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Verfahren zur Herstellung eines Appetitzüglers Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung eines Appetitzüglers, nämlich des L-Amphetaminalginats.
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Es sind verschiedene therapeutische Verbindungen bekannt, die den
Appetit mindern und sich daher für die Verwendung in einer Diät zur Gewichtsverminderung
eignen. Die meist verwendeten Mittel für anorectische Zwecke haben sich deshalb
als weniger zweckmäßig erwiesen, weil sie stark zentralerregend wirken.
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Ihre Verwendung ist in vielen Fällen von unangenehmen Nebenwirkungen
begleitet. In manchen Fällen ist es nötig, ein Sedativum, wie Phenobarbital (5-Aethyl-5-phenyl-barbitursäure),
zusammen mit dem Anorecticum zu geben, um der nervösen Spannung, Schlaflosigkeit
und anderen durch diese Mittel verursachten Symptome entgegenzuwirken. Außerdem
entwickelt der Patient eine Gewöhnung gegenüber diesen bekannten Mitteln.
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Das Hauptproblem bei Korpulenz ist nicht auf die Gewichtsverminderung
begrenzt, sondern betrifft den Verlust-Gewinn-Verlust-Zyklus, der seinerseits eine
Überanstrengung verursacht, welche eine Anzahl von durch streB ausgelösten anomalen
Bedingungen mit sich bringt. Daher war der Wunsch nach einem Anorecticum begründet,
das über eine lange Zeitspanne eingenommen werden kann, um den cyclischen Gewinn-
und Verlustzustand zu verhindern und die Einführung permanenter Eßgewohnheiten zu
begünstigen, um die erneute Korpulenz zu verhindern.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines wirksamen
Appetitzüglers, der die üblichen Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem nicht
aufweist. Das neue Salz weist auch gegenüber den bekannten Salzen verbesserte physikalische
Eigenschaften auf.
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Das nach der Erfindung hergestellte Präparat unterstützt die Durchführung
einer permanenten Diät, um ein Wiederauftreten der Korpulenz zu verhindern.
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Das Verfahren der Erfindung ermöglicht es, das neue Salz in einer
einfachen Weise in hohem Reinheitsgrad und guter Stabilität zu erhalten.
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Mit L-Amphetamin-alginat werden alle diese Ziele sowie weitere, die
der nachfolgenden Beschreibung zu entnehmen sind, erreicht.
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Herstellungsverfahren L-Amphetamin-alginat kann durch Umsetzung äquimolarer
Mengen von L-Amphetamin und Alginsäure gebildet werden, obgleich es notwendig sein
kann, überschüssige Alginsäure zuzufügen, um eine vollständige Umwandlung des L-Amphetamins
in das Salz zu erzielen. Obgleich dieses Salz auf verschiede-
nen Wegen hergestellt
werden kann, soll nachstehend nur die bevorzugte Herstellungsmethode beispielsweise
beschrieben werden.
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L-Amphetamin wird in 2,5 ccm destilliertem Wasser suspendiert, dieser
Suspension Alginsäure (800 g oder 5 Mol, basierend auf einem MG von 176) inForm
einer 25fl/oigen Paste (800 g in 3,5 ccm destilliertem Wasser) unter heftigem Rühren
zugefügt, um die Base zu neutralisieren. Wie gefunden wurde, genügt die stöchiometrische
Menge an Alginsäure nicht immer, um das L-Amphetamin quantitativ zu neutralisieren,
und es kann notwendig sein, nochmals etwa 176 g Alginsäure zuzufügen, bis die Lösung
Lakmuspapier gegenüber neutral ist. Die viskose Lösung wird mit destilliertem Wasser
auf 19 1 verdünnt, um ein ausreichendes Rühren zu ermöglichen.
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Die Endlosung, die einen Gehalt an etwa 90o/, L-Amphetamin-alginat
aufweist, stellt eine bräunliche, opake, viskose, neutrale Lösung dar.
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Nach der Herstellung der Lösung wird die Flüssigkeit in üblicher
Weise der Sprühtrocknung unterworfen. Das erhaltene trockene Produkt fällt als feines
Pulver an.
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Alginsäure stellt eine polymere Anhydro-tD-mannuronsäure dar, die
folgende chemische Struktur aufweist:
Das typische polymere Molekül besteht aus einer Kette von etwa 8 Ringeinfreiten.
Verfahren zu seiner Herstellung sind bekannt (dgl. USA.-Patentschrift 1 814 981
und die Veröffentlichung »Seaweeds and their uses«von V. J. Chapman [PitmanPublishing
Corporation, 1949] S. 193E).
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Das gemäß Erfindung hergestellte Salz kann auf jeden gewünschten
Feinheitsgrad vermahlen werden.
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Es kann dann in der verschiedensten Weise für die Applikation per
os konfektioniert werden. Man erhält eine haltbare Zubereitung, indem man es mit
Milchzucker, Talk u. dgl. in Tabletten überführt, von denen jede, wie erforderlich,
2'/2 oder 5 mg enthält. Eine anderer zwedcmäßige Form für die orale Anwendung wird
erreicht, wenn man das neue Salz in den Überzug der üblichen Form von Kaugummi einverleibt.
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In einem solchen Fall wird das L-Amphetamin-alginat der äußeren Schicht
des Gummis eingearbeitet.
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Physikalische Eigenschaften L-Amphetamin-alginat stellt ein leicht
bitteres und geruchloses, grobes oder feines Pulver von gelblichweißer Farbe dar.
Es ist in-Wasser leicht löslich und in den meisten organischen Lösungsmitteln wenig
oder gar nicht löslich. Unter den üblichen Lagerungsbedingungen ist es stabil.
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In Fig. 1 ist graphisch däs Infrarotabsorptionsspektrum von Proben
von L-Amphetamin-alginat, Alginsäure und L-Amphetamin-sulfat in festem Zustand,
die in Kaliumbromid dispergiert sind, dargestellt.
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In Fig.2 ist das Röntgenstrahlen-Pulver-Diffraktionsspektrum von
L-Amphetamin-alginat und Alginsäure graphisch dargestellt.-In Fig. 3 sind die Ergebnisse
einer Differential-Thermoanalyse zwischen L-Amphetamin-alginat und Aluminiumoxyd
einerseits und Alginsäure und Aluminiumoxyd andererseits graphisch dargestellt,
wobei die Geschwindigkeit der Temperatursteigerung .-5F pro Minute beträgt. Bezüglich
dieser Methode wird Q. B. auf Hans Lehmann, Die Diflierential-Thermoanalyse, Publ.
Huebner, Wilhelmshaven, 1954, S. 55, hingewiesen.
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In Fig. 4 ist das UV-Äbsrptionsspektrum von L-Amphetamin-sulfat und
L-Amphetamin-alginat bei pH 5 und bei pn 10 graphisch dargestellt.
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Wie die Infrarotabsorptionsspektren von Fig. 1 eindeutig zeigen,
stellt L-Amphetamin-alginat ein bestimmtes Salz dar, dessen Infrarotabsorptionskurve
deutlich von der ähnlicher Salze und Substanzen, die ein oder mehrere der das L-Amphetamin-alginat
bildenden Bestandteile enthält, verschieden ist. Im festen Zustand stellt L-Amphetamin-alginat
eine gut charakterisierte Substanz dar, was durch das charakteristische Infrarotspektrum
der Fig. 1 voll demonstriert wird.
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Dieser Schluß wird durch das Röntgenstrahlen--Pulver-Diffrakilonsspektrum.
von Fig. 2 gestützt. Die Struktur der Alginsäure wird bei der Bildung des
Amphetaminsalzes
merklich geändert, was in der Änderung des Röntgendiagramms zum Ausdruck kommt.
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Dasselbe trifft bezüglich des Vorhandenseins der wiederholten intramolekularen
Zwischenräume der Polysaccharidkette zu. Mit der Salzbildung werden veränderte Foki
bei den Intervallen längst der Polysaccharidkette und Änderungen in den stereochemischen
Bindungen mit Bezug auf die unveränderten Alginketten hervorgerufen. Das Röntgenspektrum
einer Mischung von Alginsäure und flüssigem Amphetamin, das nicht gezeigt ist, ist
identisch mit dem von Alginsäure allein und unterscheidet sich merklich von dem
von L-Amphetamin-alginat.
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In ähnlicher Weise zeigt die in Fig. 3 dargestellte Differential-Thermalanalysenkurve
von L-Amphetamin einen merklichen Unterschied gegenüber der entsprechenden Kurve
von Alginsäure. Es soll insbesondere auf die scharfe positive Spitze in der Alginsäurekurve
bei 300° C hingewiesen werden, welche in der L-Amphetamin-Alginat-Kurve fehlt. In
Lösung zeigt das L-Amphetamin-alginat Eigenschaften, die denen des L-Amphetamin-sulfats
ähnlich sind (vgl. Fig. 4). Es soll jedoch hervorgehoben werden, daß selbst hier
ein Unterschied vorhanden ist. Die Höhe der Stufe bei nahezu 207 mm ist bei L-Amphetaminsulfat
größer.
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Auch weist die Kurve für L-Amphetamin-sulfat größere Unregelmäßigkeiten
zwischen 250 und 270 m,a auf. Weitere Unterschiede sind augenscheinlich. Da L-Amphetamin
optisch aktiv ist und da Alginsäure ebenfalls optisch aktiv ist, ist das Salz diastereoisomer.
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Pharmakologische und klinische Erfahrungen Untersuchungen an Mäusen,
bei welchen L-Amphetamin-alginat mit L-Amphetamin-sulfat verglichen wurden, zeigen
beim ersteren eine sehr viel geringere orale Toxizität. Als Beispiel soll das an
Mäusen durchgeführte Untersuchungsergebnis für die Bestimmung der 50 0/obigen letalen
Dosis der beiden Verbindungen aufgeführt werden: -L-Amphetamin-alginat: orale Toxizität
an Mäusen . . LD/50 = 830 mgikg L-Amphetamin-sulfat :-oraleToxizität an Mäusen .
. LD/50 = 312 mg/kg Eine andere Untersuchung, die an verschiedenen Mäusestämmen
durchgeführt wurde, ergab folgende Resultate: L-Amphetamin-alginat = 525(Bereich
= 85 bis 117 O/o) (LD/50 mg/kg) L-Amphetamin-sulfat = 250 (Bereich =90 bis 1100/0)
(LD/50 mg/kg) n-Amphetamin-sulfat = 50 (Bereich = 93 bis 108°/o) (LD/50 mg/kg) Klinische,
an Menschen durchgeführte Untersuchungen des gemäß Erfindung erhältlichen Präparates,
von dem Dosen von 10 bis 40 mg/Tag gegeben wurden, zeigten sehr eindrucksvolle Ergebnisse.
Das Salz zeigt
eine verhältnismäßig lange und gute Wirkung. Es wurde
eine anorectische Wirkung erzielt, ohne daß die von anderen Amphetaminverbindungen
her bekannten Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem oder das cardiovasculare
System auftraten. Keiner der Patienten klagte über Schlaflosigkeit. Wenn 5 mg L-Amphetamin-alginat
sogar erst um 8 Uhr abends gegeben wurden, wurde keine Beeinträchtigung des Schlafes
festgestellt, obgleich der nächtliche Hunger vermindert war. Eine andere überraschende
Feststellung waren die kaum auftretenden Klagen über Verstopfungen während der Gewichtsabnahme.
Patienten, die sich anderen Anorectika gegenüber als empfindlich erwiesen hatten,
wiesem diesem Salz gegenüber keine Empfindlichkeit auf. Viele wiesen auf das Fehlen
des Problems der Verstopfung hin und viele auf die Abwesenheit von Kopfschmerzen.
Allgemein waren sie angenehm von der Tatsache überrascht, daß ihr Appitit ohne Auftreten
von Schlaflosigkeit und sonstiger Nebeneffekte vermindert wurde.
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Therapeutische Zusammensetzung Die weiter oben angegebenen klinischen
Ausführungen zeigen, daß das Salz direkt und ohne weitere wirksame Ingredienzien
als ein vollständiges Pharmazeutikum verabreicht werden kann. Als solches ist seine
Wirksamkeit auf Grund der Tatsache erhöht, daß Nebenwirkungen nicht bestehen und
die Tabletten zu jeder Tageszeit eingenommen werden können, ohne daß sie Rastlosigkeit,
nervöse Spannung oder Schlaflosigkeit verursachen. L-Amphetamin-alginat kann auch
zusammen mit anderen Pharmazeutika für sehr wirksame Mehrzweckpräparate verwendet
werden.
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Einige Beispiele dafür sind folgende: Beispiel 1 L-Amphetamin-alginat
.......... 5 mg Acetylsalicylsäure ............... 2,5 g Phenacetin .....................
2,5 g
Beispiel 2 L-Amphetamin-alginat .......... 2,5 mg Acetylsalicylsäure ..............
5 g Beispiel 3 L-Amphetamin-alginat .......... 5 mg Zucker und genügend Kaugummigrundstoff
für Zuckerkaugummi für medizinische Zwecke Beispiel 4 Ergocristin ...................
.. 1,5 mg L-Amphetamin-alginat .......... 5,0 mg Beispiel 5 Ergotamintartrat ...............
1 mg L-Amphetamin-alginat .......... 5 mg Beispiel 6 L-Amphetamin-alginat ..........
5 mg Mephenesin .................... 250 mg Die in den Beispielen 1 bis 5 angegebenen
Mischungen mit L-Amphetamin-alginat sind nicht Gegenstand des Schutzbegehrens, sondern
sie dienen nur dazu, die vielseitige Verwendbarkeit dieser Verbindung zu zeigen.
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L-Amphetamin-alginat ist auch mit anderen Arzneimitteln verträglich.