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Neue Amine und Verfahren zu ihre Herstellung Die Erfindung betrifft
neue Pyridinverbindungen der allgemeinen Formel I
worin Py 2- oder 3-Pyridyl ist, sowie Verfahren zu ihrer
Herstellung.
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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So steigern sie am isolierten Meerschweinchenvorhof in Konzentrationen von 0,01-1
µg/ml und an der narkotisierten Katze von 1-100 µg/kg i.v. die myocardiale Kontraktionskraft
und die Herzfrequenz. Als Wirkungsmechanismus ist eine Stimulation der ß-Rezeptoren
anzunehmen. Das 3-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin unterscheidet sich
jedoch qualitativ deutlich von bekannten B-Rezeptoren-Stimulatoren (wie z.B. von
Isoproterenol), indem es an der narkotisierten Katze erst in einer Dosis von 1000
,t<g/kg i.v. den arteriellen Blutdruck senkt, also in einem Dosenbereich, der
deutlich über demjenigen liegt, welcher fUr eine Steigerung von myocardialer Kontraktionskraft
und Herzfrequenz benötigt wird. Auf Grund dieser Eigenschaft kann 3-(3-Isopropyl
amino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin als cardioselectiver ß-Rezepto---ren-Stimulator
bezeichnet werden.
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2-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin besitzt zusätzlich
ß-Rezeptoren blockierende Eigenschaften, wie sich bei der Bestimmung der Aleudrintachykardie
(0,005 µg/ml) am isolierten Meerschweichenherzen in vitro bei Konzentrationen von
0,1 bis 10 µg/ml zeigen lässt.
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Die neuen Verbindungen können daher als Cardiotonika verwendet werden.
Bei Anwendung als Cardiotonikum hat 3-(3-iospropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin
gegenüber bekannten B-RezepPoren-stimulatoren den Vorteil, dass die myocardiale
Kontraktionskraft gesteigert wird, ohne dass es gleichzeitig zu einer unerwUnschten
Blutdrucksenkung kommt Ferner ist nur mit einem unwesentlichen Anstieg der Herzfrequenz
zu rechnen, weil die reflektorisch auftretende Tachykardie (als Folge einer Blutdrucksenkung)
wegfällt. 2-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy) -pyridin kann auch als Antagonist
von adrenergischen s-Rezeptoren-Stimulatoren z. B. zur Behandllmg von Arrhytmien
und Angina Pectoris verwendet werden.
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Die neuen Verbindungen können aber auch als wert volle Zwischenprodukte
fUr die Herstellung anderer nUtzlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer
Verbindungen verwendet werden.
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In der Zeitschrift Journal of Medicinal Chemistry, 15,1321 (1972)
sind erfolglose Syntheseversuche zur Darstellüng von 2- und 3-[3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy]-pyridin
beschrieben. Es hat sich jedoch Uberraschend erwiesen, dass sich die beiden bisher
unbekannten Verbindungen auf folgende erfinderische Weisen synthetisieren lassen.
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Man kann eine Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der Formel III Z2-CH(CH3)2 (III) umsetzen,
wobei einer der Reste Z1 und 2 Amino ist und der andere eine reaktionsfähige, veresterte
Hydroxygruppe ist oder wenn Z2 Amino ist, X1 Hydroxy ist, oder Z1 zusammen mit X1
eine Epoxygruppe bildet.
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Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere eine
durch eie starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure,
wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner
Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure,
Methansulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe. So steht Z1
oder Z2 insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.
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So kann man eine Verbindung der Formel IIa
worin L ftir die Hydroxygruppe und Z1 fUr eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe
steht, oder X1 und Z1 zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel
NH2-CH(CH3)2, umsetzen.
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Diese Umsetzung führt Uberraschend zum Erfolg und kann in der Ublichen
Weise durchgefUhrt werden. Bei Verbindung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial
wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit
einem Ueberschuss an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind
z.B.
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Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate,
wie Kaliumcarbonat und Alkalialkoholate, z.B.
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Alkalinieralkanolate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat
.
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So kann man auch eine Verbindung der Formel lib Py-O-CH2-CH(OH)-CH2-NH2
(IIb) mit einer Verbindung der Formel Z2-CH(CH3)2, worin Z2 eine reaktionsfähige,
veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzen.
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Diese Umsetzung führt überraschend zum Erfolg und kann in der Ublichen
Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit
einem Ueberschuss an Amin durchgeführt werden. Geeignete basische Kondensationsmittel
sind beispielsweise Alkalialkoholate, insbesondere Natrium- oder Kaliumniederalkanolate,
z.B. Natriummethylat, oder auch Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.
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Man kann ferner in überaschender Weise eine Verbindung der Formel
IV
worin Z eine nucleophil abspaltbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel
V HO - CH2 - CH(OH) - CH2 - NH - CH(ClI3)2 (V) umsetzen.
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Eine nukleophil abspaltbare Gruppe Z ist z.B. ein Halogenatom, wie
ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Nitrogruppe, eine Niederalkylsulfonyloxygruppe,
wie die Methylsulfonyloxygruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe, wie die Methylsulfonylgruppe'
eine Niederalkylsulfinylgruppe, wie die Methylsulfinylgruppe, eine Niederalkoxygruppe,
wie die Methoxy- oder Aethoxygruppe oder eine Ammoniumgruppe, wie die Trimethyl-
oder Träthylammoniumgruppe. In den vorstehenden Begriffen hat Niederalkyl vorzugsweise
bis zu 7 C-Atome und insbesondere bis zu 4 C-Atome.
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Diese Umsetzung wird in der Ublichen Weise durchgefUhrt, vorzugsweise
in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. Geeignete basische Kondensationsmittel
sind z.B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalihydride, wie
Natrium- oder Kaliumhydrid und Alkalialkoholate, insbesondere Natrium- oder Kaliumalkoholate,
z.B. Natriummethylat, Kaliumathylat und insbesondere Kaliumtertiärbutylat.
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Man kann ferner in Uberraschender Weise eine Verbindung der Formel
VI
mit einer Verbindung der Formel VII
worin X1 für die Hydroxygruppe steht und Z1 für eine reaktionsfähige, veresterte
Hydroxygruppe steht, oder X1 und Zl zusammen eine Epoxygruppe bilden oder mit der
entsprechenden ringgeschlossenen Verbindung der Formel VIII
umsetzen.
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Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe Zl hat z.B. die oben
genannten Bedeutungen.
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Die Umsetzung wird in Ublicher Weise durchgefuhrt.
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Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden,
kann die Verbindung der Formel VI vorzugsweise in Forme ihres Metall-Alkoholats,
wie Alkali-Alkoholats, beispielsweise Natrium-Alkoholats, verwendet werden oder
man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels,
welches mit der Verbindung der Formel VII
ein Salz bilden kann,
wie ein Alkali-Alkoholat. Bei Verwendung von Ausgangsverbindungen der Formel VIII
wird als basisches Kondensationsmittel vorzugsweise ein Alkalihydroxyd, wie z.B.
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Kalium- oder Natriumhydroxyd verwendet.
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Ferner kann man die neuen Verbindungen der Formel r in Uberaschender
Weise auch dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel I, welche am
Stickstoffatom der kninogruppe und/oder an der Hydroxydgruppe eine abspaltbaren
Rest aufweist,diese(n) Rest(e) abspaltet. Derartige Reste sind insbesonders durch
Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Reste.
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Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse
oder Ammonolyse abspaltbare Reste.
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Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise acylreste,
wie gegbenenfalls funktionelle abgewandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste,
wie Alkoxylcarbonylreste, z. B: der tert.- Butoxycarbonylrest oder der Aethoxycarbonylrest,
Aralkopxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z. B. ein Carbobenzoxyrest,
Halogencarbonylreste, z. B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie
Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie
fluorierte, niedere Alkanoylreste, z.B. der Formyl-, Acetyl- oder Trifluorace-ylrest,
oder ein Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie Triniederalkylsilylreste,
z.B. der Trimethylsilylrest.
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Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe kommen
von den genannten insbesondere Oxycarbonylreste und niedere Alkanoylreste oder Benzoylreste,
wie z.E. die oben genannten, in betracht.
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Als durch llydrolysc abspaltbare Reste an die Aminogruppe kommen
ausser den genannten auch doppelt gebundene Reste in Betracht, z. B. ein Alkyliden-
oder Benzylidenrest oder eine Phosphoranylidengruppe, wie die Triphenylphosphoran
ylidengruppe, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt.
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Durch Ilydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxylgruppe und der
Aminogruppe sind ferner zweiwertige Reste, wie gegebenenfalls substiutiertes Methylen.
Als Methylensubstituenten kommen beliebige organische Reste in Betracllt, wobei
es fUr die hydrolytische Abspaltung keine Rolle spielt, welcher Art ein Substituent
des Methylrestes ist. In Betracht als Methylensubstituenten kommen vor allem aliphatische
Reste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, i-Propyl oder unverzweigtes
oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder
Heptyl, Cycloalkyl, wie .solches mit 4-8, insbesondere 5-6 Ringgliedern und 4-10,
insbesonder 5-6 C-Atomen, ferner aromatische Reste, wie gegebenenfalls substituiertes
Phenyl oder Pyridyl. Die Hydrolyse kann in Ublicher Weise durchgeführt werden, insbesondere
in einem basischen oder vorzugsweise in einem saure Medium, Z.G. mit Mineralsäuren,
wie Salzsäuren.
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Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten.
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sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel IX
worin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.
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Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. in Gegenwart
von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie
z.B. wässrigen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder
in gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkali hydroxiden, wie Natriumhydroxyd.
Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise
durch saure Mittel, wie durch Halogenwasserstoffsäsure, insbesondere Bromwasserstoffsäure,
abgespalten werden. Besonders geeignet ist daftir z.B. die Abspaltung mittels wassriger
Bromwasserstoffsäure, gegebanenefalls im gemisch mit essigsäure. Cyanogruppen werden
insbesondere durc Bromwas serstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender
Bromwasserstoffsäure, nach der Bromcyan-Methode (v. Braun) abgespalten.
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Ferner kann z.B. ein tert.-Butoxycarbvonylrest unter wasserfreien
Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure,
abgespalten werden.
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Insbesondere bei der Hydrolyse von Verbindungen der Formel IX verwendet
man in geeigneter Weise saure Mittel.
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Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise α-Arylalkylreste,
wie Benzylreste, oder α-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste,
die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere
durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines
Hydrierungskatalysators, beispielsweise Raney-Nickel. Weitere durch Reduktion abspaltbare
Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichloeäthoxy-carbonylrest
oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribomäthoxy-carbonylrest, die in Ublicher Weise,
insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten
werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder
Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wassers tqff liefernde Mittel, wie Carbonsäurena
Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen
zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten
kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Crom(II)-acetat
erfolgen. Ein durch Reduktion ab spaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgrpp2,
wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch
Ferner
kann man die neuen Verbindungen der Formel I in tiberraschender Weise auch dadurch
erhalten, dass man eine der Formel I entsprechende Verbindung, worin der Stickstoff
der Aminogruppe mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden
ist, oder worin eines der an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatome eine
Hydroxygruppe tragt, reduziert.
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So kann man eine Schiff'sche Base der Formel X
oder der Forme
oder ein Formel XI entsprechendes Ring-Tautomeres der Formel XII
wobei Verbindungen der Formeln XI und XII auch nebeneinander vor liegen können.
reduzieren.
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Diese Reduktion wird in der üblichen Weise, beispielsweise mit einem
Di-leichtmetallhydrid, wie einem Alkalimetall-borhydrid oder -aluminiu."hydrid,
z.B. Lithiwialuminiumhydrid, mit einem Hydrid, wie Diboran, mit Wasser
stoff
in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder
Nickel, wie Raney-Nickel durch geführt. Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden,
dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.
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Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält r.an
die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbc)griffenen
Form Ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder
gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon,
erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich
bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln,
wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen
mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen
werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbar
Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seinen beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Fumarsäure, aliphatische, alicyclische,
aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-,
Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin->
Malein- oder Brenztraubensäure, Benzoe Anthnanil
-, p~hydroxybenzoe-,
Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylsulfonsäure,
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsul£oìsäurc oder Sulfanilsäure.
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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie die Pikrate oder
Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem
man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum
die Basen freisetzt. infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen
in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend
unter den freien Verbindungen sinn und zweckmässig, gegebenen falls auch die entsprechenden
Salze zu verstehen.
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Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens
nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt
erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt,
oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man eincn Ausgangsstoff
unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls
in Form ihrer Salze, und/oder ihres Racemates, Enantiomergengemisches oder in Form
ihrer Antipoden vorliegt.
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Dic neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe
und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens
zwei asymmetische Kohlenstoffat-onie enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische)
vorliegen.
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Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der
physilealisch-chemiscllen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die
beiden stercoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise
durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
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Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise
durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen
oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch
aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund
ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipodn
durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders
gebrauchliehe optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure,
Si-o-Toluoylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
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Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
sind zum Teil neu und bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
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So können Verbindungen der Formel II, worin X1 und Z1 zusammen eine
Epoxygruppe bilden, erhalten werden, wenn man 3-Pyridinol mit Epichlorhydrin umsetzt.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines basischen
Kondensationsmittels.
Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie
Natrium-oder Kaliumcarbonat. Als Lösungstnittel bei der vorstehenden Reaktion kommen
die üblichen polaren Ldsungsrnttel in Frage, vorzugsweise arbeitet man in Niederalkancarbonsäurenitrilen,
wie Acetonitril oder Propionitril oder in Dialkylketonen wie z.B. Aceton.
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Die Verbindung der Formel II, worin der 2,3-Epoxy-propoxyrest in
2-Stellung des Pyridinrings steht, kann auf folgende Weise erhalten werden: a) 2-Halogenpyridin
wird mit 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-dioxolan zum 2-[2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanyl-(4)]-methoxypyridin
umgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Dileichtmetallhydrids,
Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid oder Alkalimetallalkoxyds wie K-tert.-Butoxyd
durchgeführt.
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b) Das unter a) erhaltene Produkt lässt sich in sauren Medium zum
2-(2,-3-Dihydroxy-propoxy)-pyridin öffnen.
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c) Die so erhaltene Dihydroxyverbindung kann in 3-Stellung des Propoxyrestes
reaktionsfähig verestert werden, z.B. mit Methansulfonsäurechlorid in Pyridin zum
entsprechenden 2-(3-Methansulfonyloxy-2-hydroxy-propoxy)-pyridin.
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d) In basischem Medium, z.B. in stark verdUnnter Natronlauge lässt
sich die unter c) erwähnte Verbindung in das gewünschte 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-pyridin
umwandeln.
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Verbindungen der Formel VII können z.B. erhalten werden, wenn man
eine Verbindung der Formel
worin Z1 obige Bedeutung hat, mit Isopropylamin umsetzt.
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Verbindungen der Formel IX können z.B. erhalten werden, wenn man
Halogenpyridine mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, worin Y obige Bedeutungen hat.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Dileichtmetallhydrids
oder eines Alkylmetallhydrids, wie Natriumhydrid oder Alkalimetallalkoxyds wie K-tert.-Butoxid
und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in einem aproti schen Lösungsmittel, wie
z . B. Aethylenglycoldirnethyl äther oder Dimethylformamid.
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Verbindungen der Formel X können z.B. erhalten werden wenn man eine
Verbindung der Formel
mit Isopropylamin auf Ubliche Weise umsetzt.
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Verbindungen der Formel XI können z.B. erhalten werden, wenn man
eine Verbindung der Formel
mit Aceton auf Ubliche Weise umsetzt.
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Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer
Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B.
fUr die enterale, z.B.
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orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen
oder anorganischen, festen oder flUssigen Trägermaterial enthalten. FUr die Bildung
desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren,
wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche
Oele, Benzylalkohole, Gunumi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere
bekannte Arzneimitte'-träger. Die pharmazeutischen Praparate können z.B. als Tabletten,
Dragees, Kapseln, Suppositorien, oder in flüssiger Form als Ldsungen (z.B. als Elixier
oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfails sind sie sterilisiert
und bzw.
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oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Pr&-parate
welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach Ublichen
Methoden gewonnen.
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Die tägliche Dosis beträgt etwa 40-150 mg r.o. im Palle eines Warmblüters
von etwa 75 kg Körpergewicht.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 21 g rohes 3-(2,3-Epoxy-propoxy)-pyridin und 50 ml Isopropylamin
werden in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rtickfluss erhitzt. Die flüchtigen
Anteile werden im Vakuum abgedampft. Der Eindampfrückstand wird zwischen 100 ml
2-n. Salzsäure und 100 ml Aether verteilt. Die saure, wässrige Phase wird im Vakuum
eingedampft, im Minimum Wasser gelöst und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch
gestellt. Das 3-(Isopropylamin-2-hydroxy-propoxy)-pyridin wird mit drei 100 ml-Portionen
Aethylacetat extrahiert. Es schmilzt nach Umkristallisation aus Aether bei 84-86°.
Sein neutrales Fumarat schmilzt bei 133-136° (aus Aceton-Methanol).
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Das als Ausgangsmaterial benUtigte Epoxid kann auf folgende Weise
hergestellt werden: Ein Gemisch von 19 g 3-Pyridinol, 50 g Kaliumcarbonat, 150 ml
Epichlorhydrin und 300 ml Acetonitril wird 15-20 Stunden unter Rtlhren zum PvUckfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgekühlt und die ungelösten Anteile
abgenutscht. Das Filtrat wird im Vakuum gründlich eingedampft und das so erhaltene
rohe 3-(2,3-Epoxy-propoxy)-pyridin bohne weitere Reinigung umgesetzt.
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Beispiel 2 38 g rohes 2-[3-Isopropyl-2-phenyl-oxazolindyl-(5)]-methoxy-pyridin
werden in 150 ml Aethanol gelöst, mit 60 ml 4-n. Salzsäure versetzt und 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft.
Der RUckstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und mit 100 ml Aether extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Kalilauge auf plI ca. 10 gebracht und
mit je 100 ml Aether dreimal extrahiert. Die Aetherauszüge werden vereinigt, Uber
Nagnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des RUckstandes im
Kugelrohr bei 125-135°/0,07 Torr. erhält man reines 2-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin,
welches ein neutrales Fumarat bildet vom Smp. 148-149° (aus Aceton).
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Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-[3-Isopropyl-2-phenyl-oxazolidinyl-(5)]-methoxy-pyridin
kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu eIner Lösung von 27,5 g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin
in 100 ml Dimethylformamid werden portionenweise 4,8 g 55%ige Natriumhydrid-Suspension
gegeben. Nach Ausrühren während 2 Stunden bei 40-50° werden 15,8 g 2-Brompyridin
zugegeben und das Reaktionsgemisch 12
Stunden bei 80° Innentemperatur
gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, das Produkt in 400 ml Aether
aufgenommen und mit 30 ml Wasser gewaschen. Durch Trocknen über Natriumsulfat und
abdampfen des Aethers erhält man das rohe 2-[3-Isopropyl-2-phenyl-oxazolidinyl-(5)]-methoxypyridin,
das ohne weitere Reinigung hydrolysiert wird.
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Beispiel 3 Tabletten enthaltend 50 mg an aktiver Substanz werden
in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt: Zusammensetzung 2-(3-lsopropylamino-2-hydroxypropoxy)-pyridill
50 mg Weizen stärke 59 mg Milchzucker 70 mg Kolloidale Kieselsäure 10 mg Talk 10
mg Magnesiumstearat 1 mg 200 mg
Herstellung: Das 2-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-pyridin
wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure
gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben, wobei eine Pulvermischung erhalten
wird. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf
dem Wasserbad vcrkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet,
bis eine schwach plastische Masse-entstanden ist.
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Die plastische Nasse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite
gedruckt, getrocknet und das erhaltene trockene Granulat nochmals durch ein Sieb
getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt
und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht mit Bruchrille verpresst.
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Die tägliche Dosis beträgt etwa 1/2 bis 4 Tabletten im Falle eines
Warmblüters von etwa 75 kg Köspergewicht, wobei die entsprechende Wirkstoff-Dosis
auch in einer ein~ zigen, entsprechend zusammengesetzten Tablette verabfolgt werden
kann.