DE2619382A1

DE2619382A1 - Stabile, diagnostische reagenzien

Info

Publication number: DE2619382A1
Application number: DE19762619382
Authority: DE
Inventors: Harry S Winchell
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 1975-04-30
Filing date: 1976-04-30
Publication date: 1976-11-11
Also published as: JPS51148038A; JPS576409B2; NL189336C; DK156540C; GB1489330A; CA1114291A; BE841261A; NL7604475A; CH626535A5; US4364920A; DE2619382C2; FR2309215A1; DK156540B; NL189336B; DK156976A; FR2309215B1

Description

DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER

DIPL.-1NG. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL.-ING.

8000 MÜNCHEN 80

LUCILE-GRAHN-STRASSE 22

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT

12. April 1976 RAN 4090/78

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft

Basel / Schweiz

Stabile, diagnostische Reagenzien

Die Erfindung betrifft diagnostische Reagenzien, welche ein chelatbildendes Mittel und zweiwertiges Zinn enthalten und für Umwandlung in Radiopharmazeutika durch Zugabe eines Radionuklids wie geeigneten Formen von Technitium-99-n, geeignet sind, wobei die Reagenzien gegen Oxidation und/oder Hydrolyse durch Zugabe hierzu von Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, pharmazeutisch annehmbaren anorganischen Salzen hiervon oder Mischungen hiervon stabilisiert sind. Weiterhin betrifft das Verfahren Radiopharmazeutika, die durch Markierung dieser stabilisierten Reagenzien mit einem Radionuklid erhalten wurden und weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser stabilisierten Reagenzien.

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Diagnostische Reagenzien, die Technetium aus seinem im Handel erhältlichen Wertigkeitszustand von +7 in einen niedrigeren Wertigkeitszustand reduzieren, so daß es dann durch eine Vielzahl von chelatbildenden Mitteln gebunden werden kann, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Eine große Anzahl solcher Reagenzien verwenden Zinn(II)-ionen als reduzierendes Mittel für Technetium. Weiterhin ist es bekannt, daß es erforderlich ist, solche Reagenzien frei .von Sauerstoff und oxidierenden Mitteln zu halten, da die Oxidation der Zinn(II)-ionen und/oder die Oxidation des Technetiums das Chelat des reduzierten Technetiums zerstören.

Bisherige Versuche zum Schutz der reduzierenden Kapazität von zweiwertigem Zinn in solchen Reagenzien vor der Zugabe von Technet ium-99m-pertechnetat umfassen auf dem Fachgebiet bekannte Mittel zur Entfernung von Sauerstoff und Oxidationsmitteln aus den Reagenzien und die Verwendung einer Lyophilisierung bzw. eines Gefriertrocknens. Ein Fehlschlagen der wirksamen Entfernung aller Oxidationsmittel oder die Anwesenheit von restlichem Wasser in der Präparation nach dem Lyophilisieren kann jedoch eine langsame Oxidation des Reduktionsmittels und ein evtl. Versagen des Reagens herbeiführen. Eine offensichtlich einfache Lösung des Problems wäre es, die Konzentration des Reduktionsmittels zu erhöhen, wodurch ein gewisser Verlust im Reduktionsvermögen zugelassen würde ohne Verlust der Wirksamkeit der Reagenzien. Diese Lösung ist jedoch oft unerwünscht, wenn Zinn(II)-ionen als reduzierendes Mittel verwendet werden, da die Möglichkeit für toxische Erscheinungen zunimmt, wenn die Konzentration des dem Patienten applizierten Reagens erhöht wird. . .

Zusätzlich zu dem Problem der Oxidation von Zinn(II)-ionen in solchen Reagenzien mit daraus herrührendem Verlust an Stabilität gibt es ein zweites Problem mit solchen Reagenzien, das nicht allgemein auf dem Fachgebiet bekannt ist, d. h. Veränderungen in der Form des Reagens, wenn der pH-Wert erhöht xtfird, wobei angenommen wird, daß dies der Neigung von Sn(II) und reduziertem Technetium in wäßriger Lösung zu hydrolysieren mit daraus herrührender Veränderung des Verteilungsmusters von dem mit Technetium-99m markiertem Reagens in vivo zuzuschreiben ist.

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Aufgabe der Erfindung ist es, solche Reagenzien gegenüber den zuvor genannten Problemen bzw. Nachteilen gleichzeitig zu stabilisieren.

Dies wird erfindungsgemäß durch die Zugabe einer nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, metabolisierbaren Substanz in Form von Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen Salzen hiervon oder Mischungen hiervon zu diesem Chelat erreicht.

Insbesondere betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Stabilisierung eines Reagens, das zur Herstellung eines Radiopharmazeutikums durch Zugabe eines Radionuklids hierzu geeignet ist, wobei dieses Reagens ein chelatbildendes Mittel und Zinn(II)-ionen enthält, wobei sich das Verfahren dadurch auszeichnet, daß zu dem Chelat von etwa 1 Mol bis etwa 100 Mol einer Substanz in Form von Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen Salzen hiervon oder Mischungen hiervon auf jedes Mol von Zinn(II)-ionen zugegeben wird.

Radionukleide, die zu den gemäß der Erfindung stabilisierten Reagenzien zugesetzt werden können, sind solche, die in einem hohen Oxidatxonszustand vorliegen und die eine Reduktion erfordern, um die Chelatbildung mit dem Chelatbildner zu ermöglichen. Solche Radionuklide umfassen beispielsweise Technetium-99m in Form des Pertechnetates, Rhenium in Form des Perrhenates, Mangan in Form des Permanganates und dgl. Das Verfahren umfaßt die Zugabe einer Substanz in Form Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen Salzen hiervon oder Mischungen hiervon zu diesen Chelaten. Polarographische Untersuchungen haben gezeigt, daß durch Stabilisierung dieser-Reagenzien gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eine neue, aus drei Teilen bestehende Koordinationsverbindung gebildet werden kann, d. h. Ascorbinsäure oder Isoascorbinsäure/Sn(II)/Chelat.

Es wird angenommen, daß einer der Mechanismen der Reaktion, welche die Stabilisierung gemäß der Erfindung bewirkt, die Verdrängung von zwei Hydrationswassermolekülen an den Koordinationsring von -

Γ ,'l ■:· P /, R / 1 Π 0 R

Sn(II) oder reduziertem Technetium mit elektronegativen Sauerstoffatomen von Ascorbinsäure oder Isoascorbinsäure mit sich bringt.

Proben eines Sn(II)-chelates von Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat (EHDP)/ die entsprechend der Arbeitsweise von McRae et al., US-Patentschrift 3 735 001 hergestellt wurden, mit Technetium-99m markiert und der Atmosphäre ausgesetzt wurden, zersetzen sich praktisch in 24 Stunden, wie gefunden wurde. Diese Zersetziing zeichnete sich durch den Verlust der reduzierenden Kapazität von Sn(II) aus und veränderte die in vivo-Verteilung des mit Technetium-99m markierten Reagens. Proben des gleichen Reagens, welche mit Ascorbinsäure gemäß der Erfindung stabilisiert waren, stellten sich in dieser Hinsicht als stabil für mehr als 48 Stunden nach der Herstellung heraus. Zusätzlich zu diesem Beweis wurde experimentell gezeigt, daß eine Beeinflussung von zahlreichen der Sn(II)/Chelatdiagnosereagenzien durch Erhöhung des pH-Wertes eine wesentliche Veränderung des in vivo-Verteilungsmusters dieses Reagens hervorrufen. Beispielsweise ergibt eine Beanspruchung des gleichen Sn(II)/EHDP-chelates für das Abtasten von Knochen durch Zugabe von ausreichend Natriumhydroxid zur Erhöhung des pH-Wertes au-f 9,0 bis 12,0 eine wesentliche Veränderung der in vivo-Verteilung des mit Technetium-99m markierten Materials. Eine Beanspruchung des gleichen Chelates, stabilisiert durch Zugabe von Ascorbinsäure gemäß der Erfindung, setzte den Einfluß des erhöhten pH-Wertes auf die in vivo-Verteilung des mit Technetiuna-99m markierten Materials auf ein Minimum herab. Daher ist es offensichtlich, daß Stabilität gegen beide der zuvor beschriebenen Formen der Instabilität erzielt wurde.

Gemäß der Erfindung wird ein diagnostisches Reagens in Form eines Chelates/Sn(II), das zur Herstellung eines Radiopharmazeutikums durch Zugabe eines Radionuklides geeignet ist, mit einer Menge an stabilisierender Substanz in Form von Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen Salzen hiervon oder Mischungen hiervon stabilisiert, wobei die Menge von etwa 1 Mol bis etwa 100 Mol der stabilisierenden Substanz auf jedes Mol an in dem Reagens vorhandenen Zinn(II)-ionen entspricht. Besonders bevorzugt werden etwa 3 Mol bis etwa 50 Mol der stabili-

P 0 ? R L P. / 1 Π ? S

sierenden Substanz auf jedes Mol an vorhandenen Zinn(II)-ionen zugesetzt, und besonders bevorzugt liegt die stabilisierende Substanz in einem Molverhältnis von etwa 10 Mol für jedes Mol an Zinn(II)-ionen vor. Im Hinblick auf die obere, molare Grenze, die hier angegeben ist, sei darauf hingewiesen, daß, obwohl Steigerungen des Molverhältnisses der stabilisierenden Substanz zu Zinn(II)-ionen wesentlich oberhalb von 100:1 die Stabilität des Reagens erhöhen, ein Punkt erreicht wird, bei welchem die stabilisierende Substanz anscheinend mit dem chelatbildenden Mittel des Reagens für die Technetium-99m-markierung in Konkurrenzreaktion tritt, wenn das Reagens hiermit markiert wird. Daß eine solche Konkurrenzreaktion stattfindet, ergibt sich aus einer beträchtlichen Steigerung des Betrages an in Nieren gefundener Aktivität, da es bekannt ist, daß Ascorbinsäure selbst eine Koordinationsverbindung mit Technetium-99m bildet, die sich in den Nieren lokalisiert. Diese Erhöhung der Aktivitätsaufnahme durch die Nieren beeinträchtigt selbstverständlich die gewünschte in vivo-Verteilung, bei welcher das zu stabilisierende Reagens für szintigraphische Untersuchungen an anderer Stelle im Körper, z. B. in den Knochen, vorgesehen ist. Daher ist es ohne weiteres ersichtlich, daß bei der Auswahl des Molverhältnisses von stabilisierender Substanz zu Zinn(II)-ionen sorgfältig vorgegangen werden muß, da die sich ergebende Steigerung der Stabilität zur gleichen Zeit eine Veränderung des Verteilungsmusters des Radiopharmazeutikums in vivo hervorrufen könnte. Darüber hinaus sind die vorgeschlagenen, stabilisierenden Materialien nicht so wirksam bei der Verwendung mit bestimmten Reagenzien, die bei der Herstellung von Radiopharmazeutika verwendet werden, in denen entweder alle Hydrationswassermoleküle des Sn(II) durch die prosthetische Gruppen des Chelates verdrängt sind, und/oder in denen das funktionelle Chelat ein relativ schwachchelatierendes Mittel für Sn(II) oder reduziertes Technetium ist und daher die stabilisierenden Material wie z. B. Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure oder Salze hiervon in wirksamer Weise mit dem primären, funktionellen Chelat des Reagens in Konkurrenz treten können. Beispiele der erstgenannten sind Sn(II)-pyrophösphat und der letztgenannten Sn(II)-glukoheptonat.

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Die Diagnosereagenscheläte, die gemäß der Erfindung stabilisiert sind, sind auf dem. Fachgebiet an sich bekannt, und sie werden nach konventionellen Methoden hergestellt. Im allgemeinen werden solche Chelate hergestellt, indem das gewünschte chelatbildende Mittel mit einem löslichen Zinn(II)-salz, z. B. Zinn(II)-chlorid, in wäßrigem Medium für eine ausreichende Zeitspanne zur Bildung des gewünschten Chelates vermischt wird. In Abhängigkeit von dem verwendeten Chelatbildner erfordert der pH-Wert der Lösung eine Einstellung auf optimale Werte, und die Reaktion kann durch Rühren bzw. Inbewegunghalten und/oder vorsichtiges Erwärmen gefördert werden. Methoden zur Herstellung von repräsentativen Beispielen solcher Chelate sind in der Literatur beschrieben, und die hierzu erforderlichen Arbeitsschritte sind dem Fachmann an sich bekannt. Das Verfahren der Zugabe der stabilisierenden Substanzen der Erfindung zu dem diagnostischem Reagens ist nicht besonders kritisch und dem Fachmann an sich bekannt. Da die gemäß der Erfindung stabilisierten Reagenzien im allgemeinen in einem wäßrigen Medium hergestellt werden, ist es nur erforderlich, Ascorbinsäure und/oder Isoascorbinsäure zu dem Medium zuzusetzen, nachdem das Zinn(II)-ion-chelat hergestellt ist, und eine ausreichende Zeitspanne für das Erreichen des Gleichgewichts stehenzulassen. Wenn das stabilisierte Reagens einmal in wäßriger Lösung hergestellt wurde, kann es kommerziell als solches abgepackt oder einem Gefriertrocknen oder ähnlichen anderen Arbeitsweisen, die auf dem Fachgebiet an sich bekannt sind, unterzogen werden.

Bei der Herstellung der stabilen Reagenzien gemäß der Erfindung ist es wesentlich, daß angemessene Maßnahmen getroffen werden, um den Kontakt mit Sauerstoff auf ein Miniraum herabzusetzen. Beispielsweise sollten Behälter hierfür sorgfältig gereinigt und mit Stickstoff vor dem Füllen gespült werden, um alle Sauerstoff spuren hieraus zu entfernen. Die stabilen Reagenzien gemäß der Erfindung, gleichgültig, ob sie für eine kommerzielle Verteilung in Ampullen als Lösung oder in lyophilisierter Form in geeigneten Behälters abgepackt sind, können weiterhin andere auf dem Fachgebiet übliche Inhaltsstoffe wie Konservierungsstoffe gegen einen bakteriellen Befall, z. B. Benzylalkohol, Parabene und dgl., Puffer, Stabilisatoren für die Teilchengröße und dgl. ent-

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halten.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann ganz allgemein zur Stabilisierung von Reagenzien des Typs verwendet werden, welche Sn(II)-chelatierende Mittel enthalten und zur Herstellung von Radiopharmazeutika durch Zugabe von Radionukliden geeignet sind. Beispiele solcher Reagenzien umfassen die Sn(II)-chelate von: Äthan-· 1-hydroxy-1-diphosphonat und Polyphosphat, die bei der Abbildung von Knochen verwendet werden; Dimerkaptobernsteinsäure, die bei der Abbildung von Nieren verwendet wird; Diäthylamintriaminpentaessigsäure, die bei der Abbildung des Genital-Harntraktes und des Gehirnes verwendet wird, 2-Merkaptoisobuttersäure, die.bei der Abbildung von Leber-Galle verwendet wird und menschliches Serumalbumin, das bei der Untersuchung der Blutmenge verwendet wird.

Obwohl. Ascorbinsäure und Isoascorbinsäure bei der Durchführung der Erfindung bevorzugt sind, können pharmazeutisch annehmbare, anorganische Salze hiervon verwendet werden. Bevorzugt unter solchen Salzen sind Alkali- und Erdalkalisalze, wobei Natrium- und Kaliumsalze besonders bevorzuge sind. Weiterhin kann gemäß der Erfindung Ascorbinsäure, obwohl sie bevorzugt zur Bildung der hier beschriebenen, stabilen, diagnostischen Reagenzien verwendet wird, insgesamt oder zu einem Teil mit einer äquimolaren Menge von Isoascorbinsäure ersetzt werden.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden wäßrige Reagenslösungen mit einer Konzentration von 3 iaMol Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (EHDP) und einer Konzentration von 1 mMol Zinn(II)-Chlorid mit und ohne einer Konzentration.von 10 mMol an Ascorbinsäure mit gleichen Teilen von normaler Salzlösung vermischt, welche 20 mCi/ml an Technetium-99m-pertechnetat (kein Träger zugesetzt) enthält.

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und die Mischungen wurden an Luft bei Umgebungstemperatur inkubiert, Nach verschiedenen Zeitspannen der Inkubation wurden
0,2 ml jeder Mischung Ratten intravenös injiziert, und es wurden Messungen des Prozentsatzes der in dem Körper drei Stunden nach der Applikation zurückbleibenden Aktivität, die sich im
Skelett lokalisierte, durchgeführt. Der erhaltene Wert für das Gemisch, das keine Ascorbinsäure enthielt, 10 Minuten nach der Inkubation betrug 91,9+3,1 %, und nach 24 Stunden betrug der Wert 69,0 + 2,0 %. Die erhaltenen Werte für Mischungen, die
Ascorbinsäure enthielten, nach 10 Minuten, 24 Stunden und 48
Stunden einer Inkubation an Luft waren 92,3 + 0,8%, 87,1 + 6,0 % bzw. 90,5 +_ 1,6 %. Diese Werte zeigen die Fähigkeit der Ascorbinsäure, ein Sn(II)-EHDP-reagens im Hinblick auf die Beibehaltung der Lokalisierung des Technetium-99m-reagens im Knochen im Anschluß an eine verlängerte Exposition an Luft zu stabilisieren.

Beispiel 2

Es wurden wäßrige Reagenslösungen, welche Konzentrationen von
3 itiMol EHDP, 1 mMol Zinn(II) -chlorid mit und ohne entweder 10
mMol Ascorbinsäure oder 10 mMol Isoascorbxnsäure enthielten,
hergestellt. Ein Teil von jedem der Reagenzien wurde mit einem Teil von normaler Salzlösung, die 20 mCi/ml an Technetium-99mpertechnetat (kein Träger zugesetzt) enthielt, vermischt, und
die Mischung wurde an Luft für 72 Stunden bei Umgebungstemperatur inkubieren gelassen. Am Ende der 72-stündigen Inkubation wurden 0,2 ml der Mischung Ratten intravenös appliziert, und
der Prozentsatz der in dem Körper drei Stunden nach der Applikation zurückbleibenden Aktivität, die sich im Skelett lokalisierte, wurde bestimmt. Der Prozentsatz in dem Kontrollversuch (keine Ascorbinsäure oder Isoascorbinsäure zugesetzt) ergab 55,9 + 6,3 %, während er bei Zusatz von Ascorbinsäure 80,1 +_ 4,3 % und bei Zusatz von Isoascorbinsäure 87,3 +_ 2,6 % betrug. Diese Ergebnisse zeigen die Fähigkeit von Isoascorbinsäure, ebenso Ascorbinsäure eine temporäre Stabilität des mit Technetium-99m markierten Sn(II)-EHDP-reagens zu schaffen.

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Beispiel 3

Es wurden wäßrige Reagenslösungen, welche Konzentrationen von 3 mMol EHDP, 1 mMol Zinn(II)-chlorid mit und ohne 10 mMol Ascorbinsäure enthielten, mit gleichen Teilen von Salzlösung vermischt, welche 10 mCi/ml Technetium-99m-pertechnetat (kein Träger zugesetzt) enthielt. Der pH-Wert jeder Mischung wurde auf pH = 9,0 erhöht, und die Mischung wurde 15 Minuten an Luft inkubiert. 0,2 ml der Mischung wurden dann Ratten intravenös appliziert, und der Prozentsatz der in dem Körper drei Stunden nach der Applikation zurückbleibenden Aktivität wurde bestimmt. Für das Kontrollreagens, das keine Ascorbinsäure enthielt, betrug der Prozentsatz der im Skelett vorliegenden Aktivität 73,2 ^ 3,1 %, während er für das Ascorbinsäure enthaltende Reagens 89,0' +_ 2,1 % betrug. Diese Ergebnisse zeigen die Fähigkeit von Ascorbinsäure, Stabilität bei erhöhtem pH-Wert während kurzer Zeitspannen im Anschluß an eine solche pH-Erhöhung zu liefern.

Beispiel 4

Eine handelsübliche, lyophilisierte Präparation von Sn(II)-polyphosphat, welche 100 mg Natriumphosphat und 2 mg Zinn(II)-chloriddihydrat enthielt, wurde verwendet. Zu einer Probe, dieser Präparation wurden 50 μΜοΙ trockene Ascorbinsäure zugegeben. 5 ml normale Salzlösung, welche 20 mCi/ml an Technetium-99m-pertechnetat (kein Träger zugesetzt) enthielten, wurden zu einer Probe der keine Ascorbinsäure enthaltenden Präparation zugegeben, und eine identische, gleiche Teilmenge von Technetium-99m-pertechnetat in Salzlösung wurde zu der Präparation zugesetzt, zu welcher Ascorbinsäure zugegeben worden war. Nach 10 Minuten, 24 Stunden und 48 Stunden einer Inkubation jeder der Mischungen in Luft bei Umgebungstemperatur wurden 0,2 ml der Mischung Ratten intravenös appliziert, und es wurde der Prozentsatz der in dem Körper zurückbleibenden Aktivität, die sich in den Knochen drei Stunden nach der Applikation angesammelt hatte, gemessen. Für die keine Ascorbinsäure enthaltenden Mischungen betrug der Pro- , zentsatz der Aktivität in Knochen nach 10-minütiger Inkubation

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67/2 + 6,2 %. Nach einer Inkubation von 24 Stunden betrug die Aktivität in Knochen 17,3 % und nach 48 Stunden war die in vivo-Verteilung der Aktivität diejenige von freiem Pertechnetat. Für die Ascorbinsäure enthaltenden Mischung betrugen die Prozentsätze der Aktivität in Knochen nach 10 Minuten der Inkubation 62,0 + 5,6 %, nach 24 Stunden Inkubation 58,6 % und nach 48 Stunden Inkubation 57,3 %. Diese Werte zeigen daher die Fähigkeit von Ascorbinsäure, Sn(II)-polyphosphat hinsichtlich einer verlängerten Exposition an Luft temporär zu stabilisieren.

Beispiel 5

Es wurden wäßrige Reagenslösungen hergestellt, welche Konzentrationen von 3mMol 2,3-Dimerkaptobernsteinsäure "(DMSA) 1 mMol Zinn(II) chlorid mit und ohne 10 mMol Ascorbinsäure enthielten. Ein Teil jedes der Reagenzien wurde mit einem Teil von normaler Salzlösung vermischt, welche 20 mCi/ml an Technetium-99m-pertechnetat (kein Träger zugesetzt) enthielt, und die Mischungen wurden an Luft bei Umgebungstemperatur für 20 Minuten, 24 Stunden und 48 Stunden ,vor ihrer intravenösen Applikation an Ratten inkubieren gelassen. Eine Stunde nach der Applikation wurden die Ratten getötet, und die Konzentration der Aktivität in den Nieren, ausgedrück als Prozentsatz der in dem Körper zu diesem Zeitpunkt zurückgehaltenen Aktivität (nicht mit dem Urin ausgeschieden) wurde gemessen. Für die keine Ascorbinsäure enthaltende Mischung betrug der Prozentsatz der Aktivität in den Nieren nach 20 Minuten, 24 Stunden bzw. 48 Stunden einer Inkubation 59,3 +4,5 %, 37,1 + 2,2 % bzw. 32,5 + 4,0 %. Für die entsprechenden Zeiten zeigten die Ascorbinsäure enthaltenden Mischungen 60,5 + 3,4 %, 58,7 + 1,8 % bzw. 53,8 + 1,9 % Konzentration an Aktivität in den Nieren. Diese Werte zeigen daher die Fähigkeit von Ascorbinsäure, Sn(II)-DMSA im Hinblick auf eine verlängerte Exposition an Luft temporär zu stabilisieren.

Beispiel 6

Es wurden wäßrige Reagenzien hergestellt, welche Konzentrationen von 10 mMol Diäthylentriaminpentaessigsäure (DTPA), 1 mMol Zinn(II)-

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chlorid mit und ohne 10 mMol Ascorbinsäure enthielten. Ein Teil eines jeden Reagens wurde mit einem Teil normaler Salzlösung vermischt, welche 20 mCi/ml an Technetium-99m-pertechnetat (kein Träger zugesetzt) enthielt, und die Mischung wurde an Luft bei Umgebungstemperatur für 20 Minuten, 21 Stunden und 48 Stunden inkubiert. Am Ende jeder Inkubationsperiode wurden 0,2 ml der Mischung Ratten intravenös appliziert. Eine Stunde nach der Applikation wurden die Ratten getötet, und der Prozentsatz der applizierten Aktivität, der im Körper zurückgehalten worden war, wurde gemessen. Die Mischungen, welche keine Ascorbinsäure enthielten, zeigten die folgenden Prozentsätze der applizierten Dosis, die in dem Körper bei einer Stunde nach einer Inkubation von 20 Minuten, 21 Stunden und 48 Stunden zurückgehalten wurden: 12,3 + 2,9 %, 89,9 + 1,0 % und 89,9+2,1 %. Die Ascorbinsäure enthaltenden Mischungen, die nach gleichen Inkubationssieiten untersucht wurden, zeigten eine Retention von 14,8 + 2,1 %, 17,4 + 2,8 % bzw. 15,9 ;+ 2,7 %. Die Beibehaltung der geringen Retention an Aktivität (d. h. die hohe Ausscheidung) im Anschluß an die Inkubation an Luft, die bei Zusatz von Ascorbinsäure zu dem Sn(IX)-DTPA festgestellt wurde, zeigt die temporäre Stabilität, welche durch die Zugabe von Ascorbinsäure zu dem Reagens erreicht wurde.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Stabilisierung eines Reagens, das zur Herstellung eines Radiopharmazeutikums durch Zugabe eines Radionuklids hierzu geeignet ist, wobei dieses Reagens ein chelatbildendes Mittel und Zinn(II)-ionen enthält, dadurch gekennzeichnet, daß zu dem Chelat von etwa 1 Mol bis etwa 100 Mol einer Substanz in Form von Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen Salzen hiervon oder Mischungen hiervon auf jedes Mol an Zinn(II)-ionen zugesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß etwa

3 Mol bis etwa 50 Mol der Substanz auf jedes Mol an Zinn(II)-ionen zugesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 10 Mol der Substanz auf jedes Mol an Zinn(II)-ionen zugesetzt werden.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Radionuklid Technetium-99m-pertechnetat ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz Ascorbinsäure ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das chelatbildende Mittel Äthan~1-hydroxy-1,1-diphosphonat, Polyphosphat, Dimerkaptobernstexnsäure, Diäthylamintriaminpentaessigsäure, 2-Merkaptoisobuttersäure oder menschliches Serumalbumin ist.

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7. Stabiles Reagens, das zur Herstellung eines Radiopharmazeutikums durch Zugabe eines Radionuklids hierzu geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß es ein aus drei Teilen bestehendes Chelat aus einem chelatbildenden Mittel, Zinn(II)-ionen und einer Substanz in Form von Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen Salzen hiervon oder Mischungen hiervon enthält.

8. Reagens nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das chelatbildende Mittel Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat, PoIyphosphat, Dxmerkaptobernsteinsäure, Diäthylamintriaminpentaessigsäure, 2-Merkaptoisobuttersäure oder menschliches Serumalbumin ist.

9. Reagens nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das chelatbildende Mittel Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat und daß die Substanz Ascorbinsäure sind.

10. Radiopharmazeutikum, dadurch gekennzeichnet, daß es ein stabiles Reagens nach einem der Ansprüche 7 bis 9, markiert mit Technetium-99m, enthält.

11. Verwendung eines stabilen Reagens nach einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Herstellung eines Radiopharmazeutikums.

12. Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmazeutikums, dadurch gekennzeichnet, daß ein stabiles Reagens nach einem der Ansprüche 7 bis 9 mit Technetium-99m markiert wird.

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