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DE2720915A1 - Neue 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel - Google Patents

Neue 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel

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Publication number
DE2720915A1
DE2720915A1 DE19772720915 DE2720915A DE2720915A1 DE 2720915 A1 DE2720915 A1 DE 2720915A1 DE 19772720915 DE19772720915 DE 19772720915 DE 2720915 A DE2720915 A DE 2720915A DE 2720915 A1 DE2720915 A1 DE 2720915A1
Authority
DE
Germany
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hydroxy
diaminopropane
methyl
phenyl
chlorophenyl
Prior art date
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Granted
Application number
DE19772720915
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English (en)
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DE2720915C2 (de
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Henning Dipl Chem Dr Heinemann
Insa Dr Hell
Reinhard Dr Med Hempel
Rolf Dipl Chem Dr Hueschens
Hans Dipl Chem Dr Liepmann
Wolfgang Dipl Chem D Milkowski
Klaus-Ullrich Dr Wolf
Horst Dipl Chem Dr Zeugner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Products GmbH
Original Assignee
Kali Chemie Pharma GmbH
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Publication date
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Description

  • Neue l-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane,
  • Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel Neue 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane Die Erfindung betrifft neue 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane sind bisher in den deutschen Offenlegungsschriften 2 221 558 und 2 314 993 beschrieben worden und stellen dort wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepin- und Benzodiazocinderivaten dar, welche das Zentralnervensystem beeinflussen und auf Grund ihrer Eigenschaften als Tranquilizer, Sedativa oder Anticonvulsiva dienen können. Eine selbständige pharmakologische Wirkung ist für diese 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane nicht beschrieben worden.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane mit wertvollen pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften zu schaffen.
  • Uberraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß die neuen 1-Acyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropane einen u)kustherapeutischen Effekt besitzen, ohne daß Einflüsse auf die Magensekretion und das Zentralnervensystem gegeben sind.
  • Die neuen l-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane besitzen die allgemeine Formel I wobei R1 ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein 1,3-Pentadien-1-ylrest, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylenrest mit jeweils 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Cycloalken-oder Cycloalkenmethylenrest mit jeweils 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Adamantyl- oder Adamantylmethylenrest ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Methoxyäthylrest ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl- oder C1-C3-Alkoxyreste darstellen, oder wobei R1 Phenylmethylen, Phenyläthenylen, 3,4-Dimethoxyphenylmethylen, 3'4-Dimethoxyphenyläthenylen oder ein 2-,3- oder 4-Pyridylrest, R2 Methyl, R3 ein Wasserstoffatom und R4 ein Wasserstoffatom oder 4-Halogen ist, oder wobei R1 2-Furyl, R2 Methyl, R3 ein Wasserstoffatom, R4 2- oder 3-Fluor ist oder R3 und R4 3,4-Dichlor oder 3,4-Dimethoxy sind, oder R1 2-Furyl,.2 Methoxyäthyl, R3 Wasserstoff und R4 4-Chlor ist sowie deren Säureadditionsverbindungen, Als gerade oder verzweigte Alkylreste für R1 kommen beispielsweise in Frage: Diethyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, 2-Methylpropyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 3-Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 1,1-Dimethylbutyl, Heptyl, 2-Heptyl, 3-Heptyl, 4-Heptyl, Octyl, 3,4, 4-Trimethylpentyl, 1-Methyl-1-äthylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl oder Eicosyl. Bevorzugt werden die Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • Geeignete Alkenylreste sind beispielsweise Vinyl, 1-Propen-1-yl, Allyl, 3-Buten-1-yl, 2,2-Dimethylvinyl, 1,2-Dimethylvinyl, 1-Penten-1-yl, 1-Hexen-1-yl, 4-Hexen-1-yl, 1-Hepten-1-yl, 5-Hepten-1-yl; der bevorzugte Alkylrest mit 5 Kohlenstoffatomen kann auch als 1,3-Pentadien-1-ylrest 2 Doppelbindungen enthalten.
  • Als Cycloalkylreste, welche gegebenenfalls über eine Methylengruppe mit der Carboxamidgruppe verbunden sein können, eignen sich beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Diese Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylenreste können mit einer Methylgruppe substituiert sein. Beispielsweise kommen dafür in Frage: 1-Nethylcyclopentyl, 1-Nethylcyclohexyl, 1-Methylcycloheptyl. Für einfach ungesättigte Cycloalkenyl- bzw- Cycloalkenylmethylenreste kommen beispielsweise in Frage: 1-Cyclopenten-1-yl, (1-Cyclopenten-1-yl)-methylen, (2-Cyclopenten-1-y»-methylen, 1-Cyclohexen-1-yl, 3-Cyclohexen-1-yl, (1-Cyclohexen-1-yl)-methylen, (3-Cyclohexen-1-yl)-methylen, 4-Cyclohepten-1 -yl.
  • R2 hat vorzugsweise die Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl, kann aber auch die Bedeutung von Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Methoxyäthyl haben.
  • R3 und R4 können gleich oder verschieden sein, wobei sie die Bedeutung Wasserstoff, Halogen,vorzugsweise Fluor oder Chlor, aber auch Brom oder Jod, Alkyl, insbesondere Methyl, aber auch Äthyl, Propyl oder Isopropyl, oder Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, aber auch Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy haben können. Bevorzugt wird die Monosubstitution in 4-Stellung durch Fluor oder Chlor.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man ein 2-Hydroxy-1,3-diaminopropan der allgemeinen Formel II wobei R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III wobei R1 die obengenannte Bedeutung hat und X Halogen, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder O-CO-Y ist, worin Y R1 oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -100C und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck zur Umsetzung bringt.
  • Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt. Im Überschuß eingesetzt, können die tertiären Amine zusätzlich als inerte Lösungsmittel dienen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Chlorbenzol.
  • Bei Verwendung einer Verbindung III, in welcher X die Bedeutung einer niedermolekularen Alkoxygruppe hat, wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt, wobei auch im Überschuß eingesetzter Ester als Lösungsmittel dienen kann. Die Umsetzung kann durch Zugabe eines Metallalkoholats als Katalysator, wie beispielsweise Aluminiumisopropylat, begünstigt werden.
  • Die nach diesem Verfahren gewonnenen Verbindungen der Formel I, in welchen R2 die Bedeutung Wasserstoff hat, können durch nachträgliche Alkylierung in an sich bekannter Weise in die entsprechenden N-Alkylverbindungen übergeführt werden. Dies geschieht beispielsweise nach den aus der Literatur bekannten Verfahren der reduktiven Carbonyl-Aminierung wie der Leuckart-Wallach- bzw. Eschweiler-Clarke-Reaktion (s. H.Krauch, W.Kunz, Reaktionen der Organischen Chemie (1976), 5. 126 und 131) oder durch Alkylierung mit Dialkylsulfaten (s. Houben-Weyl, XI/1 (1957), S. 207 ff).
  • Die Ausgaqpverbindungen der allgemeinen Formel II können auf die von M.Chadwick et al. in J. Med. Chem. 9. S. 874 (1966) beschriebene Weise hergestellt werden.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlor- und Bromwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure als geeignet erwiesen.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-2-hydroxy-1, 3-diaminopropawn der allgemeinen Formel I in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV R1-CO-NH-CH2-Z in welcher R1 die oben genannte Bedeutung hat und Z -CH(OH)-CH2-Halogen, vorzugsweise die Äthylenchlorhydringruppe, oder ist, mit einem Anilin der allgemeinen Formel V in welcher R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 200C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, aber höchstens 150°C, umsetzt.
  • Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid bzw. Eisessig, durchgeführt.
  • Bei Verwendung einer Verbindung der Formel IV, in welcher Z die Bedeutung -CH(OH)-CH2-Halogen hat, kann das im Überschuß eingesetzte Anilin der Formel V das Lösungsmittel ersetzen und die Umsetzung beispielsweise bei 80 - 1500C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird man bei Temperaturen zwischen 15 - 600C in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, arbeiten.
  • Die Umsetzung der Verbindung IV, wobei Z eine Äthylenepoxygruppe bedeutet, mit dem Anilin der allgemeinen Formel V kann beispielsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Reaktion kann aber auch in Gegenwart eines Katalysators erfolgen. So kann die Umsetzung beispielsweise in Eisessig durchgeführt werden.
  • Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin Z die Bedeutung von -CH(OH)-CH2-Halogen hat, können beispielsweise durch Umsetzung von 2-Phenyl-5-chlormethyloxazolidin mit den aliphatischen oder cycloaliphatischen Säurechloriden, in welchen R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise gewonnen werden (H.E.Carter et al., J.Amer.Chem.Soc. 75 S. 2503 (1955), M.Bergmann et al., Chem.Ber. 54 S. 1645 (1921)).
  • Ausgangsverbindungen der Formel IV, in welchen Z Epoxyäthyl ist, können z.B. entsprechend der Literaturstelle "Houben-Weyl", Methoden der Org. Chemie, 6/3, S. 374 ff., (1965), hergestellt werden, indem die 1,2-Halogenhydrine der Formel IV in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. gepulvertem Natrium- oder Kaliumhydroxid, und eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt werden.
  • Auch ohne vorherige Isolierung können die Epoxide IV entsprechend dem obigen Verfahren in die gewünschten 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane I übergeführt werden.
  • Die nach diesem Verfahren gewonnenen Verbindungen der Formel 1, in welchen R2 die Bedeutung Wasserstoff hat, können durch nachträgliche Alkylierung in an sich bekannter Weise in die entsprechenden N-Alkylverbindungen UbergefUhrt werden.
  • Durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren können in an sich bekannter Weise die erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I in die gewünschten Säureadditionssalze übergeführt werden. Aus den erhaltenen Säureadditionssalzen lassen sich die freien Basen isolieren.
  • Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere zeigen sie eine ausgeprägte ulkushemmende Wirkung. Es ist bekannt, daß die Ätiologie des Ulkusleidens sehr komplexer Natur ist. Da mit den bisher gebräuchlichen Pharmaka jeweils nur Teilaspekte dieses vielschichtigen Geschehens beeinflußt werden, konnten auch nur begrenzte Erfolge erzielt werden (s. Blum, Schweiz.
  • Med. Wochenschrift, 106 (1976) S. 1457).
  • Nach Demling (L.Demling, Klin. Gastroenterologie I, (1973), S. 202) ist im Falle der Magen- und Darmulzeration das Gleich gewicht der auf die Schleimhaut einwirkenden aggressiven und defensiven Faktoren gestört. Eine Therapie muß daher darauf ausgerichtet sein, dieses Gleichgewicht wieder herzustellen.
  • Bisherige therapeutische Bestrebungen zielten auf eine Reduktion der aggressiven Faktoren (Salzsäure, Pepsin) ab.
  • Anticholinergika, wie z.B. Atropin, haben sich vor allem wegen ihrer schon bei geringer Dosierung auftretenden Nebenwirkungen in der Ulkustherapie nicht durchgesetzt. Antazida haben keine heilungsfördernde Wirkung. I?ir therapeutischer Wert beschränkt sich auf die schmerzlindernde Komponente, die nach neueren Untersuchungen beim Ulcus duodeni bestritten wird (s.
  • Blum a.a.O.). Die Abkömmlinge der Glycyrrhetinsäure sollen einen ulkustherapeutischen Effekt besitzen. Schwerwiegende Nebenwirkungen, wie aldosteronähnliche Effekte mit Kaliumverlust, Natrium- und Wasser-Retention, limitieren jedoch die Möglichkeit einer breiten Anwendung. Psychopharmaka haben sich in der Ulkustherapie aus Mangel an Wirkung nicht durchsetzen können. Ihre ZNS-Wirkungen, wie Sedierung und Motilitätsbeeinflussung, sind zudem in der ambulanten Therapie unerwünscht.
  • Die vorliegenden neuen Verbindungen besitzen hingegen eine ausgeprägte direkte ulkushemmende Wirkung bei guter therapeutischer Breite, ohne daß die Magensekretion beeinflußt wird.
  • So kommt es zu einer Wiederherstellung des durch die Erkrankung gestörten physiologischen Gleichgewichts an der Schleimhaut.
  • Beschreibung der pharmakologischen Untersuchungsmethoden 1. Akute Toxizität Die akute 7-Tage-Toxizität wird nach einmaliger Applikation per os an der weißen nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung der LD50-Werte erfolgt über EDV durch eine Probitanalyse (L.Cavalfl---Sforza, Gustav Fischer-VerAag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie, S. 153 ff.).
  • 2. Prüfung am Indomethacinulkus der Ratte (Modif w ersuchsanordnung nachU. Jahn und / .Adrian, Arzneim.Forsch. (Drug Res.) 19, (1969), S.36).
  • 150 mg/kg der Prüfsubstanz werden mindestens 6 männlichen Ratten von 170 bis 220 g Körp9rgewicht in einem-Volumen-vorw von 0,5 ml Suspensionsmedium/100 g Tiergewicht per os appliziert. Die Tiere der Kontrollgruppe erhalten das entsprechende Volumen des Suspensionsmediums. Eine Stunde nach der Applikation werden den Ratten 20 mg/kg Indomethacin oral in 0,5 ml Suspensionsmedium/100 g Tiergewicht zur Erzeugung von Ulzera verabreicht. Die Tiere werden 24 h nach der Indomethacin-Applikation getötet.
  • Die Auswertung erfolgt modifiziert nach 0. Münchow, (Arzneim.Forsch. (Drug Res.) 4, (1954) S. 341-344). Es werden Mittelwert und Standardabweichung der Ulkuszahlen berechnet und anschließend die Hemmwirkung von Test- und Standardsubstanz in Prozent gegenüber der Kontrolle bestimmt.
  • 3. Wirkung auf die Magensekretion der narkotisierten Ratte (pH-Messung).
  • Für die Untersuchung der Substanzwirkung auf die Magensekretion wird die modifizierte Versuchsanordnung nach M.N.
  • Ghosh und H.O.Schild (Brit. J. Pharmacol. 13, (1958) S.54) benutzt. Die Untersuchung wird an narkotisierten (Urethan-Narkose) männlichen Ratten im Gewicht von 200 bis 230 g durchgeführt. Hierfür werden die Rattenmägen über einen Kardia- und Pylorus-Katheter mit 1 ml/min. einer n/4000 Natriumhydroxidlösung perfundiert. Die pH-Werte des Perfusates, das den Magen über den Pylorus-Katheter verläßt, werden mit Einstab-Meßketten gemessen und fortlaufend registriert.
  • Zur Kontrollwertbestimmung erfolgt nach einer Vorlaufzeit von 20 Minuten eine intraperitoneale Applikation von 10 mg/kg Acetylcholin. Der Kontrollwert wird gleich 100 gesetzt. Nach Wiedererreichen der Ausgangsbasis wird die Testsubstanz intraduodenal appliziert.
  • Zur Auswertung wird das Flächen-Intregal numerisch mit Hilfe der Simpsonschen Regel ermittelt. Die Sekretionshemmung ergibt sich aus der Differenz zwischen den Flächen vor und nach Substanzgabe.
  • Z2N wurden folgende neue Verbindungen nach den beschriebenen Methoden untersucht: 1. N1 Acetyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 2. N1-Hexanoyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 3. N1-Hexadecanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 4. N1 -Cyclopropylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 5. N1 -Cyclohexylcarbonyl -N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 6. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 7. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-propyl-N2-phenyl-2-bydroxy-1 , 3-diaminopropan 8. N1 -Phenacetyl-N2-methyl-N2- (4-chlorphenyl ) -2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 9. N1 -Cinnamoyl-N2-methyl-N2- (4-chlorphenyl )-2-hydroxy-1, 3-diaminopropan 10. N1-O,4-Dimethoxycinnamoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan 11. N1-Picolinoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 12. N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1 3-diaminopropan 13. N1-Furoyl-N-methoxyäthyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan.
  • Als Standard-Substanzen dienten: A) Atropinsulfat B) Sucus liquiritiae Die nachfolgende Tabelle 1 enthält die gefundenen Werte. Aus ihnen geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Substanzen bei fehlender Magensekretionshemmung eine gute Ulkuswirkung aufweisen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich in bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Kapseln oder Dragees, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei oraler Applikation 50 bis 150 mg und die Tagesdosis 150 bis 450 mg.
  • Tabelle 1
    Indomethacinulkus Magensekretionshemmung
    LD50p.o. Dosis p.o. Dosis p.o.
    Nr. (mg/kg) (mg/kg) % Hemmung (mg/kg) % Hemmung
    1 2260 150 33 300 0
    2 4320 150 44 300 0
    3 > 6810 150 40 300 0
    4 >1470 147 36 300 0
    5 3200 150 47 300 0
    6 2 1470 150 40 300 0
    7 >1470 150 34 300 0
    8 3860 75 26 300 0
    9 >6810 68 32 300 O
    10 >6810 75 32 300 O
    11 3300 68 71 300 0
    12 >1470 75 29 300 0
    13 >1470 75 35 300 0
    A 721 12 26 0,5 i.p.*) 100
    B >10000 150 13 300 0
    *) Atropin zeigt bei niedriger Dosierung bereits eine starke Hemmung der Magensekretion, aber hat hierbei keinen ausreichenden Effekt auf das Magengeschwür; eine höhere Dosis ist wegen der bekannten Nebenwirkungen nicht indiziert.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
  • Beispiel 1 27,0 g N1-Methyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan (IIa) werden in 300 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden 16,5 g Triäthylamin zugegeben. Anschließend werden 154g Acetanhydrid in 50 ml Chloroform bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und gut durchgemischt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliger Rückstand gewonnen, der aus Äthylacetat/Äther kristallisiert. Man erhält 19,1 g N1-Acetyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan mit Schmelzpunkt von 73 - 740C.
  • IR-Spektrum (KBr): 1637 cm (-CONH-) Beispiel 2 Wird die Verbindung (IIa) gemäß Beispiel 1 mit der entsprechenden Menge Propionsäureanhydrid versetzt, so erhält man N1-Propionyl-N2-methyl-N-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 75 - 77 C.
  • Beispiel 3 Wird die Verbindung (IIa) gemäß Beispiel 1 mit der entsprechenden Menge Buttersäureanhydrid umgesetzt, so erhält man N1-Butyryl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 55 - 560C.
  • Beispiel 4 Wird anstelle (IIa) das N1-Methyl-N1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan (IIb) mit der entsprechenden Menge Buttersäureanhydrid entsprechend Beispiel 1 umgesetzt, so erhält man N1 -Butyryl-N2-methyl-N2- (4-fluorphenyl )-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 59 - 600C.
  • Beispiel 5 Wird die Verbindung (IIb) mit der entsprechenden Menge Isobuttersäureanhydrid gemäß Beispiel 1 umgesetzt, so erhält man N1 -Isobutyryl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 110 - 1120C.
  • Beispiel 6 Wird die Verbindung (IIb) gemäß Beispiel 1 mit der entsprechenden Menge Valeriansäureanhydrid umgesetzt, so erhält man N1-Valeryl-N2-methyl-N2- (4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan als Öl.
  • Beispiel 7 Wird die Verbindung (IIa) gemäß Beispiel 1 mit der entsprechenden Menge Hexansäureanhydrid umgesetzt, so erhält man N1-Hexant$-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan als Öl.
  • Beispiel 8 50,0 g N1-Methyl-N1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 ,3-diaminopropan (IIc), gelöst in 500 ml Chloroform, werden mit 25,7 g Triäthylamin versetzt. Anschließend werden bei Raumtemperatur unter Rühren 24,8 g n-Butyrylchlorid zugetropft. Nach 16 Stunden wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und gut durchgemischt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliger Rückstand gewonnen, der aus Äthylacetat/Petroläther kristallisiert. Es werden 45 g N1-Butyryl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 72 - 730C gewonnen.
  • Beispiel 9 Entsprechend Beispiel 8 wird N1-Methyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan (IIa) mit der entsprechenden Menge 3,3-Dimethylacrylsäurechlorid zu N1-(3, 3-Dimethylacryloyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 75 - 770C umgesetzt.
  • Beispiel 10 Entsprechend Beispiel 8 wird N1-Methyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan (IIa) mit der entsprechenden Menge Pivaloylchlorid zu N1-(2,2-Dimethylpropionyl)- N1-(2,2-Dimethylpropionyl)-N-methyl-N-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 79 - 80 C umgesetzt.
  • Beispiel 11 Entsprechend Beispiel 8 wird die Verbindung (IIc) mit der entsprechenden Menge lsovalerylchlorid zu N1-Isovaleryl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 80 - 82 0C umgesetzt.
  • Beispiel 12 Entsprechend Beispiel 8 wird die Verbindung (IIc) mit der entsprechenden Menge Hexanoylchlorid zu N1-Hexanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 79 - 800C umgesetzt.
  • IR-Spektrum (KBr): 1634 cm (-CONH-).
  • Beispiel 13 Entsprechend Beispiel 8 wird die Verbindung N1-Methyl-N1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan (IIb) mit der entsprechenden Menge Capronsäurechlorid zu N1-Hexanoyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 46 - 490C umgesetzt.
  • IR-Spektrum (KBr): 1642 cm 1 (-CONH-).
  • Beispiel 14 Wird die Verbindung (IIb) mit Diäthylacetylchlorid entsprechend Beispiel 8 umgesetzt, so erhält man N1-Diäthylacetyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 91 - 920C.
  • Beispiel 15 Wird die Verbindung (IIc) mit n-Heptanoylchlorid entsprechend Beispiel 8 umgesetzt, so erhält man N1-Heptanoyl-N2-methyl-Nz-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 70 - 71 0C.
  • Beispiel 16 21,5 g der Verbindung (IIc) werden in 250 ml Benzol gelöst.
  • Nach Zugabe von 15 ml Pyridin werden 16,3 g Capryloylchlorid zugefügt. Nach 15-stündigem Stehen können nach Aufarbeitung dezjReaktionsmischung entsprechend Beispiel 1 20,4g N1-Capryloyl-N2-methyl-N3- (4-chlorphenyl) -2-hydroxy-l, 3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 55 - 560C aus Hexan gewonnen werden.
  • Beispiel 17 Wird die Verbindung (IIb) entsprechend Beispiel 8 mit 2-Äthylhexanoylchlorid umgesetzt, so erhält man N1-(2-Äthylhexanoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 73 - 75 ob.
  • Beispiel 18 Eine Lösung von 21,5 g N1-Methyl-N1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan (IIc) in 15 ml Pyridin und 250 ml Methylenchlorid wird mit 17,7g Pelargonsäurechlorid unter Rühren tropfenweise versetzt, Zunächst beläßt man die Reaktionslösung 6 Stunden bei Raumtemperatur, erwärmt dann 2 Stunden auf 40 - 45°C. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man ein Rohöl, das nach Filtration über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Toluol/Chloroform ein Öl ergibt, das aus Äther/Hexan kristallisiert. Es werden 16,9 g N1-Nonanoyl-N2-methyl-N2- (4-chlorphenyl ) -2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 62 - 640C erhalten.
  • Beispiel 19 Wird die Verbindung (IIc) entsprechend Beispiel 18 mit Palmitinsäurechlorid umgesetzt, so erhält man N1-Hexadecanoyl-N2 -methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 780C.
  • Beispiel 20 Wird die Verbindung (IIc) entsprechend Beispiel 12 mit Stearinsäurechlorid umgesetzt, so erhält man N10ctadecanoyl-N2-methyl-N2- (4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 52 - 53°C.
  • Beispiel 21 9 g N1-Methyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan (IIa) werden mit 150 ml Äthylacetat 8 Stunden im Autoklaven bei 1300C erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohöl durch Säulenchromatographie an Al203 der Aktivitätsstufe II unter Verwendung von Methylenchlorid gereinigt. Man erhält nach Kristallisation aus Äthylacetat/Äther 6,8 g N1-Acetyl-Na-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 73 - 74°C.
  • Beispiel 22 In Abänderung des Beispiels 21 wird die Verbindung (IIa) mit 150 ml Äthylacetat 8 Stunden im Autoklaven bei 1300C erhitzt, wobei 2 g Aluminiumisopropylat zugesetzt werden. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, das Rohöl in 150 ml Äthanol gelöst und unter Rühren bei 600C mit 50 ml 10%öliger wäßriger Natriumhydroxldlösung behandelt. Nach 1,5 Stunden wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand werden durch Kristallisation aus Athylacetat/Äther 7,1 g N1-Acetyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 73 - 740C gewonnen.
  • Beispiel 23 Wird die Verbindung (IIa) entsprechend Beispiel 8 mit Hepten-6-säurechlorid umgesetzt, erhält man N1-(6-Heptenoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan als Öl.
  • Beispiel 24 11,2 g Sorbinsäure, gelöst in 150 ml Chloroform, werden mit 11,6 g Triäthylamin und 11,9 g Chlorameisensäureäthylester bei 0 - 5 0C versetzt. Nach 30 Minuten wird auf -10 0C gekühlt und von IIa 18 g, gelöst in 200 ml Chloroform, zugegeben.
  • Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden nach Kristallisation in Aceton/Petroläther 15 g N1-(2,4-Hexadienoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit einem Schmelzpunkt von 187 - 1890C erhalten.
  • Beispiel 25 Wird die Verbindung (II a) entsprechend Beispiel 8 mit Sorbinsäurechlorid umgesetzt, erhält man N1-(2,4-Hexadienoyl) N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 187 - 1890C.
  • Beispiel 26 Wird die Verbindung (IIa) entsprechend Beispiel 24 mit dem gemischten Anhydrid der trans-3-Hexensäure umgesetzt, erhält man N1-(3-Hexenoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan als Öl.
  • Beispiel 27 19 g der Verbindung (IIa) werden mit 11,6 g Triäthylamin in 150 ml Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur mit 11 g Cyclopropylcarbonsäurechlorid umgesetzt. Nach 10-stündigem Stehen wird entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 23 g N1-Cyclopropylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 86 - 880C aus Aceton/Petroläther erhalten.
  • IR-Spektrum (KBr): 1645 cm 1(-CONH-).
  • Beispiel 28 Wird die Verbindung (IIa) entsprechend Beispiel 27 mit Cyclobutylcarbonsäurechlorid umgesetzt, erhält man N1-Cyclobutylcarbonyl-Na-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan als 01.
  • Beispiel 29 Die Verbindung (IIa) wird entsprechend Beispiel 27 mit Cyclopentylcarbonsäurechlorid zu N1 -Cyclopentylcarbonyl-N2-methyl N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 88 -900C umgesetzt.
  • Beispiel 30 Die Verbindung (IIb) wird entsprechend Beispiel 27 mit Cyclopentylcarbonylchlorid in N1 -Cyclopentylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 90 - 92 0C übergeführt.
  • Beispiel 31 Die Verbindung (IIc) wird entsprechend Beispiel 8 mit Cyclopentylcarbonsäurechlorid in N1 -Cyclopentylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 94 - 960C übergeführt.
  • Beispiel 32 Entsprechend Beispiel 27 werden 25 g 3-Anilino-2-hydroxy-1-aminopropan in 350 ml Chloroform gelöst, mit 16,6 g Triäthylamin und anschließend mit 22,1 g Cyclohexylcarbonsäurechlorid versetzt. Es werden 27 g N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 149 - 1500C aus Äthanol kristallisiert erhalten.
  • Beispiel 33 19 g N1-Methyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan (IIa) werden entsprechend Beispiel 27 mit 15,5 g Cyclohexylcarbonsäurechlorid umgesetzt. Nach 12-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt entsprechend Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 25,8 g N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan kristallin aus Benzol/Petroläther erhalten mit Schmelzpunkt 83 - S50C.
  • IR-Spektrum (KBr): 1642 cm 1 (-CONH-).
  • Beispiel 34 In Abänderung des Bei spieles 33 werden 19 g der Verbindung (IIa) in 150 ml Pyridin gelöst. In die eisgekühlte Lösung werden 15,5 g Cyclohexylcarbonsäurechlorid getropft. Nach 12-stündiger Reaktionszeit ist die Ausbeute an isoliertem N1 -Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 3-diaminopropan 25 g. Der Schmelzpunkt ist ist 83 - 85 0C.
  • Beispiel 35 In Abänderung des Beispiels 33 werden 9 g der Verbindung (IIa) in 200 ml Benzol gelöst und 10 ml Cyclohexylcarbonylchlorid zugegeben. Nach 4-stündigem Erhitzen unter Rückfluß werden 50 ml 10%Die wäßrige Natriumhydroxidlösung zugegeben und 1 Stunde bei etwa 600C gerührt. Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 1 werden 11 g N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 83 - 85 C erhalten.
  • Beispiel 36 In Abänderung des Beispieles 33 werden 12,8 g Cyclohexylcarbonsäure in 300 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 11,1 g Triäthylamin werden bei 0 - 50C 11,9 g Chlorameisensäureäthylester zugesetzt. Nach 30 Minuten wird auf -10°C abgekühlt und eine Lösung von 18 g der Verbindung (IIa) in 200 ml Chloroform zugefügt. Nach 2-stündigem Stehen bei 0 - 5 0C wird die Reaktionsmischung aufgearbeitet. Die Ausbeute an N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan beträgt 20,4 g; Schmelzpunkt 83 - 85 0C.
  • Beispiel 37 7,8 g des nach Beispiel 32 erhaltenen N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminpropans werden in 54 ml Ameisensäure mit 27 ml 36%-iger wäßriger Formalinlösung 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Zur Aufarbeitung gießt man auf Eis.
  • Die mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellte Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 6,2 g N1 -Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 3-diaminopropan, Schmelzpunkt 83 - 85°C.
  • Beispiel 38 2,3 g des nach Beispiel 32 erhaltenen N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropans werden in 30 ml Dioxan mit 2,5 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser und 2,7 ml Dimethylsulfat 30 Minuten bei 60 0C gerührt. Man versetzt mit 5 ml 10%-iger Natriumhydroxidlösung und beläßt die Temperatur weitere 10 Minuten. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und die Substanz, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus Chloroform isoliert. Durch Kristallisation werden 1,6 g N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 83 - 850C erhalten.
  • Beispiel 39 Wird N1 -(2-Methylphenyl )-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N1 -Cyclohexylcarbonyl-N2-(2-methylphenyl) 2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 100 - 1030C.
  • Beispiel 40 Wird N1-(3-DIethylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N1-Cyclohexylcarbonyl-N2- (3-methylphenyl )-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 142 - 145°C.
  • Beispiel 41 Wird N1-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N1 -Cyclohexylcarbonyl-N2- (2-chlorphenyl )-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 87 - 89°C.
  • Beispiel 42 Wird N1-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N1 -Cyclohexylcarbonyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 148 - 1500C.
  • Beispiel 43 Wird N1-(3-Chlor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N1 -Cyclohexylcarbonyl-N2- ( 3-chlor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 124 - 1260C.
  • Beispiel 44 Wird N1-(2,6-Dimethylphenyl)-2-hyaroxy-1,3-diaminopropan mit Cyclohexylcarbonsärechlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(2,6-dimethylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 100 - 101 0C.
  • Beispiel 45 Wird Cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 mit a) N1-Methyl-N1-(4-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, b) N1-MeWhyl,N1-(3-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, c) N1-Methyl-N1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, d) N1-Methyl-N1-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, e) N1-Methyl-N1-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, f) N1-Methyl-N1-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, g) N1-Methyl-N1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, h) N1-Methyl-N1-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, i) N1-Äthyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, k) N1-Propyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, 1) N1-Isopropyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan oder m) N, N1-Methoxyäthyl-N1 -phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan.
  • umgesetzt, so erhält man a) N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 110 - 1130C, b) N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 121 - 1230C' c) N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1'3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 112 - 117°C, d) N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 105 - 1060C, e) N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 95 - 980C, f) N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl) 2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 136 - 138°C, g) N1-CycloheXylcarbonyl-N2-methyl-N2-(3,4-dimethOxyphenyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 104 - 1050C, h) N1 -Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 107 - 1080C.
  • i) N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 87 - 890C, k) N1-CycloheXylcarbonyl-N2-propyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 84 - 85°C, 1) N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-isopropyl N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 80 - 82 0C oder m) N1-CycloheXylcarbonyl-N2-methoxyäthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 118 - 1200.
  • Beispiel 46 Entsprechend den Versuchsbedingungen des Beispiels 38 werden 3,8 g N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 ,3-diaminopropan in 30 ml Dioxan mit 4,1 g Natriumbicarbonat in 6,9 ml Wasser nach Zugabe von 6,0 ml Diäthylsulfat 30 Minuten auf 600C erwärmt. Das wie in Beispiel 38 isolierte Rohöl ergibt nach Reinigung über präparative Schichtchromatographie (Kieselgelplatten PF - 254, Fa. Merck, mit Chloroform/Äthylacetat/Äthanol 70/70/30 als Laufmittel) 2,1 g aus Cyclohexan kristallisierendes N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 87 - 890C.
  • Beispiel 47 Durch Umsetzung von N1-Methyl-N1 -phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan (IIa) mit 1-Methyl-cyclohexylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 erhält man N1-(1-Methylcyclohexylcarbonyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 83 - 850C.
  • Beispiel 48 Wird die Verbindung (IIa) mit Cyclohexylacetylchlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N1-Cyclohexylacetyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 100 - 101 0C.
  • Beispiel 49 Wird N1-Methyl-N1-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Cyclohexylacetylchlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, so erhält man N1-Cyclohexylacetyl-N2-methyl-N, (3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 118 - 121 0C.
  • Beispiel 50 Wird N1-Methyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan (IIa) mit (3-Cyclohexen-1-yl)-carbonylchlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, so erhält man N1-(3-Cyclohexen-1-yl-carbonyl) N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 87 - 880C.
  • Beispiel 51 Wird die Verbindung (IIa) mit Cycloheptylcarbonsäurechlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N1-Cycloheptylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 89 - 91 C.
  • Beispiel 52 Wird die Verbindung (IIa) mit 1-Adamantylcarbonylchlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N1-(1-Adamantylcarbonyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 120 - 1220C.
  • Beispiel 53 Wird die Verbindung (IIa) mit 1-Adamantylacetylchlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, erhält man N1-(1-Adamantylacetyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 143 - 144°C.
  • Beispiel 54 Wird die Verbindung (IIc) mit 1-Adamantylacetylchlorid entsprechend Beispiel 32 umgesetzt, so erhält man nach Isolierung und anschließender Uberführung in das Hydrochlorid das N1-(1 -Adamantylacetyl ) -N2-methyl-N2- (4-chlorphenyl ) -2-hydroxy-1,3-diaminopropanhydrochlorid mit Schmelzpunkt 166 - 1700C.
  • Beispiel 55 Setzt man Phenacetylchlorid entsprechend Beispiel 8 mit a) N1-Methyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan (IIa), b) N1-Methyl-N1-(4-£luorphenyl)-2-hydroxy-1 3-diaminopropan (IIb) oder c) N1-Methyl-N1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan (IIc) um, so erhält man a) N1-Phenacetyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 ,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 82 - 840C, b) N1-Phenacetyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 84 - 860C oder c) N,-Phenacetyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkz 88 - 90°C.
  • Beispiel 56 In Abänderung des Beispiels 55a werden 3,6 g N1-Methyl-N1-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan (IIa) mit 3,2 g Phenacetylchlorid in 80 ml Benzol vier Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Anschließend wird nach Zugabe von 50 ml 10%-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung eine Stunde bei etwa 600C gut durchgemischt. Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 1 lassen nach Abziehen der getrockneten Lösung 3,7 g kristallines N1-Phenacetyl-N2-methyl-Nz-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 82 - 84 aus Aceton/Äther erhalten.
  • Beispiel 57 In Abänderung des Beispiels 55c erhitzt man 7,5 g Phenylessigsäuremethylester mit 10,7 g der Verbindung (IIc) in 100 ml Toluol sechs Stunden unter Rückfluß. Die erkaltete Lösung wird mit Wasser versetzt und gut durchgemischt. Dabei fällt nicht umgesetzte Verbindung (IIc) aus und wird durch Filtrieren abgetrennt. Aus der organischen Phase des Filtrats werden nach Aufarbeitung wie in Beispiel 8 und anschließender Kristallisation aus Aceton/Petroläther 4,0 g N1-Phenacetyl-N2 -methyl-N2-t4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 88 - 90 0C erhalten.
  • Beispiel 58 Setzt man 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid entsprechend Beispiel 8 mit der Verbindung (IIc) um, erhält man N1-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl ) -N2 -methyl-N2- (4-chlorphenyl )-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, dessen p-Toluolsulfonat einen Schmelzpunkt von 170 - 1720C hat.
  • Beispiel 59 Setzt man Cinnamoylchlorid entsprechend Beispiel 55 mit den Verbindungen (IIa) , (IIb) oder (IIc) um, erhält man a) N1-Cinnamoyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 121 - 123 C, b) N1-Cinnamoyl-N2-methyl-N2-t4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 116 - 1180C oder c) N1-Cinnamoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 114 - 115°C.
  • Beispiel 60 Entsprechend Beispiel 8 erhält man durch Umsetzung von 3,4-Dimethoxycinnamoylchlorid und Verbindung (IIc) das N1-(3,4-Dimethoxycinnamoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 119 - 1230C.
  • Beispiel 61 Zu einer Lösung von 23,0 g N1-Methyl-N1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan (IIc) und 12,1 ml Triäthylamin in 200 ml Chloroform werden bei Raumtemperatur unter Rühren 15,3 g Nicotinoylchlorid in 50 ml Chloroform zugetropft.
  • Die Reaktionslösung wird nach 16 Stunden mit Wasser versetzt und gut durchmischt, anschließend die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene ölige Rückstand kristallisiert aus Benzol. Man erhält 26,5 g N1-Nicotinoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 112 - 1140C.
  • Beispiel 62 Wird die Verbindung (IIc) entsprechend Beispiel 55 mit Isonicotinoylchlorid umgesetzt, erhält man nach Überführung des isolierten Amides in das Hydrochlorid N1-Isonicotinoyl-N2-methyl-N2- (4-chlorphenyl )-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropanhydrochlorid mit Schmelzpunkt 180 - 182 0C.
  • Beispiel 63 13,5 g Picolinsäure werden in 250 ml Chloroform und 15 ml Triäthylamin gelöst und bei 0-5°C mit 12 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 30 Min. wird auf -100C abgekühlt und eine Lösung von 21,5 g N1-Methyl-N1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan (IIc) in 200 ml Dimethylformamid zugegeben. Man läßt die Temperatur wieder auf 0 - 5 0C ansteigen. Nach 2 Stunden wird die Lösung im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Chloroform gelöst und entsprechend aufgearbeitet.
  • Durch Kristallisation des isolierten Rohöls aus Benzol werden 22 g N1-Picolinoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 106 - 1070C erhalten.
  • Beispiel 64 Wird Furoylchlorid entsprechend Beispiel 8 mit a) N1-Methyl-N1-(2-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, b) N1-Methyl-N1-(3-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, c) N1-Methyl,N1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-1 ,3-diaminopropan, d) N1-Methyl-N1 -(3, 4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan oder e) N1-(2-Methoxyäthyl)-N1-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan umgesetzt, erhält man a) N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan als Öl, b) N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(3-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 86 - 880C, c) N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 81 - 830C, d) N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 73 - 770C oder e) N1-Furoyl-N2-(2-methoxyäthyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 106 - 1080C.
  • Beispiel 65 Zu einer Lösung von 39,5 g 2-Phenyl-5-chlormethyloxazolidin in 150 ml Chloroform und 16 ml Pyridin werden bei -400C 15,7 g Acetylchlorid tropfenweise unter Rühren gegeben. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 14 h Reaktionszeit werden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Nach gutem Durchmischen wird die abgetrennte wäßrige Phase mit Wasser auf das doppelte Volumen verdünnt und mit Natriumchlorid gesättigt. Durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels 19;7 g N-Acetyl-2-hydroxy-3-chlor-1-aminopropan als Öl, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden kann.
  • 15 g des N-Acetyl-2-hydroxy-3-chlor-1-aminopropans werden zu 6,1 g gepulvertem Kaliumhydroxid in 200 ml Dioxan gegeben.
  • Nach Zugabe von 14 g 4-Chloranilin wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Der ölige Rückstand wird in wenig Äthanol aufgenommen. Nach Zusatz von Äther kristallisieren 8 g N1-Acetyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diamrnopropan mit Schmelzpunkt 123 - 1240C.
  • Beispiel 66 In Abänderung des Beispiels 65 werden 4,7 g N-Acetyl-2-hydroxy-3-chlor-1-aminopropan mit 4,0 g 4-Chloranilin in 50 ml Isopropanol gelöst und mit 10 ml 30%-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Toluol, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
  • Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliger Rückstand erhalten. Dieser wird mit Äther digeriert, um nicht umgesetztes 4-Chloranilin abzutrennen.
  • Es kristallisieren, wie im Beispiel 65 beschrieben, 3,0 g N1-Acetyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 123 - 1240C aus Äthanol/Äther.
  • Beispiel 67 6,8 g des nach Beispiel 65 erhaltenen N1-Acetyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropans werden in 54 ml Ameisensäure mit 27 ml 36%-iger wäßriger Formalinlösung 3 h auf dem Wasserbad erhitzt. Zur Aufarbeitung gießt man auf Eis. Die mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellte Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird ein öliger Rückstand gewonnen, der aus Äthylacetat/Äther kristallisiert. Man erhält 4,8 g N1-Acetyl-N2-methyl-N2- (4-chlorphenyl ) -2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 85 - 860C.
  • Beispiel 68 3,0 g des nach Beispiel 65 gewonnenen N1-Acetyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropans werden in 45 ml Dioxan mit 3,7 g Natriumbicarbonat in 7,5 ml Wasser und 4,1 ml Dimethylsulfat 30 min. bei 600C gerührt. Man versetzt mit 10 ml 10%-iger Natriumhydroxidlösung und beläßt die Temperatur weitere 10 min. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und die Substanz in Chloroform aufgenommen. Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 65 erhält man 2,0 g N1-Acetyl-N2-methyl-Nß 4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 85 - 860C.
  • Beispiel 69 Werden 19,8 g 2-Phenyl-5-chlormethyl-oxazolidin entsprechend Beispiel 65 mit 14,7 g Cyclohexylcarbonylchlorid in 8 ml Pyridin und 100 ml Chloroform umgesetzt, so erhält man nach Kristallisation aus Äther/Petroläther 14,0 g N-Cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-3-chlor-1 -aminopropan mit Schmelzpunkt 90 - 91 C.
  • 4,4 g des auf diese Weise erhaltenen Amids werden entsprechend Beispiel 65 mit 2,2 g Anilin in 50 ml Dioxan unter Zusatz von 1,3 g Kaliumhydroxid umgesetzt. 3,0 g N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 149 -150 0C werden aus Äthanol kristallin erhalten.
  • Beispiel 70 1 g N-Methylanilin werden mit 2,0 g N-Cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-3-chlor-1-aminopropan 2 h auf 130°C erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird in Chloroform gelöst und mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 65 wird ein Rohöl erhalten, das durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Toluol/Methylenchlorid gereinigt wird. Aus Äthylacetat werden 1,4 g N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 83 - 85OC erhalten.
  • Beispiel 71 In Abänderung des Beispiels 70 werden 2,2 g N-Cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-3-chlor-1-aminopropan und 1,3 g N-Methylanilin mit 0,7 g Kaliumhydroxid in 50 ml Dioxan entsprechend Beispiel 69 umgesetzt. Es werden 2,3 g N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl- N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 83 -85 0C aus Benzol/Petroläther erhalten.
  • Beispiel 72 Wird N-Cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-3-chlor-1-aminopropan entsprechend Beispiel 65 mit 3-Chlor-2-methylanilin umgesetzt, so erhält man N1 -Cyclohexylcarbonyl-N2- (3-chlor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 122 -1230C.
  • Beispiel 73 6,0 g N-Cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-3-chlor-1-aminopropan werden in 80 ml Äther mit 1,8 g gepulvertem Kaliumhydroxid 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Natriumsulfat wird die Lösung filtriert und im Vakuum eingeengt. Beim Abkühlen kristallisieren 4,5 g N-Cyclohexylcarbonyl-2,3-epoxy-1-aminopropan mit Schmelzpunkt 78 - 80°C. 2,5 g des auf diese Weise hergestellten Epoxids werden mit 1,5 g N-Methylanilin und 0,8 g Eisessig 5 h auf 600C erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Chloroform gelöst, mit wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und, wie in Beispiel 64 beschrieben, aufgearbeitet. Aus Äthylacetat werden 2,6 g N -Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy- 1 , 3-diaminopropan kristallin vom Schmelzpunkt 83 - 85 0C erhalten.
  • Beispiel 74 In Abänderung des Beispiels 73 werden 1,8 g N-Cyclohexylcarbonyl-2,3-epoxy-1-aminopropan mit 1,1 g N-Methylanilin in 50 ml Isopropanol 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum werden entsprechend dem vorhergehenden Beispiel 1,6 g aus Äthylacetat kristallisiertes N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 83 - 85 0C erhalten.
  • Beispiel 75 Entsprechend Beispiel 65 erhält man aus 2-Phenyl-5-chlormethyloxazolin mit 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid das N-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-3-chlor-2-hydroxy-1-aminopropan mit Schmelzpunkt 128 - 130°C. Hieraus läßt sich entsprechend Beispiel 73 in Benzol/Tetrahydrofuran N-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-2,3-epoxy-1-aminopropan vom Schmelzpunkt 71 - 740C herstellen.
  • 5,2 g der vorstehend beschriebenen Epoxyverbindung werden mit 1,2 g Essigsäure und 2,9 g N-methyl-4-chloranilin 5 h auf 600C erwärmt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 74 erhält man ein Öl, das nach Umsetzung mit p-Toluolsulfonsäure und nach Digerieren mit Petroläther als Salz der p-Toluolsulfonsäure aus Aceton kristallisiert. Es werden 6,0 g N1-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan-p-Toluolsulfonat vom Schmelzpunkt 170 - 172 0C erhalten.
  • Beispiel 76 Entsprechend Beispiel 65 erhält man aus 9,1 g N-Furoyl-2-hydroxy-3-chlor-1-aminopropan (Schmelzpunkt 73 - 740C) mit 2,6 g Kaliumhydroxid in 130 ml Tetrahydrofuran 7,0 g N-Furoyl-2,3-epoxy-1-aminopropan, das ohne Reinigung als Rohöl weiter mit 4,6 g 3-Fluoranilin und 2,7 g Essigsäure umgesetzt wird.
  • Nach der Aufarbeitung erhält man 4,6 g N1-Furoyl-N2-(3-fluoranilin)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan als Öl.
  • Beispiel 77 4,5 g N1-Furoyl-N2-(3-fluoranilin)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan werden entsprechend Beispiel 67 in 31 ml Ameisensäure mit 15,5 ml 36%-iger wäßriger Formalinlösung 3 h auf dem Wasserbad erhitzt und wie in Beispiel 67 aufgearbeitet. Man erhält 2,2 g N1-Furoyl-N2-methyl-N2-(3-fluorphenyl)-2-hydroxy-1, 3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 86 - 880C aus Isopropanol/ Äther kristallisiert.
  • Die Beispiele 75 bis 77 zeigen, daß man nach dem 2. Verfahrensweg ebenfalls sämtliche neuen 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane der allgemeinen Formel I herstellen kann.

Claims (62)

  1. Patentansprüche 1.' Neue l-Acyl-2-hydroxy-l ,J-diaminopropane der allgemeinen ärmel I wobei R1 ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein geradkeztiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein 1,3-Pentadien-1-ylrest, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylenrest mit jeweils 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Cycloalken-oder Cycloalkenmetnyl enrest mit jeweils 5 bis 7 Ringlcohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert sind, ein Adamantyl- oder Adamantyimethylenrest ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter hlkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Nethoxyäthylrest ist, R3 und R gleich oder verschieden sein können und Wzsserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl- oder C1-C-Alkoxyreste darstellen, oder wobei R1 Phenylmethylen, Phenyläthenylen, 3,4-Dimethoxyphenylmethylen, 3,4-Dimethoxyphenyläthenylen oder ein 2,3- oder 4-Pyridylrest, R2 Methyl, R3 ein Wasserstoffatom und R4 ein Wasserstoffatom oder 4-Halogen ist, oder wobei R1 2-Furyl, R2 Methyl, R ein Wasserstoffatom, R4 2- oder 3-Fluor ist ) oder R3 und R4 3,4-Dichlor oder j,4-Dimethoxy sind, oder R1 2-Furyl, R2 Methoxyäthyl, R3 Wasserstoff und R4 4-Chlor ist sowie deren Säureadditlonsverbindungen.
  2. 2. N1 -Acetyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  3. 3. N1-Propionyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  4. 4. N1-Butyryl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 ,3-diatninopropan.
  5. 5. N1-Butyryl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1 3-diaminopropan.
  6. 6. N1-Butyryl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  7. 7. N1-Isobutyryl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  8. 8. N1-Valeryl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  9. 9. N1-Hexanoyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopro-Pan.
  10. 10. N1-(3, 3-Dimethylacryloyl )-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy 1,3-diaminopropan.
  11. 11. N1-(2,2-Dimethylpropionyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  12. 12. N1-Isovaleryl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  13. 13. N1-Hexanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  14. 14. N1 -Hexanoyl-N2-methyl-N2 (4-fluorphenyl ) -2-hydroxy-1 3-diaminopropan.
  15. 15. N1-Diäthylacetyl-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  16. 16. N1-Heptanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  17. 17. N1-Capryloyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  18. 18. N1 - (2-Äthylhexanoyl ) -N2-methyl-N2- (4-fluorphenyl )-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  19. 19. N1-Nonanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  20. 20. N1-Hexadecanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  21. 21. N1-Octadecanoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  22. 22. N1. (6-Heptenoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-7,3-diaminopropan.
  23. 23. N1-(2,4-Hexadienoyl)-N2-methyl-N2-phenyl -2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  24. 24. N1-(3-Hexenoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  25. 25. N1-Cyclopropylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  26. 26. N1-Cyclobutylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  27. 27. N1-Cyclopentylcarbonyl-N?-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  28. 28. N1-CycloheXylcarbonyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  29. 29. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(2-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  30. 30. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(3-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  31. 31. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  32. 32. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  33. 33. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(3-chlor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
  34. 34. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-(2,6-dimethylphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan.
  35. 35. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-methyl-N2-R3-2-hydroxy-1,3-diarninopropan, worin R3 Phenyl, 4-Methylphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 3,4-Dimethoxyphenyl bedeutet.
  36. 36. N1-Cyclohexylcarbonyl-N2-R2-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-dlaminopropan, worin R2 Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Methoxyäthyl bedeutet.
  37. 37. N1-(1-Methylcyclohexylcarbonyl>N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  38. 38. N1-Cyclohexylacetyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  39. 39. N1-Cyclohexylacetyl-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  40. 40. N1-(3-Cyclohexen-1-yl-carbony»-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  41. 41. N1-Cycloheptylcarbonyl-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1 3-diaminopropan.
  42. 42. N1- (1-Adamantylcarbonyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  43. 43. N1-(1-Adamantylacetyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  44. 44. N1-(1-Adamantylacetyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  45. 45. N1-Phenacetyl-N2-methyl-N2-R3-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, worin R3 Phenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Chlorphenyl bedeutet.
  46. 46. N1-(3,4-Dimethoxyphenylacetyl)-Ng-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy- 1 , 3-diaminopropan.
  47. 47. N1-Cinnamoyl-N2-methyl-N2-fl3-2-hydroxy-1 3-diaminopropan, worin R3 Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl bedeutet.
  48. 48. N1-(3,4-Dimethoxycinnamoyt-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan.
  49. 49. N1-Nicotinoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  50. 50. N1-Isonicotinoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy 1,3-diaminopropan.
  51. 51. N1-Picolinoyl-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
  52. 52. N1-Furoyl-N2-methyl-N2-R3-2-hydroxy-1,3-diaminopropan, worin R3 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4 Dimethoxyphenyl bedeutet.
  53. 53. N1-Furoyl-N2-(2-methoxyäthyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan.
  54. 54. Verfahren zur Herstellung der neuen 1-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane der allgemeinen Formel I wobei R1, R2, R3 und R4 die oben angeführte Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 2-Hydroxy-1,3-diaminopropan der allgemeinen Formel II wobei R2, R3 und R4 die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III wobei R1 die obengenannte Bedeutung hat und X Halogen, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder O-CO-Y ist, worin Y R1 oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -100C und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck zur Umsetzung bringt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV R1 -CO-NH-CH2-Z in welcher R1 die obengenannte Bedeutung hat und Z -CH(OH)-CH2-Halogen, vorzugsweise die Äthylenchlorhydringruppe, oder ist, mit einem Anilin der allgemeinen Formel V in welcher R2, R3 und R4 die obengenannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, aber höchstens 150°C, umsetzt, gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch nachträgliche Alkylierung in an sich bekannter Weise in die Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in welcher R2 den gewUnschten Alkylrest darstellt, anschließend die freie Base isoliert und gegebenenfalls in die gewünschte Säureadditionsverbindung überführt.
  55. 55. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2-Hydroxy-1,5-diaminopropans der allgemeinen Formel II mit dem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes, nämlich Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthylamin oder Pyridin, durchführt und gegebenenfalls das im Überschuß eingesetzte tertiäre Amin als Lösungsmittel verwendet.
  56. 56. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2-Hydroxy-1,3-diaminopropans der Formel II mit dem Carbonsäurederivat III, in welchem X eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, in einem geschlossenen Gefäß durchführt und gegebenenfalls den im ueberschuß eingesetzten Ester als Lösungsmittel verwendet.
  57. 57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Metallalkoholats durchführt.
  58. 58. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der Formel IV, in welcher Z die Bedeutung -CH(OH)-CH2-Chlor hat, mit einem aber schuß des Anilins der Formel V bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C umsetzt.
  59. 59. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der Formel IV, in welcher Z die Bedeutung -CH(OH)-CH2-Chlor hat, in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes, nämlich Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid' durchführt.
  60. 60. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung IV, in welcher Z eine Äthylenepoxygruppe bedeutet, mit dem Anilin der Formel V in einem inerten Lösungsmittel, nämlich Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid durchführt.
  61. 61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Eisessig durchführt.
  62. 62. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
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DD78205251A DD135195A5 (de) 1977-05-10 1978-05-08 Verfahren zur herstellung neuer 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane
IL54677A IL54677A (en) 1977-05-10 1978-05-09 N1-carboxylic acyl-n2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
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AT335178A AT357144B (de) 1977-05-10 1978-05-09 Verfahren zur herstellung von neuen 1-acyl-2- hydroxy-1,3-diaminopropanen und deren salzen
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DK201878A DK201878A (da) 1977-05-10 1978-05-09 Fremgangsmaade til fremstilling af 1-acylamino-2-hydroxy-3-phenylamino-propaner eller syreadditionsforbindelser deraf
CH503478A CH636845A5 (de) 1977-05-10 1978-05-09 N(1)-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zur herstellung derselben und sie enthaltende arzneimittel.
JP5488278A JPS53141224A (en) 1977-05-10 1978-05-09 Novel 11 acyll 22 hydroxy 1 33 diaminopropane process for preparing same and ulcer controlling agent containing same
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FR7813736A FR2390422A1 (fr) 1977-05-10 1978-05-09 Nouveaux 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanes, leur procede d'obtention et leur application comme medicaments
NL7805038A NL7805038A (nl) 1977-05-10 1978-05-10 1-acyl-2-hydroxy-1.3-diaminopropaanverbindingen, werk- wijze voor de bereiding daarvan en geneesmiddelen.
BE187541A BE866892A (fr) 1977-05-10 1978-05-10 Nouveaux 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanes, leur procede d'obtention et leur application comme medicaments
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999024393A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Process to produce oxazolidinones
WO2004029019A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the treatment of alzheimer’s disease

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2303427A1 (de) * 1972-01-24 1973-08-16 Science Union & Cie Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2411885A1 (de) * 1973-03-15 1974-09-26 Science Union & Cie Substituierte acetamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2314993A1 (de) * 1973-03-26 1974-10-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2303427A1 (de) * 1972-01-24 1973-08-16 Science Union & Cie Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2411885A1 (de) * 1973-03-15 1974-09-26 Science Union & Cie Substituierte acetamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2314993A1 (de) * 1973-03-26 1974-10-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999024393A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Pharmacia & Upjohn Company Process to produce oxazolidinones
US6107519A (en) * 1997-11-07 2000-08-22 Pharmacia & Upjohn Company Process to produce oxazolidinones
US6716980B2 (en) 1997-11-07 2004-04-06 Pharmacia & Upjohn Company Process to produce oxazolidinones
US6740754B2 (en) 1997-11-07 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Process to produce oxazolidinones
WO2004029019A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the treatment of alzheimer’s disease
WO2004029019A3 (en) * 2002-09-27 2004-05-27 Elan Pharm Inc Compounds for the treatment of alzheimer’s disease
US7763646B2 (en) 2002-09-27 2010-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the treatment of alzheimer's disease

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