittelgemische als Eluiermittel in die reinen Isomeren getrennt. Erhaltene cis-Isomere lassen sich in Üblicher Weise in trans-Isomere umwandeln, z.B. durch Behandlung der Lösung eines cis-Isomeren etwa in Essigsäure oder Methanol in Gegenwart katalytischer Mengen von Schwermetallsalzen, etwa Quecksilberacetat, oder durch Behandeln einer Lösung der cis-Isomeren in einem Kohlenwasserstoff, etwa Benzol mit Azoverbindungen, etwa Azodiisobutyronitril und nachfolgender Behandlung mit einer Lösung von Jod in einem Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Nitrobenzol. Ferner kann die Umwandlung durch Behandeln einer Lösung der cis-Verbindung in einer Säure, etwa Essigsäure, die geringe Mengen einer starken Säure, etwa Perchlorsäure enthält, bewirkt werden.
Erhaltene trans-Isomere können auf übliche Weise in die cis-Isomeren, etwa durch Bestrahlen einer Lösung der trans-Isomeren in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, welches einen Aktivator, etwa Diphenylsulfid enthalten kann,mittels
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kurzwelligem Licht, etwa dem einer Quecksilberdampf-Hochdrucklampe, umgewandelt werden. Ferner kann man eine in der trans-Konfiguration vorliegende Verbindung der Formel I, worin R. obige Bedeutung hat, z.B. Acyl bedeutet, durch Einwirkung eines Niederalkanols, etwa Aethanol, in Gegenwart eines Alkalisalzes; z.B. Kaliumacetat, oder eines Erdalkalisalzes, z.B. Calciumcarbonat, in die entsprechende Verbindung der cis-Konfiguration umwandeln.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausftihrungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Rjeaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Derivate, wie Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man fUr die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen, z.B. können Ausgangsstoffe in der eis- oder der trans-Konfiguration vorliegen.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, die sich zur ente-
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ralen, z.B. oralen oder rektalen, oder zur parenteralen Verabreichung eignen und eine therapeutische wirksame Menge des Wirkstoffes gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, enthalten, wobei die Trägerstoffe anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff, d.h. eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, enthalten. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiurnsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacks toffe und SUssmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslb'sungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise iso-
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tonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einen Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, LöslichkeitsVermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwUnscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsoder Lyopholisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %, Lyophilisate bis zu 100 % des Aktivstoffes.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 0,5 mg/kg und etwa 50 mg/kg,fUr Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg insbesondere zwischen etwa 0,05 und etwa 3,0 g.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
4,5 g (0,015 Mol) 3-Hydroxy-4-chlor-l-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl) -pyrrolidin werden in 45 ml 90%iger Essigsäure gelöst und unter Kühlung mit einem Eiswasser-Bad, portionenweise mit 4,5 g Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mittels eines Filterhilfsmittels auf der Basis Diatomeenerde filtriert und das Filtrat im Hochvakuum zur Trockne eingedampft, wobei das rohe 3-Hydroxy· 4-chlor-pyrrolidin als weisser Ruckstand erhalten wird. Das erhaltene Rohprodukt wird in 200 ml Acetonitril aufgenommen und zusammen mit 2,85 g (0,03 Mol) Phenol" und 60 ml 2-n. Natronlauge während 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum auf ca. die Hälfte eingeengt, dann mit Wasser verdünnt und 3 mal je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird 3 mal mit 1-n. Natronlauge und 3 mal mit wässeriger Natriumchloridlb'sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der b'lige Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und über eine kleine Silica-Gel Säule gereinigt. Durch Eluieren mit einem Chloroform-Methanol Gemisch (1:1) wird trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-pyrrolidin isoliert, das mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol-Aether ein neutrales Fumarat vom Smp. 145-146° ergibt.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Hydroxy-4-chlor-1-[β,β,ß-trichloräthoxycarbonyl]-pyrrolidin kann wie folgt hergestellt werden:
a) 40,0 g (0.25 Mol) N-benzyl-3-pyrrolin werden in 400 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 0° und unter einer Stickstoff-Atmosphäre 53,0 g (0,25 Mol) Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester innerhalb 30 Minuten eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei 0° gerührt, dann bei Raumtemperatur 2 mal mit je 100 ml eines Gemischs aus Wasser und 2-n. Salzsäure (3:1), dann 2 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man nach der Abtrennung von 24 g Benzylchlorid das N-(β,β,ß-trichloräthoxycarbonyl)-3-pyrrolin vom Siedepunkt 84-85°C/ 0,12 mm Hg erhält.
b) 12 ml 90%-iges Wasserstoffperoxid (0,48 Mol) werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0° mit 63,5 ml (0,45 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei 0° wird die Lösung zu einer bei 0° gehaltenen Suspension von 196 g wasserfreiem Dinatriurahydrogenphosphat in 800 ml Methylenchlorid, worin 41,8 g (0,17 Mol) N-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbony.1) - 3-pyrrolin gelöst sind, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 2 Stunden
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bei Raumtemperatur gerlihrt, dann in 900 ml Wasser eingerührt und eine weitere Stunde gerlihrt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase 3 mal mit je 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit wässeriger Natriumchloridlösung, wässeriger Eisen(II)-sulfat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das 3,4-Epoxy-l-(ß,ß,β-trichloräthoxycarbonyl)^pyrrolidin als weisse Kristalle vom Smp. 52-55° erhält.
c) 4,0 g 3,4-Epoxy-l-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonyl)-pyrrolidin werden in 15 ml Dioxan gelöst und mit 50 ml 6-n. Salzsäure behandelt. Die leicht exotherme Reaktion wird mittels eines Wasserbades auf Raumtemperatur gehalten, das Reaktionsgemisch während 15 Stunden gerührt, anschliessend mit Wasser verdünnt und 3 mal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 01-n. Natronlauge, dann mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann im Wasserstrahlvakuum und anschliessend im Hochvakuum zur Trockne eingedampft, wobei man das 3-Hydroxy-4-chlor-l-(ß , β , ß-trichlora'thoxycarbonyl-pyrrolidin als schwach gelbes OeI erhält.
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Beispiel 2
2,6g (0,01 Mol) des im Beispiel 1 beschriebenen 3,4-Epoxy-l-(β,β,ρ-trichloräthoxycarbonyl)-pyrrolidin werden zusammen mit 1,88 g (0,02 KoI) Phenol und 10 ml 1-n. Natronlauge in 30 ml Acetonitril während 5 Stunden unter ; Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktioosgemiscb mit Wasser verdünnt, 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase 2 mal mit 2-n. Katronlauge, dann 1 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene OeI kristallisiert aus Methylenchlorid-Hexan und liefert das trans-3-Hydroxy -4-phenoxy~l-(ß,ß,. ß-trichlor^thoxycarboEtyl)-pyrrolidin vom Satp. 100-103°.
!-»77 g (0,005 Mol) des erhaltenen trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-l-(β , β , β-trichloräthoxycarbonyl^pyrrolidin werden in 20 ml 90X-iger Essigsäure gelöst und bei 0* portionenweise mit 2 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgeraisch wird anschliessend während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, Über eine Schicht Diatoraeenerde filtriert, das Filtrat mit fconz. Katronlauge alkalisch gestellt und 3 mal mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Wasser strahl vakuum eingedampft, wobei man trans-3-Hydroxy-4-pheno3qf-pyrrolidin als
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rohe Base erhält, die aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert, Smp. 120-122°. Durch Umsetzung mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol-Aether erhält man das neutrale Fumarat dieser Verbindung vom Smp. 144-146°.
Beispiel 3
21,9 g (0,1 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin fS. Oida et al., Chetn. Phara. Bull., 18 (12), 2478 (1970)] werden zusammen mit 18,8 g [0,2 MolI Phenol und 100 ml 2-n. Natronlauge (0,2 Mol) in 300 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktiorasgentisch wird während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, nach dem Abkühlen, mit 600 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 2-n. Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei man das trans-S-Hycfroxy-^-phenoxy-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin als blassgelbes OeI erhält.
28,2 g (0,09 Mol) trans-S-Hydroxy^-phenoxy-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin verdei* in 280 ml Aetbanol gelöst und in Gegenwart von 3 g eines 5%igea Palladium-auf Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das FiItrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Aether kristallisiert und liefert das trans-3-ifydfoxy-4-phenoxy-
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pyrrolidin vom Srap. 120-122°. Durch Umsetzung der Base mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol-Aether wird das kristalline neutrale Fumarat vom Smp. 145-146° erhalten.
Beispiel 4:
Analog zu der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 5,0 (0,023 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin und 6,25 g (0,046 Mol) 4-Hydroxy-benzamid nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol kristallines trans 3-Hydroxy-4-(p-carbamoyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxypyrrolidin vom Smp. 190-192°. Nach der analog zu Beispiel 3 durchgeführten Hydrierung von 0,07 Mol dieser Verbindung wird nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol das trans-3-Hydroxy-4-(p-carbamoyl-phenoxy)-pyrrolidin in Form weisser Kristalle vom Smp. 182-184° erhalten. Das daraus bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 202-203°.
Beispiel 5:
Analog zu der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 5,0 g (0,023 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin und 5,7 g (0,046 Mol) Hydrochinon-monomethyläther das trans-3-Hydroxy-4-(p-methoxy-phenoxy)-1-carbobenzyloxy-pyrrolidin als blass gelbes OeI. Nach der analog zu Beispiel 3 durchgeführten Hydrierung von 0,021 Mol
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dieser Verbindung wird nach Utnkristallisation der rohen Base aus Methanol-Aether das trans-3-Hydroxy-4-(p-methoxyphenoxy)-pyrrolidin vom Smp. 126-128° erhalten. Das daraus hergestellte neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 168-169°.
Beispiel 6:
Analog zu der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 5,0 g (0,023 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-pyrrolidin und 6,6 g (0,046 Mol) 1-Naphthol nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan das trans-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-1-carbobenzyloxy-pyrrolidin vom Smp. 122-124°. Nach der analog zu Beispiel 3 durchgeführten Hydrierung von 0,015 Mol dieser Verbindung wird nach Umkristallisation der rohen Base aus Methanol-Aether das trans-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-pyrrolidin vom Smp. 116-118° erhalten. Das daraus bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 120-122e.
Beispiel 7:
Analog zu der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 10 g (0,046 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy -pyrrolidin und 9,8 g (0,092 Mol) o-Kresol das trans-3-Hydroxy-4-(o-methyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin,
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welches nach dem Umkristallisieren aus Aether-Hexan als Kristalle vom Smp. 80-83° erhalten wird. Nach der analog zu Beispiel 3 durchgeführten Hydrierung von 0,036 Mol dieser Verbindung erhält man Umkristallisieren der rohen Base aus Aether das trans-3-Hydroxy-4-(o-methyl-phenoxy)-pyrrolidin von Smp. 100-103°. Das daraus bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 82-84°.
Beispiel 8:
Analog zu der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 15 g (0,068 Mol) 3,4-Epoxy-lcarbobenzyloxy-pyrrolidin und 16,7 g 3,4-Dimethy!phenol, das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-diinethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy pyrrolidin als blassgelbes OeI. Nach der analog zu Beispiel 3 durchgeführten Hydrierung von 0,012 Mol dieser Verbindung erhält man nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aether kristallines trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-pyrrolidin vom Smp. 97-99°. Das daraus bereitet neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 158-159°.
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Beispiel 9:
21,4 g (0,06 Mol) des im Beispiel 19 beschriebenen
trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxypiperidin werden in 4,8 g (0,06 Mol) Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 18,4 g (0,18 Mol) Acetanhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch
während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 200 ml Eiswasser gegossen. Das ausgefallene weisse Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, dann mit Methanol und schliesslich mit Aether gewaschen und im Hochvakuum bei 40° getrocknet, wonach man das trans-3-Acetoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin als weisse Kristalle
vom Srap. 109-112° erhält.
16,0 g (0,04 Mol) trans-3-Acetoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin werden in 400 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,5 g eines 5%-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck hydriert. Der
Katalysator wird nach beendeter Reaktion mittels einer
Schicht Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das trans-3-Acetoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin als gelbes OeI erhält. Durch Umsetzung der Base mit Fumarsäure in Aethanol-Aether erhält man das kristalline saure Fumarat vom Smp. 170-172°.
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Beispiel 10:
Analog zu der im Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 17,5 g (0,075 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyl· oxy-piperidin und 21,6 g (0,15 Mol) 1-Naphthol das trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als rötliches OeI. Die analog zu Beispiel 14 durchgeführte Hydrierung von 0,05 Mol dieser Verbindung liefert das trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-piperidin als rohe Base. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol - Aether; Smp. 242 - 244°.
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Beispiel 11 **
Analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 10,8 g (0,04 Mol) des im Beispiel Ib) beschriebenen 3,4-Epoxy-Ir(β,β,β-trichloräthoxycarbonyl)-pyrrolidin und 8,8 g(P,08 Mol)Thiophenol das trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-l-(ß,β,p-trichloräthoxycarbonyl)-pyrrolidin als gelbes OeI. Nach der analog zu Beispiel 2 durchgeführten Behandlung von 0,03 Mol dieser Verbindung mit Zinkstaub in Eisessig wird nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Aether das trans—3-Hydroxy-4-phenylthio-pyrrolidin erhalten. Durch Umsetzung der freien Base mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol-Aether wird das kristalline neutrale Fumarat vom Smp. 140-141° hergestellt.
Beispiel 12:
5,7 g (0,018 Mol) trans-3-Hydroxy-4-chlor-l-(p,p,ptrichloräthoxycarbonyl) -piperidin werden in 60 ml 90%iger Essigsäure gelöst und unter Kühlung mit einem Eiswasser-Bad portionenweise mit 4,7 g Zinkstaub versetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann über eine Schicht Diatomeenerde filtriert und das Filtrat im Hochvakuum zur Trockne eingedampft, wobei man das rohe trans-3-Hydroxy-4-chlor-piperidin als weisser Rückstand erhält.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 300 ml Acetonitril
aufgenommen und zusammen mit 3,4 g (0,036 Mol) Phenol und 100 ml 2-n. Natronlauge 90
während 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum auf ca. 1/3 des ursprunglichen Volumens eingedampft, dann mit Wasser verdünnt und 3 mal mit je 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird 3 mal mit 1-n. Natronlauge und 2 mal mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und auf eine kleine Silica-Gel Säule aufgetragen. Durch Eluieren mit einem Chloroform-Methanol Gemisch (1:1) wird nach dem Abdampfen des Lösungsmittels das trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-piperidin isoliert, das mit Fumarsäure ein neutrales Fumarat vom Smp. 180-183° bildet
Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-3-Hydroxy-4-chlor-l - (β, β, β -trichloräthoxycarbony 1) -piperidin kann wie folgt hergestellt werden:
124,5 g (1,5 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin werden in 1200 ml Benzol gelöst. In diese Lösung werden 124 g Natriumhydrogencarbonat eingetragen, das Gemisch dann unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0° gekühlt und innerhalb 3 1/2 Stunden bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 316 g (1,5 Mol) Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester in 250 ml Benzol langsam tropfenweise versetzt. Die
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entstehende weisse Suspension wird anschliessend noch während 15 Stunden bei 0° gerührt und dann auf 2000 ml Eiswasser gegossen. Die Benzolphase wird abgetrennt und die wässerige Phase 2 mal mit je 1000 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt ; die vereinigten organischen Phasen werden mit 1-n. Salzsäure, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man l-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin als leicht rötliches OeI erhält.
100 g (0,38 Mol) l-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin werden in 1200 ml Methylenchlorid gelöst und portionenweise mit 157 g (0,77 Mol) 85%iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe (Dauer ca. 2 Stunden) wird das Reaktionsgemisch, in dem sich eine weisse Suspension bildet, während 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wird abfiltriert, das Filtrat mit gesättigter wässeriger liatriumcarbonatlösung, dann mit wässeriger Eisen(II)-sulfatlösung, dann mit 0,1-n. Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 100 ml Benzol gelöst und über eine Schicht Silica-Gel filtriert.
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Durch Eluieren mit Benzol-Essigsäureaethylester-Gemisch (1:1) und Abdampfen des Lösungsmittels wird reines 3,4-Epoxy-1-(β, β , β -trichloräthoxycarbonyl) -piperidin als
leicht orange gefärbtes OeI erhalten.
5,0 g (0,018 Mol) 3,4-Epoxy-l-(ß,ß,ß-trichlor-Sthoxycarbonyl) -piperidin werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 60 ml 6-n. Salzsäure versetzt. Die leicht
exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten und das Reaktionsgemisch während 15 Stunden gerlihrt, anschliessend mit Wasser verdünnt und 3 mal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit 0,1-n. Natronlauge, dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, dann zuerst im Wasserstrahlvakuum und anschliessend im Hochvakuum zur Trockne eingedampft, wonach man trans-3-Hydroxy-4-chlor-l-(ß,ß, ß-trichloiäthoxycarbonyl)-piperidin als leicht gelbes OeI erhält.
Beispiel 13:
40 g (0,146 Mol) des nach Beispiel 12 erhaltenen 3,4-Epoxy-l-(ß,ß,ß-trichlorä"thoxycarbonyl) -piperidin werden zusammen mit 32 g {0,29 Mol) Thiophenol und 146 ml (0,29 Mol) 2-n. Natronlauge in 300 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktions-
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gemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Wasserstrahlvakuum auf ca. 1/3 des ursprunglichen Volumens eingeengt. Die Lösung wird anschliessend mit 900 ml Wasser verdünnt und 3 mal mit je 1000 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden 2 mal mit 0,1-n. Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 50 ml Benzol gelöst und Über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Durch Eluieren mit Benzol-Essigsäureaethylester-Gemisch (4:1) wird das trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-l-(ß,ß,ßtrichloräthoxycarbonyl) —piperidin als leicht orangefarbenes OeI isoliert.
14,0 g (0,036 Mol) trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-l-(ß»ß>ß-trichloräthoxycarbonyl) -piperidin werden in 140 ml 90%iger Essigsäure gelöst und portionenweise mit 9,5 g (0,14 Mol) Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während einer Stunde bei Raumtemperatur gerlihrt und dann Über eine Schicht Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Hochvakuum eingedampft, der erhaltene Rückstand in 500 ml Wasser aufgenommen, mit einem Eiswasser-Bad auf 0° gekühlt und bei dieser Temperatur mit konz. Natronlauge stark alkalisch eingestellt und das Reaktionsgemisch 3 mal mit je 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organische Phasen werden 1 mal
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mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach man das trans 3-Hydroxy-4-phenylthio-piperidin als kristalline rohe Base erhält, die aus Methanol-Aether umkristallisiert wird; Smp. 135-136°. Das aus der Base mit Fumarsäure hergestellte neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol -Aether; Smp. 171-173°.
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Beispiel 14
8,2 g (0,025 Mol) trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin werden in 140 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,8 g eines 5%-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die rohe Base kristallisiert aus Methanol-Aether und liefert das trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-piperidin vom Smp. 134-136°. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 180-183°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin kann wie folgt hergestellt werden:
a) 83,1 g (1 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin werden in 300 ml Benzol gelöst. In diese Lösung werden 83 g Natriumhydrogen carbonat eingetragen, das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0° gekühlt und innerhalb einer Stunde bei dieser Temperatur mit 332 ml einer 50%igen Lösung von Chlorameisensäure-benzylester in Toluol (1 Mol) tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 1/2 Stunden bei 0° gerührt und anschliessend auf 1,5 Liter Eiswasser gegossen. Die Benzolphase wird abgetrennt, die wässerige Phase 3 mal
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mit 250 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt; anschliessend werden die vereinigten organischen Phasen mit 1-n. Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert das l-Carbobenzyloxy-l,2,5,6-tetrahydropyridin vom Siedepunkt 102-113° / 0,01 mm Hg.
b) 108,5 g (0,5 Mol) l-Carbobenzyloxy-l^^.o-tetrahydropyridin werden in 1000 ml Dichloraethan gelöst und portionenweise mit 182 g (0,9 Mol) 85%-iger m-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch, in dem sich eine weisse Suspension bildet, noch 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die ausgefallene m-Chlor-benzoesäure abfiltriert, das Filtrat nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonat lösung, dann mit Eisen-(II)-sulfatlösung, dann mit 0,1-n. Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, die organische Phase Über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das als gelbliches OeI zurückbleibende 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin ist spektroskopisch und dünnschicht-chromatographisch einheitlich und kann ohne weitere Reinigung für weitere Umsetzungen verwendet werden. Bei der Destillation dieser Verbindung im Hochvakuum beim Siedepunkt 145-146° / 0,4 mm Hg, tritt zum Teil Zersetzung ein.
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c) 23,3 g (0,1 MoI) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxypiperidin werden zusammen mit 18,8 g (0,2 MoI) Phenol und 100 ml 2-η. Natronlauge (0,2 Mol) in 400 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Wasserstrahlvakuum auf ca. 1/3 des Volumens eingeengt. Anschliessend wird die Lösung mit 500 ml Wasser verdünnt , 3 mal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase mit 2-n. Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält als Rückstand ein OeI, das neben dem Hauptprodukt trans-S-Hydroxy^-phenoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin, ca. 5% des Isomeren trans-3-Phenoxy-4-hydroxy-1-carbobenzyloxy-piperidin enthält.
Zur Identifizierung können die beiden Isomeren durch Säulenchromatographie auf Silica-Gel unter Verwendung von Benzol-Essigsäureäthylester als Eluiermittel voneinander getrennt werden.
Beispiel 15
Analog zu der im Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 11,6 g (0,05 Mol) 3,4-Epoxy-lcarbobenzyloxy-piperidin und 15,1 g (0,1 Mol) 3-Methyl-4-hydroxy-benzamid das kristalline trans-3-Hydroxy-4-(2-methyl·
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4-carbamoyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin vom Stnp. 175-177°. Nach der analog zu Beispiel 14 durchgeführten Hydrierung von 0,018 Mol dieses Produktes wird das trans-3-Hydroxy-4-(2-methyl-4-carbamoyl-phenoxy)-piperidin erhalten welches aus Methanol-Aether umkristallisiert wird; Smp. 210-212°. Mit Fumarsäure kann aus der Base ein amorphes neutrales Fumarat erhalten werden.
Beispiel 16:
Analog zu der im Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 23,3 g (0,1 Mol) 3,4-Epoxy-l-car bobenzyloxy-piperidin und 24,8 g (0,2 Mol) Hydrochinonmonomethyläther das trans-3-Hydroxy-4-(p-methoxy-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als rötliches OeI. Die analog zu Beispiel 14 durchgeführte Hydrierung von 0,075 Mol dieses Produktes liefert nach Kristallisation aus Methanol-Aether das trans-3-Hydroxy-4-(p-methoxy-phenoxy)-piperidin vom Smp. 154-156°. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether, Smp. 171-173°.
Beispiel 17:
Analog zu der im Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 15,0 g (0,064 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin und 19,9 g (0,16 Mol) Guajacol das trans-3-Hydroxy-4-(o-methoxy-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-
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piperidin als gelbliches OeI. Die analog zu Beispiel 14 durchgeführte Hydrierung von 0,049 Mol dieses Produktes liefert das kristalline trans-3-Hydroxy-4-(o-methoxy-phenoxy)-piperidin. Durch Behandlung mit aetherischer Chlorwasserstoffflb'sung wird die Base in das entsprechende kristalline Hydrochlorid umgewandelt, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aether bei 213-215° schmilzt.
Beispiel 18:
Analog zu der im Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 9,3 g (0,04 Mol) 3,4-Epoxy-i-carbobenzyloxy· piperidin und 12,3 g (0,08 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenol ein öliges Rohprodukt, welches, in wenig Benzol gelöst, über eine Kieselgel-Säule und nachfolgendes Eluieren mit einem Benzol-Essigsäureaethylester-Gemisch (4:1) gereinigt wird und reines trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-1-carbobenzyloxypiperidin liefert. Die analog zu Beispiel 14 mit 0,014 Mol dieser Verbindung durchgeführte Hydrierung ergibt das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-piperidin. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus
Methanol-Aether; Smp. 173 - 175°.
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Beispiel 19:
Analog zu der Im Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 116,5 g (0,5 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin und 122 g (1 Mol) 3,4-Dimethylphenol ein Gemisch von trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin und trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin als gelbliches OeI erhalten. Die beiden Isomeren werden durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Benzol mit allmählich steigendem Zusatz von Essigsäureäthylester als Eluiermittel getrennt, wobei man als erste Hauptfraktion und Hauptprodukt das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxypiperidin und schliesslich nach Mischfraktionen reines trans 4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin isoliert. Beide Isomere fallen als blassgelbe OeIe an.
Die analog zu Beispiel 14 durchgeführte Hydrierung von 71,8 g (0,2 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin liefert trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin, welches aus Methanol-Aether kristallisiert; Smp. 125-127°. Das mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Aethanol-Aether; Smp. 175-177°.
Die analog zu Beispiel 14 durchgeführte Hydrierung von 7,5 g (0,022 Mol) trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin liefert nach Kristallisation aus Methanol-Aether das trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-piperi-
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din vom Smp. 93-95°. Das daraus durch Umsetzung mit aetherischer Chlorwasserstofflösung bereitete Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 160-163°.
Beispiel 20:
8,85 g (0,04 Mol) des in Beispiel 19 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin werden in 20 ml Ameisensäure gelöst und mit 10 ml einer 35%-igen wässerigen Formaldehyd-Lösung behandelt. Das Gemisch wird während 4 Stunden auf 80° erhitzt und anschliessend nach dem Erkalten im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und mit einer ca. 6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol sauer gestellt. Das Lösungsmittel wird im Wasserstrahlvakuum abgedampft, der ölige Rückstand in 300 ml Wasser gelöst und 2 mal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird mit konz. Natronlauge stark alkalisch eingestellt, dann 3 mal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird 1 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in einem Ueberschuss von aethanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst und das Hydrochlorid mit Aether ausgefällt, wobei man amorphes trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin-hydro- chlorid erhält.
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Beispiel 21:
Analog zu der im Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 15,0 g (0,064 Mol) 3,4-Epoxy-lcarbobenzyloxy-piperidin und 16,5 g (0,12 Mol) m-Chlor-phenol, ein öliges Rohprodukt, welches^ in Benzol gelöst, liber SiIica-Gel filtriert wird und nach dem Abdampfen des Lösungsmit tels das trans-3-Hydroxy-4-(m-chlor-phenoxy)-l-carbobenzyloxypiperidin ergibt. Die analog zu Beispiel 14 mit 0,039 Mol dieser Verbindung durchgeführte Hydrierung liefert kristallines trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-piperidin vom Smp. 109-111°. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aceton; Smp. 138-140°.
Beispiel 22:
Analog zu der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 15,0 g (0,064 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin und 21,0 g (0,12 Mol) 3,4-Dichlorphenol ein öliges Rohprodukt, das, in Benzol gelöst, über Silica-Gel filtriert wird und trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dichlorphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin ergibt. Die analog zu Beispiel 14 mit 0,036 Mol dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert kristallines trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dichlorphenoxy)-piperidin vom Smp. 196-198°. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 180-182°.
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Beispiel 23:
Analog zu der im Beispiel 20 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 5,2 g (0,025 Mol) des in Beispiel beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-piperidin
durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure das
trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-l-methyl-piperidin als
gelbes OeI erhalten. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 150-152°.
Beispiel 24:
In eine Suspension von 8,15 g (0,18 Mol) einer 55%-igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 100 ml
Dimethylformamid wird innerhalb von 30 Minuten bei 30-35c eine Lösung von 45 g (0,12 Mol) des im Beispiel 19 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-I-carbobenzyloxy-piperidin in 100 ml Dimethylformamid ein-
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getragen. Das Gemisch wird anschliessend auf 50° erwärmt und tropfenweise mit 22,5 g (0,15 Mol) Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschlieseend während 3 Stunden bei 60-70° und während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 600 ml Eiswasser gegossen und 3 mal mit jeweils 150 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden 1 mal mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und zuerst im Wasserstrahlvakuum, dann im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als blassgelbes OeI.
36,9 g (0,1 Mol) trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin werden in 800 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 6 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Wasserstoffaufnahme über einer Schicht Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin als gelbliches OeI. Das daraus mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 137-139°.
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tot
Beispiel 25:
Analog zu der im Beispiel 20 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 4,7 g (0,02 Mol) des nach Beispiel 24 erhaltenen trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure das trans 3-Methoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-methyl-piperidin als blassgelbes OeI erhalten. Das daraus mit Fumarsäure erhaltene saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 151-153°.
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Beispiel 26 ^5
7,8 g (0,035 Mol) des in Beispiel 19 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin werden in einer Suspension von 8 g Kaliumcarbonat in 150 ml Methanol gelöst und tropfenweise mit 6,3 g (0,053 Mol) Propargylbromid bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei dieser Temperatur weiter gerührt, dann filtriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst, 3 mal mit je 150 ml 1-n. Salzsäure extrahiert, die vereinigten wässerigen Phasen werden unter Eiskühlung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und 2 mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird noch 1 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene OeI wird in 50 ml Chloroform gelöst und über eine Schicht Silicagelgel filtriert. Durch Eluieren mit Chloroform erhält man aus dem Filtrat nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum, kristallines trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-propargyl-piperidin vom Smp. 105 107°.
Das aus der Base durch Behandlung mit einer ca. 6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aether bereitete
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Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 140-142°.
Beispiel 27:
Analog zu der in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 4,9 g (0,02 Mol) des gemäss Beispiel 19 erhaltenen trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure das trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin erhalten, Smp. 98-99°. Durch Behandeln der Base mit einer ca. 6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aether wird ein amorphes Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 28:
Analog zu der in Beispiel 14c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 30,0 g (0,12 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin und 51,4 g (0,25 Mol) Hydrochinon-monobenzyläther das trans-3-Hydroxy-4-(4-benzyloxy-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als öliges Produkt.
Die analog zu Beispiel 14 mit 0,06 Mol dieses Produkts durchgeführte Hydrierung liefert das trans-3-Hydroxy-4-(4-hydroxy-phenoxy)-piperidin, welches aus
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Methanol-Aether kristallisiert wird; Smp. 176-178°. Durch Umsetzung mit Fumarsäure wird ein aus Methanol-Aether kristallisierendes neutrales Fumarat vom Smp. 231-232° erhalten.
Beispiel 29:
Analog zu der in Beispiel 14c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 23,3 g (0,1 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin und 28,9 g (0,195 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol das trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin.
Die analog zu Beispiel 14 mit 0,08 Mol dieses Produkts durchgeführte Hydrierung liefert das trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-piperidin. Die Base wird aus Methanol-Aether kristallisiert, Smp. 125-127°, und liefert durch Umsetzung mit Fumarsäure ein aus Methanol-Aether kristallisierendes neutrales Fumarat vom Smp. 202-203°.
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Beispiel 30
Analog zu der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 17,5 g (0,075 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin und 20,8 g (0,15 Mol) p-Nitro-phenol ein öliges Rohprodukt, das in Benzol gelöst und Über eine Schicht SiIi cagel filtriert wird. Durch Eluieren mit einem Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisch (1:1) und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man reines trans-3-Hydroxy-4-(p-nitro-phenoxy)-1-carbobenzyloxypiperidin. 4,1 g (0,01 Mol) dieser Verbindung werden in 15 ml Eisessig gelöst und in 15 ml einer 40%-igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessig tropfenweise eingetragen. Bei leicht exothermer Reaktion bildet sich ein weisser Niederschlag, der nach 3 Stunden RUhren bei Raumtemperatur abfiltriert wird und das trans-3-Hydroxy-4-(p-nitro-phenoxy)-piperidin-Hydrobromid vom Smp. 248-250° da rstellt. Durch Behandlung mit einer wässerigen Ammoniak-Lösung wird aus dem Hydrobromid die Base freigesetzt, die mit Fumarsäure ein aus Methanol-Aether kristallisierendes saures Fumarat bildet, Smp. 179-180°.
Beispiel 31:
Analog zu der in Beispiel 14c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 17,5 g <Ö,Ö75 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin und 16,8 g (0,15 Mol) p-Fluor-phenol, das trans-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin als gelbliches OeI.
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Die analog zu Beispiel 14 mit 0,05 Mol dieser Verbindung durchgeführte Hydrierung liefert das trans-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy)-piperidin als rohe Base, die aus Methanol-Aether kristallisiert, Smp. 121-123°. Das daraus mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether, Smp. 159 - 161°.
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Beispiel 32
In eine Suspension von 3,6 g (0,08 Mol) einer 55%-igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 Minuten bei 30 - 35° eine Lösung von 21,3g(0,05 Mol) des im Beispiel 19 beschriebenen trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin in 50 ml Dimethylformamid eingetragen. Das Gemisch wird anschliessend auf 50° erwärmt und tropfenweise mit 9,94 g (0,07 Mol) Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 3 Stunden bei 60 - 70° und während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerUhrt, dann auf 600 ml Eiswasser gegossen und 3 mal mit jeweils. 150 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden 1 mal mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und zuerst im Wasserstrahlvakuum, dann im Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält trans-4-Methoxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als blassgelbes OeI.
15,0 g (0,04 Mol) trans-4-Methoxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin werden in 180 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,0 g eines 5%-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Wasser-
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Stoffaufnahme Über einer Schicht Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält trans-4-Methoxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin als gelbliches OeI. Durch Behandeln der Base mit einer ca. 6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aether wird ein amorphes Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 33
Analog zu der im Beispiel 14c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 23,3 g (0,1 Mol) 3,4-Epoxy-lcarbobenzyloxy-piperidin und 28,9 g (0,195 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthol das trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als öliges Produkt. Die analog zu Beispiel 14 mit 26,6 g (0,07 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy ) -piperidin, welches aus Methanol-Aether umkristallisiert wird, Smp. 168 - 169°; durch Umsetzung mit Fumarsäure wird ein aus Methanol-Aether kristallisierendes neutrales Fumarat vom Smp. 208 - 210° erhalten.
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Beispiel 34
Analog zu der im Beispiel 14 c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 50 g (0,21 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin und 53,8 g (0,42 Mol) 2,3-Dimethylphenol das trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als bräunliches OeI.
Die analog zu Beispiel 14 mit 50,8 g (0,143 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin. Die Base wird aus Methanol-Aether kristallisiert, Smp. 127 - 129° und liefert durch Umsetzung mit Fumarsäure ein aus Methanol-Aether kristallisierendes neutrales Fumarat, Smp. 176 - 178°.
Beispiel 35
Analog zu der im Beispiel 14 c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 15,0 g (0,064 Mol) 3,4-Epoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin und 15,5 g (0,12 Mol) 2,6-Dimethylphenol das trans-3-Hydroxy-4-(2,6-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als gelbes OeI.
Die analog zu Beispiel 14 mit 8,3 g (0,023 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert kristallines trans-3-Hydroxy-4-(2,6-dimethylphenoxy)-piperidin, Die Base kann aus Methanol-Aether kristallisiert werden, Smp. 131-133° und liefert durch Umsetzung mit Fumarsäure ein aus Methanol-Aether kristallisierendes saures Fumarat, tap. 17. -IBO-. 809809/0983
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Beispiel 36
Analog zu der im Beispiel 14 c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 20,0 g (0,085 Mol) 3,4-Epoxy-lcarbobenzyloxy-piperidin und 25,8 g (0,17 Mol) 4-tert.-Butylphenol das trans-3-Hydroxy-4-(p-tert. -butylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin als gelbliches OeI.
Die analog zu Beispiel 14 mit 20,0 g (0,052 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert trans-3-Hydroxy-4-(p-tert.-butylphenoxy)-piperidin als gelbliches OeI. Die Base kann aus Methanol-Aether kristallisiert werden, Smp. 138 - 140° und liefert durch Behandlung mit Fumarsäure ein aus Methanol kristallisierendes saures Fumarat, Smp, 192 - 194°.
Beispiel 37
Analog zu der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 25,0 g (0,114 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin und 29,3 g (0,228 Mol) m-Chlorphenol das trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin als gelbes OeI. Nach der analog zu Beispiel 3 durchgeführten Hydrierung von 32,0 g (0,092 Mol) dieser Verbindung erhält man das trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-pyrrolidin als gelbliches OeI. Das daraus hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether, Smp. 128 - 129°.
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Beispiel 38
Analog zu der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 40,0 g (0,18 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-pyrrolidin und 44,7 g (0,366 Mol) 3,5-Dimethylphenol das trans-3-Hydroxy-4-(3,5-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxypyrrolidin als gelbes OeI.
Nach der analog zu Beispiel 3 durchgeführten Hydrierung von 7,6 g (0,02 Mol) dieser Verbindung erhält man das trans-3-Hydroxy-4-(3,5-dimethylphenoxy)-pyrrolidin als gelbes OeI. Das daraus bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether, Smp. 178 - 179°.
Beispiel 39
Analog zu der in Beispiel 14 c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 16,2 g (0,07 Mol) 3,4-Epoxy-lcarbobenzyloxy-piperidin und 28,4 g (0,14 Mol) 2-Brom-4-methoxyphenol das trans-3-Hydroxy-4-(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-lcarbobenzyloxy-piperidin als öliges Produkt.
Die analog zu Beispiel 14 mit 17,6 g (0,04 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung ergibt das trans-3-Hydroxy-4-(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-piperidin als kristalline Base vom Smp. 132-135° (aus Methylenchlorid). Das daraus durch Behandlung mit Fumarsäure gebildete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether, Smp. 200-202°.
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Beispiel 40
3,45 g (0,011 Mol) trans-4-Hydroxy-5-(2,3-dimethylphenoxy)-l-methylsulfonyl-tetrahydro-lH-azepin werden in 75 ml trockenen Benzol gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre mit 15 ml einer 70%-iger Lösung von Natrium-bis-2-methoxyäthoxyaluminium-hydrid in Benzol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann in einem Eis-Wasser-Bad auf 0° gekühlt und tropfenweise mit 15 ml Wasser behandelt. Die ausgefallenen Aluminiumsalz werden abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe trans-4-Hydroxy-5-(2,3-dimethylphenoxy)-hexahydro-IH-azepin wird durch Behandlung mit einer 6-n.Lösung von Chlcrwasserstoffsäure in Aether in das Hydrochlorid Übergeführt, aus Aether/Essigsäureäthylester kristallisiert, Smp. 113-115°.
Analog erhält man aus 3,14 g (0,011 Mol) trans-4-Hydroxy-5-phenoxy-l-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin das trans-4-Hydroxy-5-phenoxy-hexahydro-lH-azepin und sein Hydrochlorid.
Aus 34,5 g (0,011 Mol) trans-4-Hydroxy-5-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin das trans-4-Hydroxy-5-(3,4-dimethyl-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin und sein Hydrochlorid,
aus 3,9 g (0,011 Mol) trans-4-Hydroxy-5-(3,4-dichlorphenoxy)-l-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin das trans-4-
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Hydroxy-5-(3,4-dichlor-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin und sein Hydrochlorid, und
aus 3,9 g (0,011 Mol) trans-4-Hydroxy-5-(p-trifluormethyl-phenoxy)-l-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin das trans-4-Hydroxy-5-(p-trifluormethyl-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin und sein Hydrochlorid.
Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:
a) 15,9 g (0,05 Mol) endo-4-(p-Toluolsulfonyloxy-lazabicyclo[3.2.1]octan-hydrochlorid vom Smp. 146-148°, das gemäss W. Kunz, Dissertation der Universität Basel 1973, 6349, Seite 92, durch Umsetzung des dort und im J.Org.Chem. 33, 4376-4380 (1968) beschriebenen endo-1-Azabicyclo[3.2.1] octan-4-ol mit der ca. 1,2-fach molaren Menge p-Toluolsulfonylchlorid in abs. Chloroform bei Raumtemperatur mit ca. 48 Stunden Reaktionsdauer, Ausfällen des Rohproduktes mit Pentan und Umkristallisation aus Chloroform erhalten werden kann, und 23,0 g (0,2 Mol) Methansulfonylchlorid werden in 1400 ml 0,75-n. Natronlauge 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 20 Minuten unter Rühren auf 90° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch viermal mit Methylenchlorid
ο extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 0,1-n. SaIz-
* säure gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft,
*■*. wobei das l-Methylsulfonyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin erhalten ο
J£ wird. Smp. 95-96°(aus EssigsMureäthylester-Benzol) *** b) 11,7 g (0,067 Mol) 1-Methansulfonyl-2,3,6,7-tetrahydro -lH-azep in werden in 230 ml Methylenchlorid gelöst und
- χΰί -
portionenweise mit 23 g (0,13 Mol) m-Chlor-perbenzoesäure behandelt. Es bildet sich bald eine weisse Suspension, die während 24 Stunden bei Raumtemperatur weitergerllhrt wird. Die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wird abfiltriert, das Filtrat wird mit gesättigter wässeriger Natriumcarbamatlösung, dann mit wässriger Eisen(II)-sulfat-Lb*sung, dann mit 0,1-n. Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, und Über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Lösung im Wasserstrahlvakuum fallen weisse Kristalle von 1-Methansulfonyl-hexahydro-3,4-epoxy-lH-azepin an, die durch Filtration isoliert werden, Smp. 133-134°.
c) 7,0 g (0,036 Mol) 1-Methylsulfonyl-hexahydro-3,4-epoxy-lH-azepin werden zusammen mit 8,9 g (0,073 Mol) 2,3-Dimethyl-phenol mit 36,6 ml 2-n. Natronlauge (0,013 Mol) in 200 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Anschliessend wird der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase wird dreimal mit je 100 ml 2-n. Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Dickschichtchromatographie gereinigt (Silicagel-Platten 100 X 20 cm, Schichtdicke 1,5 mm). Durch Eluieren mit einem 3:1 Toluol/Essigsäureäthylester-Gemisch wird kristalliner trans-4-Hydroxy-5-(2,3-dimethylphenoxy)-
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1-methansulfonyl-hexahydro-lH-azepin erhalten, Smp. 112-115°
Analog erhalt man unter Verwendung von 6,9 g (0,073 Mol) 3,4-Dimethyl-phenol das trans-4-Hydroxy-5-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin,
unter Verwendung von 11,9 g (0,073 Mol) 3,4-Dichlorphenol das trans-4-Hydroxy-5-(3,4-dichlor-phenoxy)-1-methylsulfonyl -hexahydro-lH-azepin, und
unter Verwendung von 12,0 g (0,073 Mol) p-Trifluormethy1-phenol das trans-4-Hydroxy-5-(p-trifluormethyl-phenoxy) 1-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin.
Beispiel 41
Analog zu der im Beispiel 20 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 5,6 g (0,025 Mol) des im Beispiel 34 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure das trans-3-Hydroxy· 4-(2,3-dimethylphenoxy)-1-methyl-piperidin als amorpher Schaum erhalten. Durch Behandeln der Base mit einer ca. 6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aether erhält man ein amorphes Hydrochlorid.
Beispiel 42
Analog zu der in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 3,63 g (0,012 Mol) des im Beispiel 39 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-
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piperidin durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure das trans-3-Hydroxy-4-(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-l-methyl-piperidin hergestellt. Durch Behandlung der Base mit einer ca. 6-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aether wird deren Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 43
15,0 g (0,045 Mol) des im Beispiel 14 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-phenoxy-l-carbobenzyloxy -piperidin werden zusammen mit 28,34 g (0,13 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 3,7 ml (0,045 Mol) Pyridin in 80 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst. Das Gemisch wird mit einem Eis-Wasser-Bad auf 0° gekühlt und mit 2,6 g (0,023 Mol) Tri-
fluoressigsäure versetzt. Das KUhlbad wird wieder entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre weiter gerührt. Die weisse Suspension wird mit 250 ml Essigsäureäthylester verdünnt und tropfenweise mit einer Lösung von 12,3 g (0,13 Mol) Oxalsäure in 200 ml Methanol versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch im Eis-Wasser-Bad auf 0° gekühlt, mit 400 ml Wasser verdünnt und der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abgetrennt. Die wässerige Phase des Filtrates wird mit 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert, die vereinigten
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organischen Phasen Über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Benzol gelöst und die Lösung Über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Durch Eluieren mit Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisch (95 : 5) wird A-Phenoxy-l-carbobenzyloxy-ßpiperidon als blassgelbes OeI erhalten.
14,0 g dieser Verbindung werden in 150 ml Methanol gelöst, mit 16,8 ml einer 2,5-n. Chlorwasserstoff-Lösung in Methanol versetzt und in Gegenwart von 2,0 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das amorphe Rohprodukt kann in einem Aceton-Aether-Gemisch kristallisiert werden und liefert 4-Phenoxy-3-piperidonhydrochloridmonohydrat als weisse Kristalle, Smp. 112-115°.
Beispiel 44
Analog zu der im Beispiel 43 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 20,0 g (0,056 Mol) des in Beispiel 19 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin, 40,0 g (0,19 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, 5,2 ml Pyridin und 4,2 g Trifluoressigsäure in 130 ml trockenen Dimethylsulfoxid, das 4-(3,4-Dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-3-piperidon als gelbes OeI.
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Die analog zu Beispiel 43 mit 9,3 g (0,026 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert kristallines 4-(3,4-Dimethylphenoxy)-3-piperidon-hydrochloridmonohydrat, Smp. 119 - 120° (aus Methanol-Aceton-Aether).
Beispiel 45
Analog zu der im Beispiel 43 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 13,8 g (0,038 Mol) des im Beispiel 34 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin, 27,4 g (0,13 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, 3,5 ml Pyridin und 1,9 ml Trifluoressigsäure in 90 ml trockenem Dimethylsulfoxid, das 4-(2,3-Dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidonals farbloses OeI, das aus Essigsäureäthylester kristallisiert werden kann, Smp. 108 - 111°.
Die analog zu Beispiel 46 mit 4,75 g (0,013 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol-Aether kristallines 4-(2,3-Dimethylphenoxy) -3-piperidonhydrochlorid-monohydrat. Smp. 110 - 112°.
Beispiel 46
Analog zu der in Beispiel 43 beschriebenen Verfahrensweise erhalt man aus 28,3 g (0,08 Mol) der in Beispiel
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- «rf -
19 beschriebenen trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-lcarbobenzyloxy-piperidin, 7,0 ml Pyridin, 4,2 ml Trifluoressigsäure und 56,2 g (0,27 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 180 ml trockenem Dimethylsulfoxid das 3-(3,4-Dimethyl-phenoxy) -l-carbobenzyloxy-4-piperidon als gelbes OeI. Zur Charakterisierung wurde eine Probe aus Essigsäureäthylester kristallisiert. Smp. 89-9O°C.
Die analog zu Beispiel 43 mit 7,0 g (0,0198 Mol) dieses Produktes durch geführte Hydrierung ergibt kristallines 3-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-4-piperidon-hydrochlorid-monohydrat vom Smp. 127-132° (aus Essigsäureäthylester-Petroläther).
Beispiel 47
10,0 g (0,028 Mol) des im Beispiel 44 beschriebenen 4-(3,4-Ditnethylphenoxy) -1-carbobenzyloxy -3-piperidon werden in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur in einer Stickstoff-Atmosphäre tropfenweise mit 112 ml einer 0,5-m. Lösung von Kalium-tri-sec.-butylborhydrid (K-Selectride) (0,056 Mol) in Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 3 Stunden weitergerllhrt und anschliessend im Wasserstrahl vakuum auf ca. 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt. Die Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad auf 0° gekühlt, tropfenweise mit 130 ml Wasser behandelt und 2 mal mit 150 ml
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Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0,1-n. Salzsäure, dann mit 0,1-n. Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird in Toluol gelöst und die Lösung Über eine Schicht Silica-GeI filtriert. Durch Eluieren mit Toluol-Essigsäureäthylester-Gemisch (5:1) wird cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als blassgelbes OeI erhalten.
6,0 g (0,0168 Mol) dieses Produktes werden in 120 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,6 g eines 5%-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die erhaltene rohe Base, das cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin kristallisiert aus Methanol-Aether, Smp. 140 - 143°. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether, Smp. 186 - 190°.
Beispiel 48
Analog zu der im Beispiel 47 beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 8.0 g (0,022 Mol) des im
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Beispiel 47 beschriebenen 4-(2,3-Dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-3-piperidon durch selektive Reduktion mit Kalium-tri-sec.-butyl-borhydrid das cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin als gelbliches OeI.
Die analog zu Beispiel 47 mit 3,7 g (0,01 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin als farbloses OeI. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 188 - 189°.
Beispiel 49
6,64 g (0,03 Mol) des im Beispiel 4 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin werden in 100 ml Ameisensäure-äthylester gelöst und während 1 \ Stunden unter Rückfluss gekocht. Die erkaltete Lösung wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft, der erhaltene weisse, feste Rückstand wird in 100 ml Methylchlorid gelöst, diese und die organische Phase Lösung mit 50 ml 1-n. Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft, wobei man trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-1-formyl-piperidin als Kristalle vom Smp. 140-141° erhält.
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In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 7,06 g (0,03 Mol) des im Beispiel 4 beschriebenen 4-trans-Hydroxy-5-(2,3-dimethyl-phenoxy)-hexahydro-IH-azepin das 4-trans-Hydroxy-5-(2,3-dimethyl-phenoxy)-lformyl-hexahydro-lH-azepin.
7,5 g (0,03 Mol) der obigen 1-Formyl-verbindung werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und in einer inerten Stickstoffatmosphäre bei 0° zu einer Suspension von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml trockenem Tretrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann im Eisbad wieder auf 0° gekühlt und nacheinander mit 2 ml Wasser, 2 ml 2-n. Natronlauge und 6 ml Wasser behandelt. Die ausgefallenen Salze werden abfiltriert und das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der farblose, oelige Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst und über eine Schicht Silica-Gel filtriert und die Schicht von weiterem Chlorform nachgewaschen (eluiert). Die vereinigten Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei man kristallines trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-l-methyl-piperidin vom Smp. 105-107° erhalt. Das aus der Base durch Behandlung mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether, Smp. 150-152°.
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In analoger Weise erhält man aus 7,9 g (0,03 Mol) trans-4-Hydroxy-5-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-formyl-hexahydro-lH-azepin das trans-4-Hydroxy-5-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-hexahydro-lH-azepin,
Beispiel 50
Analog zu der in Beispiel 49 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 5,5 g (0,25 Mol) des in Beispiel 48 beschriebenen cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin durch Umsetzung in 100 ml Ameisensäure-äthylester das eis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-l-formyl-piperidin als blass gelbes OeI erhalten.
Die in analoger Weise wie im Beispiel 49 durchgeführte Reduktion mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran ergibt das cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl)-phenoxy)-1-methyl-piperidin als farbloses OeI, das aus Methylenchlorid kristallisiert, Smp. 80-82°. Das aus der Base durch Behandlung mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol/Aether, Smp. 159-161°.
Beispiel 51
Analog zu der in Beispiel 49 beschriebene Verfahrensweise wird aus 5,2 g (0,023 Mol) des im Beispiel 47 beschriebenen cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy-piperidin durch Umsetzung in 100 ml Ameisensäureäthylester das cis-3-Hydroxy-
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4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-formyl-piperidin als gelbliches OeI erhalten.
Die in Analogie zu Beispiel 49 durchgeführte Reduktion dieses Produktes (0,023 Mol) mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran ergibt das cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-methyl-piperidin, das
aus Methylenchlorid kristallisiert, Smp. 127-129°. Das
aus der Base durch Behandlung mit Fumarsäure bereitete
Fumarat kristallisiert aus Aethanol/Aether, Smp. 157-159°.
Ebenfalls analog zu Beispiel 46 erhält man unter Verwendung von 6,1g 0,025 Mol des im Beispiel 10 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-piperidin und 100 ml Ameisensäureäthylester das trans-3-Hydroxy-4-(naphthyloxy)-lformyl-piperidin, und durch Reduktion dieses Produktes (0,025) mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 Tetrahydrofuran das trans-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-1-methyl-piperidin als blass gelbes OeI. Das aus der Base mit Chlorwasserstoff in
Aether bereitete Hydrochlorid ist amorph. .
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-xti-
Beispiel 52
Analog Beispiel 20 erhalt man unter Verwendung von jeweils 0,04 Mol der nachstehenden Verbindungen die entspre chenden 1-Methylderivate, nämlich
aus9,12 g trans-3-Hydroxy-4-(m-chlor-phenoxy)-piperidin (Beispiel 21) das trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-l-methyl-piperidin,
aus 8,36 g trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-piperidin (Beispiel 13) das trans-S-Hydroxy^-phenylthio-l-methylpiperidin,
aus 9,88 g trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-piperidin (Beispiel 33) das trans-3-Hydroxy 4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-l-methyl-piperidin
aus 8,44 g trans-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy)-piperidin (Beispiel 31) das trans-3-Hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-l-methyl-piperidin
aus 10,60 g trans-3-Acetoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin (Beispiel 9) das trans-3-Acetoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin,
aus 10,44 g trans-3-Hydroxy-4-(p-trifluormethylphenoxy)-piperidin (Beispiel 36) das trans-3-Hydroxy-4-(p-trifluormethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin,
aus 9,40 g trans-4-Hydroxy-5-(3,4-dimethylphenoxy)-hexahydro-lH-azepin (Beispiel 40) das trans-4-
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Hy droxy-5- (3, 4-ditne thy 1 -phenoxy )-l -methyl -hexahydro -IH-azepin und sein Hydrochloride
aus 11,04 g trans-4-Hydroxy-5-(3,4-dichlor-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin (Beispiel 40) das trans-4-Hydroxy-5-(3,4-dichlor-phenoxy)-l-methyl-hexahydro-lH-azepin und sein Hydrochlorid, und
aus 11,0 g trans-4-Hydroxy-(p-trifluormethylphenoxy)-hexahydro-lH-azepin (Beispiel 40) das trans-4-Hydroxy-5-(p-trifluormethyI-phenoxy)-l-methyl-hexahydrolH-azepin und sein Hydrochlorid.
Beispiel 53
Analog Beispiel 43 erhält man
aus 16,3 g (0,045 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(m-chlor phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 21) das 4-(m-Chlor-phenoxy-l-carbobenzyloxy-3-piperidon, und aus 14,4 g (0,04 Mol) des letzteren das 4-(m-Chlor-phenoxy-3-piperidon und sein Hydrochlorid-monohydrat,
aus 17,0 g (0,045 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin (Feispiel 10) das 4-(l-Naphthyloxy-l-carbobenzyloxy-3-piperidon, und aus 15,0 g (0,04 Mol) des letzteren das 4-(l-Naphthyloxy)-3-piperidon und sein Hydrochlorid-monohydrat,
aus 17,15 g (0,045 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(5,6, 7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin
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(Beispiel 33) das 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyloxy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidon und aus 15,16 g (0,04 Mol) des letzteren das 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyloxy)-3-piperidon und sein Hydrochlorid-monohydrat
aus 15,5 g trans-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy-1-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 31) das 4-(p-Fluorphenoxy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidon, und aus 13,72 g (0,04 Mol) des letzteren das 4-(p-Fluor-phenoxy)-3-piperidon und sein Hydrochlorid-monohydrat, und
aus 16,0 g trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 19) das 3-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-4-piperidon, und aus 14,12 g (0,04 Mol) des letzteren das 3-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-4-piperidon und sein Hydrochlorid-monohydrat.
Beispiel 54
Analog Beispiel 47 erhält man durch selektive Reduktion und anschliessende Hydrogenolyse
aus 10,2 g (0,028 Mol) 4-(m-Chlor-phenoxy)-lcarbobenzyloxy-3-piperidon (Beispiel 53) das cis-3-Hydroxy-4-(m-chlor-phenoxy)-piperidin
aus 10,5 g (0,028 Mol) 4-(l-Naphthyloxy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidon (Beispiel 53) das cis-3-Hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-piperidin
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aus 10,6 g (0,028 Mol) 4-(5,6,7,8-Tetrahydrol-naphthyloxy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidon (Beispiel 53) das cis-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-pipe ridin, und
aus 9,6 g (0,028 Mol) 4-(p-Fluor-phenoxy)-l-carbobenzylozy-3-piperidon (Beispiel 53) das cis-3-Hydroxy-4-(pfluorphenoxy)-piperidin.
Beispiel 55
Analog Beispiel 20 erhält man unter Verwendung von jeweils 0,02 Mol der nachstehenden Verbindungen, 10 ml Ameisensäure und 5 ml eines 35 %-igen wässerigen Formaldehydlösung die entsprechenden 1-Methylderivate, nämlich
aus 4,56 g cis-3-Hydroxy-4-(m-chlor-phenoxy)-piperidin (Beispiel 54) das cis-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-l-methyl-piperidin,
aus 4,86 g cis-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-piperidin (Beispiel 54) das cis-3-Hydroxy-4-(l-naphtyloxy)-lmethyl-piperidin,
aus 4,94 g cis-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-piperidin (Beispiel 54) das cis-3-Hydroxy-4 (5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy>l-methyl-piperidin, und
aus 4,22 g cis-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy)-piperidin (Beispiel 54) das cis-3-Hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-1-methyl-piperidin.
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Beispiel 56
Analog Beispiel 24 erhält man durch Veränderung und anschliessend Hydrogenolyse unter Verwendung von 1,35 g (0,03 Mol) einer 55%-igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid, 0,02 Mol der nachstehenden Ausgangsstoffe in 20 ml Dimethylformamid und 3,55 g (0,025 Mol) Methyljodid die entsprechenden Endstoffe, nämlich
aus 7,1 g trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 34) das trans-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin,
aus 7,1 g cis-3-Hydroxy-(3,4-dimethyl-phenoxy)-lcarbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 47) das cis-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin,und
aus 7,1 g cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin (Beispiel 48) das cis-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin.
Beispiel 57
Analog Beispiel 20 erhält man unter Verwendung von jeweisl 4,70 g (0,02 Mol der nachstehenden Verbindungen aus Beispiel 56), 10 ml Ameisensäure und 5 ml einer 35 %-igen wässerigen Formaldehydlösung die entsprechenden 1-Methyl- derivate, nämlich
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aus trans-ß-Methoxy-A-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin das trans-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methylpiper id in,
aus cis-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin das cis-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-methylpiperidin, und
aus cis-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin das cis-3-Methoxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin.
Beispiel 58
In eine Suspension von 2,8 g (0,062 Mol) einer
55 %-igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 Minuten bei 30-35° eine Lösung von 15,0 g (0,04 Mol) des im Beispiel 19 beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin in 100 ml Dimethylformamid eingetragen. Das Gemisch wird anschliessend auf 50° erwärmt und tropfenweise mit 7,16 g (0,055 Mol) l-Chlor-3-fluorbenzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 4 % Stunden bei 60-70° und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gertlhrt, im Eis-Wasserbad gekühlt und mit 250 ml Wasser versetzt\ Das Gemisch wird 3 mal mit jeweils 250 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden 2 mal mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum, dann in Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 100 ml Toluol gelöst und über eine Schicht Silica-
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- vef-
Gel filtriert. Durch Eluieren mit Toluol-Essigsäureäthylester-Gemisch (4:1) wird das trans-3-(3-Chlorphenoxy)-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als blass gelbes OeI erhalten.
5,4 g (0,011 Mol) dieser Verbindung werden in
120 ml Methanol gelöst, mit 3,3 ml einer 2,5-n. methanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt und in Gegenwart von 1,8 g eines 5 %-igen Palladium-auf-Kohle Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator durch Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Aus dem rohen Hydrochlorid wird die Base durch Behandlung mit wässriger Ammoniaklösung freigesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridlösung erhält man das trans-3-(3-Chlor-phenoxy)-4-(3,4-dimethy 1-phenoxy)-piperidin als blass gelbes OeI. Das mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether, Smp. 148-150°.
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33 2738Α77
Beispiel 59:
Tabletten im Gewicht von 100 mg enthalten 20 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung in Üblicher Weise hergestellt:
Zusammensetzung
trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)- . .
piperidin-fumarat (2:1) (neutral) 27 mg
Weizenstärke 50 mg
Milchzucker 43 mg
Kolloidale Kieselsäure 5 mg
Talk 9 mg
Magnesiumstearat 1 mg
135 mg
Herstellung
Das trans-3-Hydroxy-4- (2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin-fumarat (2:1) wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
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Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 135 mg Gewicht mit Kreuzkerbe verpresst.
Beispiel 60:
Analog der im Beispiel 59 beschriebenen Arbeitsweise stellt man Tabletten im Gewicht von 100 mg mit einem Gehalt von 20 mg trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin-hydrochlorid als aktiver Substanz her.
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Claims (43)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Perhydro-aza-heterocyclen der Formel
Ar λ. —r ^swi \_ fj\
X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin
R. für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest steht,
R2 Wasserstoff o'der einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet,
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht,
Ii1 und n2 jeweils für die Werte 1 bis 3 stehen, wobei n, + η höchstens vier ist, und
Ar einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlen wasserstoffrest darstellt,
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und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der Formel
h —f>H9)ni (II)
2)
«2)n2—N—
worin X1 und X_ zusammen Epoxy und X- Wasserstoff bedeutet, oder X freies oder reaktionsfähiges yerestertes Hydroxy, Xj die Gruppe -OR. oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy und X- Wasserstoff oder X- und X- zusammen den Oxorest bedeuten und R2 stets die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
Ar-Y-H (III)
vorin Ar und Y obige Bedeutung haben, oder einem Salz davon umsetzt, oder
b) in einer Verbindung der Formel IV,
(IV) N-X6
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worin Ar, Y, η.., η~ sowie η. + η« obige Bedeutung haben, und worin X, einen gegebenenfalls ketalisierten Oxorest, oder Wasserstoff und die Gruppe OX. bedeutet, in der X1. die Bedeutung von R, hat oder eine, andere durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet, und X6 die ftlr R2 angegebene Bedeutung hat oder eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste X_ und X, eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe ist oder der Oxorest X, in ketalisierter Form vorliegt, oder in einem Salz einer Verbindung der Formel IV, den bzw. die nicht der Definition der Formel I entsprechenden Reste sowie gegebenenfalls auch einen Acylrest R, entfernt bzw. gegebenen falls einen am N-Atom befindlichen Acylrest an das O-Atom umlagert, oder c) in einer Verbindung der Formel
Wn1 (V)
(CH2)n2 N-CO- R2 C
worin R2 C Wasserstoff, Niederalkoxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R1, Ar, Y, n^, n2 sowie n. + n2 die unter der Formel I
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- ΜΓ5 -
angegebene Bedeutung haben, die Carbonylgruppe bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert, und gewllnschtenfalls
d) in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, in der als OR, die Hydroxygruppe und/oder als R„ Wasserstoff vorliegt, die Hydroxygruppe in die der Definition ftlr R entsprechende Aethergruppe umwandelt und/oder das Wasserstoffatom R2 durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest ersetzt, oder
e) eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der als OR,
die Hydroxygruppe und als R- ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest vorliegt und Ar, Y, η,, n2 sowie n, + n« die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der Formel
R-CO-OH (VIII)
worin R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X den Oxorest bedeutet und R2, Ar, Y, n, , n2 sowie n, + n2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oxidiert, oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X Wasserstoff und die Hydroxygruppe als Rest OR1 bedeutet und R2, Ar, Y, n,, n2 sowie η + n? die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, eine entsprechende Verbindung der
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Formel I, worin X den Oxorest bedeutet, reduziert, und/oder gewtlnschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I vorliegende Substituenten in andere definitionsgemässe Substituenten umwandelt,
und/oder gewtlnschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt, und/oder gewUnschtenfalls ein erhaltenes Gemisch der eis- und trans-Isomeren in die Verbindungen der eis- und der trans-Konfiguration auftrennt, und/oder gewUnschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder gewUnschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel I überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin R. Wasserstoff, Niederalkyl, Carboxyniederalkyl,Niederalkoxycarbonylniederalkyl,Carbamoylniederalkyl,N-Niederalkylcarbamoylniederalkyl, N, N-Diniederalkyl-carbamoyl" niederalkyl oder Cyanniederalkyl, oder . Phenyl oder gegebenenfalls am α-Kohlenstoffatom verzweigtes Phenylniedera]ky1 oder Phenyloxyniederalkyl bedeutet, wobei jeweils Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, N, N-
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Diniederalkylcarbamoyl oder Cyan substituiert sein kann oder worin R, Acyl ist, wobei Acyl fUr die Gruppe -C(=O)-R steht, worin R Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl oder HaIogenniederalkyl, oder Phenyl oder Phenylniederalkyl bedeutet, wobei Phenyl jeweils durch Niederalkyl,Niederalkoxy,Halogen und/oder Tr i fluorine thy I substituiert sein kann, R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Propargyl ist, Y die im Anspruch angegebene Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Anthryl ist, worin jeweils Phenyl oder ein aromatischer Ring von Naphthyl oder Anthryl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, IJiederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbarooyl, Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl·, Nitro oder Cyan substituiert sein kann, wobei diese Substituenten jeweils 1-, 2- oder 3-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und n, , n~ sowie n, + n« die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren SMureadditionssalze herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, sowie gegebenenfalls N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkyl-substituiertes Carbamoylniederalkyl, oder Cyanniederalkyl, oder im Niederalkylteil vorzugsweise verzweigtes Phenylniederalkyl, Carbamoylphenyl-
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niederalkyl oder Carbamoylphenyloxy-niederalkyl oder Acyl bedeutet, wobei Acyl für die Gruppe -C(=O)-R steht, worin R Niederalkyl oder Halogenniederalkyl mit jeweils bis zu 4- C-Atomen in den Niederalkylteilen, oder Phenyl oder Phenylniederalkyl ist, wobei Phenyl durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen in Niederalkylteil, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, R Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl bedeutet, und worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl ist, wobei Phenyl, Naphthyl oder der aromatische Ring von Tetrahydronaphthyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder Ν,Ν-Diniederalkylk-carbamoyl substituiert ist, wobei Niederalkyl jeweils bis zu 4 C-Atome hat, oder durch Halogen, Trifluorinethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan substituiert ist, wobei diese Substituenten jeweils 1- oder 2-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und η., n» sowie n1 + n„ obige Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin R. Wasserstoff, Niederalkyl, Cyanniederalkyl,
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oder Carbamoylniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder Phenyl, das gegebenenfalls in der unten für Ar angegebenen Weise substituiert ist, oder Acyl bedeutet, wobei Acyl fUr die Gruppe -C(=O)-R steht, worin R Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, R„ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl bedeutet, welche gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan höchstens zweifach substituiert sind, wobei die genannten Substituenten aromatisch gebunden sind und jeweils einmal oder im Falle von Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen auch zweimal vorhanden und gleich oder voneinander verschieden sein können und Y, n^, n2 sowie n, + n~ obige Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl ist, wobei Phenyl vorzugsweise höchtens zweifach durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, höchstens zweifach, oder durch Trifluormethyl substi·
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tuierC sein kann, wobei die genannten Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können, und Y, n., n2 sowie n, + n_ die obige Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureaddtionssalze herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das cis-3-Hydroxy-4-( 3, 4-dimethyl-phenoxy)-piperidin oder das cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin
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und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-lmethyl-piperidin oder das cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-l-methyl-piperidin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-3-piperidon oder das 4-(2,3-Dimethyl-phenoxy)-3-piperidon und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze herstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen X Wasserstoff und OR, bedeutet, worin R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und R , Ar, Y, n^, n2 sowie n^ und n_ die im Anspruch angegebene Bedeutung haben, und ihre Säureadditionssalze gemäss a), b), c), d), e) oder g) herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen X den Oxorest bedeutet und R2»Ar, Y, n., n„ sowie n, und n? die im Anspruch angegebene Bedeutung haben, und ihre Säureadditionssalze gemäss a), b), d) oder f) herstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
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2738Λ77
dass man genoss b) einen abspaltbaren Rest Xfi durch Solvolyse oder Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse, entfernt und durch Wasserstoff ersetzt.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss d) eine Verbindung der Formel I, in der R~ Wasserstoff bedeutet und X, Ar, Y, η. , n2 sowie n. + n„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
R2 d - X7 (VI)
in welcher R2 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und X7 reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einer Oxoverbindung der Formel
R4 - (U=O)-R5 (VIa)
worin R,-(C=)-R5 den dem einwertigen Rest R_ entsprechenden zweiwertigen Rest bedeutet, umsetzt.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss d) eine,Verbindung der Formel I, in der X Wasserstoff und die Hydroxygruppe bedeutet und R2, Ar, Y, n., tu sowie n, und n_ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
R6-X1 (VII)
worin R, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest
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bedeutet und X1 reaktionsfähiges verestertes oder freies Hydroxy bedeutet, umsetzt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.
19. Verfahre nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch
gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff unter den
Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Derivate, wie Salze, einsetzt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in der eis-Konfiguration herstellt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in der trans-Konfiguration herstellt.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsmaterial der cis-Konfiguration ausgeht.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsmaterial der trans-Konfiguration ausgeht.
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24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der cis-Konfiguration in eine Verbindung der transrKonfiguration umwan- Λ.· delt.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der transKonfiguration in eine Verbindung der cis-Konfiguration umwandelt.
26. Neue Derivate von Perhydro-aza-heterocyclen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in welcher X bzw. R., R^, Y, Ar, n,, ^ sowie n, + iu die dort definierte Bedeutung haben, und ihre Säureadditionssalze.
27. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR1 bedeutet, worin R. Wasserstoff, Niederalkyl, Carboxynlederalkyl,Niederalkoxycarbonylniederalkyl,CarbamoylniederalkyljN-Niederalkylcarbamoylniederalkyl.N.N-Diniederalkyl-carbamoylniederalkyl oder Cyanfiiederalkyl, oder Phenyl oder gegebenen- ' falls am α-Kohlenstoffatom verzweigtes Phenylniederalkyl oder Phenyloxyniederalkyl bedeutet, wobei jeweils Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbatnoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, N,N-
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Diniederalkylcarbamoyl oder Cyan substituiert sein kann oder worin R, Acyl ist, wobei Acyl fUr die Gruppe -C(=O)-R steht, worin R Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl oder HaIogenniederalkyl, oder Phenyl oder Phenylniederalkyl bedeutet, wobei Phenyl jeweils durch Niederalkyl,Niederalkoxy,Halogen und/oder Tr i fluorine thy 1 substituiert sein kann, R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Propargyl ist, Y die im Anspruch angegebene Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Anthryl ist, worin jeweils Phenyl oder ein aromatischer Ring von Naphthyl oder Anthryl gegebenenfalls . durch Niederalkyl, Hydroxy, Hiederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, Ν,Ν-Diniederalkyl-carbamoyl, Nitro oder Cyan substituiert sein kann, wobei diese Substituenten jeweils 1-, 2- oder 3-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und n. , n* sowie n, + n„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze herstellt.
28. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, sowie gegebenenfalls N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkyl-substituiertes Carbamoylniederalkyl, oder Cyanniederalkyl, oder im Niederalkylteil vorzugsweise verzweigtes Phenylniederalkyl, Carbamoylphenyl-
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niederalkyl oder Carbamoylphenyloxy-niederalkyl oder Acyl bedeutet, wobei Acyl flir die Gruppe -C(=O)-R steht, worin R Niederalkyl oder Halogenniederalkyl mit jeweils bis zu 4- C-Atomen in den Niederalkylteilen, oder Phenyl oder Phenylniederalkyl ist, wobei Phenyl durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen in Niederalkylteil, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, R_ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl bedeutet, und worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl ist, wobei Phenyl, Naphthyl oder der aromatische Ring von Tetrahydronaphthyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, N-Niederalkylcarbamoyl oder N,N-Diniederalkylk-carbamoyl substituiert ist, wobei Niederalkyl jeweils bis zu 4 C-Atome hat, oder durch Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan substituiert ist, wobei diese Substituenten jeweils 1- oder 2-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und η., n« sowie n, + n^ obige Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze.
29. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxdrest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Cyanniederalkyl,
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oder Carbamoylniederalkyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder Phenyl, das gegebenenfalls in der unten fUr Ar angegebenen Weise substituiert ist, oder Acyl bedeutet, wobei Acyl JfUr die Gruppe -C(=O)-R steht, worin R Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl bedeutet, welche gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro oder Cyan höchstens zweifach substituiert sind, wobei die genannten Substituenten aromatisch gebunden sind und jeweils einmal oder im Falle von Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen auch zweimal vorhanden und gleich oder voneinander verschieden sein können und Y, n,, n2 sowie n, + n^ obige Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze.
30. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen X den Oxorest oder Wasserstoff und den Rest OR, bedeutet, worin R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R- Wasserstoff, Niederalkyl oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl ist,-wobei Phenyl vorzugsweise höchtens zweifach durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, höchstens zweifach, oder durch Trifluormethyl substi-
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tuiert sein kann, wobei die genannten Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können, und Y, n, , n« sowie n- + n« die obige Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze.
31. Trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin und seine pharmazeutische annehmbaren Säureadditionssalze.
32. Trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-lmethyl-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
33. Trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin und seine pharmazeutische annehmbaren Säureadditionssalze.
34. Trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureaddi tionssalze.
35. Cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin und cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
36. Cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methylpiperidin und cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze .
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37. 4-(3,4-Dimethyl-phenoxy)-3-piperidon und 4-(2,3-Dimethyl-phenoxy)-3-piperidon und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
38. Verbindungen der Formel I, in denen X Wasserstoff und OR, bedeutet, worin R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und R^, Ar, Y, η. , n« sowie n, und n? die im Anspruch angegebene Bedeutung haben, und ihre Säureadditionssalze.
39. Verbindungen der Formel I, in denen X den Oxorest bedeutet und R„, Ar, Y, η. , n_ sowie η und n_ die im Anspruch angegebene Bedeutung haben, und ihre Säureadditionssalze.
40. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 26 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz derselben, und mindestens einem pharmazeutischen Trägerstoff.
41. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 27 bis 30, 38 und 39 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz derselben, und mindestens einem pharmazeutischen Trägerstoff.
42. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 31 bis 37 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz derselben, und mindestens einem pharma-
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-IAO-
zeutischen Trägerstoff.
43. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 26 bis 39 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen als Antidepressivum.
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