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DE2702092A1 - Chroman-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Chroman-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number
DE2702092A1
DE2702092A1 DE19772702092 DE2702092A DE2702092A1 DE 2702092 A1 DE2702092 A1 DE 2702092A1 DE 19772702092 DE19772702092 DE 19772702092 DE 2702092 A DE2702092 A DE 2702092A DE 2702092 A1 DE2702092 A1 DE 2702092A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
carbon atoms
nitro
compounds according
pyran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772702092
Other languages
English (en)
Inventor
John Morris Evans Of Cata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB3024/76A external-priority patent/GB1548221A/en
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of DE2702092A1 publication Critical patent/DE2702092A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

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Description

"Chroman-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"
beanspruchte Prioritäten:
27. Januar I976 - Grossbritannien - Nr. 0302Ί/76 8. April 1976 - Grossbritannien - Nr. 11239/76
Die Erfindung betrifft neue Chroman-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate .
In der BE-PS 829 6ll sind unter anderem Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze beschrieben
709830/1029
(D
in der R ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder NR1R ein 3- bis 8-gliedriger heterocyclischer Rest ist, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Methylgruppen substituiert ist, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkoxysulfonylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkenoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl-, Amino-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder Nitrilgruppe oder ein Rest der Formel AOR_, ASR-, ASO-R , ANHR-, ANR-CORg, ANR1-SO2Rq oder ANR CO3R8 ist, in denen A ein Alkylenrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, R7 und R« je ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R14 ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist oder R, und R^ zusammen einen Rest der Formeln -CH=CH-CH=CH-, -NH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CO-bilden, R1- und Rg je ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist.
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Diese Verbindungen der Formel I haben blutdrucksenkende. Wirkung.
Es wurden nun neue Verbindungen gefunden, die einen hohen Grad an blutdrucksenkender Wirkung haben.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel II und deren Salze
«11
H1, (ID
in der Rg ein Methyl- oder Äthylrest, R10 und R je ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest, R12 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkenoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Acylaminorest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Nitrilgruppe und R1, ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Kohlenwasserst off rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel OR11, ist, in der R111 ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenetoff at omen ist, und X eine Bindung zwischen 2 Kohlenstoffatomen, einen Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder Äthenylenrest oder Sauerstoff bedeutet.
Für R in Formel II geeignet ist der Methylrest, für R10 und R1
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das Wasserstoffatom.
X bedeutet zweckmässigerweise eine Bindung oder eine Methylengruppe .
mit
Für R11. geeignet ist ein Kohlenwasserstoffrest/bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Phenylrest substituiert ist.
R12 bedeutet zweckmässigerweise eine Nitrogruppe.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel III und IV und deren Salze
^-0 - CO - R
CH,
(III) (IV)
in denen R12 und R1- wie in Formel.II definiert sind.
Für R1, in Formeln II; III und IV geeignet sind Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyreste. Für R1- besonders geeignet sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, Methoxy- und
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Xthoxyreste. Für R15 bevorzugt ist der Methyl- oder Phenylrest. Für R-2 in Formeln II, III und IV bevorzugt ist die 6-Nitrogruppe.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln II, III und IV können in herkömmlicher Weise mit Säuren,wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-ToluQlsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Glukonsäure und anderen pharmakologisch verträglichen organischen,oder anorganischen Säuren, hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in verschiedenen racemischen Formen vorliegen; die racemischen Gemische können oft in die reinen optischen Isomeren in herkömmlicher Weise getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation unter Verwendung ▼on optisch aktiven Säuren.
Die Erfindung betrifft ferner ein. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, das dadurch gekennzeichnet*ist, dass ■an eine Verbindung der Formel V oder deren Salz
"11
m OH
(V)
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in der R_, R10, R11, R12 und X wie in Formel II definiert sind, mit einer Säure der Formel R15CO H, in der R wie in Formel II definiert ist, oder deren reaktivem acylierendem Derivat umsetzt.
Geeignete reaktive acylierende Derivate sind Säurehalogenide, wie das Säurechlorid, Säureanhydride und Derivate, die durch Umsetzen einer Carbonsäure mit wasserabspaltenden Mitteln, wie einem Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, entstehen.
Die erfindungsgemässe Acylierungsreaktion erfolgt unter herkömmlichen Bedingungen, z.B. in einem inerten Lösungsmittel oder in einem überschuss des flüssigen Acylierungsmittels. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform und Pyridin. Die Acylierung erfolgt bei nicht extremen Temperaturen, wie 10 bis 25O°C, z.B. 15 bis 150°C.
trans-'l-Piperidino-3,Jl-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo- ^b_7-pyran-3-ol und seine Säureadditionssalze, insbesondere die pharmakologisch verträglichen Salze, sind wichtige Zwischenverbindungen bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. Ausserdem haben auch diese Verbindungen eine besonders günstige blutdrucksenkende Wirkung, d.h. eine gute Wirkung, die mit geringen Nebeneffekten auf das Herz verbunden ist, und können deshalb auch in Arzneipräparaten verwendet werden.
Die Erfindung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II und deren Salze als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch ver-
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"*" 27Q2Q92
träglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können parenteral oder oral verabreicht werden, wobei im allgemeinen die orale Verabreichung bevorzugt wird. Oft ist es günstig, die erfindungsgemässen Arzneipräparate zusammen mit einem adrenergischen ß-Blocker und/oder Diuretikum zu verabreichen.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate liegen vorzugsweise in Einzeldosen, wie Tabletten oder Kapseln, vor und enthalten im allgemeinen 0,5 bis 250 mg, z.B. 1 bis 100 mg, Wirkstoff. Sie . werden im allgemeinen ein- bis sechsmal täglich verabreicht, so dass die tägliche Dosis für einen 70 kg schweren Patienten 1 bis 250 mg, z.B. 2 bis 100 mg, Wirkstoff beträgt.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden in herkömmlicher Weise, z.B. wie für bekannte blutdrucksenkende Mittel, wie Reserpin, Of-Methyldopa,Propranolol und Guanethidin, konfektioniert und können weitere Wirkstoffe enthalten, wie zusätzliche blutdrucksenkende Mittel und Diuretika.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiell
trans-4- Piperidino-3, *»-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo-/b__7-pyran-3-yl-acetat
OAc
100 mg trans-i|-Piperidino-3,i|-dihydro-2,2-diinethyl-6-nitro-2H-benzo^/b_7-pyran-3-ol, 50 mg wasserfreies Natriumacetat und 1 ml Essigsäureanhydrid werden 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann in 25 ml Eiswasser gegossen, die Lösung wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Der gelbe Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dieser Rohester (100 mg) wird aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) umkristallisiert, man erhält die gewünschte Verbindung als schwach gelbe Plättchen, Pp. 124 bis 125°C (nach dem Erweichen bei 117°C).
Diese Verbindung wird sechs durch Cortexonacetat hypertensiven Ratten oral verabreicht.
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Dosis Senkung des systolischen Blutdrucks (?) (mg/kg Körpergewicht) nach Verabreichung (Std.)
1 2 ή 6
3 11 21 12 7
10 27 40 32 22
Beispiel 2
t rans-1l-Piperidino-3, M-dihy dro-2,2-dimethy l-6-n.itro-2H-benzo- </F_7-pyran-3-yl-benzoat
1,1* g trans-i»-Piperidino-3,1»-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-bensBO-/F_7-pyran-3-ol, 0,^5 g Benzoesäure und 0,76 g Dicyclohexylcarbodiimid werden 6,5 Tage in 20 ml Dichlormethan gerührt. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende braune öl mit Äther behandelt, der Rückstand wird abfiltriert. Nach dem Waschen des Produkts mit Natriumbicarbonat- lösung und Wasser wird das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt wird getrocknet. Man erhält 1,08 g eines braunen Feststoffs. Die vereinigten Produkte aus 2 Versuchen (1,60 g) werden über 80 g Kieselgel mit Äther/Ligroin als Eluiermittel chromato- graphiert. Beim Eluieren mit Ligroin/Xther im Verhältnis 13:7
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erhält man 0,66 g des Benzoats als gelben Feststoff, Pp. 162 bis 165°C; aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C).
Diese Verbindung wird spontan hypertensiven Ratten,in Gruppen von je drei Tieren, oral verabreicht.
Dosis Senkung des systolischen Blutdrucks (%)
(mg/kg Körpergewicht) nach Verabreichung (Std.)
1 2 1» 6 1 26 21 11 10
3 42 44 26 IM
Beispiel 3
trans^-Hperidino^^-dihydro^^-dimethyl-T-nitro^H- -^b-7-pyran-3-o1
42 g 2,2-Dimethyl-6-nitro-2H-benzoWK__7-pyran, das durch Ringschluss von 3-(p-Nitrophenoxy)-3-methylbutin hergestellt wurde, werden in 40 ml Äthanol gelöst und mit 10,5 ml konzentrierter Salzsäure und 114 g elektrolytischem Eisenpulver portionsweise unter Rühren versetzt. Die Reaktion ist exotherm. Nach 1 Stunde
mit
Rühren wird das Gemisch/Dampf destilliert,die vereinigten Destillate werden mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit überschüssigem Essigsäure-anhydrid versetzt, das Lösungsmittel wird abgedampft. Man erhält ein braunes gummiartiges Produkt, das aus wässrigem Xthanol umkristallisiert wird. Man erhält 19,2 g 6-Acetamido-2,2-dimethyl-2H-benzo-/b_7-pyran als
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weissliche Plättchen, Pp. 118 bis 125°C.
8,48 g dieses Acetamidobenzo-/b_7-pyrans in 1JO ml Eisessig werden bei O bis 1O°C in einem Eis/Salzbad gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 11,8 ml rauchender Salpetersäure (d = 1,5) in 16 ml Eisessig versetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch weitere 45 Minuten gerührt, die Temperatur steigt auf Raumtemperatur an. Die Lösung wird in zerstossenes Eis gegossen, der Niederschlag wird abfiltriert und mit .Wasser gewaschen. Man erhält. 8,40 g 6-Acetamido-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/b 7-pyran als orangegelben Peststoff. Eine kleine Probe wird aus Xthanol umkristallisiert, man erhält gelbe Nadeln, Fp. 127 bis 128°C.
8,10 g diese Nitro-acetamidobenzo-^F_7-pyrans werden in 90 ml 5n Salzsäure suspendiert und 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach etwa 30 Minuten hat sich das.Produkt aufgelöst, es bleibt jedoch ein schwarzer Rückstand an den Wänden des Gefässes zurück.
die Nach dem Abkühlen wird/rote Lösung in Wasser gegossen, man erhält ein Gemisch von Kristallen und eines gummiartigen Produkts. Da das gummiartige Produkt an den Gefässwänden festklebt, ist eine Trennung des kristallinen Produkts (3*68 g), Fp. 134 bis 1360C, von dem gummiartigen Produkt (2,93 g) möglich. Das NMR-Spektrum zeigt, dass die Produkte gleich sind. Eine kleine Probe.des kristallinen Produkts wird aus Xthanol umkristallisiert, man erhält 6-Amino-2,2rdimethyl-7-nitro-2H-benzo-/b"_7-pyran als rote Nadeln, Pp. 137 bis 138°C.
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- tr -
3,68 β des kristallinen Aminonitrobenzo-Ab_7-pyrans werden in 75 ml Wasser und 30 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Erwärmen gelöst, dann in einem Eisbad auf 00C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1,27 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird nach der Zugabe eine weitere Stunde gerührt, mit 75 ml 50prozentiger wässriger hypophpsphoriger Säure versetzt und über Nacht bei O0C stehengelassen. Dann erwärmt man die Lösung auf Raumtemperatur, wobei Gas freigesetzt wird und sich ein gelber Peststoff bildet. Nach 2 Tagen wird der Peststoff mit Äther extrahiert, man erhält 1,30 g eines braunen gummiartigen Produkts.
Das gummiartige Aminonitrobenzo-/b_7-pyran wird entsprechend behandelt, es wird jedoch nach dem Lösen in Schwefelsäure heiss filtriert, um das schwarze polymerisierte Material zu entfernen. Man erhält 0,93 g eines braunen gummiartigen Produkts.
Diese gummiartigen Produkte mit' gleichen NMR-Spektren und Dttnnschichtchromatogrammen werden vereinigt und aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 800C) umkristallisiert. Man erhält 1,63 g 2,2-Dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/b_7-pyran als gelbes kristallines Produkt.
Da die Diazonium-Zersetzung anscheinend nicht beendet ist, werden Phasen
die wässrigen / aus diesen Reaktionen vereinigt und während 3 Tagen kontinuierlich mit Äthylacetat extrahiert. Nach 3 Tagen hat die Gasentwicklung aufgehört, man erhält 2,96 g eines gummiartigen Produkts, das beim Umkristallisieren 2,Ί7 g eines
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kristallinen Peststoffs gibt. Dieses Produkt wird mit dem suerst erhaltenen Produkt vereinigt.
Die NMR-Spektren und DUnnschichtchromatogramme dieses Materials entsprechen '" denen einer authentischen Probe, die als Nebenprodukt beim Ringschluss des entsprechenden m-Nitropropargylfithere entsteht.
Durch Sublimation erhält man*reines 2,2-Dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/F_7-pyran, Pp. 83 bis 850C.
4,10 g dieses 7-Nitrobenzo-/b_7-pyrans in 40 ml Dimethylsulfoxid werden mit 0,7 ml Wasser, dann auf einmal mit 7,12 g frisch umkristallisiertem N-Bromsuccinimid unter starkem Rühren versetzt, Die Reaktionstemperatur steigt auf etwa 500C, das Gemisch wird in Eiswasser abgekühlt und weitere 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es in etwa 200 ml Wasser gegossen und dreimal
etwa mit je/100 ml Xthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5,93 g trans-3-Brom-3,1t-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/F_7-pyran-1l-ol als braunes gummiartiges Produkt.
Eine kleine Probe wird aus Ligroin (Siedebereich.60 bis 8O0C) umkristallisiert, man erhält Kristalle, Pp. 105 bis 106°C.
5,93 g des rohen Bromhydrins werden mit 1,5 g Natriumhydroxid-Plättchen in 10 ml Wasser und 100 ml Dioxan 3 Stunden bei Raum-
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temperatur gerührt. Das Gemisch wird in 400 ml Wasser gegossen und viermal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden dreimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trockenmittels und des Lösungsmittels erhält man 4,10 g 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/b_7-pyran als schwach braunes gummiartiges Produkt, das sich beim Stehen verfestigt. Eine kleine Probe wird aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°c) umkristallisiert, man erhält schwach gelbe Nadeln, Pp. 85 bis 86°C.
3,10 g des rohen Epoxide werden mit 1,40 ml Piperidin in 120 ml Äthanol 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 4,27 g eines gummiartigen Produkts, das in Äthylacetat gelöst wird. Diese Lösung wird gut mit Wasser gewaschen, um das Piperidin zu entfernen, und dann erschöpfend mit 5n Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert..Diese Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,96 g eineβ gummiartigen Produkts, wovon 2 g in einem Gemisch von Äthanol und Äther gelöst und mit 0,43 ml Methansulfonsäure versetzt werden. Man erhält einen gelben kristallinen Niederschlag von trans^-Piperidino^^-dihydro^^-diraethyW-nitro^H-benzo-/b_7-pyran-3-ol-methansulfonat, Pp. 234 bis 237°C
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Beispiel Ί
1i'ans-i|-I1iperidino-3,1<-dihydro-2,2-dimethyl-7-ni^gp-2H-benzo-/F__7-pyran-3-yl-acetat
OAc
Diese Verbindung erhält man gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1, wobei jedoch Pyridin anstelle von Natriumacetat als Katalysator verwendet wird. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 800C) erhält man orangegelbe Kristalle, Pp. 139 bis 0
Diese Verbindung wird sechs spontan hypertensiven Ratten oral verabreicht.
Dosis Senkung des systolischen Blutdrucks (J) (mg/kg Körpergewicht) nach Verabreichung (Std.)
1 2 i» 6 30 JlI 3*» 22 21
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ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verbindungen der Formel II und deren Salze
    in der R 'ein Methyl- oder Äthylrest, R10 und R11 je ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest, R12 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl- oder Alkenoxyrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Acylaminorest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder Nitrilgruppe und R1- ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel OR1Jj ist, in der R11. ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist, und X eine Bindung zwischen 2 Kohlenstoffatomen, einen Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder Äthenylenrest oder Sauerstoff bedeutet.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel II, in der R- die Methylgruppe, R10 und R11 je das Wasserstoffatom bedeuten.
    709830/1029 OWGlNAt INSPECTED
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, der Formeln III und IV und deren Salze
    (IV)
    in denen R12 und R1- nach Anspruch 1 definiert sind.
    Ί. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R12 eine Nitrogruppe ist.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass R12 eine 6-Nitrogruppe ist.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1, und R11. Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sind.
    7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Benzyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest ist.
    8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,* dass R1, ein Methyl- oder Phenylrest ist.
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    9. trans-i»-Piperidino-3,1»-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo-/b_7-pyran~3~yl~acetat.
    10. trans-i|-Piperidino-3,1»-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo-/F_7-pyran-3-yl-benzoat.
    11. trans-i|-Piperidino-3,1»-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/F_7-pyran-3-yl-acetat.
    12. trans-i»-Piperidino-3,1»-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-benzo-/b_7-pyran-3-ol und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
    13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der ■ rmel V oder deren Salz
    (V)
    H9* R1O» R"l» Rl2 und X nach AnsPruch ! definiert sind, i-.ilt einer Säure der Formel R.^CO-H, in der R1, nach Anspruch 1 definiert ist, oder deren reaktivem acylierendem. Derivat umsetzt.
    1Ί. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man
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    als reaktives acylierendes Derivat ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder ein durch Umsetzen einer Carbonsäure mit einem Carbodiimid entstandenes Derivat verwendet.
    15. Arzneipräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 12 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.
    709830/1029
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