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DE2709639A1 - Derivate von 2,3-dihydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazol, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Derivate von 2,3-dihydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazol, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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Publication number
DE2709639A1
DE2709639A1 DE19772709639 DE2709639A DE2709639A1 DE 2709639 A1 DE2709639 A1 DE 2709639A1 DE 19772709639 DE19772709639 DE 19772709639 DE 2709639 A DE2709639 A DE 2709639A DE 2709639 A1 DE2709639 A1 DE 2709639A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
formula
methoxyphenyl
dihydro
imidazo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772709639
Other languages
English (en)
Inventor
Auf Nichtnennung Antrag
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
METABIO FA
Original Assignee
METABIO FA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by METABIO FA filed Critical METABIO FA
Publication of DE2709639A1 publication Critical patent/DE2709639A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler ~|~ 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln
Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Iny. K. W. Eishold, Bad Soden
Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln
Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln
Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
5KGLN1 3·
DLICIIJ/ANNHAUS AM HAUKIKAMMHO
1977
AvK/IM
METABIO
23-25 Avenue Morane-Saulnier
Meudon-La-Foret, Frankreich
Derivate von 2,3-Dihydroimidazo/2,1-b7thiazol, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
709837/0817
Telefon: (0221) 234541 - 4 · Telex: 8oi2307 dopo d · Telegramm: Dompalt.nl Köln
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 2,3-Dihydroimidazo/2,1-b7thiazol, die insbesondere eine analgetische und entzündungshemmende Wirkung aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Man kennt bereits eine gewisse Zahl von Derivaten von 2,3-Dihydro-imidazo/2,1-b7thiazol. So wurden in Chemical Abstracts, Bd. 64, 1966, 2o8o h 2,3-Dihydro-imidazo/2,1-b7-thiazole beschrieben, die in der 6-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe aufweisen. Einige dieser Verbindungen wurden als anthelmintische Mittel in Chemical Abstracts, Bd. 72, 197o, S. 334, 12645 ρ und Chemical Abstracts, Bd. 78, 1973, S. 413, 15962ο j beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate von 2,3-Dihydro-lmidazo^2,1-b7thiazol der allgemeinen Formel
(D
in der R ein Rest der allgemeinen Formel
eine Nitrogruppe, ist, in der A ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,'eine C|-C4-Alkoxygruppe, eine C.-Cg-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Cj-C.-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel
709837/0817
ς -ν
-CH-COOR7
bedeutet, in der Rg Wasserstoff oder ein Methylrest und R7 Wasserstoff oder ein C1-Cg Alkylrest sind, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
ist, in der B ein Halogenatom oder eine C1-C4 Alkoxygruppe ist,
R2, R3/ R4 und R_ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein C.-C4-Alkylrest oder ein Phenylrest sind, wobei R1, R2 1 R·,/ R4 und R5 nicht gleichzeitig ein Wasserstoff atom sein können, wenn P. eire "henylgruppe oder eine mit einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe ist, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I werden diejenigen bevorzugt, in denen R eine Gruppe der Formel
und R1 eine Gruppe der Formel —(C JV- B und
insbesondere diejenigen, in denen R und R1 p-Methoxyphenylgruppen sind. Als besonders bevorzugte Verbindungen können genannt werden:
2,3-Dihydro-5,6- (bis-p-me*:hoxyphenyl) imidazo^2,1 -b7thiazol 2-Methyl-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-methoxypWenyl)imidazo- ^2,1-b7thiazol
3-Methyl-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-methoxyphenyl)imidazo-/2,1-b7thiazol und
2,3-Dimethyl-2,3-dlhydro-5,6-(bis-p-methoxyphenyl)imidazo- ^2,1-b7thiazol sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
709837/0817
Die Verbindungen der Formel I können durch Kondensation eines 2-Amino-Λ-2-thiazoline der Formel
R2
•S\/""2
(II)
mit einem ^- bromierten Keton der Formel
η - c - cn - R1 . ■ ■ ■
Jl 1^.*- (Ill)
O Br .
hergestellt werden, in denen R, R1, R2, R3, R4 und R5 die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid und Acetonitril durchgeführt werden. Für die Herstellung von Verbindungen, die keine Alkoxygruppen aufweisen, kann man einen Alkohol als Lösungsmittel nehmen.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Säureakzeptors, um die freigesetzte Bromwasserstoffsäure zu neutralisieren. Dieser Säureakzeptor kann ein Amin sein, wie z.B. Trläthylamin oder auch ein überschuss des 2-Amino-A-2-thiazolins.
Das 2-Amino-A -2-thiazolin kann in Form der Base oder in Form seines Säureadditionssalzes, wie das Hydrochlorid oder Hydrobromid, verwendet werden, in welch letzterem Falle man eine Base verwendet, um das 2-Amino-Δ-2-thiazolin aus seinem Salz zu verdrängen.
Die Reaktion kann im allgemeinen bei Temperaturen durchgeführt werden, die von Normaltemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels reichen.
Die folgenden Qe^sjpdele erläutern die Herstellung von
0817
Verbindungen der Formel I.
Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden in Kapillarröhrchen gemessen.
Beispiel 1
j. Herstellung von 2 ,3-Dihydro-5,6~ (bis-p-methoxyphenyl) imidazo^/2,1-b/thiazol
R = R. = p-Methoxyphenyl; R2 = R3 = R4 = R5 = H
In einen mit Magnetrührer und Stickstoffeinlaßrohr ausgerüsteten 5oo ml-Erlenmeyer-Kolben werden 59,7 g (o,178 Mol) ',v-Bromdesoxyanisoin und 180 ml Chloroform gegeben. Zu dieser Lösung gibt man eine lauwarm gefilterte Lösung von 36,5 g (o,356 Mol) 2-Amino-Δ -2-thiazolin in 9o ml Chloroform.
Man beobachtet ein Ansteigen der Temperatur und eine Ausfällung von 2-Amino-thiazolinhydrobromid. Man rührt bei Umgebungstemperatur und unter Stickstoff während 5,5 Stunden, Man filtriert das Unlösliche und wäscht mit Chloroform. Dann wäscht man die Chloroformlösung mit 6 χ 5o ml Wasser, 1 χ 5o ml Wasser + einige Tropfen Essigsäure, 2 χ 5o ml Wasser, 1 χ 5o ml Wasser + Natriumbicarbonat bei alkalischem pH-WErt und dann mit 2 χ 5o ml Wasser zur Neutralität.
Man trocknet die Chloroformphase über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert, spült und dampft in einem Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Man erhält ein öl, das man über Nacht bei Umgebungstemperatur stehenlässt.
Man erhält ein teilweise kristallisiertes öl, das man in I80 ml Äthanol löst. Man erhitzt auf Rückflusstemperatur und hält eine Stunde bei Rückflusstemperatur. Die Lösung wird auf die Hälfte ihres Volumens in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Man erhält eine Kristallisation. Das 709837/0817
Produkt wird 4 Stunden in den Kühlschrank gestellt. Man nutscht ab, wäscht einmal mit geeistem Äthanol und einmal mit einer Mischung Xthanol/Äther (5o/5o).
Man trocknet das Produkt eine Nacht unter Vakuum. Dann löst man es in 12o ml Acetonitril am Rückfluss. Man filtriert die heisse Lösung durch eine vorerhitzte Glasfritte. Man erhält eine unmittelbare Kristallisation im Filtrat. Man legt das Produkt 4 Stunden in den Kühlschrank, nutscht ab, wäscht mit geeistem Acetonitril, trocknet unter Vakuum in Gegenwart voiyKalium bei Umgebungstemperatur bis 8o°C. Man erhält 19,4 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt 157 bis 158°C.
Analyse; C _H N S_
berechnet 67,43 5,36 8,28 9,47 gefunden 67,64 5,27 8.4o 9.58
Beispiel 2
Herstellung von 2-Methyl-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-chlorphenyl)-imidazo/2,1-b7thiazol
R = R1 = p-Cl-phenyl; R- = Methyl; R, =R. = R- = H
In einen mit Magnetrührer und Stickstoffeinlassrohr versehenen I00 ml Erlenmeyer-Kolben gibt man 3,o5 g (o,o2 Mol) 2-Amino-5-methyl-4 -2-thiazolinhydrochlorid und 1o ml Chloroform. Dann gibt man 5,6 ml (o,o4 Mol) Triäthylamin zu. Man fügt die Lösung von 6,88 g (o,o2 Mol)<:<-Brom-bis-pchlordesoxybenzoin in 2o ml Chloroform zu.
Man erhält eine vollständige Auflösung, wobei die Lösung leicht gelb ist. Man rührt 1 Stunde unter Stickstoff. Nach 5 Minuten Rühren beobachtet man die Bildung einer weissen Fällung.
Man nutscht das Produkt ab, wäscht mit Chloroform und trocknet es unter Vakuum. Man erhält das Produkt A.
709837/0817
Man trocknet die Mutterlaugen und die Waschwasser ein. Man nimmt in Äther auf und erhält eine reichliche Ausfällung. Man nutseht ab, wäscht zweimal mit Io ml Äther, dann 3 mal mit 1o ml Wasser (Entfernung der Triäthylaminsalze) und dann zwei mal mit 2o ml Äther. Man trocknet das Produkt unter Vakuum, wobei man Produkt B erhält.
Man vereinigt die Produkte A und B und suspendiert sie in 14o ml Äthanol. Man bringt auf Rückflusstemperatur und hält bei dieser 4 Stunden. Man erhält eine vollstä-ndige Auflösung. Man konzentriert auf die Hälfte des Volumens bei Atmosphärendruck, lässt das Produkt durch langsames Kaltwerden auskristallisieren und legt es dann 1 Nacht in den Kühlschrank. Man nutscht ab, wäscht zwei Mal mit Äthanol und trocknet unter Vakuum. So erhält man 2,35o g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt (Rührchen) 199 bis 2oo°C.
Analyse:
berechnet
gefunden
Beispiel 3
Herstellung von 2-Methyl-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-methoxyphenyl)imidazo^2,1-b7thiazol
R = R1 = p-Methoxyphenyl; R2 = Methyl; R3 = R. = R5 = H
In einen mit Magnetrührer ausgerüsteten I00 ml Erlenmeyer-Kolben gibt man 3,o5 g (o,o2 Mol) 5-Methyl-2-amino-A -2-
hydrochlorid
thiazoline 1o-ml Chloroform und 5,6 ml (o,o4 Mol) Triäthylamin. Man gibt die Lösung von 6,7 g (o,o2 Mol J^-Bromdesoxyanisoin in 2o ml Chloroform zu.
Man rührt die Lösung 5 Stunden bei Umgebungstemperatur, wäscht die Lösung mit 4 χ 5 ml Wasser. Man trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat, filtriert, spült und dampft in eir.am Rotationsverdampfer zur Trockene ein.
709837/0817
C 838 3 H 7 N 8 S 1 Cl
59, 88 3 ,9o6 7 ,754 8 ,875 1 9,627
60, ,77 ,61 ,64 9,27
*5 ΛΛ
Man erhält ein öl, das man in 4o ml Äthanol löst. Man bringt die Lösung während 1 Stunde auf Rückflusstemperatur. Man konzentriert in einem Rotationsverdampfer auf die Hälfte des Volumens und leitet die Kristallisation durch Reiben ein. Man legt das Produkt eine Nacht in den Kühlschrank.
Man nutscht ab, v/äscht mit 5 ml geeistem Äthanol und trocknet das Produkt unter Vakuum.
Dann löst man es in 11 nl Acetonitril am Rückfluss. Man erhält durch Abkühlen eine Kristallisation. Man legt das Produkt eine Nacht in den Kühlschrank. Man nutscht ab, wäscht 2 χ mit 5 ml geeistem Acetonitril und trocknet das Produkt unter Vakuum. Auf diese Weise erhält man 3,3 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt (Röhrchen) 147 - 148°C.
Analyse C 155 5 H 7 N 9 S
berechnet 68, 67 5 ,72o 7 ,948 8 ,o97
gefunden 68, .59 ,83 ,99.
Beispiel 4
Herstellung von 3-Methyl-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-methoxyphenyl)imidazo^2,1-b?thiazol
R = R1 = p-Methoxyphenyl; R~ = R- = R_ = H; R. = Methyl
In einen mit Magnetrührer und Stickstoffeinlassrohr versehenen 1oo ml Erlenmeyer-Kolben gibt man Io ml Chloroform, 5,6 ml (o,o4 Mol) Triäthylamin und 3,o5 g (o,o2 Mol) 2-Amino-4-methyl-A-2-thiazolinhydrochlorid. Das Verdrängen des Hydrochlorids ergibt ein Gel. Man gibt eine Lösung von 6,7 g (o,o2 Mol) -^.-Bromdesoxyanisoin in 25 ml Chloroform zu.
Man erhält eine Lösung, die man bei Umgebungstemperatur unter Durchleiten von Stickstoff während 5 Stunden
709837/0817
-ντ-
AX
rührt. Dann wäscht man die Lösung 5 χ mit 6 ml Wasser. Man trocknet die organische Phase über trockenem Natriumsulfat, filtriert, spült und dampft in einem Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Man erhält ein öl, das man eine Nacht unter Stickstoff aufbewahrt.
Man löst dieses öl in 5o ml Äthylacetat am Rückfluss. Man filtriert heiss einen geringen unlöslichen Rückstand. Man engt die Lösung auf ungefähr 2o ml ein und erhält eine Kristallisation. Man lässt das Produkt 3 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen, nutscht ab, wäscht 1 χ mit einem Minimum an Äthylacetat und trocknet eine Nacht das Produkt unter Vakuum. So erhält man 1,7 g des gewünschten Produkts vom Schmelzpunkt (Röhrchen) 159 - 16o°C.
Analyse C 155 H 72o N 948 S ,o97
berechnet 68, 42 5, 72 7, 98 9 ,15
gefunden 68, 5, 7, 9
Beispiel 5
Herstellung von 3-Methyl-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-chlorphenyl)imidazo/2,1-b?thiazol
R = R1 = p-Cl-phenyl; R. = Methyl; R~ , R-, R5 = H
Man arbeitet wie in Beispiel 4. Schmelzpunkt des gewünschten Produkts: 218 - 219°C.
Beispiel 6
Herstellung von 2,3-Dihydro-6-biphenylylimidazo/2,1-b7-thiazol
R = BiphenyIyI, R1, R-, R3, R4, R5 = H
Man arbeitet wie in Beispiel 1. Schmelzpunkt des gewünschten Produkts: 215 - 2160C.
709837/0817
Beispiel 7
Herstellung von 2,3-Dimethyl-2,3-dihydro-5,6-bis(pmethoxyphenyl)imldazo/2,1-b/thiazol R = p-Methoxyphenyl/R1= p-Methoxyphenyl; R? = R. = Methyl; R3 = R5 = H
In einen 5o ml Erlenmeyer-Kolben v/erden 1,8 g (o,o1o Mol) 2-Amino-4,5-dimethyl-A -2-thiazolinhydrochlorid, mit 7,6 % Wasser solvatisiert, 18 ml Chloroform und 2,8 ml (o,o2o Mol) Triäthylamin gegeben. Nach vollständiger Auflösung fügt man 3,35 g (o,o1o Mol) ..{-Bromdesoxyanisoin zu. Man rührt 6 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff, wäscht die Chloroformphase 5 χ mit 6 ml Wasser, trocknet, bringt zur Trockene und erhält ein öl. Man löst dann das öl in 18 ml Äthanol und bringt 1 Stunde auf Rückflusstemperatur. Das Produkt kristallisiert nicht. Man dampft die alkoholische Lösung zur Trockene ein.
Man löst das Produkt in Methylenchlorid und gibt es auf eine Säule mit 5o g Florisil. Man eluiert mit Methylenchlorid. Die ersten 75 ml enthalten kein Produkt, dann sammelt man Fraktionen von Io ml.
Man dampft die 12 ersten Fraktionen zur Trockene ein und erhält ein öl, das kristallisiert. Man behandelt mit Äther und lässt 4 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen. Man nutseht ab, wäscht und trocknet unter Vakuum in Gegenwart von Phosphorsäureanhydrid bei 5o°C. Man erhält so o,75o g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt
12o - 121°C . C H N S
Analyse 68,82 6,o5 7,64 8,75
berechnet 68,75 5,84 7,72 8,62
gefunden
709837/0817
In der nachfolgenden Tabelle I sind die Charakteristika der Verbindungen der Beispiele 1-7 sowie von anderen Verbindungen die auf analoge Weise hergestellt v/orden sind, dargestellt.
709837/0817
Beisp. R Rl «2 CH3 «3 R4 «5 SaIr Schmelz
Dunkt
0C
1
2		 p-Methoxyphenyl
p-Chlorphenyl		 p-Methoxyphenjjl H
p-Chlorphenyl CH3 		H H
H 		H
H 		H
H 		157-158
199-200
3 p-Methoxyphenyl p-MähoxyphenyJ H H H H 147-148
4 It n H H CH3 H 159-160
5 p-Chlorphenyl p-Chlorphenyl CH3 H CH3 H 218-219
6 Biphenylyl H H H H H 215-216
7 p-Methoxyphenyl p-MethoxyphenyJ H H CH3 H 120-121
8 ^KH2OOOCH3 H H H H H HCl 172-173
9 H H H H H 228-229
10 ^H2CCOH H H H H C2H5 210-212
11 H 1 H H H CH3 HCl 192-194
12 p-Brombiphenyl H H H H H 293-294
13 Phenyl p-Methoxypheny H H H H 161-162
14 t-Butylphenyl H H H H H 186-188
15 ρ(2-Methylpropyl)
phenyl		 H CH3
H 		H H H 186-187
16 p(1-Methylpropyl) H H H H H 93-95
17
18 		phenyl
i-Chlorphenyl
>-Methoxyphenyl		 p-Chlorphenyl
p-MethDxyphenyl		 H CH3
H 		H
H 		H
C2H5 		185-186
165-166
19 p-Nitrobipheny1yl H C6H5 H H H 310-312
20 p-Methoxypheny1 p-Mehoxyphenyl H H CH3 CH3 236-237
21 p-Methoxyphenyl p-Metloxy pheny 1 H H H H 176-177
22 p-Met hoxypheny1 p-MetiDxyphe ny1 H H H HCl 210-212
23 p-Me thoxybipheny Iy] H H H H H 263-265
T3 H
24 -^N-CH-COOH H H H H H 248-249
25 T3
-G^)VcII-COOC2H5 		H H H H HCl 135-137
26 D-Chlorohenvl p-Chlorphenyl H H H 212-213
709837/0817
Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Studien angegeben, die die analgetische Wirkung und die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen zeigen, was diese wertvoll auf dem therapeutischen Gebiet macht.
Die entzündungshemmende Wirkung wird oral bestimmt, indem die prozentuale Hemmung des durch Carrageenin hervorgerufenen Ödems an der hinteren Pfote der Patte am Ende von 1,5 Stunden gemessen wird.
Die entzündungshemmende Wirkung der verschiedenen Verbindungen ist gemäss ihrer Intensität mit + bis ++++ in der folgenden Tabelle angegeben.
Die analgetische Wirksamkeit wird nach einer klassischen Prüfmethode, d.h. der "Schmerzkrümm-Methode" bestimmt. Mäuse erhalten eine einmalige intraperitoneale Injektion von 6 %iger Essigsäure/ °»2 ml.
Die zu untersuchende Verbindung wird oral 1/2 Stunde vor der Essigsäureinjektion verabreicht. Die Zahl der charakteristischen Streckbewegungen, die den Schmerz ausdrücken, wird während 15 Minuten nach der Injektion der Essigsäure gezählt.
Die analgetische Wirkung der verschiedenen Verbindungen wird gemäss ihrer Intensität mit + bis ++++ in der nachstehenden Tabelle bewertet.
Die akute Toxizität wurde an männlichen Ratten oral bestimmt.
709837/0817
-Χ
Verbindung
Beisp.
22
DL50(mg/kg) oral
2000
entzündungshemmende Wirkung
(Carrageenininduziertes ödem)
analgetische Wirkung
(Schmerz-
krümmungs-
testj
1 y 4 200 + + + + + + + + ■
3 >2000 + + + + + 1-
h ^2000 + + +
7 + + + + + + +
Um die pharmakologische Wirksamkeit und die gute Verträglichkeit einer der bevorzugten Verbindungen zu präzisieren, werden nachstehend die Ergebnisse genannt, die mit dem 2,3-Dihydro-5,6- (bis-p-methoxyphenyl) imidazo^2,1 -k>7thiazol erhalten worden sind.
A Entzündungshemmende Wirkung
1. Durch Carrageenin induziertes ödem bei der Ratte
Die Ergebnisse in der nachstehenden Tabelle sind als prozentuale Hemmung der Entzündung von behandelten Tiergruppen im Verhältnis zu nicht behandelten Tiergruppen und im Verhältnis zu Phenylbutazon als Vergleichssubstanz ausgedrückt.
DA 3o mg/kg
Beispiel 1
Phenylbutazon
5,219 16,112
DA 4o mg/kg
7,78o
27,446
Die Verbindung des Beispiels 1 ist wirksam von einer Dosis von 3,38 mg/kg an.
709837/0817
AX
-Vf-
2. Durch Baumwolle hervorgerufenes Granulom (granulome au coton) bei der Ratte
Der Versuch wird nach der von G.E. Arth (J.Am.Chem.Soc. 80, 3161, 1958) beschriebenen Weise durchgeführt.
Männliche Ratten werden willkürlich in Gruppen aufgeteilt, leicht anästhetisiert, am Rücken enthaart und mit einem Einschnitt von etwa 1 cm entlang der Wirbelsäule versehen, worauf 2 Pellets von gekräuselter oder gekrempelter Baumwolle (coton carde), die jede 2o mg wogen, unter die Haut an jeder Seite des Halses plaziert wurden.
Die Behandlung wird oral während 7 Tagen in Form einer Suspension im BT-Milieu durchgeführt. Die Kontrollgruppe erhält unter den gleichen experimentellen Bedingungen das BT-Milieu allein. 24 Stunden nach der letzten Einnahme werden die Pellets herausgeschnitten und gewogen.
Die Verbindung gemäss Beispiel 1 verhindert die Bildung eines Granuloms. Die Aktivität der Verbindung ist in diesem Test zwei Mal stärker als die des Phenylbutazons.
3. Durch UV hervorgerufenes Erythem beim Meerschweinchen
Ein Erythem wird an enthaarten und 25 cm von einer Quecksilberdampfdrucklampe von 3oo Watt entfernten Meerschweinchen provoziert.
Der Rücken der Tiere wird in einen weichen Kautschukmantel gehüllt, in dem drei kreisförmige Löcher von 8 mm Durchmesser vorhanden sind. Die Bewertung des Erythems wird als Blindversuch sowie 2 Stunden und 5 Stunden nach der Bestrahlung durchgeführt.
Die Verbindung wird in einem Volumen von 5 ml/kg in den Magen eingeführt.
709837/0817
-ier-
Die Schutzwirkung der Verbindung des Beispiels 1 ist proportional ihrer Dosis und sehr ausgeprägt.Von den drei ersten Stunden an hält sie sich noch 6 Stunden nach der Verabreichung.
4. Arthritis mit dem Freund'sehen Adjuvans bei der Ratte
Die Injektion von Mycobakteriura butyricum wird an der Hinterpfote von Ratten durchgeführt, was vom zehnten Tage an eine Arthritis hervorruft, die sich schnell ausdehnt.
Die hemmende Wirkung auf die Entwicklung der Polyarthritis durch das Adjuvans bei der Ratte der Verbindung des Beispiels 1 erscheint von einer Dosis von 5 mg/kg an. Die verwendeten Kriterien sind: das Volumen der Pfote, die radiologische Prüfung der Artikulationen der entzündeten Pfoten und die Gewichtskurve der Tiere.
B Antipyretische Wirksamkeit
Ratten werden durch subkutane Injektion von Bierhefe in einer Dosis von 4 g/kg hyperthermisch gemacht. Die Behandlung erfolgt durch Verabfolgung in den Magen 17 Stunden nach der Bierhefeinjektion. Man vergleich die Entwicklung der : rektalen Temperatur der Ratte in Abhängigkeit von Vergleichstieren ohne Behandlung, Vergleichstieren mit Bierhefebehandlung und Vergleichstieren,die mit der Verbindung behandelt worden sind.
Die Verbindung des Beispiels 1 ist wirksam von einer Dosis von 3,38 mg/kg an.
C Analgetlsche Aktivität
Wie vorstehend angegeben bewirkt die Verbindung des Beispiels 1 im Schmerzkrümmungstest mit Essigsäure bei der Maus eine starke analgetische Aktivität auf die Eingeweideschmerzen bei der Maus.
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QJO
-wr-
D Verträglichkeit bei der Ratte
Die Versuche über die chronische Toxizität bei der Ratte bei Dosen von 4o mg/kg/Tag zeigten keine größeren Sekundäreffekte bei Verabreichung der Verbindung nach Beispiel
1.
Die geringe ulcerogene Wirkung, die bei der nüchternen Ratte festgestellt worden ist, ist äquivalent der Wirkung der Vergleichssubstanz.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze können in der Therapie als entzündungshemmende Mittel und analgetische Mittel verwendet werden.
Die Erfindung betrifft daher außerdem Arzneimittel, die wenigstens eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Mischung mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
Die Arzneimittel gemäss der Erfindung können besonders oral, rektal oder topisch angewendet werden.
Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Dragees, Gelen oder in jeder anderen Form für die orale Verabreichung, in Form von Suppositorien sowie Pomaden, Salben und Cremes verwendet werden. Die Arzneimittelzubereitungen können als einmalige Dosen 1o - 25o mg Wirkstoff enthalten.
Die Verabreichung beim Menschen kann in Dosen von 1oo bis 1ooo mg/Tag erfolgen. Diese Dosen werden sehr gut vertragen und die entzündungshemmende Wirksamkeit ist zufriedenstellend.
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Rr
    in der R ein Rest der allgemeinen Formel
    eine Nitrogruppe, ist, in der A ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,/eine C.-C.-Alkoxygruppe, eine C.-Cg-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine C.-C.-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel
    -CH-COOR
    bedeutet, in der Rc Wasserstoff oder ein Methylrest und
    R7 Wasserstoff oder ein C.-Cg Alkylrest sind, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
    ist, in der B ein Halogenatom oder eine C^-C. Alkoxygruppe
    R2, R.J, R4 und R gleich oder verschieden sind und ein Wasser stoff atom, ein Cj-C^j-Alkylrest oder ein Phenylrest sind, wobei R1, R3, R3, R4 und R5 nicht gleichzeitig
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    ORIGINAL INSPECTED
    ein Wasserstoffatom sein können wenn R eini Phenylgruppe oder eine mit einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe ist, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R eine Gruppe der Formel
    und R1 eine Gruppe der Formel
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R und R1 p-Methoxyphenylgruppen sind.
  4. 4. 2,3-Dihydro-5,6-(bis-p-Methoxyphenyl)imidazo/2,1-b7 thiazol und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
  5. 5. 2-Methyl-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-methoxyphenyl)imidazo^2f1-b7thiazol und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
  6. 6. 3-Methyl-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-methoxyphenyl)imidazo/2,1-b7 thiazol und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
  7. 7. 2,3-Dimethyl-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-methoxyphenyl)-imidazo/2,1-b7thiazol und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Amino-£r2-thiazolin der Formel
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    K/HlIa
    (II)
    mit einem L*-bromierten Keton der Formel
    R -
    Br
    (III)
    kondensiert, wobei R, R1, R0, R-, R. und Rc die in An-
    Ί Z i 4 D
    spruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  9. 9. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1-7, gegebenenfalls in Verbindung mit geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen.
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ZA (1) ZA771303B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000353A2 (de) * 1977-07-07 1979-01-24 Ciba-Geigy Ag Bicyclische Thiadiazaverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte bei deren Herstellung, und Arzneimittel welche diese Verbindungen oder Zwischenprodukte enthalten
EP0011111A1 (de) * 1978-09-27 1980-05-28 Smithkline Beckman Corporation 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-thiazol, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung
EP0013560A1 (de) * 1979-01-05 1980-07-23 Ciba-Geigy Ag Neue rechtsdrehende bicyclische Thia-diaza-verbindung,Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
EP0231622A2 (de) * 1985-12-12 1987-08-12 Smithkline Beecham Corporation Hemmung von Stoffwechselweg von 5-Lipoxygenasen

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4204067A (en) * 1976-09-24 1980-05-20 Adhikary Parimal K Derivatives of imidazo[2,1-b] thiazole
US4263311A (en) * 1976-09-27 1981-04-21 Smithkline Corporation 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles
US4153706A (en) 1978-02-13 1979-05-08 Smithkline Corporation 6-Hydroxy-5,6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazoles
US4364942A (en) * 1979-06-21 1982-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,3-Dihydro-imidazo (2,1-b)benzothiazoles compositions useful as anti-parkinsonism agents
FR2463774A1 (fr) * 1979-08-21 1981-02-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole
FR2479831A1 (fr) * 1980-04-08 1981-10-09 Synthelabo Derives de thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US4327221A (en) * 1980-10-15 1982-04-27 American Home Products Corporation 2-Substituted-3-hydroxythiazolo(2,3-8)-thiazolium salts and mesoionic didehydro derivatives thereof
US4751310A (en) * 1985-12-12 1988-06-14 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
US5134150A (en) * 1985-12-12 1992-07-28 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway
US5002941A (en) * 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4719218A (en) * 1985-12-12 1988-01-12 Smithkline Beckman Corporation Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor
US5145858A (en) * 1985-12-12 1992-09-08 Smithkline Beecham Corp. Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4794114A (en) * 1986-08-19 1988-12-27 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages
US5630014A (en) * 1993-10-27 1997-05-13 Nec Corporation Gain controller with automatic adjustment using integration energy values
US6127387A (en) * 1996-12-10 2000-10-03 Thomas Jefferson University Use of CD4-binding small molecules to inhibit immune responses
WO2007034282A2 (en) * 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL131034C (de) * 1964-05-11
US3455924A (en) * 1967-02-08 1969-07-15 Upjohn Co Dianisylimidazoles
NL164285C (nl) * 1968-01-09 1980-12-15 Rhone Poulenc Sa Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, dat een imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat bevat, de gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze voor het bereiden van dit imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat.

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000353A2 (de) * 1977-07-07 1979-01-24 Ciba-Geigy Ag Bicyclische Thiadiazaverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte bei deren Herstellung, und Arzneimittel welche diese Verbindungen oder Zwischenprodukte enthalten
EP0000353A3 (en) * 1977-07-07 1979-06-13 Ciba-Geigy Ag Bicyclic thiadiaza compounds, process and intermediates for their preparation, and medicaments containing these compounds or the intermediates
EP0011111A1 (de) * 1978-09-27 1980-05-28 Smithkline Beckman Corporation 5-(4-Pyridyl)-6-(4-fluorphenyl)-2,3-dihydroimidazo-(2,1-b)-thiazol, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung
EP0013560A1 (de) * 1979-01-05 1980-07-23 Ciba-Geigy Ag Neue rechtsdrehende bicyclische Thia-diaza-verbindung,Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
EP0231622A2 (de) * 1985-12-12 1987-08-12 Smithkline Beecham Corporation Hemmung von Stoffwechselweg von 5-Lipoxygenasen
EP0231622A3 (en) * 1985-12-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway

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Publication number Publication date
YU61977A (en) 1982-06-30
IE44280L (en) 1977-09-10
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NL7702446A (nl) 1977-09-13
GB1541321A (en) 1979-02-28
LU76879A1 (de) 1977-07-12
FR2343748B1 (de) 1980-07-18
JPS5927357B2 (ja) 1984-07-05
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