DE2757858A1

DE2757858A1 - Neue octahydro-indolo-eckige klammer auf 2,3a eckige klammer zu -chinolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate

Info

Publication number: DE2757858A1
Application number: DE19772757858
Authority: DE
Inventors: Gyoergy Dr Kalaus; Egon Dr Karpati; Lajos Dr Szabo; Csaba Prof Dr Szantay; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1976-12-30
Filing date: 1977-12-23
Publication date: 1978-07-13
Also published as: IL53642A0; NO147340C; SU694074A3; JPS6135165B2; NO774503L; JPS53127498A; YU309577A; FI63575C; CH635342A5; AU3178277A; US4278682A; AU513309B2; NO147340B; PT67483B; SE7714527L; ES465608A1; FR2376149A1; BE862409A; ZA777545B; JPS57112326A

Description

Die Erfindung betrifft neue Octahydro-indolo[2,3-a]-chinolizine, deren Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate. Die erfindungsgemäßen Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizine enthalten in 1-Stellung eine Cyanoäthylgruppe oder eine Alkoxycarbonyläthylgruppe beziehungsweise zwei Cyanoäthylgruppen oder zwei Alkoxycarbonyläthylgruppen.

A 1220-67/PF-to

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen den allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib)

(Ia)

(Ib)

worin

A für Cyanogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR steht, in welcher R eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Als Alkylgruppen R kommen gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Frage, so zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl- und Isohexylgruppe.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in denen A für eine Cyanogruppe, Methoxycarbonylgruppe oder Äthoxycarbonylgruppe steht. Bevorzugt sind ferner diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), in denen A für die Methoxycarbonylgruppe steht, sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser beiden Verbindungsgruppen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) besitzen, wie sich aus ihrer Struktur ergibt, chirale Moleküle. Ihre Racemate können in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden zerlegt werden. Die Erfindung erstreckt sich sowohl auf die Racemate wie auch auf die einzelnen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und

(Ib).

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib), worin die Bedeutung von A die gleiche wie oben ist, sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen eine gefäßerweiternde Wirkung auf. Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf Arzneimittelpräparate, die als Wirkstoff die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze enthalten.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren treten als Zwischenprodukte Hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln (IIa) beziehungsweise (IIb) auf, in denen die Bedeutung von A die gleiche wie oben ist.

(IIa)

(IIb)

Ein Teil dieser Verbindungen, die an sich über keine pharmakologische Wirkung verfügen, ist aus der US-Patentschrift Nr. 3 536 721 bereits bekannt. In den dort beschriebenen Verbindungen steht A für die Cyanogruppe. Gemäß dem bekannten Verfahren müssen diese Verbindungen noch chromatograpisch gereinigt werden; die Ausbeuten liegen unter 30 %. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden diese, eine Cyanogruppe oder zwei Cyanogruppen enthaltenden Hexahydro-Zwischenprodukte mit 86 %iger Ausbeute erhalten. Diejenigen Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb), in denen A für -COOR mit R = Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, sind neue Verbindungen.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze hergestellt, daß man die Verbindung der Formel (III)

(III)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

CH[tief]2 = CH - A

(IV)

worin die Bedeutung von A die gleiche wie oben ist, umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und/oder (IIb) - gegebenenfalls nach ihrer Umsetzung zu einem Säureadditionssalz - reduziert, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) voneinander trennt, gewünschtenfalls die erhaltenen Ester in an sich bekannter Weise umestert oder die erhaltenen Nitrile in an sich bekannter Weise zu Estern umsetzt und gewünschtenfalls aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib) physiologisch verträgliche Säureadditionssalze herstellt.

Die als Ausgangsstoff erforderliche Verbindung der Formel (III) kann auf die in J. Heterocyclio Chemistry 3, 101 (1966) beschriebene Weise hergestellt werden.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt.

Bei Ausgangsstoffen, in denen A für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR steht, verwendet man zweckmäßig ein Lösungsmittelgemisch, welches außer dem erwähnten inerten Lösungsmittel noch den der Gruppe R entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel R-OH enthält. Die Reaktionstemperatur ist, was den Ablauf der Reaktion anbetrifft, nicht kritisch, jedoch arbeitet man zweckmäßig unter milden Bedingungen, bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeit liegt zwischen ½ Tag und 3 Tagen, beeinflußt die Reaktion ebenfalls nicht und hängt von der Reaktionstemperatur ab. Gegebenenfalls kann auch unter inerter Gasatmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff oder Argon, gearbeitet werden.

Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, zum Beispiel in der Weise, daß man das Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemisch eindampft, und aus dem Rückstand die gegebenenfalls im Überschuß vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch Behandeln mit einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Petroläther, entfernt. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) und/oder (IIb), die meistens kristallin anfallen, werden gewünschtenfalls zu Säureadditionssalzen umgesetzt. Dies kann zum Beispiel erfolgen, indem man die Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, löst und die entsprechende Säure, vorzugsweise eine anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoff- oder Perhalogensäure, zugibt.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und/oder (IIb) beziehungsweise die Reduktion der Säureadditionssalze dieser Verbindungen kann mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder mit chemischen Reduk- tionsmitteln ausgeführt werden. In beiden Fällen - d. h. bei Reduktion der freien Base wie auch bei Reduktion der Säureadditionssalze - können sowohl die mono- und die disubstituierten Verbindungen getrennt wie auch Gemische aus mono- und disubstituierten Verbindungen reduziert werden.

Reduktionsmittel und Bedingungen der Reduktion werden so gewählt, daß die Sättigung des Indolochinolizin-Ringes ohne Reduktion der gegebenenfalls vorhandenen Cyanogruppe erfolgt.

Für den Fall der Reduktion mit chemischen Mitteln verwendet man als Reduktionsmittel zweckmäßig ein komplexes Metallhydrid, vorzugsweise ein Borhydrid, zum Beispiel Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Natriumborhydrid.

Die Reduktion mit Borhydriden wird in einem hinsichtlich der Reaktion inerten Lösungs- beziehungsweise Verdünnungsmittel vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man aliphatische Alkohole, zum Beispiel Methanol, oder wäßrige Alkohole, zum Beispiel wäßriges Methanol.

Das Borhydrid wird dem Reaktionsgemisch im Überschuß, zweckmäßig in etwa der 1,5- bis 7-fachen molaren Menge zugesetzt. Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind hinsichtlich des Ablaufes der Reaktion nicht von entscheidender Bedeutung; sie hängen in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Ausgangsstoffe ab. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen um 0 °C, und nach Vereinigen der Reaktanten rührt man das Gemisch 15 Minuten bis etwa 3 Stunden lang.

Wird mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert, so verwendet man als Hydrierungskatalysator vor allem Metalle, wie Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom,

Zink, Molybdän, Wolfram sowie deren Oxyde und Sulfide. Die katalytische Produktion kann auch in Gegenwart von Katalysatoren ausgeführt werden, die vorher auf der Oberfläche eines geeigneten Trägers niedergeschlagen wurden; auf diese Weise ist für die gewünschte Reduktion eine wesentlich geringere Menge der teuren Edelmetalle erforderlich. Als geeignete Träger kommen zum Beispiel Kohle, in erster Linie Aktivkohle, ferner Siliziumdioxyd, Aluminiumoxyd sowie die Sulfate und Carbonate der Erdalkalimetalle in Betracht.

Für die mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff vorgenommene Reduktion werden als Katalysatoren vorzugsweise Palladium, zweckmäßig Palladium-Aktivkohle, oder Raney-Nickel verwendet, jedoch hängt die Auswahl des Katalysators immer von den Eigenschaften des zu hydrierenden Stoffes und von den Reaktionsbedingungen ab.

Die katalytische Hydrierung wird in einem hinsichtlich der Reaktion inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in Alkoholen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, in Äthylacetat, Eisessig oder in einem Gemisch der aufgeführten Lösungsmittel vorgenommen. Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion sind aliphatische Alkohole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, beziehungsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichloräthan beziehungsweise deren Gemische. Für den Fall, daß als Katalysator Platin eingesetzt wird, arbeitet man vorzugsweise in einem neutralen oder eher sauren Medium. Bei Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator ist es zweckmäßig, in neutralem oder alkalischem Medium zu arbeiten.

Die Temperatur der katalytischen Hydrierung, ihr Druck und die Reaktionszeit hängen von den verwendeten Ausgangsstoffen ab und können in weiten Grenzen variieren, bevorzugt arbeitet man jedoch bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck und reduziert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr eintritt. Dies kann 10 Minuten bis 5 Stunden dauern.

Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, zum Beispiel, indem man nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eindampft.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff wird der mit Wasser und dem beim Hydrieren verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, ausgewaschene Katalysator, vorzugsweise Palladium-Aktivkohle, zuerst vorhydriert, dann die Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) und/oder (IIb) oder die Lösung ihrer Säureadditionssalze in dem genannten Lösungsmittel hinzugegeben und vorzugsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.

Wird bei der Reduktion ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) erhalten, so können die einzelnen Komponenten in an sich bekannter Weise voneinander getrennt werden. Dies kann zum Beispiel mittels präparativer Schichtchromatographie erfolgen, da der R[tief]f-Wert der disubstituierten Verbindung, d. h. der Verbindung (Ib), größer ist als der R[tief]f-Wert der monosubstituierten Verbindung.

Als Adsorbens wird zweckmäßig Merck-Silikagel PF[tief]254-366 verwendet, als Fließmittel kommen unterschiedliche Lösungs- mittelkombinationen in Frage, zum Beispiel Benzol-Methanol, vorzugsweise im Verhältnis 14:2 (Halpaap, H.: Chemie-Ing.-Techn. 35, 488 /1963/).

Bei an den Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) vorgenommenen Strukturuntersuchungen lassen die Bohlmann-Banden im IR-Spektrum darauf schließen, daß das Wasserstoffatom in 12b-Stellung und das Wasserstoffatom beziehungsweise die A-CH[tief]2-CH[tief]2-Gruppe in 1-Stellung zueinander in klein Beta-Stellung stehen, d. h. daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) Transkonfiguration aufweisen.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib), in denen A für die Gruppe -COOR mit R = C[tief]1-6-Alkyl steht, können in an sich bekannter Weise Umesterungsreaktionen unterzogen werden; so kann aus einem hergestellten Ester gewünschtenfalls ein beliebiger anderer Ester hergestellt werden, indem man den Ester der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise (Ib) in dem Alkohol, der der gewünschten Estergruppe entspricht, zusammen mit einem Alkalialkoholat desselben Alkohols, vorzugsweise seinem Natriumalkoholat, kocht und während des Kochens den beim Umestern entstehenden Alkohol, der tiefer siedet als der der neuen Estergruppe entsprechende Alkohol, kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.

Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib), in denen A für eine Cyanogruppe steht, können in an sich bekannter Weise zu Estern umgesetzt werden, in denen A für eine -COOR-Gruppe mit R = C[tief]1-6-Alkyl steht. Dies kann zum Beispiel erfolgen, indem man die als Substituenten A eine Cyanogruppe enthalten- de Verbindung in einer verdünnten Mineralsäure, zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure, oder in einer verdünnten anorganischen Base, zum Beispiel Natron- oder Kalilauge, kocht und die gebildete Carbonsäure in an sich bekannter Weise verestert. Zu diesem Zweck kann die erhaltene Carbonsäure zum Beispiel mit dem der gewünschten Estergruppe entsprechenden Alkohol gekocht werden. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, aus der Carbonsäure das Silbersalz herzustellen und dieses mit einem der gewünschten Gruppe R entsprechenden Alkylhalogenid, vorzugsweise dem Alkyljodid, umzusetzen. Schließlich kann man auch so vorgehen, daß man aus der Carbonsäure ein reaktionsfähiges Derivat, zum Beispiel das Carbonsäurehalogenid oder das Carbonsäureanhydrid, bildet und dieses mit dem der gewünschten Gruppe R entsprechenden Alkohol R-OH umsetzt. Möglich ist ferner, die erfindungsgemäß erhaltenen Cyanoverbindungen mit einem Überschuß des der gewünschten Gruppe R entsprechenden Alkohols und Salzsäure umzusetzen und den gewünschten Ester über den als Zwischenprodukt entstehenden Iminoäther zu erhalten.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) können gewünschtenfalls weiter gereinigt, zum Beispiel umkristallisiert werden. Für diesen Arbeitsgang geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel aliphatische Alkohole wie Methanol und Äthanol, ferner aliphatische Äther wie Diathyläther usw..

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt werden. Als Adsorbens wird zweckmäßig Silikagel der Marke

Merck PF[tief]254-366 benutzt, als Fließmittel kommen unterschiedliche Lösungsmittelgemische, zum Beispiel Benzol-Methanol vorzugsweise im Verhältnis 14:2 oder 14:3, und als Eluierungsmittel vorzugsweise aliphatische Äther, zum Beispiel Diäthyläther, oder aliphatische Ketone, zum Beispiel Aceton, in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) können gewünschtenfalls mit Säuren zu ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Geeignete Säuren sind zum Beispiel anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, ferner organische Carbonsäuren, zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propiensäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, oder Alkylsulfonsäuren, zum Beispiel Methansulfonsäure, ferner Cyclohexylsulfonsäuren, Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure, N-Acetyl-glutaminsäure usw..

Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, zweckmäßig in einem aliphatischen Alkohol, zum Beispiel in Methanol, vorgenommen, indem man die Base der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) in dem obigen Lösungsmittel löst und die entsprechende Säure so lange zusetzt, bis der pH-Wert des Gemisches schwach sauer (etwa 6) ist. Das gebildete Säureadditionssalz kann durch Ausfällen mit einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Diäthyläther, isoliert werden.

Werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten, so können aus diesen die freien Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel freigesetzt werden. Im einzelnen kann man zum Beispiel so vorgehen, daß man das Säureadditionssalz in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, zum Beispiel einem Gemisch aus Aceton und Wasser, auflöst und zu der Lösung die berechnete Menge der Base, zum Beispiel konzentrierte Ammoniaklösung, zugibt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Ausbeute und gut identifizierbarer Form erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen eine gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten. Die Banden der charakteristischen Gruppen im IR-Spektrum, die Werte der Signale der magnetischen Kernresonanz und die Daten des Massenspektrums beweisen eindeutig das Vorliegen der Strukturen gemäß den allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib).

Die pharmakologischen Untersuchungen ergaben, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) über eine bedeutende gefäßerweiternde Wirkung verfügen. Diese Wirkung zeigt sich vor allem in einer starken Steigerung der Durchblutung von Gehirn und Gliedmaßen.

Die Untersuchungen wurden an mit Chloralose-urethan narkotisierten Hunden vorgenommen. Die Durchblutung der Gliedmaßen wurde an der Arteria femoralis gemessen, für die Durchblutung des Gehirns wurden Daten durch Messung der Blutströmung in der Arteria carotis intorna und der Arteria vertebralis erhalten. Der Aderwiderstand im Kreislauf wurde aus den entsprechenden Werten von Blutdruck und Blutströmung berechnet.

Die Substanzen wurden in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös appliziert. Die Veränderungen wurden prozentual ausgewertet. Die als Durchschnitt an sechs Tieren erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle zusammen mit den bei Anwendung des in der Pharmakologie erfolgreich benutzten Apovincaminsäureäthylesters erhaltenen Daten zusammengestellt.

A: 1-(2´-Methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin,

B: 1,1-Di-(2´-methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa-

hydro-indolo[2,3-a]chinolizin,

C: 1-(2´-Äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-

indolo[2,3-a]chinolizin,

D: 1-(2´-Cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-

indolo[2,3-a]chinolizin,

Vergleichssubstanz: Apovincaminsäureäthylester.

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß vor allem die Verbindungen A und B die Durchblutung der Gliedmaßen ausgesprochen steigern und in dieser Hinsicht eine zweieinhalb- mal so große Wirkung ausüben wie die Ausgleichssubstanz. Die die Durchblutung des Gehirns steigernde Wirkung der Verbindungen C und D ist 2,5-mal beziehungsweise fünfmal so hoch wie die der Vergleichssubstanz.

Die bei Anwendung in der Humanmedizin zu erwartende Dosis kann bei parenteraler und enteraler Verabreichung von einigen Zehntel mg bis zu 1 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die Dosierung hängt jedoch immer vom Zustand des Kranken ab und wird vom Arzt auf Grund seiner fachlichen Erfahrung festgelegt. Daher bedeuten die oben angegebenen Richtwerte für die Dosierung keineswegs eine Beschränkung der Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können als Wirkstoffe mit den in der Pharmazie üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten nichttoxischen, inerten flüssigen oder festen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Olivenöl usw., ferner Gummi arabicum, Polyalkylenglycole, Vaseline usw. in Frage. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Formulierungen, zum Beispiel festen(runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelatinehartkapseln, Pillen, Suppositorien usw.) oder flüssigen (Lösungen in Wasser oder Öl, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Injektionslösungen in Wasser oder Öl usw.) Formulierungen formuliert. In den festen Formulierungseinheiten kann die Menge des festen Trägerstoffes innerhalb weiter Bereiche variiert werden, so zum Beispiel zwischen

25 mg und 1 g liegen. Die Arzneimittelpräparate können ferner gegebenenfalls die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckers, Puffer, Geschmacks- und Duftstoffe usw. enthalten. In den Arzneimittelpräparaten können ferner gegebenenfalls noch andere, bekannte Wirkstoffe enthalten sein. Die Formulierungen werden zweckmäßig in Dosiseinheiten formuliert, die der jeweiligen Verabreichungsart entsprechen. Die Arzneimittelpräparate werden in an sich bekannter Weise bereitet, d. h. mit derartigen bekannten Methoden wie Sieben, Mischen, Granulieren,
<NichtLesbar>
oder Auflösen. Die Präparate können gewünschtenfalls den in der Arzneimittelindustrie üblichen Behandlungen (zum Beispiel Sterilisieren) unterzogen werden.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert, beschränkt sich jedoch nicht auf diese.

Beispiel 1

1-(2´-Methoxycarbonyläthyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-1H-

indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat und 1,1-Di-(2´-meth-

oxycarbonyläthyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-1H-indolo[2,3-a]chi-

nolizinium-perchlorat (Gemisch)

2,24 g (10,0 mMol) 2,3,4,6,7,12-Hexahydro-indolo[2,3a]-chinolizin werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und zu der Lösung 0,2 ml Methanol und 2,10 g (24,4 mMol) Acrylsäuremethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwecks Entfernung des überschüssigen Acrylsäuremethylesters mit Petrol- äther verrieben. Der feste Rückstand wird in 15 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 70 %iger Perchlorsäure auf pH 6 angesäuert und das ausgeschiedene Salz abfiltriert und mit Äther gewaschen. 4,0 g des Gemisches der oben genannten Hexahydroverbindungen werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 135-160 °C.

IR-Spektrum (in KBr): 3200 (Indol-NH), 1735, 1718 (CO[tief]2CH[tief]3),

1630 und 1550 cm[hoch]-1 (C=N).

Beispiel 2

1-(2´-Methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-

indolo[2,3-a]chinolizin und 1,1-Di-(2´-methoxycarbonyläthyl)-

1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin

4,0 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Gemisches werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von 2,0 g Palladium-Aktivkohle hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand in wäßrigem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 5 %iger wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Gemisch wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt (an Kieselgel Merck PF[tief]254-366, Fließmittel Benzol:Methanol = 14:2; Eluieren mit Aceton. R[tief]f des disubstituierten Produktes: größer als R[tief]f des monosubstituierten Produktes).

1,6 g (40 %) 1,1-Di-(2´-methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin werden erhalten, das bei 226 °C (Umkristallisieren aus Methanol) schmilzt.

IR-Spektrum (KBr): 3300 (NH), 2790, 2740 (Bohlmann-Banden),

1732, 1720 cm[hoch]-1 (CO[tief]2CH[tief]3).

Massenspektrum m/e (%): 398(16,M), 397(11), 383(1), 339(2),

325(100), 311(4), 237(15), 197(50), 185(35), 170(50),

169(75).

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl[tief]3): klein Delta = 9,00 (1H-s,

Indol-NH), 730 (4H-m, aromatische Protonen), 3,80 (3H-s,

CO[tief]2CH[tief]3), 3,56 (3H-s,

CO[tief]2CH[tief]3).

Ferner werden 0,8 g (25 %) 1-(2´-Methoxycarbonyläthyl)-

1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin erhal-

ten, dessen Hydrochlorid bei 245 °C unter Zersetzung schmilzt.

IR-Spektrum (in KBr): 2780 (Bohlmann-Bande), 1725 cm[hoch]-1(CO[tief]2CH[tief]3).

Massenspektrum m/e (%): 312(90,M), 311(100), 297(3), 281(10),

253(2), 239(70), 225(10), 197(40), 170(22), 169(23).

Beispiel 3

1-(2´-Äthoxycarbonyläthyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-LH-

indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat

10,1 g (45 mMol) 2,3,4,6,7,12-Hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin werden in 230 ml Dichlormethan gelöst und zu der Lösung 4,5 ml Äthanol und 5,1 g (50 mMol) Acrylsäureäthylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 70 ml Äthanol gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 70 %iger Perchlorsäure auf 6 eingestellt. Die ausgefallene Hexahydroverbindung wird abfiltriert und zuerst mit Äthanol, dann mit Äther gewaschen.

12,5 g (65 %) 1-(2´-Äthoxycarbonyläthyl)-2,3,4,6,7,12-hexa-

hydro-1H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden erhal-

ten, das bei 166 °C schmilzt.

IR-Spektrum (in KBr): 3240 (Indol-NH), 1725 (CO[tief]2C[tief]2H[tief]5), 1630,

1550 cm[hoch]-1 (C=N).

Beispiel 4

1-(2´-Äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-

indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid
<NichtLesbar>

(14 mMol) der gemäß Beispiel 3 hergestellten Verbindung werden in einem Gemisch aus 90 ml Äthanol und 30 ml Dichlormethan gelöst und in Gegenwart von 10 g Palladium-Aktivkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (etwa 1 Stunde) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und das Gemisch mit 5 %iger wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, dann mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 20 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf pH 6 angesäuert, die ausfallende Verbindung abfiltriert und zuerst mit wenig Alkohol, dann mit Äther gewaschen. 3,4 g (68 %) Hydrochlorid werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 244 °C schmilzt.

IR-Spektrum (in KBr): 3145 (Indol-NH), 2790, 2730 (Bohlmann-Banden), 1724 cm[hoch]-1 (CO[tief]2C[tief]2H[tief]5).

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC1[tief]3): klein Delta = 8,80 (1H-s,

Indol-NH), 7,30 (4H-m, aromatische Protonen), 4,18

(2H-q, CO[tief]2CH[tief]2CH[tief]3), 1,25 (3H-t, CO[tief]2CH[tief]2CH[tief]3).

Massenspektrum m/e (%): 326(85,M), 325(95), 296(17), 281(18),

253(3), 239(100), 225(14), 197(40), 185(13), 170(35),

169(35).

Beispiel 5

1-(2´-Äthoxycarbonyläthyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-1H-

indolo[2,3-a]chinolizin

2,2 g (10 mMol) 2,3,4,6,7,12-Hexahydro-indolo[2,3-a]- chinolizin werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und zu der Lösung 0,5 ml Äthanol und 2,3 g (25 mMol) Acrylsäureäthylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 3x3 ml Petroläther verrieben. Nach dem Dekantieren wird das Produkt getrocknet 2,75 g (86 %) 1-(2´-Äthoxycarbonyläthyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-
<NichtLesbar>
indolo[2,3-a]chinolizin werden erhalten, das bei 72-74 °C schmilzt.

Beispiel 6

1-(2´-Äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid

2,5 g (7,7 mMol) der gemäß Beispiel 5 hergestellten Verbindung werden in 150 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 2 g Palladium-Aktivkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (etwa 30 Minuten) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 10 ml Äthanol gelöst und der pH-Wert der Lösung durch Zusatz von salzsaurem Methanol auf 5 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und zuerst mit Äthanol, dann mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen werden 1,2 g (50 %) des obigen Hydrochlorids erhalten. Die physikalischen Konstanten des Produktes stimmen völlig mit denen des Produktes gemäß Beispiel 4 überein.

Beispiel 7

0,35 g (1 mMol) 1-(2´-Methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid werden zwischen 10 ml Dichlormethan und 3 ml 5 %iger wäßriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 2x3 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Das als Eindampfrückstand erhaltene Öl wird in 15 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 50 mg Natriumäthylat versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gekocht, danach abgekühlt und das restliche Natriumäthylat mit Eisessig zersetzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 10 ml 5 %iger wäßriger Natriumcarbonatlösung versetzt und das Gemisch mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird filtriert, das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Eindampfrückstand werden 0,30 g eines Öles erhalten. Dieses wird in 2 ml Äthanol gelöst, der pH-Wert der Lösung mit salzsaurem Äthanol auf 6 eingestellt, das ausgefallene Salz abfiltriert und zuerst mit Äthanol, dann mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen werden 0,25 g (78 %) des obigen Hydrochlorides erhalten, das bei 244 °C schmilzt.

Beispiel 8

1-(2´-Cyanoäthyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-1H-indolo-

[2,3-a]chinolizinium-perchlorat

2,24 g (10 mMol) 2,3,4,6,7,12-Hexahydro-indolo[2,3-a]-

chinolizin werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und zu der Lösung 1,25 g (23 mMol) Acrylnitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehengelassen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst und der pH-Wert der Lösung mit 70 %iger Perchlorsäure auf 6 eingestellt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen. 3,2 g (86 %) des obigen Perchlorates werden erhalten, das bei 210 °C unter Zersetzung schmilzt.

IR-Spektrum (in KBr): 3280 (Indol-NH), 2280 (CN), 1625,

1550 cm[hoch]-1 (C = N).

Beispiel 9

1-(2´-Cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid

2,50 g (6,6 mMol) der gemäß Beispiel 8 hergestellten Verbindung werden in 120 ml Methanol in Gegenwart von 2,0 g Palladium-Aktivkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (etwa 25 Minuten) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand werden 30 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden getrocknet, filtriert und im Vakuum durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Öl wird in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung mit salzsaurem Methanol auf pH 6 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. 1,5 g (72 %) des obigen Hydrochlorides werden erhalten. Das Salz schmilzt unter Zersetzung bei 178 °C.

IR-Spektrum (in KBr): 1610 (aromatische Schwingung), 2235 (CN).

Massenspektrum m/e (%): 279(45,M), 272(38), 239(100),

197(14), 170(11), 169(13).

Beispiel 10

1-(2´-Äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa-

hydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid enthaltende Tabletten

Zusammensetzung:

1-(2´-Äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa-

hydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid 5 mg

Gelatine 3 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Talkum 5 mg

Kartoffelstärke 40 mg

Milchzucker 95 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und drei Viertel der Kartoffelstärke vermischt. Das erhaltene homogene Gemisch wird mit der wäßrigen Lösung der Gelatine verknetet, granuliert und dann getrocknet. Zu dem trockenen Granulat wird das Talkum sowie der Rest der Kartoffelstärke und das Magnesiumstearat gegeben. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten verpreßt. Zur Erleichterung der Dosierung werden die Tabletten mit einem Teilungsspalt versehen.

Claims

1. Octahydro-indolo [2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib)

(Ia)

(Ib)

worin

A für eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR steht, in welcher R eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. 1-(2´-Methozycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa-hydro-indolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid.

3. 1,1-Di-(2´-methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid.

4. 1-(2´-Äthoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa-hydro-indolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid.

5. Verfahren zur Herstellung von Octahydro-indolo[2,3-a]-chinolizinen der allgemeinen Formeln (Ia) und/oder (Ib)

(Ia)

(Ib)

worin

sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (III)

(III)

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

CH[tief]2 = CH - A (IV)

worin die Bedeutung von A die gleiche wie oben ist, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und/oder (IIb)

(IIa)

(IIb)

- gegebenenfalls nach ihrer Umsetzung zu einem Säureadditionssalz - reduziert, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) voneinander trennt, gewünschtenfalls die erhaltenen Ester in an sich bekannter Weise umestert oder die erhaltenen Nitrile in an sich bekannter Weise zu Estern umsetzt und gewünschtenfalls aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und

(Ib) physiologisch verträgliche Säureadditionssalze herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von A die gleiche wie in Anspruch 5 ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vornimmt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Gemische aus einem halogenierten Kohlenwasserstoff und einem aliphatischen Alkohol verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und/oder (IIb), worin die Bedeutung von A die gleiche wie in Anspruch 5 ist, vor der Reduktion zu Säureadditionssalzen umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und/oder (IIb), worin die Bedeutung von A die gleiche wie in Anspruch 5 ist, in Form der freien Base reduziert.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff ausführt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Palladium-Aktivkohle verwendet.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vornimmt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel aliphatische Alkohole oder

Gemische aus einem aliphatischen Alkohol und einem halogenierten Kohlenwasserstoff verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib), worin die Bedeutung von A die gleiche wie in Anspruch 5 ist, durch präparative Schichtchromatographie voneinander trennt.

15. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib), worin die Bedeutung von A die gleiche wie in Anspruch 5 ist, zu ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen umsetzt.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 5-15, dadurch gekennzeichnet, daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise deren Säureadditionssalze herstellt, in denen A für die Methoxycarbonylgruppe steht.

17. Verfahren nach den Ansprüchen 5-15, dadurch gekennzeichnet, daß man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise deren Säureadditionssalze herstellt, in denen A für die Äthoxycarbonylgruppe steht.

18. Verfahren nach den Ansprüchen 5-15, dadurch gekennzeichnet, daß man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise deren Säureadditionssalze herstellt, in denen A für die Cyanogruppe steht.

19. Verfahren nach den Ansprüchen 5-15, dadurch gekennzeichnet, daß man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) beziehungs- weise deren Säureadditionssalze herstellt, in denen A für die Methoxycarbonylgruppe steht.

20. Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib), worin die Bedeutung von A die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder den Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

21. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) oder (Ib) oder deren Säureadditionssalze mit den in der Pharmazie üblichen inerten, festen oder flüssigen Träger- und/oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit bekannten, pharmakologisch wirksamen Substanzen vermischt und in an sich bekannter Weise zu Arzneimittelpräparaten formuliert.