DE2430510B2 - 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Description

NH

umsetzt

4. Arzneimittel, enthaltend zumindest eine der Verbindungen nach Anspruch 1 neben pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide der allgemeinen Formel

Ri

N-OC

C₂H₅

in der Ri ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle vasodilatorische Eigenschaften aus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, in dem man 16,17-Dihydroapovincaminsäure in eines ihrer funktioneilen Derivate umwandelt und letzteres mit einem Amin der allgemeinen Formel

Ri

NH

R₂

umsetzt. Dazu wird die 16,17-Dihydroapovincaminsäure oder eines ihrer Alkalisalze in ein Säurehalogenid, beispielsweise mittels eines Oxalylhalogenids, insbesondere dem Oxalylchlorid, oder mittels eines Thionylhalogenides oder eines halogenieren Phosphorderivates umgewandelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem nicht polaren Lösungsmittel, ζ. Β. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt Das Säurehalogenid kann aus dem Lösungsmittel gewonnen werden oder hierin für den nächsten Schritt angewandt werden.

Die Umwandlung des Säurehalogenides in das Amid wird dadurch bewirkt, daß man das Säurehalogenid in

is der Hitze mit dem gewählten Amin in einem neutraler, oder vorzugsweise basischen Medium, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen tertiären Base, umsetzt.

Eine Variante des vorstehend beschriebenen Verfahrens besteht darin, daß man die 16,17-Dihydroapovineaminsäure in ein anderes ihrer funktionellen Derivate, beispielsweise einen Alkylester, umwandelt, den man sodann mit dem gewählten Amin unter Erhalt des gewünschten Amides umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die

4^r> Vergleichssubstanz werden auf verschiedenen Verabreichungswegen Mäusen vom CD 1-Stamm verabreicht. Die Mortalität wird über einen Beobachtungszeitraum von 7 Tagen ermittelt Die letalen Dosen 50% (DL 50) werden grafisch ermittelt.

Untersuchung der Hypobaren Anoxämie bei der Maus

Mäuse vom CD 1-Stamm werden in einer sauerstoffarmen Atmosphäre gehalten, welche durch ein Teilvakuum erzeugt wird (190 mm Hg entsprechend 5,25% Sauerstoff).

Die Überlebenszeit der Tiere wird notiert. Diese Zeiten werden durch Mittel verlängert, welche dazu imstande sind, die Sauerstoffversorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu begünstigen. Die zu

bo untersuchenden Verbindungen werden in mehreren Dosen auf dem intrapentonealen Weg 10 Minuten vor dem Test verabreicht. Es wird die prozentuale Vergrößerung der Überlebenszeit im Vergleich zu den Versuchstieren errechnet. Die mittlere aktiv? Dosis

(j5 (M.A.D.), die die Überiebenszeit um 100% steigert, wird grafisch ermittelt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle I Verbindung

Akute Toxizität
DL SO mg/kg

IV-Weg

lP-Weg

peroraler
Weg

Untersuchung der hypobaren Anoxämie,
M A. D., mg/kg

bezogen

auf die Base auf das Molekularäquivalent von Vincamin

lö.n-Dihydroapovinc- 125 225 1900 2,8 3

amidsäuremethylamid

Vincamin 67 215 460 8 8

16,17-Dihydroapovinc- - - 400 7,5 7

aminsäurediäthylamid

Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen weiter durchgeführten pharmakologischen Versuche haben deren interessante Eigenschaften, insbesondere auf cardiovaskulärem Gebiet, gezeigt Die Verbindungen sind insbesondere Coronardilatoren, periphere und cerebrale Vasodilatoren und daher hypotensive Mittel. Sie verbessern insbesondere den CerebraldurchfluB, sowie die Sauerstoffutilisierung bei diesem Organ.

Nachstehend sind die mit dem Hemimalat von

16,1 7-Dihydroapovincaminsäure-diäthylamid erhaltenen Ergebnisse im Vergleich zu Vincamin aufgeführt.

Als Methodik wurde die des experimentellen Cerebralödems bei dem männlichen Kaninchen der

»gekreuzten Feldkaninchen«-Rasse, das während 18

Stunden nüchtern gehalten worden war, angewandt. Die Tiere wurden auf intraduodenalem Weg nach

2^r> dem folgenden Schema behandelt:

Verbindung Beispiel Zahl der Tiere Volumen der

Lösung

(verabreicht)

ml/kg Untersuchte
Verbindung

mg/kg

Ascorbinsäure

mg/ kg

Kontrolle 8

Verbindung von Beispiel I 8 Verbindung von Beispiel I 3 Verbindung von Beispiel 1 4

Vincamin 8

1,25

2,5

5,0

10,0
22,5
5,0
10,0
10,0

24 Stunden vor der Untersuchung wurde das Tier für die Aufnahme eines Elektroenzephalogrammes hergerichtet. Nach Aufnahme eines Standards wandte man v, die unilaterale Ablation einer Knochenplatte an.

24 Stunden später, nach Aufnahme eines neuen Standards wurde die harte Hirnhaut geöffnet, was die Bildung eines Ödems hervorrief (hervortretendes Cortex unter mehr oder weniger wichtiger Kompres- so sion der benachbarten unterkortikalen Strukturen und Rückwirkungen auf die kontralaterale Hemisphäre), wobei tiefgreifende Modifizierungen, insbesondere Störungen des Theta-Rhythmus auftraten.

Die Behandlung wurde eine Stunde später durchge- τ> führt und der elektrocartikographisclie Ablauf während 6 Stunden verfolgt

Die allgemeine Verträglichkeit war gut.

Die Dauer der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung scheint nicht direkt mit der verabreichten t>o Gewichtsmenge verbunden zu sein, da sie im Durchschnitt in der Größenordnung von 6 Stunden für Dosismengen von 1,25 bis 2,5 und 5 mg/kg liegt. Der mit der Dosis von 1,25 mg/kg erhaltene therapeutische Effekt ist in der Intensität und in der Dauer mit b^r> demjenigen vergleichbar, der mit 6 mg/kg Vincamin beobachtet wird.

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungs

gemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin auf cardiovaskulärem Gebiet und insbesondere auf dem Cerebralkreislaufgebiet wirksam sind, da sie insbesondere den Blutdurchfluß in dem Gehirn und die Sauerstoffutilisierung dieses Organs verbessern. Im übrigen stellen sie allgemein zellulare Oxidationsmittel dar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen oral, rektal, parenteral oder topisch verabreicht werden. Sie werden dabei mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen zu den entsprechenden Arzneimittelformen verarbeitet.

Beispiel 1

le.^-Dihydroapovincaminsäure-diäthylamid
und dessen Hemimalat

Zu einer Suspension von 8,900 g (0,027 Mol) le.U-Dihydroapovincaminsäure in 150 ml wasserfreiem Benzol werden auf einmal 3,69 g (2,50 ml) Oxalylchlorid (0,027 Mol) hin: H gegeben. Der Kolben wird mittels eines Calciumchloridrohres abgedichtet und das Gemisch I Stunde und 15 Minuten unter magnetischer Rührung im Dunkeln gehalten. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab und füg! portionsweise

15 ml wasserfreies Diethylamin zum Filtrat hinzu, welches in einem Eisbad gehalten wird. Man hält 5 Stunden unter magnetischer Rührung, nitriert ab und dampft das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand stellt ein dickes braungelbes öl dar. Durch Dünnschichtchromatografie (neutrales Siliziumdioxid; Elution mittels Chloroform/ Methanol, 95/5) wird die überwiegende Anwesenheit einer Verbindung mit einem Rf-Wert von 0,20 zusammen mit einigen Verunreinigungen festgestellt

Das rohe Amid wird sodann in der minimalen Chloroformmenge aufgelöst Die erhaltene Lösung wird mit einer ausreichenden Menge von Aluminiumoxid unter Bildung einer fluiden Paste vermischt, aus der man sodann das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck abtrennt Das resultierende Adsorbat wird oben in eine mit neutralem Aluminiumoxid (300 g) der Aktivität 1 gefüllte Säule eingegeben und mittels Äther (Fraktion mit 300 ml) eUiiert

Beim Einengen des Äthers kristallisieren 3,320 g einer chromatografisch reinen Verbindung.

Die Ausbeute beträgt 32%; F. 148 bis 150⁰C (Kofier-Mikroskop).

Analyse:

Ber.o/o: C 75,95, H 8,76, N 11,07, O 4,22;
gef.o/o: C 76,01, H 8,69, NIl₁IO, O 4,30.

UV-Spektrum

(neutrales Äthanol)

(
293(8,82)

IR-Spektrum

C=O-Amidbanden bei 1615—1630-'
NMR-Spektrum

Triplet bei 1,00 ppm (Äthylgruppe)
2 Triplets bei 1,15 ppm (N(CH₂ - CHj)₂)
2 Quadruplets bei 3,50 ppm (N(CH₂H₃J₂)
1 Quadruplet bei 4,94 ppm

(axiales H in Alphastellung von

— C

Das Amid wird in das Hemimalat durch Behandlung mit Äpfelsäure in warmen Methanol umgewandelt. Das Salz stellt ein weißes, amorphes, in Wasser, Methanol und Aceton lösliches Pulver dar, das bei 95 bis 96° C schmilzt.

Analyse:

Berechnet %: C 65,48, H 7,65, N 8,18, O 18,69;
gefunden %: C 65,56, H 7,69, N 8,20, O 1E,59.

Beispiel 2

16,1 T-Dihydroapovincaminsäure-methylamid,
dessen Hemimalat und Oxalat

Zu einer Suspension von 7580 g (0,0233 Mol) 16,17-Dihydrovincaminsäure in 200 ml wasserfreiem Benzol werden auf einmal 2,2 ml Oxalylchlorid (0,0256 Mol) gegeben. Der Kolben wird mittels eines Calciumchloridrohres abgedichtet und das Gemisch wird eine Stunde und unter Magnetrühren im Dunkeln gehalten. Der Kolben wird abgekühlt und es wird eine benzolische Lösung von Methylamin zugefügt bis das Gemisch eine basische Reaktion zeigt Unter Magnetrühren wird zwei Stunden ein Kontakt aufrechterhalten. Die erhaltene Lösung wird mi» 5%igem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert Die

lü Chloroformlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft Nach dem Stehenlassen über Nacht in einem Exikator werden 1,48 g (Ausbeute=20%) hellgelbe Kristalle erhalten.

!5 Der Schmelzpunkt des erhaltenen 16,17-Dihydroapovincaminsäure-methylamids ist 194 bis 195°C

Analyse:

Ber.%: C 74,59, H 8,12, N 1232, 0 4,70;
gef.%: C74,74, H 8,06. N 12,45, 0 4,74.

Hemimalat:

135 g der Amidbase werden in Methanol aufgelöst und mit 0336 g Äpfelsäure in 23 ml des gleichen Lösungsmittels versetzt Nach löminütigem Kontakt wird zur Trockne eingedampft und man erhält 1,85 g Hemimalat des 16,17-Dihydroapovincaminsäure-methylamids, welches ein gelbes amorphes Produkt darstellt und bei 126 bis 127° C schmilzt.

Analyse:

Ber. %: C 63,62, H 7,05, N 8,91;
ber.%: (mit 1,89% Wasser):

C 62,48, H 7,13, N 8,74;
J5 gef. %: C 62,43, H 7,90, N 8,29.

[R-Spektrum (K Br)
Bande N-H = 3290cm'
BandeC=O= 1650cm-'

NMR-Spektrum (CDC 1₃<5T.M.S.=O
1 verbreitertes Signal bei

6 ppm = (H von N-H)
4,6 ppm (9) = (H von 16)

Verbreiterter Peak bei
3,9 ppm = (H von 21)

Oxalat

Zu einer Lösung von 39 g der Base in 131 Äthylacetat wird eine Lösung von 14,6 g Oxalsäuredihydrat in 300 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden

getrocknet und mit Äthylacetat gewaschen. Sie werden 1 Stunde ungefähr bei 50 bis 60° C und sodann 4 Stunden bei 55° C unter einem Restvakuum von 0,1 mm Hg getrocknet.

Auf diese Weise werden 4435 g (Ausbeute = 91%)

to des Oxalats des 16,17-Dihydroapovincaminsäure-methylamids erhalten.

Analyse:C23H₂₉O₅N₃(427)

Ber. wasserfrei %: C 64,63. H 6,79, N 9,83;
b5 ber. (mit 2,6% Wasser):

C 62,92, H 6,90, N 9,57;

gef.%: C 62,82, !16,62, N 10,02.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. le.n-Dihydorpavincaminsäureamide der allgemeinen Formel

Ri

(D

N-OC

R₂

C₂H₅

10

15

in der Ri ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

2. 16,1 7-Dihydroapovincaminsäure-diäthylamid und sein Hemimalat

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 16,17-Dihydroapovincaminsäure in eines ihrer funktioneilen Derivate umwandelt und letzteres mit einem Amin der allgemeinen Formel

Ri