[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE2537070C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2537070C2
DE2537070C2 DE2537070A DE2537070A DE2537070C2 DE 2537070 C2 DE2537070 C2 DE 2537070C2 DE 2537070 A DE2537070 A DE 2537070A DE 2537070 A DE2537070 A DE 2537070A DE 2537070 C2 DE2537070 C2 DE 2537070C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
carboxylic acid
hydroxy
thiophene
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2537070A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2537070A1 (de
Inventor
Otto Prof. Dr. Hromatka
Dieter Dr. Wien At Binder
Rudolf Dr. Basel Ch Pfister
Paul Dr. Allschwil Ch Zeller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1158274A external-priority patent/CH608500A5/de
Priority claimed from CH1215774A external-priority patent/CH608501A5/de
Application filed by F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH filed Critical F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH
Publication of DE2537070A1 publication Critical patent/DE2537070A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2537070C2 publication Critical patent/DE2537070C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Manufacturing Of Printed Wiring (AREA)
  • Electroplating Methods And Accessories (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Thienothiazinderivate der allgemeinen Formel worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R₁ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ 2-Thiazolyl oder 2-Pyridyl bedeutet und R₃ und R₄ je Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dgl.
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeuten R₃ und R₄ Wasserstoff. R₁ ist vorzugsweise die Methylgruppe.
Die Thienothiazinderivate der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und A und R₁ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel H₂N-R₂ (III)worin R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat,
    umsetzt, oder
  • b) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der allgemeinen Formel worin A, R₁ und R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,
    cyclisiert, oder daß man
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin A und R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,
    nieder alkyliert.
Die Umsetzung nach Verfahrensweise a) kann in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole, wie Äthanol etc., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, etc., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, etc., oder Dimethylformamid oder Dioxan. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erwärmen, wobei Schmelz- bzw. Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches besonders bevorzugt ist.
Nach Verfahrensweise b) gemäß vorliegender Erfindung wird ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel IV cyclisiert. Diese Cyclisation erfolgt in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 0°C und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 60°C. Als Basen kommen insbesondere Hydride, Amide oder Alkoholate von Alkalimetallen in Betracht. Als Lösungsmittel eignen sich aprotische und protische, wie Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, z. B. Dioxan und Säureamide, z. B. Dimethylformamid. Zweckmäßigerweise wird die Cyclisation so durchgeführt, daß man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV im Lösungsmittel löst, mit der Base versetzt und das Reaktionsgemisch während 1 bis 4 Stunden entweder bei Raumtemperatur stehenläßt oder auf eine Temperatur bis zu 60°C erwärmt. Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel IV eignen sich insbesondere deren niedere Alkylester, z. B. deren Methylester.
Nach der Verfahrensweise c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V alkyliert. Diese Alkylierung wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan oder Dimethylformamid, löst, mit einem Alkalimetallamid oder -hydrid in das Alkalimetallsalz überführt und dann durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel, insbesondere einem Alkylhalogenid oder -sulfat, in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt. Temperatur und Druck sind für dieses Verfahren nicht kritisch, so daß die Reaktion der Einfachheit halber vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird.
Die für Verfahrensweise a) benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
In diesem Schema bedeutet Hal Halogen, und A, R und R₁ haben die in den Ansprüchen 1 und 5 genannte Bedeutung.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind die 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure sowie die 4-Brom-thiophen-3-carbonsäure bekannt, wobei erstere auf relativ komplizierte Weise hergestellt wurde. Eine einfachere Methode zur Herstellung von 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure besteht darin, daß man den bekannten 3- Hydroxythiophen-2-carbonsäure-methylester in einem inerten, über 80°C siedenden Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dioxan, mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, intermediär in das 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäuren (Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin Hal Chlor bedeutet, A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe bildet, worin R₃ und/oder R₄ von Wasserstoff verschieden ist) hergestellt werden. Obwohl zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII grundsätzlich auch eine Bromverbindung z. B. die bekannte 4-Brom-thiophen-3-carbonsäure als Ausgangsmaterial eingesetzt werden kann, empfiehlt sich die Verwendung der entsprechenden Chlorverbindung. Die 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäure, welche in der Literatur nicht beschrieben ist, kann ausgehend vom bekannten 3-Ketothiophen-4-carbonsäuremethylester hegestellt werden, indem man diesen mittels Phosphorpentachlorid unter Aromatisieren in 4-Chlor-thiophen-3- carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäuren (Verbindungen der Formel VI, worin Hal Chlor bedeutet, A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe bildet, worin R₃ und/oder R₄ von Wasserstoff verschieden ist) hergestellt werden.
Die Überführung einer Halothiophencarbonsäure entsprechend der allgemeinen Formel VI in ein Kaliumsalz einer Sulfo-thiophencarbonsäure der allgemeinen Formel VII erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Natriumhydrogensulfit in Gegenwart eines Kupfer(I)salz- Katalysators, insbesondere Kupfer(I)chlorid, und Umsetzen des erhaltenen Reaktionsproduktes mit Kaliumchlorid. Beim Umsatz mit Natriumhydrogensulfid sollte zur Erzielung optimaler Ausbeuten eine Temperatur von 143°C eingehalten werden.
Die Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel VII in die freie Säure der allgemeinen Formel VIII erfolgt nach an sich bekannter Weise, z. B. mit einem starken Ionenaustauscher.
Die Veresterung der Säure der allgemeinen Formel VIII zum Ester der allgemeinen Formel IX erfolgt autokatalytisch (Anwesenheit der Sulfogruppe) in einem Alkohol/Chloroform-Gemisch. Zur Bildung des Methylesters wird die Säure in Methanol/Chloroform gelöst und das Reaktionsgemisch zum Siedepunkt des ternären Azeotrops (Methanol/Chloroform/Reaktionswasser) erhitzt.
Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX in das Säurehalogenid der allgemeinen Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Halogenierungs-, vorzugsweise Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid. Die Chlorierung mit Thionylchlorid kann ohne Lösungsmittel durch Rückflußerhitzen erfolgen. Bei Verwendung von Phosphorpentachlorid kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, und bei einer Temperatur zwischen 50°C und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel X kann aber auch ausgehend von einem Kaliumsalz einer Sulfo-thiophen-carbonsäure entsprechend der allgemeinen Formel VII über eine Verbindung der allgemeinen Formel XI hergestellt werden. Hierzu wird das erwähnte Kaliumsalz z. B. mit 2 Mol Phosphorpentachlorid und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 30°C und dem Siedepunkt von Phosphoroxychlorid umgesetzt. Anstelle von Phosphoroxychlorid kann aber auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol und dgl. verwendet werden.
Die Veresterung der Verbindung der allgemeinen Formel XI zum entsprechenden Ester der allgemeinen Formel X erfolgt mit dem entsprechenden Alkohol, insbesondere Methanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur. Als Lösungsmittel kann der Alkohol oder ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder Benzol, dienen.
Vom Zwischenprodukt der allgemeinen Formel X aus kann man auf zwei verschiedenen Wegen zum Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II gelangen. Der eine Weg führt über die Verbindungen der allgemeinen Formeln XII und XIII und der andere über die Verbindungen der allgemeinen Formel XV, gegebenenfalls über die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV.
Nach dem ersterwähnten Weg wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X in an sich bekannter Weise mit einem Glycinalkylesterhydrochlorid, vorzugsweise Glycinäthylesterhydrochlorid, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Pyridin, Chloroform, Dioxan, Methylenchlorid, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, und bei Raumtemperatur. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XII wird bei einer Temperatur zwischen 40 und 65°C in Äthanol mit einem Alkali- oder Erdalkaliäthylat, insbesondere Natriumäthylat zur Verbindung der allgemeinen Formel XIII, worin R Äthyl bedeutet, cyclisiert. Die Alkylierung zum Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise, zweckmäßigerweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexametapol, mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur.
Nach dem zweiten Weg wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X entweder erst zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV aminoalkyliert und dann in die Verbindung der allgemeinen Formel XV überführt oder die Verbindung der allgemeinen Formel X wird direkt in die Verbindung der allgemeinen Formel XV überführt. In beiden Fällen wird die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XV zur Verbindung der allgemeinen Formel II cyclisiert.
Die Aminoalkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkylamin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Dioxan und bei Raumtemperatur.
Zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel XV wird eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XIV in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexametapol®, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH₂-COO-R (XVI)
worin R die in Anspruch 5 genannte Bedeutung hat und X Halogen bedeutet,
umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur.
Andererseits erhält man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel XV, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der Formel worin R und R₁ die in den Ansprüchen 1 und 5 genannte Bedeutung haben,
oder einem Säure-Additionssalz davon umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur. Beim Einsatz eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII wird zweckmäßigerweise in Pyridin gearbeitet. Anstelle eines Säure-Additionssalzes können aber auch 2 Mol an freiem Amin verwendet werden, in welchem Falle man bevorzugt in Dioxan, Methylenchlorid, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff arbeitet.
Die Cyclisation einer Verbindung der allgemeinen Formel XV zum Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II erfolgt zweckmäßig bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 65°C mittels eines Alkali- oder Erdalkali-methylates oder -äthylates, vorzugsweise Natriummethylat oder Natriumäthylat in Gegenwart von Methanol oder Äthanol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XVI und XVII sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die für Verfahrensweise b) als Ausgangsverbindungen verwendbaren niederen Alkylester von Säuren der allgemeinen Formel IV können erhalten werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel III mit Chloracetylchlorid umsetzt und das erhaltene Produkt der Formel worin R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV umsetzt. Andere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säure der allgemeinen Formel IX können in an sich bekannter Weise aus den erhaltenen Estern hergestellt werden.
Die für Verfahrensweise c) benötigten Ausgangsstoffe der alllgemeinen Formel V können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit einem Amin der allgemeinen Formel III erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben eine antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin-Pfotenödemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0,1 ml einer 10%igen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen:
  • 1. Durchmesser der Pfote in mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung);
  • 2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle).
½ Stunde vor und 3½ Stunden nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 Stunden nach der Kaolin-Injektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der ödemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Ödemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptive Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.
In diesem Test zeigt das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2- thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid [LD₅₀ etwa 900 mg/kg, p.o. (Maus)] bei einer Dosierung von 3 mg/kg p.o. eine 27%ige Ödemhemmung und eine 4%ige Erhöhung der Schmerzschwelle und bei einer Dosierung von 10 mg/kg p.o. eine 43%ige Ödemhemmung und eine 23%ige Erhöhung der Schmerzschwelle.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaselin usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Drag´es, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z. B. als Salben, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
52,1 g Phosphorpentachlorid werden in 600 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst und zum Sieden erhitzt, worauf während 3 Stunden eine Lösung von 15,8 g 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthiophen in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft wird. Es wird 13 Stunden am Rückfluß gekocht, dann wird der Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert und das Reaktionsgemisch im Vakuum bis fast zur Trockene eingedampft. Unter Kühlen werden 450 ml Wasser zugetropft, worauf man zum Sieden erhitzt und dann abkühlen läßt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und in einer Lösung von 25 g Natriumhydrogencarbonat mit 10 g Aktivkohle aufgekocht, worauf die Aktivkohle abgesaugt und die erkaltete Lösung mit Salzsäure angesäuert wird, wobei man 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 185-186° erhält.
In einem Glasautoklaven werden 8,6 g 3-Chlorthiophen- 2-carbonsäure in 23 ml 2,1 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 5,6 g Natriumhydrogensulfit in 16 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 30%iger Natronlauge gerade alkalisch gemacht wird. Dann wird mit 0,43 g Kupfer(I)chlorid versetzt und 16 Stunden auf 143° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupferoxid abgesaugt. Hierauf wird mit 7 ml konz. Salzsäure angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt, das durch Auschütteln mit Methylenchlorid entfernt wird. Die saure Lösung wird unter Erwärmen mit 12 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf 0° das Kaliumsalz der 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure in farblosen Kristallen abscheidet.
8,2 g des obigen Kaliumsalzes der 3-Sulfo-thiophen-2- carbonsäure werden in 50 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird durch eine Ionenaustauschersäule, die mit Protonen beladen ist, fließen gelassen, wobei so lange mit Wasser nachgespült wird, bis der pH-Wert der ausfließenden Lösung 5 beträgt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der kristalline Rückstand, bestehend aus 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure, wird aus wenig Wasser umkristallisiert.
7,6 g 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure werden in 140 ml abs. Methanol und 65 ml abs. Chloroform gelöst und am Rückfluß gekocht, wobei das Reaktionswasser als ternäres Azeotrop (Chloroform, Methanol, Wasser) über eine Füllkörperkolonne (1 m) abdestilliert wird. Dann wird im Vakuum abgedampft. Zur Entfernung von Spuren Methanol wird der Rückstand mit 100 ml Chloroform versetzt, worauf bei Normaldruck eingedampft wird. Das verbleibende braune Öl, bestehend aus 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäuremethylester, kristallisiert nach dem Erkalten sofort aus. Die Kristalle sind jedoch hygroskopisch und zerfließen an der Luft.
7,4 g roher 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und 16 Stunden Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf das verbleibende hellgelbe Öl, bestehend aus 3-Chlorsulfonyl- thiophen-2-carbonsäuremethylester, mit Petroläther zur Kristallisation gebracht wird.
20 g 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in abs. Chloroform gelöst, worauf 21 g Sarcosinäthylester während 10 Minuten zugetropft werden. Dabei erwärmt sich das Reaktionsgemisch auf 50°. Nach 20 Minuten wird abgekühlt, je einmal mit Wasser, 0,5n Salzsäure und Bicarbonatlösung geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl, bestehend aus 3-(N-Carboäthoylmethyl-N-methyl-sulfamoyl)- thiophen-2-carbonsäuremethylester, wird mit Äthanol zur Kristallisation gebracht; Smp. 84-85°.
3,2 g 3-(N-Carboäthoylmethyl-N-methyl-sulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäuremet-hylester werden in der Kälte in 42 ml 1n methanolischer Natriummethylatlösung unter Stickstoffstrom suspendiert. Nach 15minütigem Rühren liegt eine klare Lösung vor. Es wird 20 Minuten am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, je einmal mit Wasser und Bicarbonatlösung geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, bestehend aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-2H- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid, wird mit Methanol zur Kristallisation gebracht, Smp. 193-195°.
1,9 g 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]- 1,2-thiazin-1,1-dioxid werden gemeinsam mit 0,9 g 2-Amino- thiazol in 250 ml abs. Xylol suspendiert und 7 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei 150 ml Xylol langsam abdestilliert werden. Dann wird das restliche Xylol im Vakuum abgedampft. Der kristalline Rückstand, bestehend aus 4-Hydroxy-2-methyl- N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1- dioxid, wird aus Äthanol umkristallisiert, Smp. 217° (Zers.).
Beispiel 2
50 g (0,203 Mol) Mono-Kaliumsalz der 3-Sulfothiophen-2- carbonsäure werden in 250 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, und unter Rühren werden 85 g (0,406 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicklung setzt ein). Dann wird noch 90 Minuten auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abgesaugt und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen, anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand, bestehend aus 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäurechlorid, kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
48 g (0,196 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonyl- thiophen-2-carbonsäurechlorids werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben und 3 Stunden rückflußerhitzt (bis zum Ende der HCl-Entwicklung). Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei der aus reinem 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester bestehende Rückstand auskristallisiert. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.
43,5 g (0,18 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonyl- thiophen-2-carbonsäure-methylesters werden in 450 ml abs. Chloroform gelöst und bei 10° so lange getrocknetes Methylamin eingeleitet, bis ein angefeuchtetes pH-Papier mit der Lösung alkalische Reaktion zeigt. Dann wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren gelassen, wobei die Lösung immer alkalisch bleiben soll. Hierauf wird mit 500 ml Wasser und 500 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt (die wäßrigen Phasen werden jeweils einmal mit Chloroform rückgeschüttelt), die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zur Reinigung mit Äther digeriert. Man erhält 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 115-122°.
43,5 g (0,184 Mol) des so erhaltenen 3-Methylsulfamoyl- thiophen-2-carbonsäure-methylesters werden in 400 ml abs. Dimethylformamid gelöst und bei 0° zu einer gerührten Suspension von 4,5 g (0,187 Mol) Natriumhydrid in 50 ml abs. Dimethylformamid während 1 Stunde zugetropft. Dann werden bei 0-5° (unter Kühlen) 40 g (0,187 Mol) Jodessigsäureäthylester gelöst, in 50 ml abs. Dimethylformamid während 2 Stunden zugetropft und 1 Stunde nachreagieren gelassen (bis ein angefeuchtetes pH-Papier 7-8 zeigt). Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 300 ml 0,5n Salzsäure und 300 ml Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit wenig Methylenchlorid nachgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 100 ml 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt (die wäßrigen Phasen werden je einmal mit wenig Methylenchlorid rückgeschüttelt). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zur Reinigung mit wenig kaltem Äthanol digeriert. Man erhält 3-[(N-Äthoxycarbonylmethyl)- N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 83-85°.
13,2 g (0,041 Mol) des so erhaltenen 3-[(N-Äthoxycarbonylmethyl)-N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäu-remethylester werden in der Kälte in 42 ml 1n methanolischer Natriummethylatlösung in Stickstoffatmosphäre suspendiert, wobei sich innerhalb von 15 Minuten Rühren alles löst. Hierauf wird 25 Minuten rückflußerhitzt, abgekühlt, mit konz. Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, je einmal mit Wasser und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Methanol zur Reinigung digeriert. Man erhält 4-Hydroxy- 3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1- dioxid vom Schmelzpunkt 193-195°, welches wie im letzten Teil von Beispiel 1 beschrieben durch Umsetzen mit 2-Aminothiazol in das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]- 1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 217° (Zers.) überführt werden kann.
Beispiel 3
50 g (0,203 Mol) Mono-Kaliumsalz der 3-Sulfothiophen-2- carbonsäure werden in 250 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, und unter Rühren werden 85 g (0,406 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicklung setzt ein). Dann wird noch 90 Minuten auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abgesaugt und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand, bestehend aus 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäurechlorid, kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
48 g (0,196 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonyl- thiophen-2-carbonsäurechlorids werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben und 3 Stunden rückflußerhitzt (bis zum Ende der HCl-Entwicklung). Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei der aus reinem 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester bestehende Rückstand auskristallisiert. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.
2,41 g (10 mMol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonyl- thiophen-2-carbonsäuremethylesters werden zusammen mit 1,53 g Sarcosinäthylesterhydrochlorid in 10 ml abs. Pyridin verteilt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird auf 50 ml eiskalte 2n Salzsäure gegossen und fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig eiskaltem Äthanol digeriert.
13,2 g (0,041 Mol) des so erhaltenen 3-[(N-Äthoxy- carbonylmethyl)-N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethyleste-rs werden in der Kälte in 42 ml 1n methanolischer Natriummethylatlösung in Stickstoffatmosphäre suspendiert, wobei sich innerhalb von 15 Minuten Rühren alles löst. Hierauf wird 25 Minuten rückflußerhitzt, abgekühlt, mit konz. Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, je einmal mit Wasser und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Methanol zur Reinigung digeriert. Man erhält 4-Hydroxy- 3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1- dioxid vom Schmelzpunkt 193-195°, welches wie im letzten Teil des Beispiels 1 beschrieben durch Umsetzen mit 2-Aminothiazol in das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 217° (Zers.) überführt werden kann.
Beispiel 4
12,03 g (0,05 Mol) 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester und 7 g Glycinäthylesterhydrochlorid (0,05 Mol) werden in 50 ml absolutem Pyridin suspendiert, wobei sich innerhalb von 30 Minuten alles löst. Es wird noch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Pyridin abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml 2n Salzsäure und 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Schicht viermal mit wenig Methylenchlorid nachgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle getrocknet. Nach dem Filtrieren wird eingedampft; der ölige Rückstand enthaltend 3-(N-Äthoxycarbonylmethyl)-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylest-er kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Zu einer Lösung von 1,38 g Natrium (0,06 Mol) in 20 ml absolutem Äthanol wird bei 40° eine Lösung von 9,22 g (0,03 Mol) des gemäß oben erhaltenen 3-(N-Äthoxycarbonylmethyl)-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäureäthyleste-rs in 10 ml Äthanol zugegeben und auf 60-65° erwärmt. Es wird noch 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, anschließend auf 100 ml eiskalte 2n Salzsäure gegossen und mit wenig Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit je 20 ml 5%iger Natriumacetatlösung und dann viermal mit je 25 ml 10%iger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Durch Trocknen und Eindampfen der organischen Phase können 2,5 g an Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden. Die vereinigten Carbonatextrakte werden mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der kristalline Rückstand mit wenig Äther digeriert. Man erhält 3-Äthoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2H- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 148- 150°.
1,93 g (7 mMol) 3-Äthoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2H- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid werden in 4 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und bei 0° zu einer gerührten Suspension von 0,185 g Natriumhydrid (7,7 mMol) in 2 ml absoultem Dimethylformamid während 30 Minuten zugetropft; dann wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung des Natrumsalzes werden zunächst 0,53 ml (1,2 g; 8,45 mMol) und nach 30 Minuten weitere 0,25 ml (0,565 g; 4 mMol) Methyljodid zugegeben und 1 Stunde nachreagieren gelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 30 ml 0,5n Salzsäure und 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Schicht zweimal mit wenig Methylenchlorid nachgeschüttelt, die vereinigten organischen Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig kaltem Äthanol digeriert. Man erhält 3-Äthoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiaz-in-1,1- dioxid vom Schmelzpunkt 161-163° (Kristallumwandlung bei 151-152°).
In analoger Weise wie im letzten Absatz von Beispiel 1 beschrieben kann dieses Produkt mit 2-Aminothiazol zum 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 217° umgesetzt werden.
Beispiel 5
Zu einer siedenden Lösung von 100 g Phosphorpentachlorid in 250 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff werden 25 g 3-Keto- thiophan-4-carbonsäuremethylester, gelöst in wenig abs. Tetrachlorkohlenstoff, während 2 Stunden zugetropft. Dann wird noch 15 Stunden bis zur Beendigung der Chlorwasserstoff- Entwicklung an Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingedampft, wobei die Hauptmenge der Phosphorchloride vertrieben wird. Der Rückstand wird mit Eiswasser 1 Stunde gerührt, worauf die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch einmal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft werden. Das verbleibende braune Öl, bestehend aus 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäurechlorid, wird mit 2n wäßriger Natronlauge bei 50° so lange erwärmt, bis eine homogene braune Lösung entstanden ist. Diese wird einmal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit konz. Salzsäure angesäuert, worauf die ausfallenden Kristalle, bestehend aus roher 4-Chlorthiophen-3-carbonsäure, abgesaugt werden. Zur Reinigung werden die abgesaugten Kristalle in Natriumbicarbonat gelöst und mit konz. Salzsäure wieder ausgefällt; Smp. nach Umkristallisation aus Wasser 164°.
In einem Glasautoklaven werden 8,6 g 4-Chlorthiophen-3- carbonsäure in 23 ml 2,1 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 5,6 g Natriumhydrogensulfit in 16 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 30%iger Natronlauge gerade alkalisch gemacht wird. Dann wird mit 0,43 g Kupfer(I)chlorid versetzt und 16 Stunden auf 143° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupferoxid abgesaugt. Das Filtrat wird mit 7 ml konz. Salzsäure angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt, das durch Ausschütteln mit Äther entfernt wird. Die saure Lösung wird unter Erwärmen mit 12 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf 0° das Kaliumsalz der 4-Sulfothiophen-3- carbonsäure in farblosen Kristallen abscheidet. Dieses wird in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung durch eine Ionenaustauschersäule, die mit Protonen beladen ist, fließen gelassen, wobei so lange mit Wasser nachgespült wird, bis der pH-Wert der ausfließenden Lösung 5 beträgt. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und so die 4-Sulfothiophen-3-carbonsäure als kristalliner Rückstand erhalten. Smp. (aus Wasser) 154°.
7,6 g 4-Sulfothiophenyl-3-carbonsäure werden in 140 ml abs. Methanol und 65 ml abs. Chloroform gelöst am Rückfluß gekocht, wobei das Reaktionswasser als ternäres Azeotrop (Chloroform, Methanol, Wasser) über eine Füllkörperkolonne (1 m) abdestilliert wird. Dann wird im Vakuum eingedampft. Zur Entfernung von Spuren Methanol wird der Rückstand mit 100 ml Chloroform versetzt, worauf die Lösung bei Normaldruck eingedampft wird. Das verbleibende braune Öl, bestehend aus 4-Sulfothiophen-3-carbonsäuremethylester, kristallisiert nach dem Erkalten sofort aus (an der Luft zerfließende hygroskopische Kristalle).
7,4 g roher 4-Sulfothiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und das verbleibende hellgelbe Öl, bestehend aus 4-Chlorsulfonylthiophen-3-carbonsäuremethylester, -mit Petroläther zur Kristallisation gebracht; Smp. (aus Petroläther) 71°.
50 g 4-Chlorsulfonyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst. Unter Kühlung wird getrocknetes Methylamin eingeleitet, bis ein angefeuchtetes Indikatorpapier anhaltende basische Reaktion zeigt. Das ausfallende Methylammoniumchlorid wird durch Ausschütteln mit Wasser entfernt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das verbleibende hellgelbe Öl, bestehend aus 4-(N-Methyl-sulfamoyl)-thiophen-3-carbonsäuremethylester, kristallisiert sofort aus; Smp. 142°.
46 g 4-(N-Methyl-sulfamoyl)-thiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 450 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 0° gekühlt und mit 7 g (20%iger Überschuß) Natriumhydrid versetzt, wobei heftige Wasserstoffentwicklung erfolgt. Die Lösung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und nacheinander mit 32,6 g getrocknetem Kaliumjodid und 21,3 g Chloressigsäuremethylester versetzt. Die Temperatur steigt auf 45° an, und ein weißer Niederschlag fällt aus. Das Dimethylformamid wird anschließend abgedampft, worauf das verbleibende gelbe Öl zwischen 0,5n Salzsäure und Methylenchlorid verteilt wird. Die organische Phase wird mit Bicarbonat und Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende gelbe Öl, bestehend aus 4-(N-Methoxy- carbonylmethyl-N-methyl-sulfamoyl)-thiophen-3-carbonsäuremethylester-, kristallisiert sofort aus; Smp. aus Äthanol 124°.
41,6 g 4-(N-Methoxycarbonylmethyl-N-methyl-sulfamoyl)- thiophen-3-carbonsäuremethylester werden in 140 ml 1n Natriummethylatlösung aufgenommen und unter Kochen am Rückfluß gelöst. Die Lösung färbt sich über gelb rasch tiefrot; nach 20 Minuten erfolgt Trübung der Lösung durch Niederschlagsbildung. Es wird abgekühlt, angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid und Wasser aufgenommen; die organische Phase wird mit Bicarbonatlösung und Wasser geschüttelt und schließlich mit 0,5n gekühlter Natronlauge extrahiert. Durch Ansäuern der wäßrigen Natronlaugelösung wird das 4-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H- thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid in Form farbloser Kristalle erhalten; Smp. aus Methanol 190°.
0,9 g 4-Hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyl-2H-thieno- [3,4-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid werden gemeinsam mit 0,4 g 2-Aminothiazol in 100 ml abs. Xylol suspendiert und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei 70 ml Xylol langsam abdestilliert werden. Der aus der erkaltenden Lösung ausfallende kristalline Niederschlag, bestehend aus 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl- 2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, wird abgesaugt; Smp. aus Äthanol 243-245° (Zers.).
Beispiel 6
94,6 g (0,384 Mol) Monokaliumsalz der 4-Sulfo-thiophen-3- carbonsäure werden in 390 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, und unter Rühren werden 160,8 g (0,768 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicklung setzt ein). Dann wird noch 3 Stunden auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abfiltriert und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, bestehend aus 4-Chlorsulfonyl-thiophen-3-carbonsäurechlorid, kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
44,1 g (0,18 Mol) des so erhaltenen 4-Chlorsulfonyl- thiophen-3-carbonsäurechlorids werden in 450 ml abs. Chloroform gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben und 9 Stunden rückflußerhitzt (bis zum Ende der HCl-Entwicklung). Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei der Rückstand auskristallisiert. Man erhält 4-Chlorsulfonyl- thiophen-3-cabonsäuremethylester, welcher wie in den letzten 4 Absätzen von Beispiel 5 beschrieben in das 4-Hydroxy-2- methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[3,4-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid überführt werden kann.
Beispiel 7
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-1,1-dioxid durch 7stündiges Umsetzen mit 2-Pyridylamin das 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Zersetzungspunkt 209- 213° (aus Xylol).
Beispiel 8
0,82 g (0,003 Mol) 3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-2H- thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid werden gemeinsam mit 0,4 g (0,004Mol) 2-Aminothiazol in 100 ml abs. Xylol suspendiert und zum Sieden erhitzt. Während 7 Stunden werden 50 ml Lösungsmittel azeotrop mit dem entstandenen Äthanol langsam abdestilliert, wobei nach 2 Stunden 4-Hydroxy-N-2- thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1- dioxid auszukristallisieren beginnt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und mit Petroläther gewaschen. Das Produkt kann aus Xylol oder Dioxan umkristallisiert werden (Smp. 289-290°; Zers.) ist aber für die weitere Umsetzung rein genug.
0,329 g (1 mMol) dieses Produktes werden in 2 ml abs. Dimethylformamid gelöst und bei 0° zu einer gerührten Suspension von 0,026 g (1,1 mMol) Natriumhydrid in 1 ml abs. Dimethylformamid zugegeben; dann wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung des Natriumsalzes werden 0,1 ml (0,226 g; 1,6 mMol) Methyljodid zugegeben und 1 Stunde nachreagieren gelassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid und 10 ml 0,5n Salzsäure aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und mit insgesamt 50 ml einer 0,5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht, die jetzt das gewünschte Produkt enthält, wird mehrmals mit Methylenchlorid rückgeschüttelt und mit Salzsäure angesäuert. Die saure, wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig kaltem Äthanol digeriert, man erhält 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]- 1,2-thiazin-3-catboxamid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 217° (Zers.).
Beispiel 9
40 g (0,4 Mol) 2-Aminothiazol werden in 400 ml abs. Dioxan gelöst und mit 100 g frisch geglühtem Kaliumcarbonat versetzt. Dann werden portionsweise 95 ml Chloracetylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur auf 70° ansteigt. Es wird dann 90 Minuten gerührt; anschließend wird auf eine eiskalte Lösung von 150 g Kaliumcarbonat in 4000 ml Wasser gegossen, wobei 2-Chloracetylaminothiazol ausfällt. Es wird noch 1 Stunde gerührt, dann das Produkt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 176-177°C.
0,5 g (2,12 mMol) Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 8 ml abs. Dimethylformamid gelöst und bei 0° zu einer gerührten Suspension von 0,06 g Natriumhydrid in 2 ml abs. Dimethylformamid zugegeben. Dann wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung des Natriumsalzes werden 0,38 g (2,15 mMol) des oben erhaltenen 2-Chloracetylaminothiazol und 0,36 g (2,17 mMol) Kaliumjodid zugegeben und noch 2 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 20 ml 0,5n Salzsäure und 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-[N-(2-Thiazolyl-carbamoyl-methyl)- N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester.
0,1 g (0,27 mMol) des so erhaltenen 3-[N-(2-Thiazolyl- carbamoyl-methyl)-N-methyl]-sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethyles-ter werden in 5 ml abs. Dimethylformamid gelöst und mit 0,01 g Natriumhydrid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren kann das gewünschte 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno [2,3-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid dünnschichtchromatographisch nachgewiesen werden.
Beispiel A
Es werden in üblicher Weise Suppositorien folgender Zusammensetzung hergestellt:
4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H- thieno[2,3-e]-
1,2-thiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid0,025 g Hydriertes Kokosnußöl1,230 g Carnaubawachs0,045 g
Beispiel B
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Pro Tablette 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H- thieno[2,3-e]-
1,2-thiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid25,00 mg Lactose64,50 mg Maisstärke10,00 mg Magnesiumstearat 0,50 mg
Beispiel C
Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:
Pro Kapsel 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H- thieno[2,3-e]-
1,2-thiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid 50 mg Lactose125 mg Maisstärke 30 mg Talk  5 mg Gesamtgewicht210 mg
Versuchsbericht Adjuvans-Arthritis-Test
Durch intradermale Injektion einer Suspension von 0,5 mg Mycobacterium butyricum in 0,1 ml Paraffinöl in die rechte Hinterpfote von männlichen Ratten bewirkt man zuerst eine akute Entzündung in der injizierten Pfote und dann die Entwicklung von Polyarthritis in allen Extremitäten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wie die Vergleichsverbindungen werden in Form einer Suspension in 1%iger Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung oral verabreicht. Zur Bestimmung der präventiven Wirkung verabreicht man die Wirkstoffe einmal täglich während 7 aufeinanderfolgenden Tagen, wobei man unmittelbar nach der Injektion des Adjuvans mit der Behandlung beginnt. Zur Bestimmung der therapeutischen Wirkung beginnt man am 21. Tag nach der Injektion mit der Behandlung, wobei man die zu untersuchenden Wirkstoffe ebenfalls einmal täglich während 7 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.
Man ermittelt jeweils die entzündungshemmende Wirkung (EHW) in der injizierten Pfote (IP) und in der nicht-injizierten Pfote (NP) durch Ermittlung der Durchmesser der Pfoten im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren, sowie die antipolyarthritische Wirkung (APW) durch Ermittlung der Anzahl polyarthritischer Veränderungen im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren.
Ulcus-Test A
In diesem Test wird die ulcerogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wie der Vergleichsverbindungen an männlichen Ratten ermittelt, welche während 48 Stunden gefastet haben. Die zu untersuchenden Substanzen werden in Form einer Suspension in 1%iger Natriumcarboxymethylcellulose- Lösung oral verabreicht. Man läßt die Versuchstiere dann noch während 18 Stunden fasten, injiziert ihnen 2 ml/kg einer 2-proz. Lösung von Evans-Blau in die Schwanzvene und tötet sie unmittelbar danach. Die ulcerogene Wirkung wird nach der Methode von Adami ermittelt. Die UD₅₀ ist diejenige Dosis, welche 50% der maximalen Adami-Antwort bewirkt.
Ulcus-Test B
In diesem Test wird die ulcerogene Wirkung an weiblichen Ratten ermittelt, welche Streß ausgesetzt sind. Zuerst läßt man die Versuchstiere während 24 Stunden fasten und verabreicht ihnen dann die erfindungsgemäßen Verbindungen wie die Vergleichsverbindungen oral in Form einer Suspension in einem Gel von 0,5% Tragacanth (verabreichte Volumen: 10 ml/kg). Anschließend werden die Versuchstiere einem Kaltwasser-Streß (22,5°C) ausgesetzt; sie können sich in einem 7 cm tiefen Wasserbad frei bewegen. Nach 2 Stunden werden die Versuchstiere getötet und diejenigen mit makroskopisch erkennbaren Erosionen der Magenschleimhaut werden ausgezählt. Die UD₅₀ ist diejenige Dosis, welche in 50% der Versuchstiere Erosionen der Magenschleimhaut bewirkt.
Ermittlung der Verweildauer im menschlichen Plasma
Man verabreicht 3 freiwilligen Probanden 40 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen wie der Vergleichsverbindungen oral. Nach 2, 4, 8, 26, 50, 74 und 194 Stunden werden Blutproben entnommen, welche sofort zentrifugiert werden. Die so gewonnenen Plasmaproben werden bis zur Analyse bei -20°C aufbewahrt. Zur quantitativen Bestimmung der Wirkstoffkonzentration im Plasma wird dieses mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird eingedampft, und die Menge an Wirkstoff im Rückstand wird mittels dünnschichtchromatographischer Methoden bestimmt. Daraus wird dann die Halbwertzeit t ermittelt; t ist die Zeit, nach welcher der maximale Wirkstoffspiegel im Plasma um 50% gesunken ist.
Tabelle I
Tabelle II

Claims (7)

1. Thienothiazinderivate der allgemeinen Formel worin A mit den beiden Kohlenstoffatomen die Gruppe bildet und die gestrichelte Linie die im ersten Fall vorliegende Doppelbindung anzeigt, R₁ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ 2-Thiazolyl oder 2-Pyridyl bedeutet, und R₃ und R₄ je Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
3. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno[3,4-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
4. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und A und R₁ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel H₂N-R₂ (III)worin R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder
  • b) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Säure der allgemeinen Formel worin A, R₁ und R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,
    cyclisiert, oder daß man
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin A und R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,
    nieder alkyliert.
6. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel worin entweder R⁵ und R⁶ beide Hydroxy oder beide Halogen bedeuten oder R⁵ Halogen oder Hydroxy und R⁶ Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
DE19752537070 1974-08-26 1975-08-20 Thiazinderivate Granted DE2537070A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1158274A CH608500A5 (en) 1974-08-26 1974-08-26 Process for the preparation of thiazine derivatives
CH1215774A CH608501A5 (en) 1974-09-09 1974-09-09 Process for the preparation of thiazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2537070A1 DE2537070A1 (de) 1976-03-18
DE2537070C2 true DE2537070C2 (de) 1987-06-25

Family

ID=25708582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752537070 Granted DE2537070A1 (de) 1974-08-26 1975-08-20 Thiazinderivate

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS5826758B2 (de)
AR (1) AR216288A1 (de)
AT (1) AT350064B (de)
BR (1) BR7505463A (de)
DD (1) DD124119A5 (de)
DE (1) DE2537070A1 (de)
DK (1) DK137835B (de)
FI (1) FI59253C (de)
FR (3) FR2282893A1 (de)
GB (1) GB1519811A (de)
HU (1) HU173739B (de)
IE (1) IE41457B1 (de)
IL (1) IL47877A (de)
LU (2) LU73257A1 (de)
NL (2) NL183582C (de)
NO (1) NO146096C (de)
PL (1) PL106076B1 (de)
SE (1) SE412066B (de)
SU (1) SU603338A3 (de)
YU (1) YU40266B (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2704485A1 (de) * 1977-02-03 1978-08-10 Thomae Gmbh Dr K Neue 2,5-dihydro-1,2-thiazino eckige klammer auf 5,6-b eckige klammer zu indol-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
LU78009A1 (de) * 1977-08-22 1979-05-23 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten
ZA784958B (en) * 1977-09-06 1979-08-29 Hoffmann La Roche Thiazine derivatives
AU518216B2 (en) 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
DE2838377A1 (de) * 1978-09-02 1980-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU5811280A (en) * 1979-06-13 1980-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazine derivatives
JPS58109492A (ja) * 1981-12-22 1983-06-29 Mitsui Toatsu Chem Inc チエノチアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
ATE26720T1 (de) * 1982-09-09 1987-05-15 Hoffmann La Roche Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-derivate.
JPS60163533U (ja) * 1984-04-02 1985-10-30 ホシデン株式会社 リ−ル台の制動装置
JPH0318748Y2 (de) * 1985-12-18 1991-04-19
ATA39088A (de) 1988-02-18 1990-06-15 Binder Dieter Dr Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT400568B (de) * 1994-05-18 1996-01-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT400437B (de) * 1993-12-14 1995-12-27 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0658559A1 (de) * 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
US5538966A (en) * 1994-01-21 1996-07-23 Alcon Laboratories, Inc. Carbonic anhydrase inhibitors
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
CN1171892C (zh) * 2001-06-25 2004-10-20 李晶 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5148694A (de) 1976-04-26
NL930080I1 (nl) 1993-09-16
LU73257A1 (de) 1977-04-15
IE41457L (en) 1976-02-26
DK137835B (da) 1978-05-16
SE412066B (sv) 1980-02-18
IL47877A (en) 1978-10-31
FR2303803A1 (fr) 1976-10-08
HU173739B (hu) 1979-08-28
NL7510057A (nl) 1976-03-01
FI752398A (de) 1976-02-27
AT350064B (de) 1979-05-10
FR2309558B1 (de) 1979-05-04
NO146096C (no) 1982-07-28
PL106076B1 (pl) 1979-11-30
BR7505463A (pt) 1976-08-03
FR2303803B1 (de) 1979-07-13
FI59253B (fi) 1981-03-31
DE2537070A1 (de) 1976-03-18
DK137835C (de) 1978-10-16
AU8418675A (en) 1977-02-24
DK381175A (de) 1976-02-27
NL930080I2 (nl) 1994-01-03
SU603338A3 (ru) 1978-04-15
FI59253C (fi) 1981-07-10
GB1519811A (en) 1978-08-02
JPS5826758B2 (ja) 1983-06-04
LU88312I2 (de) 1994-09-09
IE41457B1 (en) 1980-01-02
YU216675A (en) 1982-08-31
FR2282893A1 (fr) 1976-03-26
ATA655975A (de) 1978-10-15
NL183582B (nl) 1988-07-01
IL47877A0 (en) 1975-11-25
NO752932L (de) 1976-02-27
FR2309558A1 (fr) 1976-11-26
YU40266B (en) 1985-12-31
FR2282893B1 (de) 1980-05-16
DD124119A5 (de) 1977-02-02
NL183582C (nl) 1988-12-01
NO146096B (no) 1982-04-19
SE7509446L (sv) 1976-02-27
AR216288A1 (es) 1979-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2705446C2 (de)
DE2537070C2 (de)
DE2812625C2 (de)
DE1595915A1 (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Benzamiden
EP0021207B1 (de) Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten
EP0103142B1 (de) Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate
DD151445A5 (de) Verfahren zur herstellung von alpha,alpha,alpha-trifluor(aminoaryl)-aethanolen,estern und aethern
EP0156091B1 (de) Beta-Oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
DE1493797B2 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden
DE3020421A1 (de) Imidazoazolalkensaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE2706859A1 (de) Thiazinderivate
DE2030714A1 (de) Neue tricychsche Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0148742B1 (de) 2-(2-Thienyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2360329A1 (de) 1,7-dialkyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,8naphthyridin-3-carbonsaeurealkylester
AT354432B (de) Verfahren zur herstellung von 3-indolylessig- saeuren
AT371457B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-substituierten pyranon-verbindungen
AT222124B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
DE3028291A1 (de) 3-methylbenzo eckige klammer auf b eckige klammer zu furyl-2-acetamide und ihre verwendung als muskelrelaxantien
EP0021058A2 (de) Benzothienothiazinderivate, deren Verwendung, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3217446A1 (de) Substituierte thiocarbamoyl-thenoylacetonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
CH621791A5 (en) Process for the preparation of thienothiazine derivatives
DE936210C (de) Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Kondensations-produkten und ihren Salzen
AT365200B (de) Verfahren zur herstellung von neuen thienothiazin-derivaten und von deren salzen
AT330779B (de) Verfahren zur herstellung von neuen chinolinessigsaurederivaten und ihren salzen
CH608501A5 (en) Process for the preparation of thiazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, BASEL, CH

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., 8000 MUENCHEN RIEDERER FRHR. VON PAAR ZU SCHOENAU, A., DIPL.-ING., PAT.-ANWAELTE, 8300 LANDSHUT