NO150884B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive imidazotiazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive imidazotiazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO150884B NO150884B NO770841A NO770841A NO150884B NO 150884 B NO150884 B NO 150884B NO 770841 A NO770841 A NO 770841A NO 770841 A NO770841 A NO 770841A NO 150884 B NO150884 B NO 150884B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- therapeutically active
- derivatives
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical class C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940058300 antinematodal imidazothiazole derivative Drugs 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- SZSPKBXYQNXXBH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-methoxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1Br SZSPKBXYQNXXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPKJGJJMQHNPQ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.NC1=NCCS1 QWPKJGJJMQHNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGZAFLTGKSAIS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CN=CS1 HFGZAFLTGKSAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Analogi fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive imidazotiazolderivater.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2,3-dihydro-imidazo- \_ 2,1-bj - tiazol-derivater med den generelle formel
hvori R^ og R ? står for hydrogen eller metyl med den begrensning av hvis R, er hydrogen er også R_ hydrogen og deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter. Det karakteristiske ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et 2-amino-A2-tiazoli<n> med den hvor og R_ har den ovennevnte betydning, eller et syreaddisjonssalt derav, kondenseres med et oC-bromert keton med den generelle formel
idet forbindelsen eventuelt omdannes til syreaddisjonssalter av farmasøytisk tålbare syrer, fortrinnsvis hydrokloridet.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har analgetisk og anti-inflammatorisk aktivitet.
Det er tidligere kjent en rekke 2,3-dihydro-imidazo-fl,l-b7-tiazol-derivater og således er 2,3-dihydro-imidazo ^2,1-b/-tiazoler som i 6-stillingen bærer en eventuelt substituert fenylgruppe tidligere beskrevet (Chemical Abstracts, bind. 64, 1966, 2080 h). Noen av disse forbindelser hevdes å kunne utgjøre middel mot innvollsormer (Chemical Abstracts, bind 72, 1970, side 334, 12645 p og Chemical Abstracts, bind 78, 1973, side 413, 159620 j).
US-patentskrift 3.455.924 omhandler forbindelser med for-
og spesielt forbindelsen med formel 1
som utvisende en anti-inflammatorisk aktivitet og en inn-virkning på sentralnervesystemet mens de forbindelser som fremstillles ved den foreliggende oppfinnelse har en uventet markert høyere anti-inflammatorisk aktivitet kombinert med liten giftighet.
Forbindelsene (I) fremstilles fordelaktig på den angitte måte ved at kondenseringen gjennomføres i et løsningsmid-del som f.eks. kloroform, metylenklorid eller acetonitril.
Reaksjonen gjennomføres fordelaktig i nærvær av et syrebindende middel for å nøytralisere den frigitte bromhydro-gensyre. Det nevnte syrebindende middel kan typisk om-fatte et amin som f.eks. trietylamin eller et overskudd av
2
2-amino-A*-tiazolinet.
2-amino-A2-tiazoline<t> kan anvendes som base eller som et addisjonssalt som f.eks. hydrokloridet eller hydrobro-midet, idet i dette tilfelle en base anvendes for å fri-gjøre 2-amino-A 2-tiazolinet fra dets salt.
Reaksjonen kan generelt gjennomføres ved en temperatur mellom romtemperaturen og tilbakeløpstemperaturen for løs-ningsmidlet .
De følgende eksempler gis for å illustrere fremstillingen av forbindelsene (I). Smeltepunktene bestemt ved hjelp av et kapillar-rør.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 2, 3- dihydro- 5, 6-( bis- parametoksyfenyl)-imidazo- , l- l£7- tiazol
R1 = R2 = H.
I en 500 ml Erlenmeyer-kolbe, utstyrt med magnetisk røre-verk og en nitrogen-koblingsinnretning, utføres 59,7 0C-bromdeoksyanisoin (0,178 mol) og 180 ml kloroform. Til denne oppløsning tilsettes en lunken filtrert oppløsning inneholdende 36,5 g 2-amino-A 2-tiazolin (0,356 mol) og 90 ml kloroform.
Det foregår en temperaturstigning sammen med dannelsen av et 2-amino-tiazolin-hydrobromid-bunnfall. Det resulterende material omrøres ved romtemperatur og under en nitrogenatmosfære i 5,5 timer. Uoppløselig . subs tans fraf Ut-reres og etter vasking med kloroform vaskes kloroformløs-ningen med 6 x 50 ml vann, 1 x 50 ml vann + noen dråper eddiksyre, 2 x 50 ml vann, 1 x 50 ml vann + natriumbikar-bonat til alkalisk pH, og til slutt med 2 x 50 ml vann til nøytral reaksjon.
Kloroformfasen tørkes så med vannfritt natriumsulfat, hvoretter det filtreres, renses og inndampes til tørrhet i en rotasjonsinndamper til å gi en olje som settes bort over natten ved romtemperatur.
Det resulterende material er en delvis krystallinsk olje som oppløses i 180 ml etanol. Denne oppvarmes til til-bakeløpstemperaturen og kokes under tilbakeløp i 1 time. Oppløsningen konsentreres til 50% av volumet i en roter-ende inndamper, hvoretter krystallisering foregår. Produktet anbringes i et kjøleskap i 4 timer hvoretter det avsuges på filter, vaskes en gang med iskald etanol en gang med etanol/eter (50:50).
Produktet tørkes over natten under vakuum og oppløses så i acetonitril under tilbakeløp (120 ml). Den varme oppløs-ning filtreres gjennom forvarmet sinterglass og det foregår øyeblikkelig krystallisering i filtratet. Produktet anbringes i kjøleskap i 4 timer hvoretter det avsuges på filter, vaskes med isavkjølet acetonitril, tørkes under vakuum i nærvær av kaliumhydroksyd ved romtemperatur og deretter ved 80°C til å gi 19,4 g produkt med smp. 157 - 158°C.
Hydrokloridsaltet derav (fremstilt på i og for seg kjent måte) har smp. 210 - 212°C.
EKSEMPEL 2
- Fremstilling av 2- metyl- 2, 3- dihydro- 5, 6-( bis- parametoksy-fenyl)- imidazo- [ 2, 1- bj- tiazol
= metyl; R2 = H.
I en 100 ml Erlenmeyer-kolbe utstyrt med magnetisk røre-verk innføres 3,05 g 5-metyl-2-amino-A<2->tiazolin-hydroklorid (0,02 mol), 10 ml kloroform, 5,6 ml trietylamin (0,04 mol). En oppløsning inneholdende 6,7 g <3C-bromdeoksyanisoin (0,02 mol) og 20 ml kloroform tilsettes så.
Oppløsningen omrøres i 5 timer ved romtemperatur.
Oppløsningen vaskes med 4 x 5 ml vann. Kloroformfasen tørkes over natriumsulfat, filtreres, renses, inndampes til tørrhet i en rotasjonsinndamper og gir en olje som oppløses i 40 ml metanol. Oppløsningen kokes under til-bakeløp i 1 time. Den konsentreres så til 50% av det opp-rinnelige volum i en rotasjonsinndamper og krystallisering fremmes ved skraping. Produktet anbringes over natten i et kjøleskap hvoretter det avsuges på filter, vaskes med 5 ml iskald etanol og tørkes under vakuum.
Produktet oppløses så i 11 ml acetonitril under tilbake-løp. Krystallisering foregår ved avkjøling. Produktet anbringes over natten i et kjøleskap, avsuges på filter, vaskes med 2 x 50 ml iskald acetonitril og tørkes under vakuum til å gi 3,3 g material med smp. 147 - 148°C (rør).
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 2 , 3- dimetyl- 2, 3- dihydro- 5, 6- bis( p- metoksy-f enyl) - imidazo Jj ., l- bj - tiazol
Rl = R2 = metyl.
I en 50 ml Erlenmeyer-kolbe innføres 1,8 g 2-amino-4,5 dimetyl-A 2-tiazolin-hydroklorid (solvatisering med 7,6% vann, 0,010 mol), 18 ml kloroform og 2,8 ml trietylamin (0,020 mol). Etter fullstendig oppløsning tilsettes 3,35 g QC-bromdeoksyanisoin (0,010 mol). Den resulterende blanding ømrøres i 6 timer ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Kloroformfasen vaskes med 5 x 6 ml vann, tørkes deretter og bringes til tørrhet og gir da en olje. Denne olje oppløses så i 18 ml etanol og kokes under tilbakeløp i 1 time. Materialet krystalliseres ikke. Alkoholløsningen bringes til tørrhet.
Materialet oppløses i metylenklorid og adsorberes på en kolonne med 50 g "Florisil". Eluering gjennomføres med metylenklorid. De første 75 ml inneholder ikke noe produkt hvoretter det oppsamles 10 ml fraksjoner.
De første 12 fraksjoner bringes til tørrhet til å gi en olje som krystalliserer. Materialet behandles med eter og settes bort ved romtemperatur i 4 timer hvoretter det avsuges på filter, vaskes og tørkes under vakuum i nærvær av fosforsyreanhydrid ved 50°C til å gi 0,750 g produkt,
smp. = 120 - 121°C.
Resultatene av toksikologiske og farmakologiske forsøk er vist i det følgende. De nevnte resultater viser de analgetiske og anti-inflammatoriske virkninger av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen og som gjør dem
terapeutisk verdifulle.
Den anti-inflammatoriske aktivitet ble bestemt oralt, ved å bestemme prosent inhibering av carragenin-indusert ødem i bakpoten av rotter etter 1,5 time.
Den anti-inflammatoriske virkning av de forskjellige forbindelser bedømmes etter intensiteten med verdier fra 1+ til 4+ i den etterfølgende tabell.
Den analgetiske aktivitet ble bestemt ved hjelp av konven-sjonelle metoder for bestemmelse av denne aktivitet, nemlig smertevridningstes ten. Mus gis en enkel intraperi-toneal injeksjon på 0,2 ml 6 °/oo eddiksyre.
Forsøksforbindelsen tilføres oralt 0,5 timer før eddiksyreinjeksjonen. Antallet av karakteristiske vridnings-bevegelser indusert av smerten bestemmes i løpet av de 15 minutter som følger eddiksyreinjeksjonen.
Den analgetiske virkning av de forskjellige derivater be-dømmes i henhold til intensiteten med verdier fra 1+ til 4+ i den følgende tabell.
Akutt giftighet ble bestemt oralt i hannmus.
For videre å vise den farmakologiske aktivitet og den gode tålbarhet av en av de fremstilte forbindelser, nemlig 2,3-dihydro-5,6-(bis-parametoksyfenyl)-forbindelsen fra Eks. 1, er de spesifikke resultater oppnådd med denne forbindelse angitt i det følgende.
A. Anti- flammatorisk aktivitet
1. Carragenin- indusert ødem i rotte:
Resultatene i den etterfølgende tabell er uttrykt som prosent inhibering av inflammasjon av de behandlede grupper, i sammenligning med referansegruppen, og i forhold til fenylbutazon anvendt som referansematerial:
Forbindelsen i eksempel 1 er aktiv fra en dosering på 3,38 mg/kg.
2. Bomulls- indusert granulom i rotter
Forsøket gjennomføres i henhold til teknikken til G.E. ARTH (J. Am. Chem. Soc., 3161, 1958).
Hannrotter fordeles i tilfeldige grupper, bedøves svakt og depileres i dorsalområdet. Et innsnitt på omtrent 1 cm foretas langs ryggraden, og 2 pellets av kardet bomull som hver veier 20 mg anbringes under huden på begge sider av nakken.
Behandlingen tilføres oralt i 7 døgn, som suspensjoner i
BT-mediun. Referansegruppen er tilført BT-medium alene, under de samme forsøksbetingelser. 24 timer etter den siste tilførsel skjærer pelletsene ut og veies.
Forbindelsen i eksempel 1 inhiberer utviklingen av et granulom. Ved dette forsøk er denne forbindelse to ganger så aktiv som fenylbutazol.
3. Ultrafiolett- indusert erytem i marsvin
Erytem induseres i depilerte marsvin anbragt i en avstand på 25 cm fra en 300 watt kvikksølvdamplampe.
Ryggen av marsvinene dekkes mot et lag av fleksibelt gummi hvori det er foretatt tre sirkulære perforas joner med 8 mm diameter. Visuell bedømmelse av erytem gjennomføres 2 timer og 5 timer etter bestrålingen.
Behandlingen tilføres intragastrinalt med et volum på 5 ml/kg.
Den beskyttende aktivitet av forbindelsen fra eksempel 1 er proporsjonalt med den tilførte dose og er sterkt markert så tidlig som de første 3 timer og var fremdeles opp-rettholdt 6 timer etter tilførsel.
4. Freund- adjuvans- indusert arthritis i rotter
Injeksjon av mycobakterium-butyricum gjennomføres i nivået for bakpoten i rotter, og frembringer så tidlig som den 10. dag en arthritis som hurtig utvikles.
Den inhiberendo aktivitet av forbindelsen fra eksempel 1 på utviklingen av adjuvans-indusert polyarthritis i rotter sees fra en dosering på 5 mg/kg. De anvendte kriterier av volumet av poten, røntgenundersøkelse av de ledd i poten som fremviser inflammasjon samt vektkurven for dyrene.
B. Antipyretisk virkning
Hypertermia induseres i rotter ved subcutan injeksjon av gjær i en dose på 4 g/kg.
Behandlingene tilføres intragastrinalt 17 timer etter gjærinjeks jonen.
Endringen i rektaltemperaturen i rotter sammenlignes, som en funksjon av tiden, med fri referansedyr, referansedyr som var tilført gjær og de behandlede dyr.
Forbindelsen i eksempel 1 er aktiv fra en dosering fra 3,38 mg/kg.
C. Analgetisk aktivitet
Som tidligere angitt har forbindelsen fra eksempel 1 ved den tidligere omtalte eddiksyre-smertevridningstest i mus en sterkt markert analgetisk aktivitet på visceral smerte i mus.
D. Toleranse i rotter
Forsøk med kronisk toksitet gjennomført i rotter med doser på 40 mg/kg/døgn hadde ingen påviselige vesentlige bivirk-ninger ved tilførsel av forbindelsen fra eksempel 1. Den lave ulcerogene aktivitet funnet i fastende rotter til-svarer aktiviteten i referansematerialene.
For påvisning av særlig fordelaktige virkninger i forhold til de forbindelser som er kjent fra US-patentskrift 3.455.924 vises til den etterfølgende forsøksrapport som viser at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har en uventet lav giftighet (mer enn 2000 mg/kg), uventet høy analgetisk virkning og en markert høy anti-inflammatorisk virkning i forhold til tidligere kjente nær be-
slektede forbindelser.
Følgende forbindelser ble testet:
- Forbindelsen A med formel
kjent fra US-patentskrift 3.455.924.
- Forbindelsen B med formel
kjent fra britisk patentskrift 1.180.202.
Det ble oppnådd følgende resultater:
Alle forbindelser har en lav akutt giftighet (mer enn 2000 mg/kg) og det er fra smerte-vridningstesten klart at alle forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen (forbindelsene fra eks. 1,3,7 og 22) har en markert høyere analgetisk aktivitet enn forbindelsene A og B, og det er videre fra den carragenin-induserte ødemtest klart at alle de testede forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen har en markert høyere anti-inflammatorisk aktivitet enn forbindelsen A, mens forbindelsen B er uten effekt ved denne test.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2,3-dihydro-imidazo- ^ 2 ,1-b^-tiazol-derivater med hvor og R2 står for hydrogen eller metyl med den begrensning at hvis R^ er hydrogen er også R_ hydrogen og deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter,karakterisert ved at et 2-amino-A. 2-tiazolin med den generelle formel hvor R^ og R2 har den ovennevnte betydning, eller et syre-addis jonssalt derav, kondenseres med et 0(-bromert keton med den generelle formel idet forbindelsen eventuelt omdannes til syreaddisjonssalter av farmasøytisk tålbare syrer, fortrinnsvis hydrokloridet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9517/76A GB1541321A (en) | 1976-03-10 | 1976-03-10 | 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO770841L NO770841L (no) | 1977-09-13 |
| NO150884B true NO150884B (no) | 1984-09-24 |
| NO150884C NO150884C (no) | 1985-01-09 |
Family
ID=9873507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770841A NO150884C (no) | 1976-03-10 | 1977-03-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive imidazotiazolderivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4110460A (no) |
| JP (1) | JPS5927357B2 (no) |
| AT (1) | AT352716B (no) |
| AU (1) | AU503912B2 (no) |
| BE (1) | BE852259A (no) |
| BG (1) | BG28262A3 (no) |
| CA (1) | CA1074324A (no) |
| CH (1) | CH598267A5 (no) |
| CS (1) | CS190341B2 (no) |
| DE (1) | DE2709639A1 (no) |
| DK (1) | DK144702C (no) |
| ES (1) | ES456575A1 (no) |
| FI (1) | FI62313C (no) |
| FR (1) | FR2343748A1 (no) |
| GB (1) | GB1541321A (no) |
| HU (1) | HU172685B (no) |
| IE (1) | IE44280B1 (no) |
| IL (1) | IL51581A (no) |
| LU (1) | LU76879A1 (no) |
| NL (1) | NL7702446A (no) |
| NO (1) | NO150884C (no) |
| PL (1) | PL102603B1 (no) |
| PT (1) | PT66278B (no) |
| RO (1) | RO71301A (no) |
| SE (1) | SE431653B (no) |
| SU (1) | SU629882A3 (no) |
| YU (1) | YU61977A (no) |
| ZA (1) | ZA771303B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4204067A (en) * | 1976-09-24 | 1980-05-20 | Adhikary Parimal K | Derivatives of imidazo[2,1-b] thiazole |
| US4263311A (en) * | 1976-09-27 | 1981-04-21 | Smithkline Corporation | 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles |
| LU77703A1 (de) * | 1977-07-07 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen |
| US4153706A (en) | 1978-02-13 | 1979-05-08 | Smithkline Corporation | 6-Hydroxy-5,6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
| US4175127A (en) * | 1978-09-27 | 1979-11-20 | Smithkline Corporation | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
| PL221188A1 (no) * | 1979-01-05 | 1980-12-01 | Ciba Geigy Ag | |
| US4364942A (en) * | 1979-06-21 | 1982-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2,3-Dihydro-imidazo (2,1-b)benzothiazoles compositions useful as anti-parkinsonism agents |
| FR2463774A1 (fr) * | 1979-08-21 | 1981-02-27 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole |
| FR2479831A1 (fr) * | 1980-04-08 | 1981-10-09 | Synthelabo | Derives de thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4327221A (en) * | 1980-10-15 | 1982-04-27 | American Home Products Corporation | 2-Substituted-3-hydroxythiazolo(2,3-8)-thiazolium salts and mesoionic didehydro derivatives thereof |
| US5134150A (en) * | 1985-12-12 | 1992-07-28 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US5145858A (en) * | 1985-12-12 | 1992-09-08 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US4751310A (en) * | 1985-12-12 | 1988-06-14 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US4719218A (en) * | 1985-12-12 | 1988-01-12 | Smithkline Beckman Corporation | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor |
| ZW24186A1 (en) * | 1985-12-12 | 1987-07-08 | Smithkline Beckman Corp | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US5002941A (en) * | 1985-12-12 | 1991-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US4794114A (en) * | 1986-08-19 | 1988-12-27 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages |
| US5630014A (en) * | 1993-10-27 | 1997-05-13 | Nec Corporation | Gain controller with automatic adjustment using integration energy values |
| US6127387A (en) * | 1996-12-10 | 2000-10-03 | Thomas Jefferson University | Use of CD4-binding small molecules to inhibit immune responses |
| WO2007034282A2 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Pfizer Products Inc. | Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL131034C (no) * | 1964-05-11 | |||
| US3455924A (en) * | 1967-02-08 | 1969-07-15 | Upjohn Co | Dianisylimidazoles |
| NL164285C (nl) * | 1968-01-09 | 1980-12-15 | Rhone Poulenc Sa | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, dat een imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat bevat, de gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze voor het bereiden van dit imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat. |
-
1976
- 1976-03-10 GB GB9517/76A patent/GB1541321A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-02 LU LU76879A patent/LU76879A1/xx unknown
- 1977-03-02 CH CH259777A patent/CH598267A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-02 IL IL51581A patent/IL51581A/xx unknown
- 1977-03-03 IE IE467/77A patent/IE44280B1/en unknown
- 1977-03-04 US US05/774,497 patent/US4110460A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-04 CA CA273,239A patent/CA1074324A/en not_active Expired
- 1977-03-04 ZA ZA00771303A patent/ZA771303B/xx unknown
- 1977-03-04 FR FR7706434A patent/FR2343748A1/fr active Granted
- 1977-03-05 DE DE19772709639 patent/DE2709639A1/de not_active Withdrawn
- 1977-03-07 NL NL7702446A patent/NL7702446A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-07 SE SE7702503A patent/SE431653B/xx unknown
- 1977-03-07 ES ES456575A patent/ES456575A1/es not_active Expired
- 1977-03-08 PT PT66278A patent/PT66278B/pt unknown
- 1977-03-08 BG BG035610A patent/BG28262A3/xx unknown
- 1977-03-08 YU YU00619/77A patent/YU61977A/xx unknown
- 1977-03-09 NO NO770841A patent/NO150884C/no unknown
- 1977-03-09 BE BE175621A patent/BE852259A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 HU HU77ME00002049A patent/HU172685B/hu unknown
- 1977-03-09 PL PL1977196539A patent/PL102603B1/pl unknown
- 1977-03-09 RO RO7789635A patent/RO71301A/ro unknown
- 1977-03-09 FI FI770759A patent/FI62313C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 CS CS771589A patent/CS190341B2/cs unknown
- 1977-03-09 DK DK104677A patent/DK144702C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-10 AT AT164477A patent/AT352716B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-10 JP JP52026581A patent/JPS5927357B2/ja not_active Expired
- 1977-03-10 AU AU23156/77A patent/AU503912B2/en not_active Expired
- 1977-03-10 SU SU772459651A patent/SU629882A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO150884B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive imidazotiazolderivater | |
| CA1257271A (en) | 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| FI59244C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara karbazoler | |
| NO151040B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-halogenpyrimid-2-oner | |
| US3651080A (en) | Certain substituted 2-alkylmercaptoimidazole derivatives | |
| SU1156593A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров | |
| NO172939B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av estramustin | |
| US3432600A (en) | Partially reduced 2-(1-napthylamino) oxazoline,indanylethylureas,and indanylaminooxazoline | |
| US4242348A (en) | Novel basic substituted-alkylidenamino-oxylalkyl-carboxylic-acid esters | |
| PL158151B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 9-desoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| US4254056A (en) | 2-Aminomethyl phenol derivative and process for preparing thereof | |
| EP0152868A2 (de) | Isoxazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3766235A (en) | Hydroxamic acid derivatives of alphaaminooxy carboxylic acids | |
| Marsico et al. | Site of Alkylation of N6, N6-Dialkyl-9-Substituted Adenines. Synthesis and Alkaline Degradation of 6-Diethylamino-3, 9-dimethylpurinium Iodide | |
| PT100216B (pt) | N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| NO164167B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av derivater av 4-fenylkinazolin. | |
| IE46171B1 (en) | N-(1'-allyl-2'-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide and derivatives | |
| NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| Sternbach et al. | Antispasmodics. III. 1 Esters of Basic Bicyclic Alcohols and Their Quaternary Salts | |
| SU1093249A3 (ru) | Способ получени производных аповинкаминола или их фармацевтически приемлемых солей | |
| Ross | Some alkylating derivatives of nicotinic acid. Synthesis and antineoplastic activities | |
| PT86424B (pt) | Processo para a preparacao de tetra-hidropirido-indoles substituidos | |
| US3812135A (en) | Pyrroloindole and pyridoindole derivatives | |
| US4224334A (en) | Antiinflammatory imidazothiazoles and thiazolopyrimidines | |
| DE69310186T2 (de) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel |