DE2244885A1

DE2244885A1 - Serumlipidkonzentration-erniedrigende verbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2244885A1
Application number: DE2244885A
Authority: DE
Inventors: Ulf Goeran Bondesson; Lars Anders F Carlson; Christina Hedbom; Harry O Magnusson; Nils Erik Stjernstroem
Original assignee: Astra Lakemedel AB
Current assignee: Astra Lakemedel AB
Priority date: 1971-09-23
Filing date: 1972-09-13
Publication date: 1973-04-26
Also published as: NL7212533A; AT316538B; FR2154562A1; ZA726499B; BE789072A; SU474143A3; US3846445A; AU4681872A; JPS4839471A; SE367626B

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath _D - β2 Wiesbaden 7. sept, 1972 Dr. Dieter Weber Hostf,*i327 ii/ep Gustrv-Freytts-StraBij» Dipl.-Phys. Klaus Seiffert · «mpmmu/»» Telegraramadressei WILLPATENT

PATENTANWÄLTE

AA 3O71

Astra Läkemedel Aktiebolag Södertälje/Schweden

Serumlipidkonzentration-ernledrigende Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Priorität; v. 23.September 1971 in Schweden Anm.No.: 12 075/71

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften sowie die therapeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, Auch betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, und ein Verfahren zur Behandlung bestimmter Krankheiten durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach der Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

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Im Hinblick auf die sich ansammelnden Beobachtungen, die anzeigen, daß eine übermäßige Serumlipidkonzentration in Wechselwirkung mit grundlegenden pathogenetischen Mechanik- * men und Symptomen verschiedener Krankheiten, wie Gefäßkrankheiten, Diabetis mellitus und HyperthyreoidIsmus (Überfunktion der Schilddrüse) steht, ist die Verminderung der Serumlipidkonzentration während der Behandlung solcher Krankheiten wichtig.

Eine Verbindung, die für die Behandlung von Hyperlipämie verwendet wird, ist Äthyl-o((p-chlorphenoxy)-isobutyrat,^Ndas auch als Atromidin^ bezeichnet wird. Diese' Verbindung besitzt jedoch den Nachteil, daß sie nur eine kleinere Senkung der Cholesterinkonzentration gibt. Pharmazeutische Präparate mit der Fähigkeit, den Cholesterinspiegel zu senken, sind bekannt, doch wegen der möglichen Komplikationen bei der gleichzeitigen Verabreichung zwei unterschiedlicher Mittel ist von großem Vorteil, eine Verbindung zu verwenden, die in der Lage ist, sowohl die Cholesterinkonzentration wie auch die Triglyceridkonzentration zu vermindern.

Nach der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹ 0 O-c-C-0-R⁵ .1

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und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, wobei in dieser Formel X den zweibindigen Rest -0- oder -NH- bedeutet, R° H, F, Cl, Br oder OCH₃ bedeutet, R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R und die die Reste R , R und R enthaltende Seitenkette an den gleichen Benzolring oder an verschiedene Benzolringe gebunden sein können, für eine kombinierte Verminderung sowohl der Cholesterinkonzentration als auch der Triglyceridkonzentration verwendet werden können. Biologische Testergebnisse zeigen außerdem, daß diese Verbindungen eine sehr niedrige Toxizität besitzen. Einige der Verbindungen nach der Erfindung können als optische Isomere vorliegen, und deren optische Formen sind ein weiterer Aspekt der Erfindung. In der obigen Formel I ist X vorzugsweise -0-, R° vorzugsweise H, R und R sind vorzugsweise Methylgruppen und R ist vorzugsweise H oder eine Äthylgruppe. Die bevorzugte Verbindung nach der Erfindung ist Äthyl-2-(4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat.

Die Art und Weise, in der die Position von R° und der Seiten-

12 "?
kette, die die Reste R , R und R enthält, in der obigen Formel I angegeben ist, soll zeigen, daß diese beiden Gruppen am gleichen Benzolring oder an verschiedenen Benzolringen stehen können und daß sie an jede der acht möglichen Positionen der beiden Benzolringe gebunden sein können.

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Vorausgesetzt, daß der Rest X in der Formel I -0- bedeutet/ ist die Nummerierung des Ringsystems folgende:

II

doch wenn andererseits X die Gruppe -NH- bedeutet, ist die Nummerierung folgende:

8.

was_aberücksichtigt werden sollte, wenn man die Nomenklatur der hier beschriebenen Verbindungen aufstellt.

Die bevorzugte Position der Seitenkette, die die Reste R , R² und R³ in der Formel I enthält, ist die Position Nr.4
oder 6, wenn X -0- ist.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie

a) durch Umsetzung einer Verbindung der■allgemeinen Formel

: iv

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worin R und X die obige Bedeutung haben, wobei R und die Hydroxylgruppe am gleichen Benzolring oder an unterschiedlichen Benzolringen stehen, mit einer Verbindung

der allgemeinen Formel

R¹ Cl ·

HO-C-C-Cl ν

I₂I
. .IT Cl

12
worin R und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels, wie KOH/ NaOH, NaH oder NaOC₂H₅, vorzugsweise KOH, wonach das so erhaltene neue Zwischenprodukt der allgemeinenFormel

0 - C - C - Cl

durch weitere Hydrolyse in eine Säure der allgemeinen

Formel _?

R¹ 0

R? · 0 - C - C - OH

^"^U ■ ..· · VII

umgewandelt wird, die nach an sich bekannten Methoden ggf. in einen Alkylester überführt wird, oder

bj^ Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

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IV

worin R° und X die obige Bedeutung haben und R° und die Hydroxylgruppe am gleichen Benzolring oder an verschiedenen Benzolringen stehen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ 0 "
Y-C-C-O-R⁵

VIII

1 2 worin Y Cl, Br oder I bedeutet, R und R die obige Bedeutung haben und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels, wie KOH, NaOH, NaH oder NaOC₂Hc, vorzugsweise NaOC₃H₅, und ggf. anschließende Umwandlung des so erhaltenen Alkylesters nach an sich bekannten Methoden in die entsprechende Säure.

Die Umsetzungen nach a) oder b) werden vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln durchgeführt, wie in Äthanol, Aceton oder dergleichen.

Das nach a) oder b) erhaltene Produkt kann in den Fällen,

1 2
wo R und R verschieden sind, ggf. nach an sich bekannten

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■ - 7 -

Methoden in seine optischen Antipoden aufgetrennt und/oder nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung mit einer entsprechenden Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden.

Es sollte beachtet werden, daß alle Verbindungen der obigen Formel I, worin R eine Alky!gruppe mit Γ bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, schnell durch die Esterasen im Körper zu den entsprechenden Säuren und Alkoholen abgebaut

Folglich sind die Säuren der obigen Formel I mit R - Wasserstoff die Hauptform der Verbindungen der Formel I, die kurz nach der Verabreichung im Körper vorliegt. Die Verbindungen der Formel I mit R = Wasserstoff sind tatsächlich verantwortlich für die therapeutische Wirkung, und alle Ester der Säuren der Formel I mit R = Wasserstoff, die wirksam von Esterasen im Körper angegriffen werden können, werden zu den therapeutisch aktiven Säuren entestert,, Das bedeutet, daß die Erfindung nicht darauf beschränkt ist, gerade nur jene Ester der Formel I mit R = eine Alky!gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einzuschließen. Als Regel läßt sich sagen, daß die meisten anderen Ester, die von einem erwünschten physiologisch unschädlichen einwertigen, zweiwertigen oder mehrwertigen Alkohol und einer Säure der Formel I mit

3
R = Wasserstoff gebildet sind, ebenfalls wirksam im Körper zu der therapeutisch aktiven Säure entestert werden, und alle solche Ester bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.

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In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral oder durch Injektion In der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das den aktiven Bestandteil in der Form der ursprünglichen Verbindung oder ggf. in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt, der ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine verdauliche Kapsel sein kann, und solche Präparate bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Gewöhnlich umfaßt die aktive Substanz zwischen 0,1 und 95 Gew.-% des Präparates, wie beispielsweise 0,5 bis 20 Gew.-% bei Präparaten für die Injektion und 0,1 bis 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung.

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, kann der aktive Bestandteil mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Laminarienpulver oder Zitruspulpepulver, einem Cellulosederivat oder Gelatine, vermischt werden und außerdem Schmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder ein Carbowachs^ oder andere Polyäthylengly colwachse enthalten und unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen über-

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zogen werden, die Gummi arabicum, Talcum und/oder Titandioxid enthalten, oder sie können stattdessen mit einem in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder in Gemischen organischer Lösungsmittel gelöstem Lack überzogen werden. Farbstoffe können zu diesen überzügen zugesetzt werden, wie beispielsweise, um zwischen unterschiedlichen Gehalten der aktiven Substanz zu unterscheiden. Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Gycerin bestehen, oder ähnlicher geschlossener Kapseln, .. -..„-.,. „ _ vermischt

werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz mit festen, pulverförmigen Trägern, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (beispielsweise Kartoffelstärke, Malsstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine und außerdem Magnesiumstearat oder Stearinsäure enthalten.

Flüssige Präparate für orale Anwendung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,1 bis 20 Gew,-% aktive Substanz, Zucker und ein Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin, Propylenglycol und ggf. Aroma, Saccharin und/ oder Carboxymethylcellulose als Dispergiermittel, enthalten.

Für parenterale Verabreichung durch Injektion können Präparate eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen pharma-

- Io 309817/117 9

- Io -

zeutisch verträglichen Salzes der aktiven Säuren nach der Erfindung, erwünschtenfalls in einer Konzentration von 0,5 bis 10 %, und außerdem ggf. ein Stabilisierungsmittel und/ oder Puffersubstanzen in wässriger Lösung umfassen. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Ampullen eingeschlossen werden. '

Die angewendete Dosierung hängt von den individuellen Erfordernissen ab, doch kann die Verabreichung von etwa Ig der aktiven Substanz dreimal täglich als therapeutische Behandlung von Hyperlipämie empfohlen werden.

Beispiel 1

Herstellung von 2-(1-Dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionsäure

Eine Lösung von 7,1 g l,l,l-Trichlor-2-methyl-2-propanol_# hergestellt gemäß A.G.Fishburn und H.B.Watson, J.Am.Pharm. Ass. 23 (1939), Seite 491, in 100 ml trockenem Aceton wurde unter Rühren zu 7,0 g 1-Hydroxydibenzofuran, hergestellt nach N.E.Stjernström, Acta, Chem.Scand 16 (1962), Seite 553, zugesetzt und mit 8,6 g Kaliumhydroxid während einer Stunde vermischt. Bevor die Zugabe begonnen wurde, wurde das Gemisch auf etwa 5 C gekühlt, und während der Zugabe ließ man es sich bis auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und sodann 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Extraktion der Xther-

- 11 309817/1179

lösung mit Natriumbicarbonatlösung, Ansäuern mit Salzsäure und Extraktion der wässrigen Phase mit Äther ergab 7,4 g (72 %) kristallines Produkt., Umkristalllsation aus wässrigem Äthanol und Behandlung mit Tierkohle ergab ein weißes Produkt, F.138 bis 140°C. Die Struktur wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt.

Äquivalentgewicht: Gefunden 277, berechnet für ^cig^Hr4°4^: 270,3.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise hergestellt und ergaben 80 bis 90 %-ige Ausbeuten der Rohprodukte. Die Strukturen wurden durch IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt, und die Schmelzpunkte wurden nach der Umkristallisation aus wässrigem Äthanol und der Behandlung mit Tierkohle bestimmt.

2-(2-Dibenzofuranyloxy)-2-methy!propionsäure

aus 2-Hydroxydibenzofuran der Firma Fluka AG., F.113,5 bis 115,O⁰C.

Analyse: Gef.: C 70,9; H 5,36; O₁ 23,6 %. Berechnet für C₁₆H₁₄O₄ : C 71,10; H 5,22; 0 23,68 %.

2-(3-Dibenzofuranyloxy)-2-methy!propionsäure

aus 3-Hydroxydibenzofuran, hergestellt nach H.Erdtmann, F.Haglid und N.E.Stjernström, Acta Chem.Scand. 15 (1961),

- 12 -

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" ¹² ' 22U885

Seite 1761, F. 104,0 bis 106,5⁰C.

Äquivalentgewicht: Gefunden 276,8; Berechnet für ^ci6^H14°4 ^! 270,3.

2-(4-Dibenzofuranyloxy)-2-methy!propionsäure

aus 4-Hydroxydibenzofuran, hergestellt nach H.Gilman, L.C.Cheney und H.B.Willis, J.Am. Chem.Soc. 61 (1939) , Seite 951, F.125,0 bis 127,0°C.

Analyse: Gefunden C 70,6; H 5,27; 0 23,9 %. Berechnet für C₁₆H₁₄O₄ : C 71,10; H 5,22; 0 23,68 %.

2-(2-Carbazolyloxy)-2-methy!propionsäure aus 2-Hydroxycarbazol, hergestellt nach H.Erdtman,

F.Haglid und N.E.Stjernström, Acta Chem. Scand. 15 (1961),

Seite 1761. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 60 %,

F.190 bis 191°C

Xquivalentgewicht: Gefunden 271. Berechnet für C₁₆H₁₅NO₃: 269,3.

Beispiel 2

Herstellung von Äthyl-2-(1-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat

2-(1-Dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionsäure (6,7 g) wurde in 250 ml Äthanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war,

- 13 -

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unter Rückfluß 4 StundenbehändeIt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden die resultierenden 6,6 g dunklen Öls destilliert und ergaben 5,4 g (72%) eines leicht gelben Öles, Kp 156 - 158°C/O,O6.mm Hg, P. 74 - 77°C.

Analyse: Gefunden C 72,4; H 6,18; O 21,3%. Berechnet für C₁₈H₁₈O₄: C 72,47; H 6,08; 0 21,45%.

In analoger Weise wurden die folgenden Ester hergestellt: Äthyl-2-(2-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat

Ausbeute: 60%. 168 - 174°C/O,1 mm Hg.

Analyse: Gefunden C 72,36; H 6,16; 0 21,35%. Berechnet für

C₁₀H₁₀O.: C 72,47; H 6,08; 0 21,45%. Io Io 4

Äthyl-2-(3-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat

Ausbeute: 80%. B P 183 - 185°C/O,1 mm Ug, m ρ 45,0 - 46,0°C. Analyse: Gefunden C 72,4; II 5,97; 0 21,5%. Berechnet für C₁₈H₁₈O₄: C 72,47; H 6,08; 0 21,45%.

Mthyl-2- (4-dlbe,nzofuranyloxy) -2-methylproplonat

Ausbeute: 80% B ρ 150 - 155°C/O,02 mm Hg, m ρ 62 - 63°C. Analyse: Gefunden C 72,03; H 5,92; 0 22,10%. Berechnet für C₁₈H₁₃O₄: C 72,47; H 6,08; 0 21,45%.

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Äthyl-2-(2-carbazolyloxy)-2-methylpropionat

Nach Rückflußkochen von 2-(2-Carbazolyloxy)-2-methylpropionsäure in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol wurde das Äthanol verdampft und der Rückstand mit gesHttiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Äther wurde getrocknet und verdampft und ergab ein gelbes kristallines Produkt (84%). Wiederholte Umkristallisationen aus w.'issrigem Methanol und aus Benzol ergaben ein weißes Produkt, F. 121 - 123°C.

Analyse: Gefunden C 79,9; H 6,55; N 4,77; 0 16,1%. Berechnet für C._nH_1QNO-,: C 72,71; H 6,44; N 4,71; 0 16,14%.

Beispiel 3

Herstellung von 2-(6-Methoxy-4-dibenzofuranyloxy)-2-methyl-

propionsäure und deren Äthylester

a) 4-Hydroxydibenzofuran wurde mit Dimethylsulfat nach H. GiI-man und R.V. Young, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), Seite 1121, methyliert und ergab 4-Methoxydibenzofuran, F. 48,5 - 49°C.

b) Eine Lösung von 0,35 Mol n-Butyllithium in Hexan (160 ml) und Tetramethyläthylendiamin (TMEDA) (75 ml, 0,50 Mol) wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von 4-Methoxydibenzofuran (60, 2 g, 0,30 Mol) in 1.000 ml trockenem Diethylether zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde zwischen -2 und +2⁰C gehalten. Nach 20 Stunden wurden das Reaktionsge-

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misch und 0,45 Mol n-Butylmagnesiumbromid in Diäthylähter zu einer mit Sauerstoff gesättigten, gerührten DiMthylatherlösung zugesetzt, die mit Hilfe eines Trockeneis-A'thanolbades gekühlt wurde. Sauerstoff wurde über Nacht durch die gerührte Lösung geperlt. Das Kühlen wurde während der ersten fünf Stunden beibehalten* Nach der Hydrolyse wurden die beiden isomeren Phenole gemäß H· Gilman, L.C. Cheney und H.L. Willis, J. Am. Chem. Soc. 61 (1939), Seite 951, getrennt, woran sich eine weitere chromatographische Reinigung anschloss. Ausbeute an 4-Hydroxy-6-methoxydibenzofuran: 17,5% (11,2 g), F. 107 1O8,5°C (in der Literatur 111 - 112°C). Die Struktur wurde durch IR-und NMR-Spektroskopie bestätigt.

c) 2-(6-Methoxy-4-dibenzofuranyloxy)-2-methy!propionsäure wurde aus 4-Hydroxy-6-methoxydibenzofuran analog der Methode des Beispiels 1 hergestellt. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 88,5%. F. 162,5 - 165,5°C. Analyses Gefunden: C 68,1; H 5,4; 0 26,4%. Berechnet für C₁₇H₁₆O₅: C 67,99; H 5,37; 0 26,65%,

d) Äthyl-2-(6-methoxy4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat wurde aus 2-(6-Methoxy-4-dibenzofuranyloxy)-2-methy!propionsäure analog zu der Methode des Beispiels 2 hergestellt. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 62%, F. 76 - 77°C. Analyse:

Gefunden: C 69,69; II 6,21; 0 23,93%. Berechnet für C H₀-O₁-:

₁₉ 20 b

C 69,50; H 6,14; 0 24,36%.

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Beispiel 4

Herstellung von 2-(l-Chlor-4~dibenzofuranyloxy)-2-methylpro-

plonsäure und deren Äthylester

a) 4-Hydroxydibenzofuran wurde in Chloroform mit Sulfurylchlorid, hauptsächlich nach H. Gilman und D.L. Esmay, J.Am. Chem. Soc. 76 (1954), Seite 5.787, chloriert. Die Rückflußdauer betrug 24 Stunden statt 1,5 Stunden. Wiederholte Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff ergab weiße Nadeln, F. 150 - 151°C (in der Literatur 154 - 155°C) in 22,8%-iger Ausbeute. Die Struktur wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt.

b) 2-(l-Chlor-4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionsMure wurde aus l-Chlor-4-hydroxydibenzofuran in Analogie zu der in Beispiel 1 besc-hriebenen Methode hergestellt. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 97,5%. Umkristallisation aus Ligroin ergab ein schwach gelbes Produkt, F. 106 - 107⁰C. Die Struktur wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt..

c) A'thyl-2- (l-chlor-4-dibenzofuranyloxy) -2-methylpropionat wurde aus 2-(l-Chlor-4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionsäure analog zu der Methode des Beispiels 2 hergestellt. 97% Ausbeute an Rohprodukt wurden erhalten. Umkristallisatbn aus wässrigem Methanol ergab weiße Kristalle mit F. 56,5 57,5°C. Die Struktur wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt.

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Andere monohalogenierte Verbindungen nach dem Erfindungsgedanken können analog nach der in Beispiel 4 beschriebenen Methode unter Verwendung der entsprechenden monohalogenierten Hydroxydibenzofurane oder Hydroxycarbazole als Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Methoden zur Herstellung verschiedener monochlorierter und monobromierter Hydroxydibenzofurane sind von K. Oita, R.G. Johnson und H. Gilman in J. Örg. Chem. 20 (1955), Seite 657, H. Gilman und P. R. van Ess, J. Am. Chem. Soc. 61 (1939) , Seite 1365 und K. Schimmelschmidt, Ann. 566 (1950), Seiten 184 - 206, beschrieben.

Beispiel 5 Herstellung von Äthyl-4-dlbenzofuranyloxyacetat

Metallisches Natrium (0,58 g, 0,025 Mol) wurde zu 200 ml supertrockenem Äthanol zuges-etzt. Wenn die Reaktion aufgehört hatte, wurden 4,6 g (0,025 Mol)4-Hydroxydibenzofuran und 5,0 g (0,03 Mol) Äthylbromacetat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und der zurückbleibende Feststoff in 150 ml Wasser und 150 ml Äther aufgelöst. Die Ätherschicht wurde mit verdünnter Natronlauge extrahiert und dann getrocknet (Mg SO₄). Man erhielt so 3,3 g Rohprodukt. Destillation bei 1,0 mm Hg ergab 2,65 g (39%) eines farblosen Öls, Kp. 238 - 241°c. Das öl kristallisierte beim Kühlen, F. 50,0 bis 51,5°C. Die Struktur wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt.

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Beispiel 6

Herstellung von Äthyl-2-(4-dlbenzofuranyloxy)-oropionat

Diese Verbindung wurde aus 4-Hydroxydibenzofuran und Äthyl-2-brompropionat analog der Methode des Beispiels 5 hergestellt. Das Produkt war ein farbloses öl f43%ige Ausbeute), Kp. 170 - 173°C/O,2 mm Hg. Es kristallisierte beim Kühlen,
F. 38,5 bis 40⁰C. Die Struktur wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie bestätigt.

Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen nach der Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können, wobei in den Beispielen als aktive Substanz beispielhalber die bevorzugte Verbindung verwendet wird.

Beispiel 7 Herstellung weicher Gelatinekapseln

500 g Äthyl-2-(4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat wurden mit 500 g Maisöl vermischt, wonach das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, wobei jede Kapsel 100 mg des
Gemisches (d. h. 50 mg aktive Substanz) enthielt.

Beispiel 8 Herstellung weicher Gelatinekapseln

500 g Äthyl-2-(4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat wurden

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mit 750 g Erdnußöl vermischt, wonach das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, von denen jede 125 mg des Gemisches, (d. h. 50 mg aktive Substanz) enthielt.

Beispiel 9 Herstellung von Tabletten

5 kg Äthyl-2-(4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat wurden mit 2 kg Silidumdioscid der Handelsbezeichnung Aerosil vermischt, wonach 4,5 kg Kartoffelstärke und 5 kg Lactose eingemischt wurden und das Gemisch mit einer Stärkepaste angefeuchtet wurde, die aus 0,5 kg Kartoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt worden war. Danach wurde das Gemisch durch ein Sieb granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, worauf 0,2 kg Magnesiumstearat eingemischt wurden. Schließlich wurde das Gemisch zu Tabletten verpreßt, von denen jede 172 mg wog.

Beispiel 10 Herstellung einer Emulsion

100 g Äthyl-2-(4-dibenzofuranlyoxy)-2-methylpropionat wurden in 2.500 g Erdnußöl gelöst. Aus der so erhaltenen Lösung, 90 g Gummi arabicum^ Aromastoff und Farbstoff (q s) sowie 2.500 g Wasser wurde eine Emulsion bereitet.

Beispiel 11 Herstellung eines Sirups

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100 g A'thyl-2-(4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat wurden in 300 g 95%igem Äthanol aufgelöst, worauf 300 g Glycerin, Aromastoff und Farbstoff {q s) sowie 1.000 ml Wasser zugemischt wurden. Auf diese Weise erhielt man einen Sirup.

Beispiel 12

liililung einer Lösung

100 g A"thyl-2-(4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat wurden in 2.000 g PolyoxySthylensorbitanmonooleat aufgelöst, worauf Aromastoff und Farbstoff (q s) sowie Wasser auf 5.000 ml zugemlscht wurden. Man erhielt so eine Tropflösung.

Beispiel .13

Ιλ^{π 1}Ii?iüriλViIiLYJ-?1^] H*--ausotabletten

IQO <j )Uliyl-2- (4-dibonzofuranyloxy) -2-metliylpropionat, IAO g foin 7.erteilta Zitronensäure, 110g fein zerteiltes Natrjum-Jjydrognncarbonat, 3,5 g Magnesiumstearat und Aromastoff (q fi) wurden miteinander vermischt, und das Geminch wurde zu Tabletten verpreßt., von denen jede 100 mg aktive Substanz enthielt.

Beispiel 14

Herstellung einer Tropflösung

100 g A'thyl-2- (4-dibenzofuranyloxy) -2-methylpropionat wurden mit 300 g Äthanol vermischt, wonach 300 g Glycerin, Wasser auf 1000 ml, Aromastoff und Farbstoff (q s) sowie eine 0,1 η Na-

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tronXauge (bis pH 4,5 bis 5,5) unter Rühren zugesetzt wurden. Auf diese Weise erhielt man eine Tropflösung.

Beispiel 15 Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe

200 g Äthyl-2-(4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat wurden zusammen mit 50 g Stearinsäure und 50 g Carnauba-Wachs verschmolzen. Das so erhaltene Gemisch wurde gekühlt und auf eine Teilchengröße von höchstens 1 mm (Durchmesser) vermählen. Die so erhaltene Masse wurde mit· 5 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt, von denen jede 305 mg wog. Jede so erhaltene Tablette enthielt 200 mg aktive Substanz. .

Biologische Tests A. Toxizltät

Die akute Toxizität der Verbindung Äthyl-2-(4-dibenzofuranyloxy) -2-methyl-propionat wurde bestimmt. Bei Mäusen betrug LD₅₀ nach intravenöser Verabreichung zwischen 0,5 und 1,0 g/ kg.

B. Wirkung auf den Cholesterinspiegel und den Triglyceridspie-

gel im Mäuseplasma .

Männliche Mäuse des Stammes NMRI mit Körpergewichten von 20 -

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22 g wurden mit gemahlenem Mäusefutter, das mit Testsubstanzen (0,3 % Gewicht/Gewicht) angereichert war, 6 Tage gefüttert. 12 Mäuse bildeten eine Gruppe und waren im gleichen Käfig untergebracht. Eine Gruppe diente als Kontrolle. Am Ende des Experiments wurden die Mäuse geköpft, und Blut von 3 Mäusen wurde für die Bestimmung des Cholesterins und der Triglyceride zusammengenommen.

Analyse der Plasmaliplde

Das gesamte Cholesterin und die gesamten Triglyceride wurden nach Methoden der Technicon for Autoanalyzer, beschrieben in Technicon Laboratory Method File No. 24a bzw. No. 78 bestimmt.

Die Mäuse wurden mit handelsüblichem Mäusefutter gefüttert, das von der Astra-Ewos, Södertälje, Schweden, vertrieben wird. Die Kontrollgruppe erhielt Mäusefutter ohne Zusatz aktiver Verbindungen.
Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt, worin die angegebenen Nummern in Spalte 1 folgende Verbindungen bedeuten:

309 8 17/1179

1 Äthyl-2-(1-dibenzofuranyloxy)-2-miethylpropionat

2 Äthyl-2-(2-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat

3 Äthyl*-2- (3-dibenzofuranyloxy) -2-methylpropionat

4 Äthyl-2-(4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat

5 Äthyl-2-(2-carbazolyloxy)-2-methylpropionat

6 Äthyl-2-(6-methoxy-4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat

Atromidin^-' ist eine Verbindung der Formel

0 -"C- C - 0 - C₀H

die klinisch als die Serumlipidkonzentration vermindernde Verbindung verwendet wird.

Alle Verbindungen vermindern den Triglyceridspiegel im Plasma, und'die Verbindungen 3, 4 und 6 vermindern auch den Chole-

sterinspiegel.

Die Cholesterin- und Triglyceridv/erte in den Kontrollgruppen variieren zwischen 143 und 16 9 mg/100 ml bzw. zwischen 1,11 und 1,88 ,uMol/ml. Diese Fluktuationen beruhen hauptsächlich auf saisonbedingten Variationen.

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Die Futteraufnähme wurde Indirekt durch Beobachtung der Veränderung des Körpergewichtes während des Experiments gemessen. Es konnte kein Unterschied zwischen den Testgruppen und der Kontrollgruppe beobachtet werden.

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Tabelle I

Gesamter Cholesterlnspiegei Und TrigIyceridspiegel im Plasma nach Verabreichung

von Testsubstanζ

	⁽	Verbin dung Nr.	Cholesterin insgesamt	KontxOll- gruppe mg/10O ml Plasma	T/K in	Triglyceride _	Kontroll gruppe mg/100 ml Plasma	-	Mittlerer Gewichtsge winn (g) je Tier nach 6 Tagen Testgruppe Kontrollgrup	ro ro	>pe	I to
£*>	1 • 2	Testgrup pe iftg/lOÖ ml Plasma	148 +6 143 +3	100 106	Testgrup pe mg/100 ml Plasma	1,88* O,08 1,48* 0,10	T/K in	3 1	3 2	Ul I
(JCf Cb _i	3 4	147 +3E 152+ 7	169 +3 161* 3	95 78	1,770,27 0,960,11	1,41* 0,06 1,11* 0,18	94 65	0 1	3
a	5	160+ 5 125+ 6	143* 3	100	0,770,22 0,780,11	1,48* 0,10	56 7O	3	2
to	6	144+ 5	167+ 6	69	1,20*0,19	1,36* 0,06	81	-2	3
	Atrogd-*	116+ 3	163	106	0,75*0,05	1,34	55	2
	Mittel von iö Tests)	173			0,63		47

00 CTJ

C. Wirkung auf den Choiesterinspiegel und Triglyceridspiegel In Rattenplasma . ;

Männliche Ratten des Stammes Sprague-Dawley mit einem Gesamtcholesterinspiegel von mehr als 180 mg je 100 al Plasma wurden verwendet. Jede Gruppe bestand aus 6 Ratten. Die Ratten wurden 6 Tage mit einer Diät gefüttert, die durch die Testsubstanz, 0,1% Gewicht/Gewicht, ergänzt war. Blutproben wurden unmittelbar vor Beginn des Experiments und nach 6 Tagen abgenommen. Die Proben wurden nach der morbitalen Augentechnik abgenommen, d, h. aus dem Augenvenenkomplex ohne Tötung der Tiere. Die einzelnen Ratten konnten so als ihre eigenen Kontrolltiere, dienen.

Die Ratten wurden mit einem handelsüblichen Rattenfutter gefüttert, das von der Astra-Ewos, Södertalje,Schweden, Vertrieben wird, und das gemahlen und durch die Testsubstanzen ergänzt war. ' ·

Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in Tabelle IZ zusammengestellt·

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Tabelle II

22ΛΑ885

Gesamtcholesterinspiegel und Triglyceridspiegel im"Plasma ,nach Verabreichung der Testsubstanz

Verbindung Gesamtcholesterin Triglyceride in I der Nr. in % der_a Anf angswer- .Anfangswerte (Tag 0) te (Tag 0) _ _

■ 4 81 ί 2 61-5

Atromidin® 92 - 3 76 - 4

Bewertung der Ergebnisse der biologischen Tests

Das Ziel der vorliegenden.Erfindung war es, Sub±anzen zu bekommen, die in der Lage sind, eine kombinierte Verminderung der Cholesterinkonzentration und der Triglyceridkonzentration im Blutplasma von Säugetieren zu ergeben.' Aus den Versuchen mit Mäusen (Tabelle I) ist ersichtlich, 'daß«Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in der Lage sind, eine solche kombinierte Erniedrigung zu ergeben. Aus den Versuchen mit Ratten (Tabelle II) geht klar hervor, daß die untersuchte Substanz Äthyl-2-(4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat im Vergleich mit Atromidin ^ in der gleichen Dosis in der Lage ist, eine viel stärkere Erniedrigung sowohl des Cholesterinwie auch des Triglyceridspiegels zu ergeben., Dies ist vorteilhaft und überraschend, doch am wichtigsten ist, daß Verbindungen nach der Erfindung eine klare Abnahme sowohl dos Cholesterin- wie auch des Triglyccridspiogels ergeben, und aus don Vorsuchen ist orsichtlich, daß die klinisch verwendete Substanz Atroinidin^v^zwar iiv der Lage ist, eine Abnahme den

22U885

Triglyceridspiegels zu ergeben, jedoch nur zu einer kleineren Abnahme des Cholesterinspiegels führt.

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Claims

Patentansprüche

und deren pharmazeugisch verträgliche Salze, in denen X den zweibindigen Rest -O- oder -NH- bedeutet, R H,

1 2

F, Cl, Br oder OCH₃ bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, R ein Wasserstoffatom oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und die Seitenkette, die die Reste R , R und R enthält, an den gleichen Benzolring oder an verschiedene Benzolringe gebunden sind.

2, Verbindungen nach Anspruch 1 und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin X die obige¹ Bedeutung h^t, R ein

1 2 Wasserstoffatom bedeutet, R und R gleich sind und CH₃-

Gruppen bedeuten und R ein Wasserstoffatom., oder eine Äthylgruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin X deiRest—0- bedeutet.

3 0 9 8 17/1179

4. 2-(4-Dlbenaofuranyloxy)-2-methy!propionsäure.

5. Äthyl-2-(4-dlbenzofuranyloxy)-2-methylpropionat.

6. 2-<3-Dibenaofuranyloxy)-2-niethylpropioneäur·.

7. Äthyl-2-{3-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat,

8. 2-(2-Dibenzofuranyloxy)-2-methy!propionsäure«

. 9. Äthyl-2- < 2-dibenzofuranyloxy) -2-niethylpropionat.

10. 2-(1-Dibenzofuranyloxy)-2-methy!propionsäure.

11. Äthyl-2- (1-rdibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat.

12. 2-{2-Carbazolyloxy)-2-methy!propionsäure.

13. Äthyl-2-(2-carbazolyloxy)-2-methylpropionat.

14. 2-(6-Methoxy-4-diben*ofuranyloxy)-2-«ethylpropionsäure.

15. Äthyl-2-(6-methoxy-4-dibenzofuranyloxy)-2-methylpropionat.

16. 2-il-Chlor-4-dlbenzofuranyloxy)-2-methy!propionsäure.

17. Äthyl-2-(l-chlor-4-dibenzofuranyloxy)-2-aethylpropionat.

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18. 2-(4-Dibenzofuranyloxy)-propionsäure.

19. Äthyl-2-(4-dibenzofuranyloxy)-propionat.

20. 4-Dibenzofuranyloxyessigsäure.

21. Äthyl-4-dibenzofuranyloxyacetat.

22. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 21, in der "Form eines optisch reinen Isomers.

23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, worin X den zweibindigen Rest -0- oder -NH- bedeutet, R H, F, Cl, Br

1 2
oder OCH₃ bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind

und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3"Kohlenstoffatomen bedeutet und R und

12 3 die Seitenkette, die die Reste R , R und R enthält, an den gleichen Benzolring oder an verschiedene Bejizolringe gebunden sind, dadurch gekennzeichnet, daß man

£ geändert gemäß Eingabe

eingegangen am -JLOJCSL 3 0 9 8 1 7 / 117 9

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

22U885

worin X und R die obige Bedeutung haben und R und die Hydroxylgruppe an den gleichen Benzolring oder an verschiedene Benzolringe gebunden sind, mit einer Verbindung der aligemeinen Formel

γ C₁ . ■

HO-C-C-Cl

I₂ I ir ei

1 2
worin R und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels umsetzt und anschliessend gegebenenfalls die so erhaltene Säure nach an sich bekannten Methoden in einen Alkylester überführt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

viorin X und R die obige Bedeutung haben und R und die Hydroxylgruppe an den gleichen Benzolring oder an verschiedene Benzolringe gebunden sind, mit eiÄer^; Verbindung

3 0 9 8 17/1179

22U885

der allgemeinen Formel

la

IT

1 2

worin Y Cl, Br oder I bedeutet, R und R . die obige Be-

3.

deutung haben und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels umsetzt und danach den so erhaltenen Alkylester gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in die entsprechende Säure überführt und

die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden in deren pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder deren optisch reines Isomer umwandelt.

24. Pharmazeutisches Mittel zur Senkung der Serumlipidiconsentration bei Säugetieren, besonders Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträgliqhen Trägermaterial enthHLt.

25. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Form von Dosierungseinheiten vor-

^liegt· 3098 17/1179