DE2411885A1

DE2411885A1 - Substituierte acetamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2411885A1
Application number: DE2411885A
Authority: DE
Inventors: Michel Laubie; Georges Remond; Michel Vincent
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1973-03-15
Filing date: 1974-03-12
Publication date: 1974-09-26
Also published as: NL154496B; JPS49134619A; GB1436593A; BE812339A; SU625600A3; CH583688A5; JPS537406B2; AT336579B; IE39166B1; HU168559B; IE39166L; ZA741711B; CA1052788A; AU6645874A; ATA217874A; NL7403543A; FR2221144B1; AU503812B2; FR2221144A1; AR213712A1

Description

Pat ε ν τ α ν v/ä lt ε D ι ρ l. -1 ν g. F. We ι c κ μ au ν,

Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. RAAYeickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

8 MÜNCHEN 86, DEN

POSTFACH S60 820

MÜHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 3921/22

HtM

CASE: 3312

SCIENCE UNION ET CIE., SOCIETE PRANCAISE DS RECHEFtCiIS MEDICALS, 14 rue du VaI d^f0r, 92150 S u r e s η e s / FRAMiREICH

"Substituierte Acetamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen"

Die Erfindung betrifft substituierte Acetamide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sov/ie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. Genauer betrifft die Erfindung Acetamide, die am Stickstoffatom durch eine Aminopropanolkette substituiert sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher Di- oder Tri-R-acetamide,

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deren Amnogruppe mit einer i-Aminopropanol-2-Kette substituiert ist.

Gegenstand der Erfindung sind daher Di- oder Tri-R-N-(1-aminopropanol-2)-acetamide der allgemeinen Formel I

R₂ C - CON - CH₂ - CH - CH₂N

^R3 R₆ OR^{1 R}5

(D

in der

R,j ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,

Ro und Rj₅, die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen oder Arylgruppen,

Rg ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,

R/ ein Wasserstoff atom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine Benzylgruppe,

Rj- eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmoleku- · lare Alkenylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkinylgruppe oder eine niedrigmolekulare Arylalkylgruppe, oder

und R₁- gemeinsam den Alkylenrest eines stickstoffhaltigen Heterocyclus, der durch ein anderes Heteroatom, wie ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom, unterbrochen sein kann, und

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R' ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Säure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten mindestens ein asymetrisches Kohlenstoffatom und können aufgrund dieser Tatsache in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen.

Die Erfindung umfaßt daher auch die optisch aktiven Vertreter dieser Verbindungen sowie die Racemate.

Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Gruppen dieser Art sind z.B. die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert,-Butyl-, sek,-Butyl-, Neopentyl- und n-Hexylgruppe.

Die Angabe "niedrigmolekulare Alkenylgruppe" umfaßt einen ein oder mehrere Doppelbindungen enthaltenden Kohlenwasserstoff rest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Allyl-, Methylallyl-, Dimethylallyl-, Isopentenyl-, Butenyl-, Buta-1,4~dienyl- und Triallylmethyl-Gruppen,

Der Begriff "niedrigmolekulare Alkinylgruppe" kennzeichnet einen ein oder .zwei Dreifachbindungen enthaltenden Kohlenwasser Stoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und steht z.B. für die Äthinyl-, Prop-1-inyl-, Prop-2~inyl-, Methyl-1-butinyl- oder Hexa-di-2,6-inyl-Gruppen.

Wenn die Gruppen R^ und R,- gemeinsam einen Alkylenrest darstellen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, wie z.B. den Pyrrolidinrest, den Piperidinrest oder den Hexamethylenimin-

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rest, Wenn sie ein anderes Heteroatom einschließen, können sie einen Oxazolidin-, Morpholin-, Thiazolidin-, Thiamörpholin-, Piperazin- oder Homomorpholin-Ring darstellen. Diese Heterocyclen können zusätzlich durch ein oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen substituiert sein.

Der Ausdruck "Arylgruppe" steht für einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten, wie Halogenatome, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylthiogruppen, Alkylendioxygruppen, Hydroxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylgruppen, substituierten Benzolring, wie z.B. die 3,4-Dimethoxyphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl- oder 3,5-Dimethoxy~4-hydroxyphenylgruppen.

Der Ausdruck "niedrigmolekulare Arylalkylgruppe" entspricht dieser Definition. Er umfaßt beispielsweise die 3,4-Dimethoxybenzyl-, m-Trifluonnethylbenzyl-, α-Methylbenzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, ß-Methylphenyläthyl-, p-Chlorbenzyl-, Methylendioxybenzyl- und Benzylgruppen.

Als "Cycloalkylgruppe" können gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen vorhanden sein.

Der "Acylrest einer organischen Säure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen" kann von einer Carbonsäure, einer Kohlensäure, einer Alkylsulfonsäure oder einer Arylsulfonsäure abgeleitet sein.

Als Carbonsäuren dieser Art kann man Alkylcarbonsäuren, wie Essigsäure, Buttersäure, Isovaleriansäure, Diäthylaminoessigsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure, Laurinsäure oder Stearinsäure; Arylcarbonsäuren, wie Benzoesäure, Salicylsäure, Gentisinsäure, Eugensäüre, 2,4-Dichlorbenzoesäure, m-Trifluoriaethylbenzoesäure, 3,5-Dibromsalicylsäure, 3,4-Di-

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methoxybenzoesäure, 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, O-Carbäthoxysyringasäure, α- oder ß-Naphthoesäure oder Embonsäure; heteroaromatische Säuren, wie Picolinsäure, Nikotinsäure, Thiophen-ix-essigsäure, 5-Thiazolcarbonsäure oder Furanessigsäure; Alkyl- oder Cycloalkyl- oder Cyclοalkylalkylkohlensauren, wie Cyclonexylkohlensäure, Hexahydrobenzylkohlensäure oder Äthylkolilensäure;, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Isäthionsäure; Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiarythmische, herzregulierende und antihypertensive Eigenschaften. Sie können aufgrund dieser Tatsache in.der Human- oder Veterinär-Therapie im Fall von Arythmien, Angina pektoris und Herzinfarkten als Arzneimittel zur Behandlung von Herzerkrankungen verwendet werden. Vieiterhin entfalten sie eine Schutzwirkung gegen die Aggregation der Blutplättchen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden:

a) Die Verbindungen, bei denen die Gruppen R₂ und IU Arylreste der folgenden allgemeinen Formel II

(II)

COIi - CH₀ - CH CH₀ N

R₆ OR·

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darstellen, in der

X^ und X^, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygrxippen oder niedrigmolekulare Alkylthiogruppen,

Xp und X., die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen,

A und B, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, ein oder mehrere Halogenatome, ein oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten und

R¹, R^, R(- und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Art sind:

3- [- (2,6,2 ·, 6'-Tetramethyldiphenyl)-acetamido]-2-hydroxy-1-tert.-butylaminopropan,

3-[-(4,4'-Difluordiphenyl)-acetamido]-2-hydroxy-1-tert.-butylaminopropan und

3- [-(2,6,2^!,6'-Tetramethyldiphenyl)-acetamido]-2-acetoxy-1-tert.-butylaminopropan und dessen Methansulfonat,

b) 3-(Trimethylacetamido)-2-hydroxy-1-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propan,

c) 3-Trimethylacetamido-1 -tert. -butyl amino-2-hydroxypropan und

d) 3- (Dicyclopropylacetamido)-2-hydroxy-1 -tert. -butylaminopropan.

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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine substituierte Essigsäure der allgemeinen Formol III

R₂-C- COOH {III)

^R3

in der PL , Rp und FU die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein funktionelles Derivat dieser Säure, mit einem Diaininopropanol der allgemeinen Formel IV

R₆NH - CH₂ - CH - CH₂N OR'

in der R¹, Rf, R₁- und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Acetamid der allgemeinen Formel I

Rp-C- CON - CHp - CH - CHpN (ι)

R₆ OR' ^X

kondensiert, in der R', R₁, R₂, R^, R^, Rt und Rg. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man

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entweder, worm R^ eine Benzylgruppe darstellt, einer Hydrogenolyse oder einer sauren Hydrolyse unter Ausbildung eines Acetamido der allgemeinen Formel V

R₁

C - COiJ - CH₂ - CHCH₂NHR₅

OR'

unterziehen kann, in. der R', R₁, R₂, R·,, R₁- und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

oder durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen,

oder durch Anwendung einer optisch aktiven Säure die optischen Isomeren aufspalten kann,

oder wenn R^! ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Hilfe eines funktionellen Derivats einer organischen Säure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen acylieren kann.

Die Erfindung erstreckt sich -weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V, das darin besteht, daß man eine Säure der allgemeinen Formel III oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem Diaminopropanol der allgemeinen Formel VI

H₂N - CH₂ - CH - CH₂NHR₅ (VI) OR«

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in der R¹ und R,- die oben angegebenan Bedeutungen besitzen, selektiv zu einem Amid der allgemeinen Formel V (in der Rg ein Wasserstoffatom bedeutet) umsetzt, das man gewünschtenfalls entweder mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren aufspalten kann oder durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen kann.

Weiterhin ist es möglich, als Ausgangsmaterial ein Diaminopropanol der allgemeinen Formel IV oder VI anzuwenden,' das zuvor in die optischen Antipoden aufgespalten wurde, so daß man die Verbindung der allgemeinen Formel I in optisch aktiver Form erhält.

Beispiele für Säuren, die zur Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel I in deren Salze angewandt v/erden können, sind als anorganische Säuren,Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren,Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 5-TMazolcarbonsäure, 5-Pyrrolidinoncarbonsäure, Weinsäure, Brenztraubensäure, Benzolsulfonsäure oder Embonsäure.

Zur Aufspaltung der Produkte in die optischen Antipoden kann man als optisch aktive Säuren Carbonsäur en, Dibenzo3^rlweinsäure oder d-Kampfersäure, Sulfonsäuren, wie D-Kampfersulfonsäure und Phosphorsäuren, wie. Glukose-1-phosphorsäure oder Glukose-1,6-diphosphorsäure verwenden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder der allgemeinen Formel V wird bevorzugt wie folgt durchgeführt:

1. Man bewirkt die Kondensation der substituierten Essigsäure der allgemeinen Formel III mit dem Diaminopropanol der allgemeinen Formel IV oder VI in Gegenwart eines die

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Carbonsäuregruppe aktivierenden Mittels.

2. Als funktionelles Derivat der substituierten Essigsäure der allgemeinen Formel III verwendet man mit Vorzug einen Alkyl- oder Arylester, ein Halogenid oder ein symetrisches oder gemischtes Anhydrid.

3. Die Kondensation des Propylendiamin der allgemeinen Formel IV mit dem funktionellen Derivat der substituierten Essigsäure bewerkstelligt man gegebenenfalls in Gegenwart einer Pyridinbase oder eines tertiären Amins, wie z.B. eines Trialkylamins oder eines Aryldialkylamins.

4. Die Hydrogenolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe R, eine Benzylgruppe darstellt, erfolgt in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe der Platinmetalle, v/ie z.B. eines Palladium- oder Platinkatalysators.

5. Die Acylierung der Hydroxy gruppe bewirkt man mit einem funktioneilen Säurederivat in saurem Medium.

Die Erfindung umfaßt auch als bei der Synthese anfallende Zwischenprodukte die substituierten Acetonitrile der allgemeinen Formel VII

(VII)

in der A, B, X^, IL^, X^ und X. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß X₁, Xp, X, und X, nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn A und B Wasser-

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stoff atome darstellen, und insbesondere

2,6,2', 6' -Tetramethyldj piienyl-acetonitril (Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der X₁, X₂, X_v und X^ Methylgruppen, A und B Wasserstoffatome bedeuten) und

4,4'-Difluordiphenyl-acetonitril (Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der X₁, X_?, X, und X^ Wasserstoffatome und A und B Fluoratome bedeuten).

Die Erfindung erstreckt sich ferner auf die substituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel VIII

COOH

(VIII)

in der

X₁ und X·,, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylthiogruppen,

X₂ und X/, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen und

A¹ und B'Wasserstoffatome'oder Halogenatome bedeuten, mit

der Maßgabe, daß

X, und

nicht gleichzeitig Was-

serstoff atome darstellen, wenn A' und B' Wasserstoffatome bedeuten, und insbesondere

2,6,2·,6'-Tetramethyldiphenyl-essigsäure (Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der X₁, X₂, X, und X^ Methylgruppen und A und B Wasserstoffatome bedeuten) und

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4,4'-Difluordiphenylessigsäure (Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der X^, Xp, Χ:* und X, Wasserstoffatome und A und B Fluoratome bedeuten).

Diese Verbindungen stellen nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar.

Gegenstand der Erfindung sind schließlich pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz dieser Verbindung neben einem inerten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.

Für die therapeutische Verwendung liegen die pharmazeutischen Zubereitungen in einer Form vor, die für die parenterale, bukkale, sublinguale oder rektale Verabreichung geeignet ist, insbesondere in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Ampullen, Ampullen mit trinkbarem Inhalt, Sublingualtabletten oder Suppositorien.

Die pharmazeutischen Formen der erfindungsgemäßen Zubereitungen stellt man durch Anwendung von in der Pharmakotechnik üblichen Methoden her.

Die geeignetste Dosierung variiert mit der therapeutischen Indikation, dem Alter des Patienten und dem Verabreichungsweg. Sie erstreckt sich beim Erwachsenen zwischen 25 und 150 mg pro Verabreichung und zwischen 25 und 750 mg täglich.

Die Diaminopropanole-2 der allgemeinen Formel IV oder der allgemeinen Formel VI erhält man durch Kondensation eines Amins der allgemeinen Formel IX

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NH (IX)

^R5

in der Rr und R₁- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

entweder mit Epichlorhydrin und Öffnung des Oxiranrings des erhaltenen Epoxyds mit Hilfe von Ammoniak oder eines Amins der Formel

R₆NH₂

nach dem von E.A. Steck (J. Am. Chem. Soc. 70 (1948), 4063) beschriebenen Verfahren,

oder mit Epoxypropylphthaliraid unter Bildung eines N-( 3-Amino-2-hydroxypropyl)-phthaliraids, das man durch Einwirkung von Hydrazin oder einer starken Säure nach dem von Belieau (Can. Journ. of Chemistry, 40, 1215 (1962)) beschriebenen Verfahren hydrolysiert.

Die di- und trisubstituierten Essigsäuren sind zum größten Teil in der Literatur beschrieben, mit Ausnahme der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII.

Die Nitrile der allgemeinen Formel VII, die zur Herstellung der Säuren der allgemeinen Formel I verwendet werden, kann man ausgehend von den entsprechenden Benzophenonen durch Reduktion zu dem Benzhydrol, Chlorieren zu dem Diarylchlormethan, was mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure oder eines N-Chlorimids erfolgt und durch anschließendes Cyanieren mit Hilfe eines Schwermetall-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcyanids erhalten.

Als Ausgangsmaterialien können auch die in der veröffentlichten deutschen Patentanmeldung P 21 01 866 beschriebenen Di-

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aryl~4~brombutene-1 eingesetzt v/erden. Die Butenkette wird mit dem Leinieux-Reagenz oxydiert, wobei man das entsprechende Benzophenon erhält. Dieses überführt man durch Einwirkung der Magnesiumverbindung des Chlormethyläthers und durch Behandeln mit einer Säure oder eines Triphenyl«methoxymethyl-phosphoniuiüsalzes und anschließender Behandlung mit einer Säure in den Diarylacetaldehyd. Der Diarylacetaldehyd wird anschließend mit Silbercarbonat oder Silbersilikat zu der Diarylessigsäure oxydiert.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung v/eiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

dl-3-(Trimethylacetamido)-2-hydroxy-1-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propan.

Man löst 11,8 g 1-Amino-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propanol-2 in 150 ml Äther. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise 12 g Trimethylacetylchlorid, wobei man die Temperatur des Reaktionsinediums bei 10 bis 15⁰C hält. Nach der Zugabe rührt man während 12 weiterer Stunden bei Raumtemperatur. Dann zerstört man das Reagenz durch Zugabe von 75 ml einer 2n Natriumhydroxydlösung, rührt während einer 3/4 Stunde bei Raumtemperatur und läßt während 12 Std. stehen. Anschließend v/ird die Ätherphase dekantiert, zweimal mit 0,1n Natronlauge und schließlich mit 50 ml Wasser gewaschen, über Kalziumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Den Rückstand (17 g) reinigt man durch Umkristallisation aus 110 ml Hexan. In dieser Weise erhält man 11,8 g dl-(3-Trimethylacetamido)-2-hydroxy-1-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propan, F = 98 bis 99°C

Ausbeute 73,5 %.

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Beispiel

dl-3- (Trimethylacetaraido)~2~hydroxy-1 -tert.-butylaminopropan.

Man lost 9,6 g dl-(TrimethylacetamidO)-2~hydroxy-1-(K-"benizyl-N-tert.-butylamino)~propan (erhalten gemäß Beispiel 1) in 80 nil Äthanol. Anschließend gibt man 3,3 ml einer 9,"In Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und 3 g eines Palladiumkatalysators (10 % Palladium auf Aktivkohle) zu.

Nach dem Spülen mit Stickstoff hydriert man das Material

bei Raumtemperatur und einem Druck von 25 kg/cm * Die Wasserstoff aufnähme erfolgt im Verlauf von 5 1/2 Std. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme v.'ird der Katalysator abfiltriert und mit Alkohol gewaschen. Die vereinigten Alkoholfiltrate werden zur Trockene eingedampft. Man erhält in dieser Weise dl-3-(Trimethylacetaraido)-2-hydroxy-i-tert.-butylaminopropan in Form des sehr hydroskopischen Hydrochlorids. Man löst das Material in Wasser, macht durch Zugabe einer Kaliumcarbonatlösung alkalisch, wobei dl-3-Trimethylacetamido-2-hydroxy-i-tert.-butylaminopropan ausfällt. Man filtriert das Material ab, saugt es ab und löst es erneut in Äther. Man trocknet die Ätherphase, filtriert sie und dampft zur Trockene ein. Man erhält 7,1 g rohes 3-(Trimethylacetamido)-2-hydroxy-1-tert.-butylaminopropan, das man aus 40 ml Hexan umkristallisiert. Hierbei ergeben sich 5,3 g des reinen Produktes, F = 62°C.

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Beispiel

dl-3-[-(2,6,2^!,6^!-Tetramethyldiphenyl)-acetamido]-2-hydroxy-1. tert. -butylaininopropan.

STUFE A: Herstellung des ct-[-(2,6,2',6'-Tetramethyl)-diphenyl ]-acetonitrils.

Man bringt 2,85 g Silbercyanid und 3,9 g 2,6,2',6'-Tetramethyldiphenyl-chlorinethan in 40 ml Acetonitril in Suspension und erhitzt die Reaktionsrnischung unter Rühren während 12 Std. zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man den Silberchlorid-Niederschlag ab und spült ihn mehrfach mit Acetonitril. Die vereinigten Filtrate v/erden zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand verbleibende a-[2,6,2',6^!-Tetramethyldiphenyl]-acetonitril wird aus 25 ml Cyclohexan umkristallisiert. In dieser \feise erhält man 2,8 g des reinen Produktes, F = 128°C. Ausbeute 72 %.

2,6,2',ö'-Tetramethyldiphenyl-chlormethan kann man nach dem Verfahren von Coops und coil. (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 59, 1109 (1940)) herstellen.

STUFE B; Herstellung der a-(2,6,2»,6'-Tetramethyldiphenyl)-essigsäure.

Man stellt eine Suspension aus 12,5 g des in der Stufe A erhaltenen cc- (Te tramethyl diphenyl) -acetonitrils in einer Mischung aus 120 ml Diäthylenglykol und 120 ml einer wäßrigen 50 %igen Kaliumhydroxydlösung her. Man erhitzt die Mischung bis zur Beendigung der Ammoniakfreisetzung zum Sieden am Rückfluß. Die abgekühlte Mischung wird abfiltriert, mit Wasser auf 1500 ml aufgefüllt und dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei die a-(2,6,2',6'· Tetramethyldiphenyl)-essigsäure ausfällt. Man löst sie in 250 ml Äther, .filtriert eine geringe unlöslichen Materials

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ab und engt zur Trockene ein. In dieser Yfeise erhält man die a-(2,6,2',6'-Tetramethyldiphsriyl)-essigsäure mit einer Ausbeute von 82 %. Das reine Produkt schmilzt bei 179 bis 180⁰C.

STUTE_C: dl-3-[-(2,6_f2·,6'-Tetramethyldiphenyl)-acetamido]~ 1-tert,-butylamino-2-hydroxypropan.

Man bringt 6,7 g der in der Stufe B erhaltenen cc-(2,6,2',6'~ Tetramethyldiphenyl)-essigsäure in 60 ml Benzol in Suspension und gibt unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 6 g Thionylchlorid in 20 ml Benzol zu. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung zum Sieden am Rückfluß, bis keine Chlorv/asser stoff säure mehr freigesetzt wird.

Dann verdampft man das überschüssige Thionylchlorid und das Benzol im Vakuum. Es verbleiben 7,1 g eines kristallinen Rückstandes aus a-(2,6,2',6'-Tetradiphenyl)-essigsäurechlorid. Man verwendet dieses Material ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe des Verfahrens.

Das rohe Säurechlorid wird in 25 ml Äther gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsmediums von O⁰C eine Lösung von 1,84 g 3-Tert.-butylamino-2-hydroxy-1-aminopropan in 100 ml Äther und 1,4 g Triäthylamin. Dann läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt während 12 Std. Nach Ablauf dieser Zeit setzt man unter Rühren 60 ml 2n Natriumhydroxydlösung zu. Nach 30 Min. dekantiert man die Ätherphase, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, filtriert sie und destilliert sie zur Trockene.

Man. gewinnt 5,7 g 3-[-(2,6,2',6'-Tetramethyldiphenyl)-acetamido ]-1-tert,-butylamino-2-hydroxypropan. Das Material wird aus einer Cyclohexan/Benzol-Mischung umkristallisiert. Das mit einer Ausbeute von 41 % (bezogen auf die eingesetzte Tetra-

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methyldiphenylessigsäure) erhaltene Produkt schmilzt bei 163 bis 164°C.

BeisOiel

dl-3-[α-(4,4'-Diflüordiphenyl)-acetamido]-1-tert. -butyl· amino-2-hydroxypropan.

STUFE A: a-(4,4'-Difluordiphenyl)-acetonitril.

In gleicher Weise wie in Stufe A von Beispiel 3 beschrieben, erhält man ausgehend von 4,4'-Difluordiphenyl-chlormethan und Silbercyanid mit einer Ausbeute von 89 % a-(4,4'-Difluordiphenyl) -acetonitril. Die Verbindung liegt vor in * Form einer nicht-destillierbaren Flüssigkeit. Das Material wird mirkoanalytisch und über das Infrarotspektrum charakterisiert:

-1
C=N-Bande bei 2190 cm und

Phenylbande bei 830 cm .

STUFE B; α-(4,4'-Difluordiphenyl)-essigsäure.

In gleicher Weise wie in Stufe B von Beispiel 3 beschrieben erhält man ausgehend von α-(4,4'-Difluordiphenyl)-acetonitril eine Ausbeute von 25 % an α-(4,4'-Difluordiphenyl)-essigsäure. Diese Säure schmilzt nach der Umkristallisation aus Cyclohexan bei 137 bis 137,5⁰C

STUFE C: dl-3-[-(4,4'-Difluordiphenyl)-acetamido]-1-tert.-butylamino-2-hydroxypropan.

Wie in Stufe C von Beispiel 3 beschrieben, stellt man das Chlorid der a-(4,4'-Difluordiphenyl)-essigsäure her, das man

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mit 3-tert. -Butylamino-2-h.ydroxy-i -aminopropan kondensiert« Nach der üblichen Reinigung erhält man dl-3-[a-(4,4^!-Di-. fluordiphenyl)-acetamido ]-1 -tert. -butylamino-2-hydroxypropan mit einer Ausbeute von 50,7 %·

Durch Auflösen des Produktes in Äther und Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther stellt man das Hydrochlorid der Base her. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. In dieser Weise erhält man das Hydrochlorid von dl-3-[ct-(4,4'· Difluordiphenyl) -acetamido ]-1 -tert. -butylamino-2-hydroxypropan (Ausbeute 85 %). Der Schmelzpunkt des Materials beträgt 100⁰C (Zersetzung).

Bei s ρ i e 1 5

dl-3- [ cc- (Dicyclopropyl) -acetamido ]-2-hydroxy-1 -tert. -butylaminopropan.

In ähnlicher Weise wie in Stufe C von Beispiel 3 beschrieben stellt man das Chlorid der Dicyclopropylessigsäure her und kondensiert es mit 3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-i-aminopropan. Nach der üblichen Reinigung erhält man dl-3-[α-(Dicyclopropyl) -acetamido ]-2-hydroxy-1 -tert.-butylaminopropan mit einer Ausbeute von 38 %. F= 94°C.

Die als Ausgangsinaterial eingesetzte Dicyclopropylessigsäure erhält man durch Oxydation von Dicyclopropylacetaldehyd mit Silberoxyd nach dem von S. Tanimoto et coil. (Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi I969 27 (5) 444 [Chem. Abst. 7± 0969) IOI36O p]) beschriebenen Verfahren.

In ähnlicher Weise erhält man ausgehend von der Dicyclopropylessigsäure die folgenden Verbindungen:

A09839/-1O6H

3-[-(α-Dicyclopropyl)-acetamido]~2-hydroxy-1-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propan;

3-[~(a-Dicyclopropyl)-acetamido]~2-hydroxy-1-morpholinopropan;

3~[a-(Dicyclopropyl)-acetamido]-2-hydroxy-3-piperidinopropan.

Beispiel 6

3- (2,6,2', 6' -Tetramethyldiphenylacetamido)-2-hydroxy-i diallylaminopropan.

Unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhält man ausgehend von Tetramethyldiphenylessigsäurechlorid und 3-Diallylamino-1-amino-2-hydroxypropan 3-(2,6,2',6'-Tetramethyldiphenylacetamido)-2-hydroxy-1-diallylaininopropan.

Diese Verbindung wird durch Auflösen von 0,1 Mol der Base in einer stöchiometrischen Menge 1n Chlorwasserstoffsäure und anschließendes Eindampfen zur Trockene in das Hydrochlorid überführt.

Ausgehend von dem 2,6,2·,6^!-Tetramethyldiphenylessigsäuremethylester und 3-Diallylamino-1-amino-2-hydroxypropan kann man durch Umsetzen in Dioxan am Rückfluß 3-[2,6,2^l,β'-Tetramethyldiphenylacetamido]-2-hydroxy-1-diallylaminopropan herstellen.

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Beispiel 7

3- [- (2,6,2«, 6'-Tetramethyldiphonyl)-acetamido]-2-hydroxy-1-diallylaminopropan.

Man kann diese Verbindung auch v/ie folgt herstellen:

Man löst 4 g der ce-(2_t6,2' ,6'-Tetramethyldiphenyl)-essigsäure unter geringem Erwärmen in 100 cm Dioxan. Zu dieser Lösung gibt man 1,31 g 3-Diallylaraino-1-amino-2~hydroxy~ propan und 2,5 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt die Reaktionsmischung während 12 Std. bei Raumtemperatur. Dann trennt man den ausgefällten Dicyclohexylharnstoff ab und spült ihn mit Dioxan. Man vereinigt die Filtrate und engt sie auf das halbe Volumen ein. Zu dieser Lösung gibt man ein gleich großes Volumen Petroläther und bringt die Kristallisation durch Kratzen in Gang. Dann läßt man über Nacht im Eisschrank stehen, trennt das auskristallisierte 3-[-(2,6,2' ,6^f-Tetramethyldiphenyl)-acetamido]~2-hydroxy-.1-diallylaminopropan durch Filtration ab, saugt ab, wäscht mit Petroläther und trocknet im Vakuum.

Beispiel 8

3-[α-(2,2»,3-Trimethoxy-5'-methyldiphenyl)-acetamido ]-2-hydroxy-1-morpholinopropan.

Unter Anwendung des in Beispiel 3, Stufe C, beschriebenen Verfahrens stellt man ausgehend von a-(2,2',3-Trimethoxy-5'-methyldiphenyl)-essigsäure, die man aus 2,2',3-Trimethoxy-5^f-methylbenzophenon (Royer, Bull. Soc. Chim. France 1971 f

1707) und 1-Morpholino-3-aminopropanol-2 hergestellt hat, 3-[α-(2,2',3-Trimethoxy-5'-methyldiphenyl)acetamido ]-2-hydroxy-1-morpholinopropan her. Die α-(2,2' ,3-Trimethoxy-5^I--methyl-

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diphenyl)-essigsäure erhält man ausgehend von 2,2',3~Trimethoxy-5^I-iaethylbenzophenon durch Einwirkung von Dimethylsulfoxoniun-methylid und anschließendes Umsetzen mit Bortrifluorid-ätherat. Den erhaltenen Diphenylacetaldehyd oxydiert man anschließend mit Silbercarbonat oder Silbersilikat zu der a-(2,2^!,3-Trimethoxy-5'-inethyldiphenyl)-essigsäure.

Beispiel 9

3-[α-(2-Methoxy-2'-methylthio-5'-methyldiphenyl)-acetamido J-2-hydroxy~1-morpholinopropan.

In gleicher Weise v/ie in Stufe C von Beispiel 3 beschrieben erhält man ausgehend von α-(2-Methoxy-2'-methylthio-5'-methyldiphenyl)-essigsäure und 1-Morpholino^-aminopropanol^ 3-[a-(2-Methoxy-2·-methylthio-5'-methyldiphenyl)-acetamido]-2-hydroxy-1-morpholinopropan. Die cc-(2-Methoxy-2'-methylthio-5'-methyldiphenyl)-essigsäure erhält man aus dem von Royer (Bull. Soc. Chim. France 1971, S.1707) beschriebenen 2-Methoxy-2^f -methyl thio-5' -methylbenzophenon.

Beispiel 10

3-[ct-(3' ,5^?-Dichlor-2,2^T ,4,6'-tetramethoxy-4' ,6-dimethylphenyl)-acetamido ]-2-hydroxy-1 -tert, -butylaminopropan.

Unter Anv/endung des in Stufe C von Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens gev/innt man aus der a-(3' ,5'-Dichlor-2,2',4,6¹-tetramethoxy-4·,6-dimethyldiphenyl)-essigsäure (erhalten aus 3',5'-Dichlor-2,2',4,6^f-tetramethoxy-4',6-dimethylbenzophenon, beschrieben von Afzal et coll. (J. Chem. Soc. (1969) (C) 1721)) und i-tert.-Butylamino-2-hydroxy-i-amino-

409839/1068

propan 3-[α-(3' ,5'-Dichlor-?-,?.' ,4,6'-tetra-

methoxy-4', 6- dime thy lplienyl)- ace tamido ]~2-hydr oxy-1-tert. butylaminopropan.

Beispiel 11

3- [α- (Bis~2,4-di-tert. -butyl-6-r.iethylphenyl) -acetamido ]~2-hydroxy-1-ß»methylphenyläthylaiainopropan.

Unter Anwendung des in Stufe C von Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhält man ausgehend von Bis-(2,4-di-tert.-butyl-6-methylphenyl)-essigsäure (beschrieben von O.S. Akkerman, Recueil Trav. Chim. Jays-Bas 89, 1018 (1967)) und 3-(ß-Methylphenyläthyl)-amino-1-amino-2-propanol 3-[a-Bis-(2,4-di-tert.-butyl-6-methylphenyl)-acetamido]-2-hydroxy-1-(ßme thy !phenyl äthylaiaino) -propan.

Beispiel 12_

Unter Einhaltung des in Stufe C von Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhält man ausgehend von Bis-(2,3,4-trimethyl-6-tert.-buty!phenyl)-essigsäure (beschrieben von 0.S.Akkerman (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 86, 1018 (1967)) und 3-(Triallylmethylamino)-1-amino-2-propanol 3-[α-(Bis-2,3,4-trimethyl-6-tert.-butylphenyl)-acetamido]-2-hydroxy-1-triallylmethylaminopropan.

Beispiel 13

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3, Stufe C, bereitet man ausgehend von Bis-(2,4-di~tert.-butyl~6-methyl-

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phenyl)-essigsäure und 3-(N-tert.-Butyl-N~benzylamino)-1-methylaraino-2-propanol 3~[N-Methyl-a-bis-(2,4-di-tert. butyl-6-methylphenyl)-acetamido]-2-hydroxy-1-[N-tert.-butyl-N-benzylamino]-propan_t

Beispiel 14

3- [cc-(2,6,2', 6 ·-Tetramethyldiphenylacetamido ]-2-acetoxy-1-tert.-butylaminopropan und dessen Methansulfonat.

Man löst 2 g 3-[a-(2,6,2' ,G'-Tetramethyldiphenylacetamido]-2-hydroxy-1-tert.-butylaminopropan unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers in 3 g Essigsäure. Dann gibt man nach und nach 0,5 ml Essigsäureanhydrid zu und bewahrt die homogene Lösung während 5 Std. bei Raumtemperatur auf. Dann gießt man das Reaktionsmedium in eine Mischung aus Eis und Wasser. Man neutralisiert die in dieser Weise erhaltene Suspension unter Rühren durch Zugabe von verdünntem Ammoniak. Dann extrahiert man dreimal mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridphasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie zur Trockene ein. Man erhält 2,1 g rohes 3- [cc-(2,6,2' ,e'-Tetramethyldiphenylacetamido]-2-acetoxy-1-tert.-butylaminopropan, das man in der minimalen Menge Äther löst, wonach man die Ätherlösung filtriert und zur Trockene eindampft. In dieser Weise erhält man 1,3 g des reinen Acetylderivats (protometriseher Titer 99 %). Ausbeute 59 %.

Man nimmt dann 1,2 g 3-[oc-(2,6,2',6'-Tetramethyldiphenylace tamido ]-2-ace to xy-1-tert.-butylaminopr op an in 10 ml Isopropanol auf. Man verdünnt die Lösung mit 10 ml Äther und gibt bis zum Erreichen eines sauren pH-Wertes (etwa 2,7 ml) Methansulfonsäure zu. Anschließend fügt man 40 ml

Äther zu, wobei man während 1 Std. rührt. Dann bringt man die Kristallisation in Gang, läßt die Mischung im Eisschrank stehen und trennt die iCristalle durch Absaugen ab. Man spült sie mit Äther und trocknet sie bis zur Gewichtskonstanz.

In dieser Weise erhält man 1,1 g 3-[α-(2,6,2»,6'-Tetramethyldiphenylacetamido)-]-2-acetoxy-1-tert.-butylarninopropan-methansulfonat, das zwischen 210 und 220⁰C schmilzt (unscharfer Schmelzpunkt).

In gleicher Weise erhält man, wenn man anstelle von Essigsäure Propionsäure, Buttersäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-anhydrid verwendet, das 2-Propionyloxy-, 2-Butyryloxy-, 2-Benzoyloxy- oder 2-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyloxy)-Derivat.

Beispiel 15

Untersuchung der pharmakologischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

a) Die Untersuchung der herzregulierenden Wirkung erfolgte an Gruppen von Hunden, die durch intravenöse Verabreichung von 30 mg/kg Pentobarbital betäubt worden waren. Es wurde das Elektrocardiogramm in der Ableitung D₂ aufgenommen. Anschließend injiziert man auf intravenösem Wege 0,05 mg Ouabain pro Kilogramm. Man wiederholt alle 15 Min. die Verabreichung einer neuen Dosierung von 0,010 mg/kg, bis eine Ventrikel-Tachycardie auftritt, die während mindestens 15 Min. stabil ist. Die mittlere Gesamtdosis, die zum Auftreten dieser Tachycardie erforderlich ist, beträgt im allgemeinen 0,070 mg/kg.

Die zu untersuchenden Verbindungen werden intravenös in

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verschiedenen Dosierungen^ die sich von 0,5 bis 2 mg/kg erstrecken, an die Hunde der verschiedenen Gruppen verabreicht. In dieser Weise kann man die Dosis des untersuchten Produktes feststellen, die eine definitive Rückkehr zu dem normalen Sinusrhythmus verursacht. Diese Dosis beträgt im allgemeinen 2 mg/kg. Bei gewissen Produkten beträgt sie sogar 0,5 mg/kg. Die Dauer der Wirkung schwankt mit den Produkten und den Dosierungen zwischen 15 Mn. und 2 Std. und mehr.

b) Die Bestimmung der antiarythmischen Wirkung erfolgt, nach-dein bei den Hunden ein Infarkt durch eine Ligatur der linken absteigenden Corona-Arterie hervorgerufen worden war. Nach Ablauf von 24 Std. zeigten die Hunde eine Ventrikel-Tachycardie. Man injizierte dann das erfindungsgemäße Produkt mit einer Dosis von 2 mg/kg. Es ließ sich während 2 Std. eine teilweise Rückkehr (70 % der Fälle) zu dem normalen Sinusrhythmus feststellen.

Bei der Verabreichung des erfindungsgemäßen Produktes 72 Std. nach der Corona-Ligatur war während 4 bis 5 Std. eine vollständige Wiederherstellung des Sinusrhythmus festzustellen.

Zu Vergleichszwecken wurde unter den gleichen Bedingungen Propranolol verabreicht. Zur Erzielung einer vollständigen Wiederherstellung des Sinusrhythmus ist hierfür eine Dosis von 10 rag/kg erforderlich. Demgegenüber ist bei diesem äußerst strengen Test Ajmalin praktisch inaktiv.

c) Bestimmung der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Produkte:

Die akute Toxizität wurde an Gruppen von Mäusen (Charles

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River) mit einem Gewicht zwischen 18 und 22 g "bestimmt. Die Verabreichung des zu untersuchenden Produktes auf intravenösem oder intraperitonealeni liege in wachsenden Dosierungen führte zu Krämpfen und in höheren Dosen zum Tod.

Die graphisch bestimmte mittlere Letaldosis erstreckt sich bei intravenöser Verabreichung zwischen 20 und 50 mg/kg.

d) Untersuchung der anti-aggregierenden Wirkung:

A. Bestimmung der Blutplättchen-Aggregation,

Das Verfahren besteht darin, photometrisch unter dauerndem Rühren mit einem Magnetrührer die Veränderung der optischen Dichte eines blutplättchenreichen citratbehandelten Plasmas, das etwa 300 000 Plättchen/mm^ enthält, in Gegenwart verschiedener aggregierender Mittel (ADP, Thrombin, Adrenalin) zu bestimmen. Das Plasma erhält man durch Zentrifugieren des mit Citrat behandelten Blutes, das man mit Hilfe eines Katheders aus der Bauchaorta von Ratten, durch Herzpunktion von Kaninchen oder aus der Kopfvene des Hundes entnommen hat. Das zu untersuchende Produkt wird während 5 Min. in dem blutplättchenreichen Plasma inkubiert. Die erhaltenen Ergebnisse werden in einem Koordinatensystem als Aggregationskurve aufgetra~ gen. Hierbei werden auf der Abszisse die Zeit in Minuten und auf der Ordinate die optischen Dichten aufgetragen.

Es wurde insbesondere 3~[ot-(2,6,2^I,6^f-Tetramethyldiphenylacetamido]-2-hydroxy-1-tert.-butylaminopropan, das im folgenden als untersuchtes Produkt bezeichnet wird, bewertet.

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B. Ergebnisse.

1, Jtattenplasma

Aggregation	durch ADP, 1^5x10"	⁹ M	M
Untersuchtes Produkt Dosis γ/ml *	Prozentsatz der Aggregations- Inhibierung	Prozentsatz der Inhibie rung der zweiten Welle
25	28	0
50	62	41
100	87	100
Aggregation	durch ADP, 2 χ 1Ο~⁸
Untersuchtes Produkt Dosis γ/ml	Prozentsatz der Aggregations- Inhibierung
5	0
10	1
15	53
25	53
50	85
100	80

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2. Kaninchenplasma

Aggregation durch ADP, 1,5 χ 10™" M

Untersuchtes Pro- Prozentsatz der dukt Aggregations-

Dosis γ/rnl . Inhibierung

25	25
50	26
75	76
100	81

Aggregation durch ADP, 1 χ 1O~⁸ M

Untersuchtes Pro- Prozentsatz der

dukt Aggregations-

Dosis γ/ml InhiMerung

25 0

50 18

75 84

100 79

150 49

500 100

Aggregation durch Thrombin

Untersuchtes Pro- Prozentsatz der dukt Aggregations-Do sis γ/ml InhiMerung

50 0

100 0

250 100

500 100

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3. Hundeplasma

Aggregation durch ADP, 5 χ ΊΟ Μ

Untersuchtes Pro- Prozentsatz der

dukt Aggregations-

Dosis γ/ml InhiMerung

10 20

25 18

50 32

55

100

4. Humanplasma

Aggregation durch Adrenalin 2

Untersuchtes Pro- Prozentsatz der

dukt Aggregations-

Dosis γ/ml Inhibierung

10 23

25 49

30 43

50 90

100 100

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ZUSAMMENFASSUNG

dl-3-[α-(2,6,2»,6'-Tetramethyldiphenyl)-acetamido]-2-hydroxy-1-tert.-butylaminopropan zeigt bei blutplättchenreichen Plasmas der fraglichen Tiere eine erhebliche antiaggregierende Wirkung. Eine Dosis in dem Plasma von 50 γ/ml führt bei der Ratte in der Mehrzahl der Fälle zu einer Inhibierung der durch ADP hervorgerufenen Aggregation von mehr als 50 %* Diese Ergebnisse liegen im Fall des Kaninchens und des Hundes etwas niedriger. Diese Inhibierung der durch ADP hervorgerufenen Blutplättchen-Aggregation um 50 % wird mit AKP, der Standardvergleichssubstanz bei einer Dosis von 150 γ/ml Plasma erreicht.

Das Produkt inhibiert auch die durch Thrombin und Adrenalin verursachte Blutplättchen-Aggregation oder -Zusammenballung.

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Claims

P A T. E N -T-A N S P .R- Ü C- H E i

1. Di- oder Tri-R-N-(1-aaino~2-hydroxypropyl)-acetaraide der allgemeinen Formel I ' .

R₂--..c - con ' y%

^ "ⁿ - CH- CHp - N

OR' ^R5

(I)

in der .

Ε. ein V/asserstof fatoin oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,

R2 und R^, die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen oder Arylgruppen,

Rg ein ¥asserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, . .

../Ra ein Wasserstoff atom, eine niedrigsolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine Benzylgruppe, -■ - .

.,R^ eine.niedrigmolekulare Alkylgruppe, /eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe, eine niedrigniolekulare Alkinylgruppe oder eine niedrigmolekulare Arylalkylgruppe oder

R₄ und Rc gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis

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7-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclic, der zusätzlich, ein anderes Heteroatom enthalten und/oder Alkylsubstituenten aufweisen kann .und

R¹ ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Säure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten.

2. Additionssalze der Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Säuren.

3. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R' ein Wasserstoffatom bedeutet.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel

in der X^ und X,, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylthiοgruppen,

X2 und Xrt die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen,

A und B, die gleichartig oder verschieden sein können,

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Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxy gruppen,

η und n¹ ganze Zahlen mit einem ¥ert von 0 bis 3 bedeuten und

R¹, R^, R₅ und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Salze dieser Verbindungen.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R' ein Wasserstoffatom bedeutet.

6. 3-[cc-(2,6,2^f ,e'-TetramethyldiphenylJ-acetamidoj^-hydroxy-1-tert.-butylaminopropan.

7. 3-[a-(2,6,2',6^f-Tetramethyldiphenyl)-acetamido]-2-acetoxy-1-tert.-butylaminopropan und dessen Methansulf onat.

8. 3-[α-(4,4'-Difluordiphenyl)-acetamido]-2-hydroxy-1-tert.-butylaminopropan.

9. 3-Trimethylacetamido-2-hydroxy-1-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propan.

10. 3-Trimethylacetamido-2-hydroxy-1-tert.-butylaminopropan.

11. (3-Dicyclopropylacetamido)-2-hydroxy-1-tert.-butylaminopropan.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diaminopropanol-2 der allgemeinen Formel IV

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W ■ ^; ■■■ = ■ :: · (IV),

OR« ^R5

%,_; R₅, ßg und R¹ die in Anspruch Λ angegebenen Bedeutungen, besitzen, mit eüner Di- oder Tri-R-essigsäure der allgemeinen Formel III

R₁

H (III)

in der R₁, R₂ und R, die in Anspruch 1' angegebenen Bedeutungen besitzen, oder einem funktionellen Derivat dieser Verbindung, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt

CON - CH₂CH - y CH₂N ^^R4 (I) Rp ■— OR' ^R3^ ^^R5 -C-
S

in der R¹, R₁, R₂, R,, ^ R₅ und R₆ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und diese Verbindung gejwünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt, oder durch Zugabe einer optisch aktiven Organischen Säure in die optischen Isomeren aufspaltet, oder ve-nn die Gruppe R¹ ein

Wasserstoffatom bedeutet, durch Einwirkung eines funktionellen Derivats einer organischen Säure mit 1 bis Kohlenstoffatomen acyliert.

13. Verfaliren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V

c- COM CH₂-CH-CH₂ MH R OR'

in der R₁, R₂, R,, R,- und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diaminopropanol-2 der allgemeinen Formel

₂HN - CH₂ CH - CH₂ NH OR'

in der R¹ und R₁- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Di- oder Tri-R-Essigsäure der allgemeinen Formel III

H₂-C- COOH (III)

^R3

oder einem funktionellen Derivat dieser Verbindung zu dem gewünschten Di- oder Tri-R-Acetamid umsetzt, und dieses gewünschtenfalls acyliert, wenn R ein Wasser-

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stoffatom bedeutet, oder in die optischen Isomeren aufspaltet oder in ein Salz überführt.

14. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Salz dieser Verbindung mit einer anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Säure als Wirkstoff neben einem pharmazeutisch inerten Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.

15. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die bukkale, parenterale, sublinguale oder rektale Verabreichung geeigneten Form vorliegen.

allgemeinen Formel VIII

in der A, B, X₁, X₂, X-*, X^, n^dnd η' die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß die Substituenten X₁, Χ^> X* und X^ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome dap^fcellen.

17. Verbindunge

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