[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE2714342C2 - Bis(acetylsalicylsäure)-thiaalkandiol-ester und therapeutische Zusammensetzung - Google Patents

Bis(acetylsalicylsäure)-thiaalkandiol-ester und therapeutische Zusammensetzung

Info

Publication number
DE2714342C2
DE2714342C2 DE2714342A DE2714342A DE2714342C2 DE 2714342 C2 DE2714342 C2 DE 2714342C2 DE 2714342 A DE2714342 A DE 2714342A DE 2714342 A DE2714342 A DE 2714342A DE 2714342 C2 DE2714342 C2 DE 2714342C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ester
therapeutic composition
thiaalkanediol
bis
acetylsalicylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2714342A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2714342A1 (de
Inventor
Louis Paris Lafon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cephalon France SAS
Original Assignee
Laboratoire L Lafon SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire L Lafon SA filed Critical Laboratoire L Lafon SA
Publication of DE2714342A1 publication Critical patent/DE2714342A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2714342C2 publication Critical patent/DE2714342C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

in der
15
η eine ganze Zahl zwischen 5 und 15 bedeutet und
A eine der Gruppen CH2CH,, CH(CH3)CH,, CH7CH(CH3), C(CH ,),CH,, CH7C(CH.,),, CH7CHOHCH,, CH(CH2OH)CH2CH2, CH2CH2CH, oder CH2CH(CH3)CH2 ist.
20 2. Llo-Di-io-acetylsalicyloyloxyV^^dithia-hexadecan.
3. !,lo-DHo-acetylsalicyloyloxyH.IS-dimethyK^M-dithia-hexadecan.
4. Therapeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehaltan mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Trägermaterial.
25
Die Erfindung betrifft Di-(hydroxyalkylthio)-alkan-ester der Salicylsäure und eine therapeutische Zusammensetzung, insbesondere für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, entsprechend den vor-30 anstehenden Patentansprüchen.
Bekanntlich wurden die Di-(hydroxyalkylthio)-alkane bereits als den Lipid- und Cholesterinspiegel senkende Mittel beschrieben, im besonderen in der GB-Patentschrift 13 07 227, der FR-Patentschrift 21 46 138 und der FS-Patentschrift 21 57 853.
Es wurde nun festgestellt, daß bestimmte Ester der Di-(hydroxyalkylthio)-alkane interessante therapeutische 35 Eigenschaften besitzen, speziell im kardiovaskulären Bereich.
Die erfidungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel:
O O
40 / S-C-O-A-S-(CHj)n-S-A-O-C-^ > (I)
η eine ganze Zahl zwischen 5 und 15 bedeutet und
50 A eine der Gruppen CH2CH2, CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3), C(CHj)2CH2, CH2C(CHj)2, CH2CHOHCH2, CH(CH2OH)CH2CH2, CH2CH2CH2 oder CH2CH(CH3)CH2 ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden. Die bei der Synthese eines Esters der Formel (I) bevorzugte Methode besteht darin, daß man Acetylsalicyloylchlorid mit 55 einem Polyol der Formel (II) umsetzt, und zwar in Gegenwart einer Base, insbesondere eines Amins, und unter stöchiometrischcn Bedingungen oder zusammen mit einem Überschuß an Acetylsalicyloylchlorid.
HO — A—S—(CH2)„ — S— A — OH (Π)
60 Von den Di-(hydroxyalkylthio)-alkanen der Formel (II), die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester verwendet werden können, sind im besonderen die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen zu nennen.
π 27 14 342 Schmelzpunkt
Tabelle I 10 70-710C
(CH2US-A-OH], 5 85°C
Bezeichnung 12 A 78°C
LL 1558 10 -CH2CH,- <50°C
LL 1089 8 -CH2CH2- 59°C
- 6 -CH2CH,- 47°C
CRL 40 055 9 -C(CHj)2CH,- 64°C
CRL 40 077 7 -CH2CH2- 500C
CRL 40 085 10 -CH2CH,- 47-48°C
CRL 40 116 10 -CH2CH,- 95°C
CRL 40 120 10 -CH2CH,- 73°C
CRi. 40 122 9 -CH(CH3)CH2- 200C
CRL 40 155 Π -CH2CHOHCH2- 73°C
CRL 40 176 -CH(CH2OH)CH2CH,-
CRL 40 193 -CH(CH3)CH,-
CRL 40 194 -CH2CH2-
Anmerkung: Die Schmelzpunkte wurden auf dem Kofler-Prürgerät bestimmt (Finsl).
Die in therapeutischer Hinsicht interessantesten Ester nach der Erfindung sind die Diacetylsalicylate aus LL 1558 [3,14-ditHs-l,16-hexadecandiol oder andere Nomenklatur: l,10-di-(2-hydroxyäthylthio)-decan] und CRL 40 122 ^,lS-dimethyW.M-dithia-l.lo-hexadecandiol].
Nach der Erfindung wird weiterhin eine therapeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die dadurch gekennzeichnet ist, da3 sie in Verbindung mit einem physiologisch annehmbaren Trägermaterial mindestens einen Ester der Formel (I) enthält. D.ese Zusammensetzung soll als lipidämie- und choiesterinämie-senkendes Mittel sowie als Antiagglutinations- und AntiarteriosklerosemiUel Verwendung finden.
Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung werden durch die folgenden Herstellungsbeispiele leichter verständlich.
Beispiel 1
1,1 o-DKo-acetylsalicyloyloxy)^, 14-dithia-hexadecan
[Andere Nomenklatur: l.lo-Q.M-Dithia-hexadecyO-dKo-acetylsalicylat)]
O O
Ii Il
C — O — CH2CH2S(CH2)H)SCH2CH2-O — C
Ο —C-CH3
Il ο
0-C-CH3
Il ο
In eine Suspension, bestehend aus 5,9 g (0,020 Mol) 3,14-Dithia-l,16-hexadecandioI (LL 1558) und 4,25 g (0,042 Mol) Triäthylamin in 50 ml Benzol, läßt man in einer Stunde eine Lösung von 8,5 g (0,042 Mol) Acetylsalicyloylchlorid in 50 ml Benzol einfließen. Dann wird 3 Stunden bei Umgebungstemperatur (15-25°C) gerührt und das Reaktionsmedium mit Diäthyläther verdünnt. Nach dem Auswaschen der organischen Phase mit Wasser, mit einer Kaliumcarbonatlösung, anschließender Trocknung und Verdampfung des Lösungsmittels erhält man 14 g eines leicht rosafarbenen klaren Öls. 8,7 g dieses Öls werden greinigt, indem man sie über eine Siliziumdioxidsäule laufen läßt und anschließend in einer Mischung von Cyclohexan-Diisopropyläther (50:50 v/v) eluiert, worauf man schließlich 3,1 g (39,5%) eines farblosen wasserunlöslichen Pulvers bekommt
Finst (ΚοΠβΓ): <40°C.
Beispiel 2
l,16-Di-(o-acetyIsalicyloyloxy)-2,15-dimetriyl-3,14-dithia-hexadecan
[Andere Nomenklatur: l,16-(2,I5-Dimethyl-3,14-dithia-hexadecyI)-di-(o-acetylsaIicylat)]
O CH3 CH3 O
<f >—C —O —CH2-CH-S(CHz)10S- CH-CH2O — C
^=T
O — C — CH3 O — C — CHj
Il Ii
ο ο
Es wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, wobei jedoch das 3,14-Dithia-l,16-hexadecandiol durch 2,15-Dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecandiol ersetzt wird. Man erhält l,16-Di-(o-acetyIsalicyioyloxy-)-2,15-dimethyl-3,14-dithia-hexadecan.
Die pharniakologischen Versuche am Tier und beim Menschen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Ester und insbesondere die Verbinungen aus Beispiel 1 und 2 Mittel sind, durch die einensits der Lipid- und Cho'esterinbiutspiege! gegenüber den Vergleichstieren bzw. -personen gesenkt wird und die andererseits Antiagglutinationseigenschaften in bezigauf die Blutplättchen sowie Antiarterioskleroseeigenschaften aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Ester werden bevorzugt oral verabreicht. Bei der vorzugsweisen Dosierung wird zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen kardiovaskuläre Erkrankungen eine Menge von 100-2000 mg Wirkstoff pro Tag mindestens eine Woche lang gegeben.
Die Verbindung aus Beispiel 1 wurde als Antiagglutinations- und Antiarteriosklerosemittel mit Erfolg beim Menschen angewandt, und zwar bei einer Gabe von 2 bis 4 Kapseln pro Tag bzw. Gelkapseln (entsprechend einer Dosierung von 500 mg Wirkstoff)
Ein bekanntes Mittel gegen Hyperlipidämie ist unter dem Namen Fenofibrat oder Procetofene bekannt und unter dem Warenzeichen »Lipanthyl« auf dem Markt. Diese Substanz ist im Beispiel 7 der FR-PS 21 57 853 beschrieben und unter der Codenummer 178 in Tabelle VII auf Seite 36 aufgeführt, wo angegeben ist, daß diese Substanz den Blutfettspiegel normalisiert, jedoch auch schwere Gegenanzeigen bekannt sind (z. B. Beeinträchtigung der Leberfunktion).
Die Substanz nach dem vorliegenden Beispiel 2 wurde Wistar-Ratten in Mengen von 10-50 mg pro kg Körpergewicht eingegeben, wobei diese Ratten eine tägliche Fettdiät erhielten, weiche nach einer Vorschrift des Etablissements U. A. R-, 7 Rue du Marechal Gallieni, Villemoisson, 91 Epinay-sur-Orge unter der Nr. 2.14 besteht aus 20% Kasein, 10% Glukose, 13,4% Stärke, 35% pflanzliche und tierische Fette, 5% Zellulose, 10% Mineralstoffe, 1 % Vitaminkomplexe und 4,8% Cholesterin und P. T. U. Die Substanz wurde den Ratten täglich einmal in einem Brotstück eingegeben. Die Wirksamkeit der verabreichten Substanz wurde nun als Verhältnis der hyperlipämisch gewordenen zu den nicht hyperlipämisch gewordenen Versuchstieren bei der behandelten und einer unbehandelten Versuchsgruppe definiert. Man beobachtete auch bei den hyperlipämischen Ratten eine Absenkung der Blutfettwerte um 34-64% und eine Absenkung der Cholesterinwerte um 41-68%.
In einer Veröffentlichung von D.Kritchevsky, Pharmakologie du fenofibrat in Nouv. Presse Med. (9) 44 (1980)
S. 3769-3773 wird über die medikamentöse Beeinflussung von Cholesterinwerten referiert.
Rauen mit einem DurchschKittsgewicht von 150 g und einer Fettdiät erhalten die nachstehend angegebenen Mengen von Fenofibrat und der Substanz nach Beispiel 2 der vorliegenden Anmeldung, wobei die Werte nach 24 Stunden gemessen werden.
Cholesterin (Gew.-%>
vorher nach
Behandlung
Beispiel 2
10 mg/kg 6,08 3,94
20 mg/kg 6,08 3,24
Fenofibrat
10 mg/kg 3,10 2,80
20 mg/kg 3,40 2,60
Es zeigt sich aiso, daß die relative Senkung des Cholcsterinspiegels bei Fuiofibrai geringer ist als bei der erllndungsgemüßen Verbindung.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. BisiacetylsalicylsäureHhiaaikandioI-ester der allgemeinen Formel
    O O
    I! Ii
    -C—O—A—S—(CH2)*—S—A—O —C
    ,0 O—C-CH3
DE2714342A 1976-04-02 1977-03-31 Bis(acetylsalicylsäure)-thiaalkandiol-ester und therapeutische Zusammensetzung Expired DE2714342C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB13488/76A GB1520602A (en) 1976-04-02 1976-04-02 Esters of bis-(hydroxyalkylthio)-alkanes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2714342A1 DE2714342A1 (de) 1977-10-06
DE2714342C2 true DE2714342C2 (de) 1986-07-03

Family

ID=10023877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2714342A Expired DE2714342C2 (de) 1976-04-02 1977-03-31 Bis(acetylsalicylsäure)-thiaalkandiol-ester und therapeutische Zusammensetzung

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4124706A (de)
BE (1) BE853142A (de)
DE (1) DE2714342C2 (de)
ES (1) ES457463A1 (de)
FR (1) FR2346327A1 (de)
GB (1) GB1520602A (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254020A (en) * 1979-11-16 1981-03-03 The Goodyear Tire & Rubber Company Synergistic antioxidant mixtures

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1063099A (en) * 1911-11-25 1913-05-27 Richard Wolffenstein Acidylsalicylic acid ester and process of making same.
GB1415295A (en) * 1971-10-14 1975-11-26 Orchimed Sa Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof
GB1307227A (en) * 1969-08-08 1973-02-14 Orsymonde Pharmaceutical compositions comprising dicarboxylic acids and their derivatives
GB1490983A (en) 1974-01-25 1977-11-09 Lafon Labor Bis((n-hydroxyalkyl)-aminoalkylthio)-alkanes and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GB1520602A (en) 1978-08-09
US4124706A (en) 1978-11-07
DE2714342A1 (de) 1977-10-06
BE853142A (fr) 1977-10-03
FR2346327A1 (fr) 1977-10-28
FR2346327B1 (de) 1978-11-17
ES457463A1 (es) 1978-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2532000A1 (de) Aliphatische carbonsaeureester von vitamin e und verfahren zu ihrer herstellung
EP0011237A1 (de) Polyäther-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3024855C2 (de)
DE69528291T2 (de) Nicht-beta oxidierbare fettsäureanaloge,deren verwendung als therapeutisch wirksame medikamente sowie deren herstellung
DE69431965T2 (de) Wirkstoff gegen fettsucht
DE2549783C3 (de) Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung
CH681891A5 (de)
DE2947624A1 (de) Beta, gamma -dihydropolyprenylalkohol und diesen enthaltendes blutdrucksenkendes arzneimittel
CH633182A5 (de) Heilmittel gegen hautlaesionen verschiedener genese.
DE69711633T2 (de) Stabile derivate von ubiquinol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische anwendung
DE2714342C2 (de) Bis(acetylsalicylsäure)-thiaalkandiol-ester und therapeutische Zusammensetzung
DE3875324T2 (de) Dl-5-((2-benzyl-3,4-dihydro-2h-benzopyran-6-yl)methyl)thiazolidin-2,4-dion als antiatherosklerosemittel.
DE2737525B2 (de) Verwendung von Tricycle- eckige Klammer auf 6,2,1,02, 7] - und ec-9-en-3-on in Riechstoffen
DE2260969A1 (de) Aethylendiaminoxyalkylester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
EP0005121B1 (de) Verfahren zum Stabilisieren von 4-Methyl-5-(2&#39;-chloraethyl)-thiazol
DE2038836C3 (de) Arzneimittel
DD216454A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer dihydropyridine
DE69114922T2 (de) Polysulfidverbindungen und Lipidperoxidierungsinhibitore, die diese Polysulfidverbindungen als aktive Zutaten enthalten.
DE2351292C3 (de) 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin und Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE1043587B (de) Verfahren zur Herstellung eines Appetitzueglers
CH652929A5 (de) Pharmazeutisches praeparat zur regulierung der konzentration an calcium im serum von menschen und warmbluetigen tieren und peroxylactone.
DE2161588B2 (de) Mittel zur behandlung von hyperlipoproteinaemien
DE2244885A1 (de) Serumlipidkonzentration-erniedrigende verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DD202028A5 (de) Verfahren zur herstellung von 17,18-dehydroapovincamino-3&#39;,4&#39;,5&#39;-trimethoxybenzoat
DE1936723A1 (de) Alkaloidsalze der Chinarinde und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee