DE2627696A1 - Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antidiabetische arzneimittel - Google Patents
Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antidiabetische arzneimittelInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
ER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER
D-UOOO Müiichun 22 D-4ÜOO Bielefeld
Triflsliußo 4 Siokerwall 7
Case 602 21. Juni 1976
KYORIN PHARMACEUTICAL CO.,LTD. No. 5, Kanda Surugadai 2-chome,
Chiyoda-ku, Tokyo / Japan
Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende antidiabetische Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Isoxazolderivate, die als antidiabetische
Mittel geeignet sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende
Arzneimittel, insbesondere antidiabetische Präparate.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Isoxazolderivate der folgenden allgemeinen Formel II:
609882/1163
in der R eine Carboxygruppe, eine Äthoxycarbonylgruppe oder
eine Carbämoy!gruppe bedeutet.
eine Carbämoy!gruppe bedeutet.
Diese als antidiabetische Mittel geeigneten erfindungsgemäßen
Verbindungen können mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens
hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel I
Verbindungen können mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens
hergestellt werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel I
H2N-/ V R
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit 3-Methyl- |
: isoxazol-S-carbonylchlorid in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors,
beispielsweise Kaliumcarbonat, Triäthylamin und der- ι gleichen in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton,
Chloroform und dergleichen, bei Raumtemperatur oder beim Siede- ; punkt des Lösungsmittels umsetzt, wodurch man sehr glatt das i
; Isoxazolderivat der allgemeinen Formel II s
CH3^ ^- CONH-^/ Vr XI
N-
erhält, in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen senken, wenn sie in geringen
Dosierungen verabreicht werden, den Blutzuckerspiegel von gesunden Ratten und Ratten mit Alloxan-Diabetes. Weiterhin verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Verminderung des Gehalts
an freien Fettsäuren. Jedoch ist die Gegenreaktion auf die Verminderung des Gehalts des Serums an freien Fettsäuren und wie sie bei Pyrazolderivaten auftritt, kaum festzustellen. Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Folgenden anhand der in den Beispielen weiter erläuterten Verbindungen gezeigt.
Dosierungen verabreicht werden, den Blutzuckerspiegel von gesunden Ratten und Ratten mit Alloxan-Diabetes. Weiterhin verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Verminderung des Gehalts
an freien Fettsäuren. Jedoch ist die Gegenreaktion auf die Verminderung des Gehalts des Serums an freien Fettsäuren und wie sie bei Pyrazolderivaten auftritt, kaum festzustellen. Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Folgenden anhand der in den Beispielen weiter erläuterten Verbindungen gezeigt.
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Verminderung des Blutzuckergehalts von gesunden Ratten: Bei dieser Untersuchung werden männliche Ratten des Stammes
Sprague Dowley eingesetzt. Der hypoglykämische Zustand der gesunden Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g wird nach einer
18stündigen Fastenzeit bestimmt. Unmittelbar nach der oralen
Verabreichung von 25 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen pro Kilogramm des Körpergewichts injiziert man den Ratten auf
subkutanem Wege 100 mg Glucose pro 150 g des Körpergewichts. Dann wird 2 und 5 Stunden nach der Behandlung Blut über die
Schwanzvene entnommen. In den Blutproben wird der Blutzucker nach der Methode von Momose bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Blutzuckergehalt
von gesunden, nüchternen, mit Glucose behandelten Ratten:
| Verbin dungen |
Dosis (p.o.) |
Anz. der |
2 | Blutzuckergehalt (mg%) Stunden 5 Stunden |
relative | Mittel- + wert |
Stan- dard- abwchg. |
I I |
| Kontrolle Beisp. 1 |
mg/kg | Tiere | Mittel- + wert |
Stan- dard- abwchg. |
100 65,8 |
81,7 + **** 63,8 ± |
2,9 3,0 |
relative ί |
| Tolbut- amid |
25 | CO 00 | 81,5 ί **** , 53,6 + |
2,0 3,5 |
69,2 | 68,2* t | 4,7 | 100 78,1 |
| Kontrolle Beisp. 2 Beisp. 3 |
25 | 8 | 56,4 ί | 5,9 | 100 66,0 73,6 |
84,9 + **** 60,6 ± *** . 70,3 + |
3 J 2,6 3,2 |
83,5 |
| Tolbut- amid |
25 25 |
8 8 7 |
83,4 ± **** 55,0 ί 61*,V* ± |
1,8 5,2 3,8 |
87,9 | ** 68,0 ± |
4,9 | 100 71,4 82,7 |
| 25 | 7 | 73,3* ± | 4,2 | -Butyl-3-(p-tQlylsulfonyl)-harnstoff. | 80,1 | |||
| Tolbutamid = 1 |
Aus der obigen Tabelle 1 ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen gegenüber der Kontrolluntersuchung eine signifikant |
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deutliche Wirkung entfalten. * ; P < 0,05, **; P-C 0,02,
***; P<0,01, ****·; P<O,OO1.
***; P<0,01, ****·; P<O,OO1.
Es ist ferner zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine signifikant stärkere Wirkung entfalten als die Vergleichssubstanz Tolbutamid.
Verminderung des Blutzuckergehalts bei Ratten mit Alloxan-Diabetes;
Die hypoglykämische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen '
wird an Sprague Dowley-Ratten mit Albxan-Diabetes und einem
durchschnittlichen Körpergewicht von 220 g untersucht, denen ■ man 48 Stunden vor der Untersuchung auf intravenösem Wege 50 mg ■ pro kg Alloxan-Monohydrat verabreicht hat und deren Blutzucker- \ gehalt zwischen 270 mg% und 500 mg% liegt. Dann werden 2, 4 bzw.
6 Stunden nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem Wege über das Futter in einer Dosis von 25 mg/kg Blutproben über die Schwanzvene entnommen, in denen der Blutzukkergehalt nach der Methode von Momose bestimmt wird. '
durchschnittlichen Körpergewicht von 220 g untersucht, denen ■ man 48 Stunden vor der Untersuchung auf intravenösem Wege 50 mg ■ pro kg Alloxan-Monohydrat verabreicht hat und deren Blutzucker- \ gehalt zwischen 270 mg% und 500 mg% liegt. Dann werden 2, 4 bzw.
6 Stunden nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem Wege über das Futter in einer Dosis von 25 mg/kg Blutproben über die Schwanzvene entnommen, in denen der Blutzukkergehalt nach der Methode von Momose bestimmt wird. '
Die bei dieser Untersuchung erhaltenen Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle 2 zusammengestellt, ϊ
| Beispiele 1 | und | anfänglich | Kantrolle 6 |
Beispiel 1 25 9 |
4 | 2 auf den | • | Beispiel 2 25 7 |
ι i Blut- |
|
| Zuckergehalt von Ratten mit Alloxan-Diabetes | relative % | 387,4 ± 24,9 | 414,2 + 20, | 408,1 + 28, | ||||||
| Tabelle 2 | Verbindungen Dosis (p.o. )mgAg Anz. der Tiere |
2 Stunden | 100,0 | 106,9 | 9 | 105,3 | ||||
| Wirkung der Verbindungen der | relative % | 330,5 + 25,3 | 308,9 + 28, | 300,8 + 31, | 0 | |||||
| 4 Stunden | 100,0 | 93,5 | 2 | 91,0 | ||||||
| relative % | 330,0 ± 26,4 | 221,2 ί 31, | 237,3 ± 41, | 5 | ||||||
| f | 6 Stunden | 100,0 | 73,7 | 7 | 79,1 | |||||
| relative % | 258,2 + 32,2 | 122,5 ± 22, | 156,5 + 37, | 9 | ||||||
| 100,0 | 47,4 | 60,6 | ||||||||
| 1 | 8 | |||||||||
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Wie aus der obigen Tabelle 2 hervorgeht, zeigen die mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen in einer geringen Dosis (25 mg/kg) behandelten Ratten mit Alloxan-Diabetes 6 Stunden nach der Behandlung
eine kontinuierliche Verminderung des Blutzuckerspiegels.
Erholung von dem verminderten Gehalt des Serums an freien Fettsäuren:
!Man verwendet männliche Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht
■ von etwa 190 g. Die Ratten werden während 4 Tagen oral mit
I 25 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen vorbehandelt. Nach
i
der letzten Dosis am vierten Tag werden die Ratten über Nacht nüchtern gehalten. Am Morgen des fünften Tages verabreicht man I den Ratten auf oralem Wege 12,5 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unmittelbar nach der oralen Behandlung am fünften i Tag verabreicht man an sämtliche Ratten durch subkutane Injektion 100 mg Glucose pro 150 g des Körpergewichts. Dann wird der Gehalt des Serums an freien Fettsäuren 4 Stunden nach der Be- ! handlung zweifach nach der Methode von Itaya-Ui bestimmt. Die
der letzten Dosis am vierten Tag werden die Ratten über Nacht nüchtern gehalten. Am Morgen des fünften Tages verabreicht man I den Ratten auf oralem Wege 12,5 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unmittelbar nach der oralen Behandlung am fünften i Tag verabreicht man an sämtliche Ratten durch subkutane Injektion 100 mg Glucose pro 150 g des Körpergewichts. Dann wird der Gehalt des Serums an freien Fettsäuren 4 Stunden nach der Be- ! handlung zweifach nach der Methode von Itaya-Ui bestimmt. Die
;hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3
zusammengestellt.
Erholung von dem Zustand mit dem verminderten freien Fettsäure spiegel
des Serums.
| Verbindungen | .Dosis mgAg (b.i.d.) p.o. |
Anzahl der Tiere |
Gehalt des Serums an freien Fettsäuren uEg/100 ml |
relative % |
| Kontrolle Beisp. 1 |
25 | 9 9 |
4 Stunden | 100 93,4 |
| 67,8 ± 5,3 63,3 + 3,7 |
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Die Ergebnisse der obigen Tabelle 3 lassen den Schluß zu, daß es schwierig ist, die Gegenreaktion der Verminderung des freien
Fettsäurespiegels des Serums festzustellen.
Aus den obigen Ergebnissen ist zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen dazu geeignet sind, den abnormen Blutzuckerund Lipid-Stoffwechsel des diabetischen Zustandes zu verbessern.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Synthese von N-(p-Carboxyphenyl)-S-methylisoxazol-S-carboxamid
Zu einer gerührten Suspension von 6,9 g p-Aminobenzoesäure und 3,5 g Kaliumcarbonat in 60 ml Aceton gibt man 7,3 g 3-Methylisoxazol-5-carbonylchlorid.
Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde und erhitzt sie dann während 1 Stunde
zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert den Niederschlag ab und löst ihn in Wasser. Die Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
sauer gestellt. Dann wird der Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Man erhält 9,1 g N-(p-Carboxyphenyl)-S-methylisoxazol-S-carboxamid.
Der Schmelzpunkt des Materials liegt oberhalb 300°C. Ausbeute = 73,4%.
Analyse: ci2Hio^2°4:
CHN
ber.: 58,53 4,09 11,38 %
gef.: 58,36 3,88 11,18 %
gef.: 58,36 3,88 11,18 %
Synthese von N-(p-Äthoxycarbonylphenyl)-S-methylisoxazol-S-carbMan
versetzt eine gerührte Lösung von 3,3 g p-Aminobenzoesäure äthylester in 60 ml Aceton mit 1,46 g 3-Methylisoxazol-S-carbo
nylchlorid. Man rührt die Mischung während 1 Stunde bei Raum-
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temperatur und erhitzt sie dann während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. D£inn zieht man das Lösungsmittel ab und wuscht den
Rückstand mit 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung, 5%iger Kaliumcarbonat
lösung- und Wasser. Durch die Umkristallisation des Materials aus einer Benzol/n-Hexan-Mischung erhält man 1,6g
(Ausbeute = 58,4%) des reinen Produkts, das bei 16O-163°C
| schmilzt. | C1 | 4 | H1 | 4N2° | 4 | m | N | 21 |
| Analyse: | C | H | 10, | 21 | ||||
| 61 | I | 31 | 5 | , | 15 | 10, | ||
| ber.: | 61 | I | 27 | (Jl | I | 10 | ||
| gef.: | ||||||||
| Beispiel 3 | ||||||||
Synthese von N-(p-Carbamoylpheny1)-S-methylisoxazol-S-carboxamid
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise setzt man
p-Aminobenzamid · 1/4 H2O mit S-Methyl-isoxazol-S-carbonylchlorid
um und erhält N-(p-CarbamoylphenyD-S-methylisoxazol-S-carboxamid^
mit einer Ausbeute von 79,1%. Das Material schmilzt oberhalb
Analyse:
| 58 | C | 4 | H | 1 | N | 14 | |
| ber.: | 58 | ,77 | 4 | ,52 | 1 | 1, | 82 |
| gef.: | ,68 | ,42 | 6, | ||||
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Claims (7)
- ■Cll3 -S^T CONH-/ Vr III]in derR eine Carboxygruppe, eine Äthoxycarbonylgruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet.
- 2. N-(p-Carboxyphenyl)-S-methylisoxazol-B-carboxamid.
- 3. N-(p-Äthoxycarbonylphenyl)-S-methylisoxazol-S-carboxamid.
- 4. N-(p-Carbamoylphenyl)-S-methylisoxazol-S-carboxamid.
- 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II• N 0in derR eine Carboxygruppe f eine Äthoxycarbonylgruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, dadurch gekenn~ zeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IH9N-609882/1163in dorR die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit 3-Methylisoxazol-5-carbonylchlorid umsetzt,
- 6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 sowie üblichen pharmazeutischen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder IJiIfsstoffen bestehen.
- 7. Antidiabetisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 mit 4,609882/1 163
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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