DE1964515A1

DE1964515A1 - 1-Substituierte-4-Phenoxypiperidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE1964515A1
Application number: DE19691964515
Authority: DE
Inventors: Helsley Grover Cleveland
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1968-12-23
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1970-07-23
Also published as: CH537387A; FR2026922A1; JPS4931990B1; GB1280699A; FR2026922B1

Description

FATENTANWXm" "■' ' * DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN 1964515 DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT MÖNCHEN HAMBURG TELEFON· 55547« 8000 MÖNCHEN 15, TELEGRAMMEi KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE 10

23. Dezember 1969 W. 14 585/69 :

A«H. Robins Company Incorporated

Richmond, Virginia (T,St.Α«) ä

l-Substituierte-4-$henoxypiperidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Verbindungen, insbesondere auf !-substituierte 4-Phenoxypiperidine, Zubereitungen, die solche Verbindungen enthalten, sowie auf Verfahren für die Herstellung und Anwendung derselben·

Aufgabe der Erfindung ist insbesondere die Schaffung von neuen !-substituierten 4-Phenoxypiperidinen τοη Zubereitungen, die solche Verbindungen enthalten, sowie Verfahren für ihre Herste llung ₀ Es sollen, insbesondere neue

muskelerschlaffende, anticonvulsive und beruhigende !-substituierte 4-Phenoxypiperidina gesoliaffea werden*

Die Erfindung betrifft insbesondere .neue Pipsridine der allgemeinen formel

099810/19SO

(D

in der .

R= Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, di-niederes Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, monosubstituiertes Phenylcarbamoyl, monosubstituiertes Benzoy!alkyl» di-substituiertes Phenoxyalkyl, Äthoxycarbcnyl und 2,3-Dihydroxypropyl, und

R = Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy» Trifluoriaethyl oder ©in Halogen mit einem Atomgewicht unter 8©

sind, sowie deren für pharmazeutische Zwecke geeignete Säureadditionssalze.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung auf das zentrale Nervensystem von Nutzen. Diese Wirkung wird offenbar, wenn die Verbindungen als freie Base oder als ungiftige Säureadditionssalze dieser freien Base angewendet werden. Wegen besserer Wasserlöslichkeit und leichterer. Verabfolguhgsweise sind die ungiftigen Säureadditionssalze die bevorzugte Form basische. Gruppen enthaltender Verbindungene

Die neuen Verbindungen'der allgemeinen Formel (I)V" worin R Carbamoyl darstellt, sind wirkeame muskelerachlaffende Mittel. Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2, dah. l-Carbamoyl-4-(3-trifluormethy!phenoxy)piperidin

009*40,/1950

und 1-Dime thy lcarbamoyl-4-(3-*ri fluorine thy 1phenoxy)piperidin zeigen diese Wirkung am besten, wenn eine abgewandelte Form der Flexor-Reflex-Iechnik nach Carroll, M-.N. und Mitarbeitern, Arch. Int. Pharmacodyn. 13o (3-4) 28o (1961)., verwendet wird, d.h. intravenöse Verabfolgung von etwa 5 bis loo mg/kg, vorzugsweise jedoch 5 bis 5o mg/kg, an Katzen. Es wurde weiterhin gefunden, daß diese Verbindungen auch noch eine anticonvulsive Wirkung haben. Diese anticonvulsive Wirkung wurde in Katzen bestimmt durch Anwendung des supramaximalen Elektroschockverfahrens nach Toman, J.E.P. und Mitarbeitern, J. Neurophysiol. 9, 47 (1946). Intravenös verabfolgte Dosierungen von 25 bis 2oo mg/kg, vorzugsweise jedoch Dosierungen von 25 bis 125 mg/kg, erzeugten eine anticonvulsive Wirkung. Unter den auf eine anticonvulsive Wirkung untersuchten Verbindungen werden die Verbindungen'der Beispiele 3 und 4, d.h. 1-Dimethylcarbamoyl-4-(4-trifiuormethylphenoxy)piperidin, und 1-Methylcarbamoy1-4-(3-trifluormethy!phenoxy)piperidin, bevorzugt.

Die ,Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine monosubstituierte Benzoylalkylgruppe oder eine monosubstituierte Phenoxyalkylgruppe darstellt, können als hochwirksame Beruhigungsmittel (major tranquilizers) bezeichnet werden. Die Verbindungen der Beispiele 16 bis 18, d,h. l-^~3-(4-Fluorbenzoyl)propyl/-4-(2-methoxyphenoxy)-piperidin, 4-(4-Acetyl-2-methoxyphenoxyVl-/~3-(4-fluorbenzoyl)propyl7piperidin, und 4-(4—Acetyl-2-methbxyphenoxy)-l-^-(4-fluorphenoxy)propyl7piperidin, entwickeln ihre gute beruhigende Wirkung am besten, wenn das anerkannte Prüfverfahren von J,P. DaVanzo und Mitarbeitern, Psychopharmacologia 9, 21o (1966) angewendet wird* Die bevorzugten Verbindungen blockieren in wirksamer Weise die Angriffslust von Kampfmäusen nach intraperitonealer Verabfolgung in Dosierungen von etwa 5 bis 2o mg/kg.

009030/1950

-4 - 1364515

In dem vorliegenden Zusammenhang sind folgende Definitionen zu beachten*

Niederes Alkyl umfaßt gerade und verzweigte Gruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl» Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Amyl, Hexyl, Isoamyl, Heptyl oder Octyl,

Niederes Alkoxy hat die Formel -O-niederes Alkyl,

~ Die Erfindung umfaßt außerdem noch Säureadditlons-

salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gebildet mit organischen oder anorganischen Säuren. Salze dieser Art werden leicht nach bekannten Verfahren hergestellt« Wenn diese Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Stoffe.oder für.irgendwelche nichtpharmazeutischen Zwecke Verwendung finden sollen, ist Giftigkeit oder Ungiftigkeit der Salze belanglos. Die Verbindungen werden am besten als pharmazeutisch geeignete ungiftige Säureadditionssalze für pharmazeutische Zwecke verwendet. Damit fallen sowohl giftige wie auch ungiftige • Salze in den Schutzbereich dieser Erfindung. Die für die Herstellung der bevorzugten, für pharmazeutische Zwecke geeigneten ungiftigen Säureadditionssalze geeigneten Säuren sind solche, die mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosierungen der Salze relativ harmlos sind, so daß die nützlichen physiologiechen Eigenschaften der freien Basen nicht durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben werden.

Die Base wird mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit.Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt, wobei das Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert wird, oder die Base wird mit einem Säure-

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Überschuß in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Äthyläther oder Isopropylather, umgesetzt, wobei sich das gewünschte Salz sogleich abscheidet. Beispiele für organische Salze sind solche, die mit Zitronen-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Wein-, Ascorbin-, Pamoin-, Bernstein-, Methansulfon-, Apfel-, Citracon- oder Itaconsäure gebildet werden. Beispiele für anorganische Salze sind solche, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor oder Salpetersäure gebildet werden. ■

Das folgende Schema veranschaulicht das Verfahren gemaß der Erfindung und zeigt die Herstellung von Ausgangsstoffen und Endprodukten« .

003930/19S0

H OH

(II) ,

(Anmerk.)

(ν)

Ha

H OSO₈P

• (in)

BaO, H+

R, R-^ und R₂ haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

X ist ein Halogenid, vorzugsweise jedooh Chlor.

P ist eine Alkyl- oder eine Arylgruppe.

Y ist Acetyl oder Benzyl. - ⁼ " ■

Anmerkung: Anwendung des Natriumsalses von Verbindung II, hergestellt mit Natriumhydrid, verbessert die Ausbeuten in dieser Stufe.

009930/1950

Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung sind entsprechend substituierte 4·-Phenoxypiperidine (siehe Formel VI im Diagramm)-. Diese Stoffe (Vl) werden aus einem !-substituierten 4-£ipefid±nol (siehe Formel II) hergestellt»

Wie das Schema zeigt, kann man 4-Biönoxypiperidine nach Reaktionsfolge (a) II —*' III ■—»·. IV—» VI oder aber nach Reaktionsfolge (b) II —■> V —^ VI herstellen.

Nach Reaktionsfolg©.(a) wird ein 4-Aeetyl-4-piperidinol durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder einem Arylsulfony!halogenid in ein 1- substituiertes 4-Alkylsulfonyloxy- oder ein 4-Arylsulfonyloxypiperiäin umgewandelt. Man 8©tst dann das erhaltene 4~Sulfönyloxypiperidin mit einem Phenol zu einer Verbindung der Formel IV um. Verbindung IV wird dann in saurem Medium zu einer Verbindung der Formel VI hydrolysiert, ddu zu dem Ausgangsstoff der vorliegenden Erfindunge

Nach ReaktionsfolgB (b) wird ein l-Benzyl-3-piperidinol mit einer FluorbenzolvQrbindung zu einer Verbindung dar Formel V umgesetzt« die dann zu einer Verbindung der -1 Formel VI, d.h. dem Ausgangsstoff der vorliegenden Erfindung, hydrolysiert wird.

Bei einem allgemeinen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe (VI) nach Reaktionsfolge (a) wird ein 1-Acetyl-4-piperidinol nach bekannten Verfahrenin1-Acety1-4-aryIsulfonyloxypiperidine umgewandelt. Die so erhaltenen l-Acetyl-4-arylsulfonyloxypiperidin© werden dann mit-dem Natriumsalz eines substituierten Phenols in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxyd,absolutem Äthanol oder Di— ι methylformamid umgesetzt» Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa-4o bis 6o°G und für eine

Dauer von etwa 8 bis 16- Stunden ausgeführt. Pie 1-Acetyl-4-phenoxypiperidine (IV) werden in einem sauren wäßrigen Medium unter Anwendung von Mi'neralsäuren₉ wie Salzsäure, etwa 12 bis 18 Stunden lang, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, au den Ausgangsstoffen der vorliegenden Erfindung hydrolysiert _e

Bei einem allgemeinen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe (VI) nach der Reaktionsfolge (b) wird ein l-Bensyl-4-piperidinol mit „einemFluorb.enzol, wobei die Fluorgruppe verdrängt wird, zu l-Benzyl-4-phenoxypiperidinen (V) umgesetzt, die dann unter Wasserstoff in Gegenwart eines durch Kohle gestützten Edelmetallkatalysators, vorzugsweise Palladium-auf-Holzkohle," geschüttelt werden. Es werden Verbindungen gemäß Formel (VI), d.h. Ausgangsstoffe der vorliegendenErfindung, erhalten.

Wie aus Diagramm I ersichtlich ist, besteht das Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Umsetzung von 4-Phenoxypiperidinen (VI) mit RZ-Reagenzien zu den neuen l-substituierten 4-Phenoxypiperidinen gemäß der allgemeinen Formel (I). Der Begriff "RZ" bezieht sich auf Verbindungen, die reaktive Halogenide enthalten, z.B. Benzoylalky!halogenide, Phenoxyalkylhalogenide oder N,N-di-substituierte Carbamoy!halogenide. Der Begriff umfaßt außerdem Verbindungen, die reaktiv sind, z.B. Alkylisocyanate, Phenylisocyanate, Metaiiisocyanate, oder auch Nitroharnstoff.

.Nachstehend wird eine geeignete Methode zur Durchführung das Verfahrens gemäß der Erfindung beschrieben.

Ein 4-Phenoxypiperidin und eine reaktive Halogenverbindung,werden in einem inerten organischen Lösungsmittal, wie

009130/19SO :

Benzol, Toluol, 1-Butanol oder Chloroform, zusammengebracht. Pur gewöhnlich, jedoch nicht unbedingt, wird ein Säurebindemittel, z.B. ein Metallcarbonat_t zur Bindung des freigesetzten Wasserstoffhalogenide verwendet* Die Umsetzung wird bei einer Temperatur, die bei Zimmertemperatur oder darunter bis zur Rückflußtemperatür liegen kann, etwa 4 bis 48 Stunden lang ausgeführt ».Maximale Temperaturen und Reaktionszeiten sind gewöhnlich für schwer verdrängbare Halogenide erforderlich. Wenn das Halogenid ein Benzoylalkylhalogenid ist, wird die Verbindung zur Erzielung maximaler Ausbeuten vorzugsweise in Form ihres Ketals verwendet. Das so gebildete "!-substituierte 4-Phen~ oxypiperidin wird durch Waschen der Reaktionsmischung mit Wasser und Verdampfen des organischen Lösungsmittels isoliert. Die zurückbleibende Verbindung wird durch Chromatographie an Magnesiums!Iicat oder durch Destillation öder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. -

Wenn 4-Phenoxypiperidin mit einem Isocyanat umgesetzt wird, werden die Reaktionspartner in einem trockenen organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, üblicherweise bei i Zimmertemperatur etwa 2 bis 4 Stunden lang zusammengebracht. Die sich bildende Verbindung wird üblicherweise durch Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert.

In bestimmten Fällen setzt man 4-Phenoxypiperidine mit Metallcyanaten, wie Kaliumcyanat, in einer sauren Mischung von Alkohol und Wasser bei einer Temperatur zwischen etwa Zimmertemperatur und Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittelsystems um. Die Verbindungen scheiden sich gewöhnlich in den abgekühlten Mischungen als kristalline Feststoffe ab, die leicht durch Filtrieren abzutrennen

008130/13SO

Bind. Die bo erhaltenen kristallinen Feststoffe werden durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel weiter gereinigt.

Im Folgenden werden beispielsweise Arbeitsweisen zur Herstellung von 4-Phenoxypiperidinen angegeben.

Arbeitsweise 1

4-(2-Methoxyphenoxy)piperidin

Eine Suspension von 55,7 g (I,o3 Mol) Fatriummethoxyd in 8oo ml absolutem Äthanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 127,9 g (I»o3 Mol) Güajakol in loo ml absolutem Äthanol behandelt. Diese Mischung wird dann im Verlauf von 1 Stunde zu einer Lösung von 3oo g (I,o3 Mol) l-Acetyl-4-hydroxypiperidintosylat in loo ml absolutem Äthanol gegeben. Die Mischung wird unter Rühren 18 Stunden erhitzt, abgekühlt, filtriert, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das rohe Öl wird in 65o ml Äthanol gelöst, es werden 45o ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, die Mischung wird 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit Benzol ausgezogen. Die wäßrige saure Schicht wird abgetrennt, mit verdünntem, wäßrigem Natriumhydrpxyd basisch gemacht, und das in" der Base unlösliche Öl wird mit Benzol ausgezogen. Die Benzolauszüge werden vereinigt, über Magnesiumsulfat ge- ₌ trocknet, das Lösungsmittel wird verdampft, und das zurückbleibende Öl wird bei verringertem Druck destilliert. Die bei Io9 bis lll°C/o,o7 mm siedende Fraktion wird aufgefangen und wiegt 22,ο g (Ausbeute

Analyse:	O₁₂H₁₇NO₂	69,	σ	8,	H	6	. N
	berechnet	69,	53	8,	27	6	,76
	gefunden	32	18	,81

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Arbeitsweise 2

4-(3-Trifluormethy!phenoxy)piperidine salzsaures-Salz)

■ Eine Lösung von 2oo g l-Acetyl-4-(3~trifluörmethylphenoxy)piperidin, 800 ml 6n Salzsäure und 3oo ml Äthanol wird 12 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit Äther ausgezogen. Die wäßrig© saure Schicht wird mit 5o$iger Hatriumhydroxydlösung neutralisiert, und das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen. Die Benzolauazüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen_s Über Magnesiumsulfat getrooknetj und das Lösungemittel wird verdampfte Das zurückbleibende öl wird bei verringertem Druck destilliert und die bei 7o bis 74°0/o₉o5 mm siedende Fraktion wird aufgefangen. Gewicht 3o g (Auebeute 29$)« Das salzsaure Salz wird hergestellt und schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 196 bis 198⁰C₉

Analyse t O₁₂H₁₅NOF₅Gl 0 H N

berechnet 51,16 S₉37 4,97

gefunden 51,31 5,45 5,o9

Die folgenden Verbindungen werden aus den angegebenen Ausgangsstoffen nach den in den Arbeitsweisen 1 und 2 beschriebenen Verfahren hergestellts .

4-( 4-Me'thoxy phenoxy) piperidin

wird hergestellt durch Umsetzung von l-Acetyl-4-hydroxypiperidintosylatester mit 4-MethoxypheAol und nachfolgender Säurehydrolyse der 1-Acety!gruppe.

4-(3i5-Dimethylphenoxy)piperidin

wird hergestellt durch Umsetzung von l~Ac©tyl-4-hydroxypiperidintosylatester mit 3_t5"-Dimethy^phenol und nachfolgender Säurehydrolyse der 1-Acetylgr.uppe»

009-830/1 950

4-(4~Chlorphenoxy) piperidin

wird hergestellt durch Umsetzung von 'l-Äcetyl-4-hydroxypiperidintosylatester mit 4-Chlorphenol und nachfolgender Säurehydrolyse der 1-Acetylgruppe.

Arbeitsweise 3

4-(4-Acetyl-2-methoxyphenoxy)piperidin(salzsaures Salz)

Eine Lösung von o,3o Mol Natriumäthoxyd, 7oo ml absolutem Äthanol und 49,9 g (o,3o Mol) Acetovanillin wird bei einer Temperatur von 25⁰C mit 175 ml. Dimethylformamid und 89,1 g (o,3o Mol) l-Acetyl-4-piperidinoltosylat in loo ml Äthanol behandelt; die Mischung wird 12 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und filtriert. Die Lösungsmittel werden bei verringertem Druck verdampft und der Rückstand wird mit 25o ml 6n Salzsäure und loo ml Äthanol behandelt. Die saure Mischung wird 12 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit Benzol ausgezogen. Die wäßrige Schicht wird mit 5obiger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen. Die Benzolauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft. Das rohe öl wird in das salzsaure Salz umgewandelt, aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 181 bis 183⁰O.

Analyse: C₁₄H₂₀ClNO₅ C H N berechnet 58,84 7,65 4,9o gefunden 58,99 7,o5 4,97

Arbeitsweise 4 l-Benzyl-4-(p-bro mphenoxy)pipe rid in(salzsaure s Salz)

Zu einer Lösung von 1,4 g (0,06 Mol) Natriumhydrid in 75 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei einer Tem-

009830/1950

peratur von 60 bis 7o°0 langsam eine Lösung von 7,2 g (o,o38 Mol) l-Benzyl-4-piperidinol in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden Erhitzen und Rühren solange fortgesetzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Eine Lösung von 9,0 (0,o51 Mol) p-Br.pm— fluorbenzol in 25 ml Dimethylformamid wird dann zugegeben und es wird weiter 16 Stunden lang unter Rühren auf 60 bis 7o°O erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 2oo ml Wasser behandelt und mit Benzol ausgezogen. Die Auszüge werden vereinigt, getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Das zurückbleibende Öl wird in das salzsaure |

Salz umgewandelt, das aus einer Mischung von"Äthanol und Äther umkristallisiert wird. Es werden 9,3 g (64$) einer weißen Verbindung erhalten. Schmelzpunkt 215 bis 217⁰O.

Analyse:	C_1nH₅₁BrClNO · ld dJL	■56	C	5	H	3	N
	berechnet	56	,48	VJl	,53.	3	,66
	gefunden ·	Arbeitsweise	,59		,43		,60
		5

l-Benzyl-4-(p-trifluormethy!phenoxy)piperidine salzsäures Salz)

Zu einer Suspension von 6,7 g (oy28 Mol) Natriumhydrid in 3oo ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei 60 bis 7o°C langsam eine Lösung von 40 g (o,21 Mol) l-Benzyl-4-piperidinol in 75 ml Dimethylformamid gegeben. Nach beendeter Zugabe werden Erhitzen und Rühren solange fortgesetzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Dann wird eine Lösung von 39,5 g (o,24 Mol) p-Fluorbenzotrifluorid in 5o ml Dimethylformamid langsam zugegeben. Die Reaktion wird leicht exotherm,und Hitzezufuhr von außen wird für kurze Zeit unterbrochen. Danaoh wird die Reaktionstemperatur durch Anpassen der Zugabegesohwindigkeit auf 60 bis

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7o°0 gehalten. Nach beendeter Zugabe werden Erhitzen und Rühren bei einer Temperatur von 60 bis 7o°C für 16 Stunden fortgesetzt, obwohl Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Reaktion 3o Minuten nach der letzten Reaganzzugabe nahezu beendet ist. Die Mischung wird mit 1 Liter Wasser behandelt und dann mit Benzol ausgezogen. Die Auszüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl wird in Isopropanol aufgenommen und dann mit äthermischem WasserstoffChlorid behandelt. Es werden 73 g (94%) einer weißen Verbindung erhalten, die bei 255 bis 257°C schmilzt.

Analyse: Ο-^Η,^ΟΙΡ,ΝΟ C	H	3	-	N
berechnet · 61,38	5,69	3		,77
gefunden 61,52	5,66	,75
Arbeitsweise 6
4-(p-Trifluorme thy!phenoxy)piperidin

Eine Lösung von 46,ο g l-Benzyl-4-(p-trifluormethylphenoxy)piperidin in 25o ml- 95%igem Äthanol wird mit etwa 6 g Palladium-auf-Holzkohle Katalysator behandelt und bei 60⁰C unter Wasserstoff solange geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Die Suspension wird abgekühlt, filtriert, und das Lösungsmittel wird verdampft. Das zurückbleibende Öl wird bei verringertem Druck destilliert und die bei 74 bis 76°C/o,o5 mm siedende Fraktion wird aufgefangen. Das beim Stehen kristallisierendeöl wiegt 26,ο g (Ausbeute 78$) und schmilzt bei

43 bis 47	⁰O.	58	C	5	H	5	N
Analyse:	C₁₂H₁₄F₃NO	58	,77 -	5	,75	5	,71
	berechnet		,83		,71		,73
	gefunden

009830/1950

196 A 51 5

Arbeitsweise 7 l-Benzyl-4-phenoxypiperidin(salzsaures Salz)

Zu einer Suspension von 1,4 g (ο,o6 Mol) Natriumhydrid in 75 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei 6o bis 7o°C langsam eine Lösung von 7,7 g (o,o4 Mol) l-Benzyl-4-pipe~ ridinol in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden Rühren und Erhitzen solange fortgesetzt, . _,_t jis die Gasentwicklung aufgehört hat. Eine Lösung von 7,7 g (o,o8 Mol) Fluorbenzol in 25 ml Dimethylformamid wird dann zugegeben und Erhitzen auf 6ö bis 7O⁰C und Rühren werden 16 Stunden lang fortgesetzt. Dünnschichtchroma- | tographie zeigt, daß die Reaktion zu etwa 5o# vollständig ist. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird dann auf 9ο bis 95⁰C erhöht und Rühren wird noch weitere 4 Stun- den fortgesetzt. Die Mischung wird abgekühlt₉ mit 4oo ml Wasser behandelt und mit Benzol ausgezogen. Die Auszüge v/erden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft» Das zurückbleibende Öl wird bei verringertem Druck destilliert und die bei 135 bis 138°C/o,o5 mm siedende Fraktion wird aufgefangen. Das wasserhelle Öl wiegt 3,3 g (Ausbeute 31$)· Eine Teilmenge (2,5 g) der freien Base wird in das salzsaure Salz umgewandelt, das aus einer Mischung vonIsopropanol und Isopropyläther umkristallisiert wird.-Es werden 2,5 g einer . " wei-flen Verbindung erhalten, die bei 2o7 bis 2b9°G schmilzt.

Analyse:	G₁₈H₂₂ClNO	71	7,	H	4	N
	berechnet	71	7,	3o	4	,61
	gefunden	C	33	,36
	,15
,07

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

009330/1950

BAD OftKSINAL

Beispiel 1

l-Oarbamoyl-4-(3-tri fluorine thy!phenoxy)piperidin

Eine Mischung von 4,9 g (o,o2 Mol) 4-(3-Trifluormethylphenoxy)piperidin, 2,4 g (o,o23 Mol) Nitroharnstoff und 4o ml 95$igem Äthanol wird solange unter Rühren unter Rückfluß gekocht, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Das Lösungsmittel wird "bei verringertem Druok verdampft und der zurückbleibende Peststoff wird zweimal aus einer Mischung von Äthylacetat und Isopropyläther umkristallisiert. Die weiße kristalline Verbindung wiegt 2,1 g (Ausbeute 36$) und schmilzt bei 148 bis 15o°0.

Analyses C₁^H₁₁-NoOnF,	O	CVlI	H N
berechnet	54,16	5,25 9,72
gefunden	54,31	5,33 9,78
Beispiel
1-Dimethylcarbamoy1-4-(3-trifluormethy!phenoxy)piperidin

• Eine Mischung von 7,4 g (o,o3 Mol) 4~(3-Trifluormethylphenoxy)piperidin, 3,2 g (o,o3 Mol) Dimethylcarbampylchlorid, 12 g Kaliumcarbonat und loo ml trockenem Benzol wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, 1 Stunde bei Rückfluß gekocht,· abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wird verdampft, das zurückbleibende Öl wird bei verringertem Druck destilliert und die bei 121 bis 124°C/o,o35 mm siedende Fraktion wird aufgefangen. Gewicht 5,1 g (Ausbeute 54$).

Analyse s	C₁₅H₁₉F₅N₂O₂	O	6,	H	N
	berechnet	56,96	5,	o5	8,86
	gefunden	56,66	98	8,62

009830/1950

Beispiel 3

!-Dime thy lcarbamoy 1-4- (4» trif luorme thy !phenoxy) piper idin.

Eine Lösung von 5,ο g (ο,ο2ο Mol) 4-(p-Trifluorme thylphenoxy)piperidin in 5o ml Chloroform wird zu einer Lösung von Io g Kaliumcarbonat in 5o ml Wasser gegeben* Diese Mischung wird unter Rühren mit 4,4 g (o,o4o Mol) Dimethylcarbamoylchlorid in 3o ml Chloroform behandelt und es wird 16 Stunden lang weitergerührt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft. Das zurück bleibende Öl wird bei verringertem Druck destilliert und die bei 142 bis 145°C/o,o5 mm siedende Fraktion wird aufgefangen. Das wasserhelle dickflüssige Öl wiegt 3,3 g (Ausbeute 53$)·

Analyse: ⁰2.^^Εχο^·^2°2 CH N

berechnet 56,96 6,ο5 8,86 gefunden 57,o7 6,17 8,64

t - ■ - ■

Beispiel 4 ·

1-Me thylcarbamoyl-4-(3-trifluorme thylphenoxy)piperidin

Zu einer Lösung von 5,ο g (o,o24 Mol) 4-(3-TrIfluorme thylphenoxy) piperidin in loo ml trockenem Benzol werden bei 25⁰C unter Rühren langsam -1,4 g (o,o24 Mol) Methy1-isocyanat in 25 ml trockenem Benzol gegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft, und das beim Abkühlen kristallisierende , zurückbleibende Öl wird aus einer Mischung von Isopropyläther und Isooctan umkristallisiert. Die weiße kristalline Verbindung wiegt 4,8 g (Ausbeute 67?Q und schmilzt bei loo bis lol°C.

00Ö830/1950

Analyse:	^σΐ4^Η17^Ρ3^1ί2°2	55	O	5	H	N
	berechnet	55	,63	5	,67	9,26
	gefunden	,59	,58	9,19

Die Verbindungen der Beispiele 5 bis Io werden nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren aus den angegebenen Ausgangsstoffen hergestellt.

Beispiel 5

l-Äthylcarbamoyl-4-(3-trifluormethylphenoxy)piperidin

wird aus 4-(3-Trifluormethylphenoxy)piperidin und Äthylisocyanat hergestellt.

Schmelzpunkt: 78 bis 79⁰C.

Analyse: C-, ^H_{n Λ}Ρ,Νο0^ Ο Λ. 3 ·*./ j (L CL*	H	N
berechnet 56,96	6,o5	8,86
gefunden 57,Io	6,o4	8,93
Beispiel 6
l-n-Butylcarbamoyl-4-(3-trifluorme thylphenoxy)piperid in

■ wird aus h-Butylisocyanat und 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-piperidin hergestellt. Ausbeute 6596·

Analyse: ^Gx7^H23^F3^N2⁰2 ^{C H N} berechnet 59,29 6,73 8,13 gefunden 59,Io 6,83 8,14

Beispiel 7 l-Phenylcarbamoy1-4-C3-tri fluorme thylphenoxy)piperidi η

wird aus Phenylisocyanat und 4-(3-Trifluormethy!phenoxy)-piperidin hergestellt.

009830/1950

- I₉ - ■ ■ * 196A515

Schmelzpunkt: Io6,5 bis Io7,5 C.

Analyse: ^cig^Hi9^Il3^N2⁰2 ^G HN

berechnet 62,63 5*26 7,69

gefunden 62,77 5,36 7,61

Beispiel 8

l-(3~Chlorphenylcarbamoyl)-4~(3~trifluormethylphenoxy)-plperidin

wird aus 3-Chlorphenylisocyanat und 4-(3-Trifluormethylphenoxy)piperidin hergestellt.

Schmelzpunkt: 115 bis 116⁰C, ·

Analyse: O₁^H₁P ClF-.	5^N2°2 °	H	55	N
berechnet	57,22	4,	64	7₉o2
gefunden	57,29	4,		6₀98
	Beispiel 9
l-Methylcarbamoyl-4-phenoxypiperidin

wird aus 4-Phenoxypiperidin und Methylisocyanat hergestellt.

Schmelzpunkt: 95 bis 96⁰G. .

Analyse: °_<ι3^Ηιθ^Ν2°2 °. ^{H N}

berechnet	66	,64	7	,74	11,	96
gefunden	66	,42	7	,67	12,	o4
	Beispiel	Io

l-Methvlcarbamoyl^-^-trifluormethylphenoxy) piperidin

wird auB 4-(4-Trifluormethy!phenoxy)piperidin und Methyl isocyanat hergestellt.

00983071950

- 2ο -

Schmelzpunkt: 139 bis 141 C.	⁵2 °	H	N
Analyse: G^H^F,]^	55,63	5,67.	9,26
bere ohne t	55,62	5,68	9,21
gefunden	Beispiel 11
			r-Carbamoyl-4-(4-trifluormethylphenoxy)piperidin

Eine Mischung von 7,4 g (o,o3 Mol) 4-(p-Trifluormethylphenoxy)piperidin, 4,2 g (o,o4 Mol) Nitroharnstoff und 7o ml 95^igem Äthanol wird unter Rühren vorsichtig solange erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat und darin 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. ,Die Mischung wird dann abgekühlt und mit 3oo ml Wasser behandelt. Die sich beim Stehen bildende kristalline Verbindung wird durch Filtrieren abgetrennt und aus einer Mischung von Benzol und Isooctan umkristallisiert. Die weiße Verbindung wiegt 4,8 g (Ausbeute 56$) und schmilzt bei 176 bis

178⁰C.	: ^ΐ3^Ηΐ5^Ι'3^Ν2^Ο2 ° ^H	N
Analyse	berechnet 54,16 5,25	9,72
	gefunden 54,14 5,18	9,81
	Beispiel 12
	(2-Methoxyphenoxy)-1-carbamoylpiperidin
4-

Eine Mischung von 4,1 g (o,o2o Mol) 4-(2-Methoxyphenoxy)piperidin, 2o ml ln-Salzsäure, 1,6 g (o,o2o Mol) Kaliumcyanat und 5 ml Wasser wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Benzol ausgezogen. Die Benzolauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft.

009830/1950

Her bei Abkühlen kristallisierende Rückstand wird aus Äthylacetat zu einer weißen Verbindung umkristallisiert. Gewicht'1,5 g (Ausbeute 3o#).

Schmelzpunkt» Io4 bis lo6°C.

Analyse: O₁₅H₁QNoG)W	C	H	Y	N
berechnet	62,38	7,25	ll,2o
gefunden	62,56	7,29	11,22
	Beispiel 13
1-Äthoxycarbony1-4-(3-trifluormethylphenoxy)piperidin

Zu einer Lösung von 9,8 g (o,o4 Mol) 4-(3-Trifluormethylphenoxy)piperidin, 6,2 g (o,o45 Mol) Kaliumcarbonat und 80 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei O⁰O langsam eine'Lösung von 5,ο g (0,046 Mol) Äthylchlorcarbonat in 2o ml Methylenchlorid gegeben. Es wird Eis zu der Reaktionsmischung gegeben und solange gerührt, bis die Mischung Zimmertemperatur erreicht hat. I>ie organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl wird bei verringertem Druck destilliert und die bei Io7 bis lll°C/o,o4 mm siedende Fraktion Wird aufgefangen. Gewicht 9,6 g (Ausbeute ^;

Analyse: ^ci5^Hieⁱ'3^NO3 ^{C H N} berechnet 56,78 5,72 4,41 gefunden 56,93 5,73 4,57

Beispiel 14

1-/Z-(2-Methoxyphenoxy)äthy17-4"(2-me thoxyphenoxy)-piperidin

Eine Mischung von 3»7 g (o,q18 Mol) 4-(2-Methoxyphenoxy) piperidin, 4,5 g (o,ol9 Mol) 2-(2-Methoxyphenoxy)äthyl

009830/1950

bromid, 2o g Kaliumcarbonat und 15o ml Toluol wird 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt , filtriert und das Toluol wird verdampft. Das zurückbleibende öl wird mit einer Säure-Basemischung unter Verwendung von Benzol ausgezogen.Die Benzolauszüge werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl kristallisiert beim Stehen und wiegt 5,2 g (Ausbeute 81$). Schmelzpunkt der Verbindung nach Umkristallisation aus Isopropanol: 85 bis 86⁰O.

Analyse:	^G21 27^N04	7o	G	7	H	3	N
	berechnet	7o	,56	7	,62	3	,92
	gefunden	,82	,69	,90

Die folgenden Verbindungen werden nach den in Bei- · spiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt:

1-/3- (3-Me thoxyphenoxy) propy 3.7-4- (315-dime thy !phenoxy) -piperidin

aus 4-(3,5-Dimethylphenoxy)piperidin und 3-(4-Methoxyphen oxy) propylbromid.

*- (4-0hlorphenoxy) butyl7-4- (4-me thoxyphenoxy) pipe ridin aus 4-(4-Methoxyphenoxy)piperidin und 4-(4-0hlorphenoxy)-butylchlorid·

Beispiel 15

1-(2.3-Dihydroxypropyl) -4-(3-trifluormethylphenoxy)piperidin

Eine Mischung von 4,ο g (o,ol6 Mol) 4-(3-Trifluormethylphenoxy)piperidin, 1,8 g (o,ol6 Mol) 3-Chlor-l_f2-propandiol, Io g Kaliumcarbonat und 6o ml 1-Butanol wird unter Rühren 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, filtriert, und das Lösungsmittel wird verdampft. Das zu-

009830/1950

rückbleibende öl wird in Benzol gelöst, die Banzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Benzol wird verdampft. Die freie Base wird in das salzsaure Salz umgewandelt» Gewicht 3,Ig (Ausbeute 5596) · Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Isοpropylather 129 bis 13ο,5⁰C.

Analyse:	C₁₅H₂₁NO₃P₃Cl	5o	C	VJ)	H	3	N
	berechnet	5o	,63	5	,95	3	,94
	gefunden	,62	,96	,82

Die folgenden Verbindungen werden aus denangegebenen Ausgangsstoffen nach den in den Beispielen 14 und 15 beschriebenen Verfahren hergestellt: -

l-(2-Phenäthyl)-4-(3.5-diäthylphenoxy)piperidin aus 4-(3,5-Diäthylphenoxy)piperidin und 2-Phenäthylbromid.

!-(^-Cvclohexylpropyl)-4-(4-methoxyphenoxy)piperidin aus 4-(4-Methoxyphenoxy)piperidin und 3-Oyclohexylpropyl-

bromid. .

l-(3-Hydroxypropyl)-4-(4-chlorphenoxy)piperidin aus 4-(4-Chlorphenoxy)piperidin und 3-Hydroxypropylbromid.

■■■■■.. .-■ i

Beispiel 16

1-^""3-C 4-Flüorbenzoyl) propyl7-4-( 2-me thoxyphenoxy) piperidin-. hydrochlorid (salzsaures Salz) .

Eine Mischung von 4,1 g (0,o2o MpI) 4-(2-Methoxyphenoxy)piperidin, 5,4g (o,o2o Mol) 2-(4-Fluorphenyl)-2-(3-chlorpropyl)-l,3-dioxolan, 2o g Kaliumcarbonat und 12o ml 1 Butanol wird.48 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt,, filtriert, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das freie Keton wird durch"Säurehydrolyee regeneriert. Die saure Lösung wird mit 5o?£iger""Natrium-'--'.

009830/196 0

hydroxydlösung"basisch gemacht und mit Benzol ausgezogen. Die Benzolauszüge werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, das lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft, die rohe Verbindung wird in das salzsaure Salz umgewandelt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Gewicht 3,5 g (Ausbeute 44$). Schmelzpunkt 217 bis 218⁰O.

Analyse: Ο-η-ηΗ,,γΝΟ,σΐΡ G H	N
berechnet 64,78 6,67	3,43
_K gefunden 64,91 6,73	3,57
Beispiel 17
4-(4-Acetyl-«2-methoxyphenoxy)-l^_</~3-(4-fluorbenzoyl)propyl/
piperidinhydrochlorid (salzsaures Salz)

Eine Mischung von 3,ο g (ο,οΐο Mol) 4-(4-Aoetyl-2-methoxyphenoxy)piperidinhydrochlorid, 2,9 g (o,ol2 Mol) 2-(4-Fluorphenyl)-2-(3-chlorpropyl)-l,3-dioxolan, 2o g Kaliumcarbonat und loo ml 1-Butanol wird 4o Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl wird 1 Stunde mit 75 ml Äthanol und loo ml 3n-*3alzsäure gerührt, die saure Lösung wird mit 5o#iger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das sich abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen. Die Benzolauszüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das öl wird in dös salzsaure Salz umgewandelt, das nach Umkristallisation aus Isopro- panol 2,0 g (Ausbeute 44^) wiegt. Schmelzpunkt 175 bis 177⁰O*

Analyse:	⁰24^H29^C1FNO4	/	C	6	H	N
	berechnet	64,07	6	,5o	3,11
	gefunden	64,06		,47	3,25
	0098 3 0	195 0

Beispiel IB _:

4- (4-Ace tyl~2-me thoxyphenoxy) '-!-/'"^-C 4^fIuQrphenoxy) propyl7~ pi ρ e r i d inoxalat .

Eine Mischung von 3,q g (o, Io Mol) 4^(4-Aoei;yl-E-methoxyphenoxy}piperidinhydroohlorid, 2,8 g (o,q12 Mol) 3-(4-I'luorphenoxy)propylt)roffiid, 2o g Kaliumcarbonat und loo ml 1-Butanol wird 4o Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, filtriert, und das Lösungsmittel wird "bei verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Ql wird in Benzol gelost und mit Wasser gewaschen. Die BenzöllÖ-sung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Benzol Wird verdampft. Ausbeute 4>Q g rohe Verbindung. Die freie Base wird in das Qxalatsälz umgewandelt; und aus einer .Mischung von Isopropariol und Isopropylather umkristalli- . siert. Schmelzpunkt 118. bis 12a⁰Q ·.

Analyaes O₂gH,_Q0

■berechnet 61*09 6_tlS ^tSg

gefunden . 6l_ro4 6«14 2»98

.19

l-_</"*3-(4-Acetyl-2-methoxyphenoxy)propyl7-4-phenQXvpiperidinoxalathemihydrat

Eine Mischung von 4,Q^ (o,o22 Mal) 4-Ph.enpxypiperi-. din, 6,9 g (o_fo24 Mol) 3-(4-Acetyl-2-methoxyphe,noxy)propylbramid, 14 g Kaliumcarbonat und 6o m.l 1-Butanol wird 16 Stunden unter Rühren unter Rückfluß' gekocht, abgekühlt, filtriert und dag Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das zurück!}Ieifeende Öl wird in Benzol gglöst, mit Y/asßer gewaschen, die, BqnzqlachiQht wird übe,r Magnesium** sulfat getrocknet, und das IJenzo.l wird verdampft. Die, freie Base wird in das Qxalat umgewandelt und aus IsopropanQl zu

3,6 g(Ausbeute 35$) einer Verbindung urokristallisiert, die bei 126%s 13o°C schmilzt.

Analyse: G,- H₅₄II^O₁₇	G	6	H	2,9o	(salzsaures	Salz)
berechnet 62	,23	6 1	,69	3,o4
gefunden 62	,43		,88	■ - -
-■'. Beispiel	2o		l-/~~3-( 4-Acetyl-2-methoxyphenoxy) propyl7-4-( 2-methoxy-
		phenoxy)piperidinhydrochlorid

Eine Mischung von 4,1 g (o»o2 Mol) 4-(2-Methoxyphenoxy) piperidin, 5,7 g (o,o2 Mol) 3-(4-Acetyl-2-methoxyphen-Qxy)prop5rlbrQiiiid, 12 g Kaliumcarbonat und 75 ml Toluol wird unter Hüokfluß 16 Stunden lang gekocht, abgekühlt und mit loo ml Wasser behandelt, Die organische Schicht wird abgetrennt,, mit Wasser gewaschen, und das !lösungsmittel wird verdampft« Bie, freie Base wird in das salzsaure Salz umgewandelt und aus l^opropanol zu 3,2 g (Ausbeute 35$) einer ferbindung;, die bei 128 bis 13l^aC schmilzt,, umkrista!-

Analyse {

g§ fund -«3»

G	05	7,	17	Ii
64,	66		48	3,11
63,		5_fll

lot ι nit

"Formulierung und Verabreichung

Wirksame Mengen eines jeden der vorstehend beschriebenen pharmakologisch wirksamen 1-substituierten 4-Aryloxypiperidine können dem lebenden Tierkörper auf.verschiedenen Wegen zugeführt werden. Zum Beispiel per os als ._; Kapseln oder Tabletten, parenteral als sterile Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen auch intravenös als sterile Lösungen. Die freien Amino-Grundverbindungen sind selbst wirksam, werden jedoch aus Gründen von Kristallisation und besserer Löslichkeit vorzugsweise als für pharmazeutische Zwecke geeignete ungiftige Säureadditionssalze Verabreicht.

Obwohl schon aehr geringe Mengen der wirksamen" Verbindungen gemäß der Erfindung, d.h. Mengen wie 1 mg, in FällenvonleichterTherapie oder in der Behandlung von Personell mit einem relativ niedrigen Körpergewicht, wirksam sind, enthalten Dosierungseinheiten für gewöhnlich 5 mg oder mehr, vorzugsweise jedoch 25, 5o oder loo mg. 5 bis 5o mg scheinen die optimale Dosierungseinheit darzustellen, während Dosierungen von 1 bis 3oo mg größere Dosierungsspannen darstellen. Die wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung können mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, Puffern oder Säure-herabsetzenden Verbin- ■ düngen für Behandlungszwecke kombiniert werden, und der Wirkstoffgenalt in der Zubereitung kann weitgehend variiert werdent Es ist nur erforderlich, daß- der Wirkstoffanteil eine wirksame Menge darstellt, d.h. daß dem Patienten mit der verwendeten Dosierungseinheit eine entsprechend wirksame Dosis zugeführt wird. Es ist offensichtlich, daß dem Patienten verschiedene Dosierungöformen etwa gleichzeitig zugeführt werden können.

Im Folgenden werden Beispiele für Zubereitungen innerhalb der bevorzugten Dosierungsspannen angegeben:

009830/1950

BAD ORIGINAL

S§

Kapseln

Es werden Kapseln mit 5, 2-5 und 5o mg Wirkstoff je Kapsel hergestellt. Mit ansteigenden Mengen an Wirkstoff kann die Laktosemenge verringert werden.

Typische Mischung zum Abfüllen in Kapseln mg je Kapsel

Wirkstoff ' · 5jO

Laktose 296,7

Stärke * 129,o

Magnesiumstearat 4»3^?

Gesamtgewicht 435,ο mg .-

Der gewählte Wirkstoff wird gleichmäßig mit Laktose, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und diese Mischung wird in Kapseln gefüllt.

Tabletten

Eine typische Tablettenformulierung mit einem Wirkstoff gehalt von 5 mg je Tablette wird im folgenden beschrieben. Diese Formulierung kann auch für höhere Wirkst of fgehalte verwendet werden, indem man die Mengen von Dicalciumphosphat entsprechend verändert.

Bestandteile < mg je Tablette

U)	Wirkstoff	5,o
C2>	Maisstärke	13,6
(3)	Maisstärke (als Paste)	3,4
(4)	Laktose	79,2
(5)	Dicalciumphosphat	68, ο
(6)	Calciumstearat	0.9
	,.-.." Gesamtgewicht	17ο,1 mg

009830/1350

Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichmäßig vermischt. Bestandteil (3) wird als lo^ige Paste in Wasser zubereitet. Die Mischung wird mit der Paste zu einem
Granulat verarbeitet und das Granulat wird durch ein Sieb (Nr. 8) geführt. Das Feuchtgranulat wird getrocknet und durch ein Sieb (Nr. 12) geführt. Das iroclcengranulat wird mit Calciumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Lösung für intramuskuläre Injektion ·

Bestandteile . je ml Lösung

(1) Wirkstoff, als Salz ' lo,o mg

(2) Isotonischer Natriumpuffer

4,0 q.s. zu 2,o ml

Man löst den Wirkstoff in der" Pufferlösung,und diese Lösung wird dann aseptisch filtriert. Die filtrierte Lösung wird in sterile Ampullen abgefüllt und diese werden aseptisch verschlossen.

009830/1980

Claims

- 3ο -

Patentans prüche
4-Phenoxypiperidine der allgemeinen Formel

H O —

in der

R = Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, Dialkyl-

-.. carbamoyl mit niederer Alkylgruppe~ -. - - -- ■--

Phenylcarbamoyl, monosubstituiertes Phenylcärbamoyl, monoaubstituiertes Benzoylalkyl, di-substituiertes Phenoxyalkyl, Äthoxycarbonyl oder 2,3-Dihydroxypropyl,

R₁ = Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder ein Halogen mit einem Atomgewicht unter 80, und

Rp = Wasserstoff oder Acetyl

sind, sowie deren für pharmazeutische Zwecke geeignete Säureadditionssalze. ■ , '

2. l-Carbamoyl-4-(3-trifluormethylphenoxy)piperidin. ,

3. l-Dimethylcar'bamoyl-4-(3-trifluormethylphenoxy)-piperidin.

4. 1-Dimethyicarbamoy1-4-(4-trifluormethylphenoxy)-piperidin.

00983071950

5. l-Μθ thylcarbamoyl-4-(3-trifluormethylphenoxy)-piperidin.

6. l-^~3-(4-flüorbenzoyl)propyl7-4-'(2-me"th:oxyphenoxy)piperidin. *

7« 4-(4-Acetyl-2-methoxyphenoxy)-l»-£""3-(4-fluorbenzoyl) propyl/piperidin.

8. 4-(4-AGetyl-2-methoxyphenoxy)-l-^"3-(4-fluorphenoxy)propyl/piperidin. -

9. Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxypiperidinen der allgemeinen Formel *

?. MvQ. ο (ι)

•Κι . " .

in der ...^

R = Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl, DialkylGarbamoyl mit niederer Alky!gruppe, Phenylcarbamoyl, monosubstituiertes Phenylcarbamoyl, monosubstituiertes Benzoylalkyl, di-substituiertes Phenoxyalkyl, Äthoxycarbo-

■-'- hyl oder 2,3-3)ihydroxypropyl·,

R,= Viasserstoff _t niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder ein Halogen mit einem Atomgewioht » unter 8o, und

R₂ = Wasserstoff oder Acetyl ■

sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Phenoxypiperidin der allgemeinen Formel

00-9*30/1950-'

in der

H-, und Rp die oben angegebene Bedeutung haben» mit einem mono substituiert en Benzoylalkylhalogenid., einem substituierten Phenoxyalkylhalogenid, ithylchlorcarbonat, .5-HaIogen-1,2-dihydroypropan, Nitroharnstof£, Alkylisocyanaten, Pheny!isocyanaten, Carbamoylhalogeniden oder Metallcyanaten umsetzt. '

la-·. Pharmazeutische Zubereitung mit muske Ire laxierender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge von etwa 5 bis Ioο mg einer Verbindung der allgemeinen Formel

H¹

in der ;

R == eine Carbamoylgruppe, wie Carbamoyl, N-niederefl Alkyl* carbamoyl, N,iT-di-niedereö Alkylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl oder N-Halogenphenylcarbampyl, und

009830/1950

- 33 - ""■■:■■

R₁ = niederes Alkoxy oder Trifluormethyl sind, sowie eine für pharmazeutische Zwecke geeignete Trägersubstanz enthält.

11* Zubereitung nach Anspruch Io, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-CarhamQyl-^D-trifluormethy!phenoxy)piperidin besteht*

12. Zubereitung nach Anspruch Io» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus l-Bimethylcarbamoyl-4-(3-trifluormethy!phenoxy)piperidinbesteht.

13* Pharmazeutische Zubereitung mit anticonvulsiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge von etwa 5 bis loo mg einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der ■

R st eine Öarbamoylgruppej wie Öarbäfflöyli Ür^3fiiiiäö3*is Al kylcarbalnoyl» I',f«-di«nieded:es Alkylcarbamöyl, |T« öd&r I-Hälögönphenylöarbamoylj und

Alkoxy ede^ föiflUofföiitn^l

eine für |h&rmM@uislBühi EwsckB gtöigneti enthält» .

14. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus 1-Dimethylcarbamoyl-4—(4--fcrifluormethylphenoxy)piperidin besteht.

15» Zubereitung nach Anspruch 13» dadurch gekenn- > zeichnet, daß die Verbindung aus l^Methylcarbamoyl-4— (3-trifluormethy!phenoxy)piperidin besteht.

a 16. Pharmazeutische Zubereitung mit beruhigender "Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge von etwa 5= bis loo mg einer Verbindung der allgemeinen !Formel

H 0- *

• Β¹

in der _v

R * monosubstiuiertes lenzoylalkyl, ai-substituiertes Phenoxyalkyl oder 2,3-Mhydroxypropyiy

R^ = Wasserstoff"» niederes Alkyl, niederes Alkoxy» $r±·* fiuprmethyi oder ein Halogen mit einem Atoagewioht Bs * \md

Ig j» Wasserstoff oder Aoetyl -

sind_t Sowie iinö für pharmazeutische Zwecke geeignete enthalt*

lit Zubereitung naoh Anapruch 1β» dadupoh gekenniseiohne t| daß äie Törbiadung aus !*£*$*■ (4-fluorbenauyl)-

. beitsat* ,

009830/1950

Λ964515

18. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus 4-(4-Aoetyl-2-methoxyphenoxy)-l-^~3-(4-fluorbenzoyl)propyl/piperldin besteht.

19« Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus 4-^<(4-Acetyl-2-m.ethoxyphenoxy)-l-/~3-(4-fluorphenoxy)propyl/piperidin besteht*

009830/1950