DE2600842A1 - Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
Brentford, Middlesex fGrossbritannien)
"Neue Penicillin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Priorität: 17. Januar 1975, Grossbritannien, Nr. 2021/75 17. Juni 1975, Grossbritannien, Nr. 25669/75
16. August 1975, Grossbritannien, Nr. 3^182/75
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Penicillinen, die eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen und wertvoll bei der
Behandlung von Infektionen bei Menschen, Tieren und Geflügel sind, die von einem weiten Bereich gramnegativer Organismen
hervorgerufen worden sind.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue 6-Methoxy- o(-carboxypenicilline.
Ferner bilden Gegenstände vorliegender Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser neuen Penicillin-Derivate sowie
diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
In der GB-PS 1 339 007 sind unter anderem in 6-Stellung sub-
609830/0925
stituierte Acylamino-penicilline der allgemeinen Formel A genannt:
Xl Rn
RA-N
■r
(A)
N " ^211C
in der RA ein Acylrest ist, Rß die Hydroxy-, Mercapto-,
Nitril-, Carboxy-, eine substituierte oder nicht substituierte Methoxy-, Äthoxy-, Methyl-, Äthyl-, Methylthio- oder Äthylthio-Gruppe,
einen Carbamoyloxy-, Carbamoylthio-, Alkanoyloxy- oder Alkanoylthiorest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im
Alkanrest oder ein Derivat der Carboxygruppe, wie die Carbamoylgruppe
bedeutet und Rn ein Wasserstoffatom, einen pharmakologisch
verträglichen Esterrest oder ein Kation darstellt.
In der Beschreibung dieser Patentschrift ist als ct-carboxysubstituierter
Acylrest R^ der besonders erwähnt ist, nur die 2-Carboxy-phenylacetamido-Gruppe genannt. Besondere Beispiele
einer derartigen Seitenkette sind mit den folgenden Resten Rß
aufgeführt: mit der Methyl-, Nitril-, Aminomethyl- und der 2-Carboxy-2-aminoäthoxy-Gruppe. Es ist nichts offenbart über
ein 6-methoxy-substituiertes Penicillin mit einer ö(-carboxysubstituierten
Acyl-Seitenkette.
In dem Abstract Nr. 368 des "Program and Abstracts of the
lJJth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy" die vom 11. bis 13· September 197*1 in San Francisco,
Kalifornien (V.St.A.) gehalten worden ist, ist lediglich über
609830/Q925
ein einziges 6-Methoxy-penicillin der vorstehenden allgemeinen
Formel (A) berichtet worden, nämlich über die 6- 0(-Methoxy-6ß-(2-carboxyphenylacetamido)-penicillansäure.
Es ist jetzt gefunden worden, dass bestimmte neue Ester einer kleinen Klasse von o-Methoxy-ty-carboxy-penicillinen, einschliesslich
der vorgenannten Verbindung, eine verbesserte orale Absorption besitzen im Vergleich zu den freien 0(~Carboxy
Verbindungen.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Verbindungen
der allgemeinen Formel I
R.CH.CO.NH CO2R1
OCH,
dH,
-CH*
CO2R
(D
in der R die 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R für ein Wasserstoff
atom, für ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion oder für einen in vivo hydrolysierbaren Esterrest steht und
R einen pharmakologisch verträglichen, in vivo hydrolysierbaren Esterrest oder einen Alkyl-. Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Aryl-, Araikyl- oder einen heterocyclischen Rest, die sämtlich substituiert sein können^bedeutet.
609830/0 3 25
Geeignete, ein Salz liefernde Ionen für den Rest R sind Metallionen,
z.B. Ionen des Aluminiums, der Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, der Erdalkalimetalle, wie des Calciums oder Magnesiums,
sowie Ionen des Ammoniums oder des substituierten Ammoniums, z.B. solche von niederen Alkylaminen, wie Triäthylamin,von
niedermolekularen Hydroxyalkylaminen, wie 2-Hydroxyäthylamin,
Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, von Cycloalkylaminen, wie Bicyclohexylamin, oder Ionen
von Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, l-Ephenamin,
N-Äthyl-piperidin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Dihydro-abietylamin,
N,N'-Bis-dehydro—abietyläthylendiamin oder Ionen von Basen des Pyridintyps, wie Pyridin, Collidin oder
Chinolin, oder Ionen anderer Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillinen verwendet worden sind.
In vivo hydrolysierbare, pharmakologisch verträgliche Ester-
1 2
reste für die Reste R und R sind solche, die im menschlichen Körper unter Bildung der Stammsäure hydrolysieren. Geeignete Beispiele umfassen Acyloxyalkyl-Reste, wie die Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, Qf-Acetoxyäthyl-, oi-Acetoxybenzyl- und die 0(-Trimethylacetoxyäthyl-Gruppen, ferner Alkoxycarbonyloxyalkyl-Reste, wie die Ä'thoxycarbonyloxymethyl- und die O(-Äthoxy-carbonyloxyäthyl-Gruppe, ferner Lactone, Thiolactone und Dithiolactone, d.h. Estergruppen der allgemeinen Formel
reste für die Reste R und R sind solche, die im menschlichen Körper unter Bildung der Stammsäure hydrolysieren. Geeignete Beispiele umfassen Acyloxyalkyl-Reste, wie die Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, Qf-Acetoxyäthyl-, oi-Acetoxybenzyl- und die 0(-Trimethylacetoxyäthyl-Gruppen, ferner Alkoxycarbonyloxyalkyl-Reste, wie die Ä'thoxycarbonyloxymethyl- und die O(-Äthoxy-carbonyloxyäthyl-Gruppe, ferner Lactone, Thiolactone und Dithiolactone, d.h. Estergruppen der allgemeinen Formel
- CO.0. - CH - Z»
609830/0925
in der Xf und Y' Sauerstoff- oder Schwefelatome sind und Z'
die Äthylengruppe oder eine 1,2-Phenylengruppe bedeutet, die
gegebenenfalls durch Halogenatome oder Nitro- oder niedere Alkoxyresre substituiert ist.
Bevorzugte Esterreste sind die Phthalid- und die 5,6-Dimethoxyphthalid-Ester.
Darüber hinaus kann der Rest R ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl- oder ein heterocyclischer
Rest sein, wobei die Reste substituiert sein können. Geeignete Reste sind:
a) Alkylreste, insbesondere niedere Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Propyl-, n-, sek.-, iso- und tert.-Butyl-
oder die Pentylgruppe;
b) substituierte niedere Alkylreste mit mindestens einem der nachstehenden Substituenten: einem Chlor-, Brom- oder Fluoratom,
einer Nitro-, Nitril-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Furyl-,
Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimido-, Azetidino-, Aziridino-,
Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolo-, Imidazolo-, 2-Imidazolino-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-,
!,^^,ö-Tetrahydropyrimidino-, if-Methylpiperidino-
oder einer 2,6-Dimethylpiperidino-Gruppe oder einem Carbo-(niederalkoxy)-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxy-,
Niederalkylmercapto-, Niederalkylsulfinyl-, Niederalkylsulfonyl-,N-(Niederalkyl)-piperazino-,
Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino- oder einem Alkylanilino-Rest, welch
letzterer durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch einen
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niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest substituiert sein kann;
c) Cycloalkyl-oder durch niedere· Alkylreste substituierte Cycloalkylreste
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylhälfte oder /^,2-Di-(niederalkyl)-l,3-dioxolon-4-ya7-methyl-Reste;
d) Alkenyl-Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen;
e) Alkinyl-Reste mit bis zu δ Kohlenstoffatomen;
f) Arylreste, wie die Phenyl- oder die substituierte Phenylgruppe,
bei denen mindestens ein Substituent ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, die Nitrogruppe, ein niederer Alkyl-,
niederer Alkoxy-, niederer Alkanoyl-, Carbo-(niederer alkoxy)- oder ein Di-(niederer alkyl)- amino-Rest oder eine
Gruppe der allgemeinen Formel
2
in der Y eine der nachstehenden Gruppierungen bedeutet
in der Y eine der nachstehenden Gruppierungen bedeutet
- CK = CH - 0 -
- CH = CH - S -
- CH2 -CH2-S-
- CH = N - CH = CH -
- CH = CH - CH = CH -
- CO - CH = CH - CO - oder
- CO - CO - CH = CH -
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oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
2 ist, in der Z ein niederer Alkylenrest ist, wie die
Trimethylen- oder die Tetramethylen-Gruppe und deren substituierte Derivate, wobei der Substituent die Methylgruppe
oder ein Chlor- oder Bromatom ist; g) Aralkylreste,wie die Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe,
wobei als Substiuenten Chlor-, Brom- und Pluoratome, Nitrogruppen, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere
Alkanoyl-, Carbo-(niedere alkoxy)- oder Di-(niedere alkyl)-amino-Reste
in Betracht kommen;
h) heterocyclische Reste, wie die Furyl-, Chinolyl-, methylsubstituierte
Chinolyl-, Phenazinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-,
3-(2-Methyl-4-pyronyl)-, 3-(4-Pyronyl)- oder die N-(Methylpyridyl)-Gruppe;
j) .andere Kohlenwasserstoffreste, wie alicyclische Indanyl-
deren
reste oder / durch Chlor- oder Bromatome oder durch Methylgruppen
substituierte Derivate, ferner alicyclische Tetrahydronaphthylreste oder deren durch Chlor- oder Bromatome
oder durch Methylgruppen substituierte Derivate, sowie die Benzohydroyl-, Trityl-, Cholesteryl- oder die Bicyclo-
ß. k .O/decyl—Gruppe.
Bevorzugte Reste für R sind niedere Alkyl-, Benzyl-, Phthalidyl-Indanyl-,
Phenyl-, mono-, di- und tri-(niedere aLkyl)-substituierte
Phenyl-Gruppen, wie die o-, m- oder p-Methy!phenyl-,
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-S-
Äthylphenyl-, η- oder iso-Propylphenyl-, η-, sek.-, iso- oder
tert.-Butylphenyi-Gruppe.
Besondere Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung sind:
6cx-Methoxy-6ß-(DJL-2-phenoxycarbonyl-thien-2l-yl-acetamido)-
penicillansäure,
6 <X-Methoxy-öß-(2'-phenoxycarbonyl-thien-3-y1-acetamido)-penicillansäure,
6ß-_/D,L-2-(Isobutyloxy carbonyl )-thien-3-y l-ace.tamido7-6 O(-
methoxy-penicillansäure,
6ß-/.DJL-2-(Indan-5-yloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido7-6c<-
methoxy-penicillansäure,
6 (X-Methoxy-6ß-/-D,L-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-thien-3-yl-
acetamid£7-penicillansäure s
6 0<-Methoxy-6ß-_/D,iJ-2-(phthalid-3-yloxycarbonyl)-thien-3l-ylacetamid£7~penicillansäureJ
6ß-_/D ^-2-(2-SeIc.-Buty lphenoxycarbonyl)-thien-3t-yl-acetamid£7-6
oC-methoxy-penicillansäure.
6ß-/_D,L-2-(2-Äthylphenoxycarbonyl )-thien-3'-yl-acetamid£7-6 CX-methoxy-penicillansäure
3
6 Dv-Methoxy-6ß-/iD3L-2-(4-isopropylphenoxycarbonyl)-thien-3f-ylacetamid£7-penicillansäure,
6ß-/pDiL-2-(3}4-Dimethylphenoxycarbonyl)-phenyl-acetamido7-6o<'-methoxy-penicillansäure,
6 o(-Methoxy-6ß-/>DJL-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-phenylacetamid£7-penicillansäure,
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6 0(-Methoxy-6ß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-penicillansäure,
6 C^-Methoxy-6ß-/D,L-2-(3-methylphenoxycarbonyl)-2-phenylacetamid£7-penicillansäure
,
oß-/D,L-2-(5-Indanyloxycarbonyl)-2-phenyl-acetamid£7-6o(-methoxy-penicillansäure
und
6ß-(D,L-2-Isobutoxycarbonyl-2-phenyl-acetamido)-60(-methoxy-penicillansäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt
werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formal III
13 (in)
H2N S >- CH,
■N
CO2R'
in der RX ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die
Carboxylgruppe ist, oder deren N-Silyl- oder N-phosphoryliertes
Derivat mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen
Formel IV
R - CH.
1 1 CO2R
in der R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
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umsetzt und danach, falls erforderlich, eine oder mehrere der nachstehenden Stufen durchführt:
1) Abspalten der Silyl- oder Phosphoryl-Gruppen durch Hydrolyse
oder Alkoholyse;
2) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe;
3) überführen der erhaltenen Verbindung in ein'Salz oder einen
Ester.
Der hier verwendete Ausdruck "N-Silyl-Derivat" einer Verbindung
der allgemeinen Formel III bedeutet ein Produkt aus der Umsetzung der 6-Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel III mit
einem Silylierungsrcittel mit einem Halogensilan oder einem
Silazan der nachstehenden allgemeinen Formeln
L3 Si U; L2 Si U3; L Si NL„;
L Si NH Si L,j L Si.NH.COL; L Si.NH.CO.NH.Si L ;
L NH.CO.NH.Si L,; LCOSi L-
NSiL3
in denen U ein Halogenatom ist und die verschiedenen Reste L, die gleich oder verschieden sein können,Wasserstoffatome oder Alkyl-,
Alkoxy-, Aryl- oder Aralkylreste sind. Vorzugsweise werden als
Silylierungsmittel Silyl-chloride, insbesondere Trimethylchlorsilan,
verwendet.
Der Ausdruck "N-phosphoryliertes Derivat" einer Verbindung der
allgemeinen Formel III wird zur Veranschaulichung von Verbindungen verwendet, bei denen die 6-Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen
Formel III substituiert ist mit einer Gruppe der allge-
609830/0925
meinen Formel
- P'RaRb
in der R ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-,
a.
Halogenalkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy- oder Dialkylamino-Rest ist
und R. die gleiche Bedeutung wie R - hat oder ein Halogenatom
O 9.
bedeutet, wobei auch R und R. zusammen einen Ring bilden können.
ab
Geeignete Schutzgruppen für die Carboxylgruppe -COpR in den Formeln III und IV schliessen Salze, Ester und Anhydride von
Carbonsäuren ein. Vorzugsweise verwendet man Derivate, die in einer späteren Stufe der Reaktion glatt und in einfacher Weise
abgespalten werden können. Zweckmässige Salze sind tertiäre Aminsalze, wie solche mit Tri-(niederalkyl)-aminen, ferner N-Äthyl-piper-idin,
2,6-Lutidin, Pyridin, N-Methylpyrrolidin und
Dimethylpiperazin. Bevorzugt wird das Salz mit Triäthylamin.
Geeignete Esterreste der Formel -COpR sind:
i) -COOCR R,R , wobei mindestens einer der Reste R1R, oder
ede cd
R ein Elektronendonator ist, z.B. die p-Methoxyphenyl-,
2,4,6-Trimethylphenyl-, 9-Anthryl-, Methoxy-, Acetoxy-,
Methoxymethyl-, Benzyl- oder die Fur-2-yl-Gruppe. Die übrigen Reste R , R oder R können Wasserstoffatome oder
C Cl S
organische Reste sein. Geeignete Esterreste dieses Typs sind
die p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonyl-,
Bis-(p-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl-, 3j5~
Di-tert .-butyl-JJ-hydroxybenzyloxycarbonyl-, Methoxymethoxycarbonyl-
und die Benzyloxycarbonyl-Gruppe;
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ii) -COOCR R,R , wobei mindestens einer der Reste R , R, oder
R eine Elektronen anziehende Gruppe ist, z.B. die Benzoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlormethyl-,
Tribrommethyl-, Jodmethyl-, Cyanomethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dimethyl-sulfoniumäthyl-,
o-Nitrophenyl- oder die Nitril-Gruppe. Die übrigen Reste
R , R, oder R können Wasserstoffatome oder organische Reste cd e
sein. Geeignete Ester dieses Typs sind die Benzoylmethoxycarbonyl-,
p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylmethoxycarbonyl-,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- und die 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl-Ester;
iii) -COOCR R,R , wobei mindestens zwei der Reste R , R, oder R
ede ede
Kohlenwasserstoffreste sind, wie Alkylreste, z.B. die Methyloder Äthylgruppe, Arylreste, z.B. die Phenylgruppe, während
der verbleibende Rest R , R, oder R - so vorhanden - ein Wasserstoffatom ist. Geeignete Ester dieses Typs sind der
tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-
und der Triphenylmethoxycarbonyl-Ester;
iv) -COOR,,, wobei R„ die Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl-,
Tetrahydrofur-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder die Pentachlorphenyl-Gruppe ist;
v) Silyloxycarbonyl-Reste, die durch Umsetzung eines Silylierungs·
mittels, wie es vorstehend beschrieben worden ist, mit einer Carboxylgruppe erhältlich sind;
vi) -CO0P.R R, , wobei R und R. die vorstehend angegebenen Bedeu-
ι. cL D el D
tungen besitzen; oder
vii) ein in vivo hydrolysierbarer Esterrest, wie er vorstehend beschrieben
worden ist.
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260Q8A2
Aus den vorstehend aufgeführten Estern kann die Carboxylgruppe nach üblichen Verfahren wieder hergestellt v/erden, z.B. mittels
einer mit Säure und Base katalysierten Hydrolyse oder mittels einer enzymatisch katalysierten Hydrolyse. Des weiteren können
die nachstehenden Verfahren zur Spaltung angewendet werden: Umsetzung mit Lewis-Säuren, wie Trifluoressigsaure, Ameisensäure,
Salzsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wässrige Lösungen
oder Suspensionen von Quecksilber(II)-Verbindungen. Die Reaktion
mit einer Lewis-Säure kann durch Zusatz einer nucleophilen Verbindung, wie Anisol, erleichtert werdenJ
Reduktion mit Systemen, wie Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedermolekularer Alkohol, Zink/Pyridin, Holzkohle mit
Palladium und Wasserstoff sowie Natrium und flüssiger Ammoniak, Angriffsmittel nucleophiler Verbindungen, wie solcher, die
nucleophile Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, z.B. Alkohol, Mercaptane und Wasser, ferner oxidative Verfahren, z.B.
solche, die Wasserstoffperoxyd und Essigsäure verwenden; sowie Angriff durch Strahlung.
Bei den vorgenannten Verfahren wird ein reaktionsfähiges N-acylierendes
Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV eingesetzt. Die entsprechende Wahl eines reaktionsfähigen Derivats
wird natürlich von der chemischen Natur der Substituenten der Säure beeinflusst.
Geeignete N-acylierende Derivate sind Säurehalogenide, vorzugsweise
die Säurechloride oder -bromide. Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden
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Mittels, z.B. eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Di->
methylanilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder
Natriumbicarbonat, oder eines Oxirans bewirkt werden, das den bei
der Acylierung freigesetzten Halogenwasserstoff bindet. Bei den Oxiranen handelt es sich vorzugsweise um 1,2-Alkylenoxide mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid. Die Acylierung unter Verwendung eines Säurehalogenids kann bei
einer Temperatur von -50 bis +500C, vorzugsiveise von -20 bis +300C,
in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium, wie wässrigem Aceton, Äthylacetat, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Acetonitril,
Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder deren Gemischen
durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann man die Reaktion auch noch in einer instabilen Emulsion eines mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittels durchführen, insbesondere eines aliphatischen Esters oder Ketons, wie Methylisobutylketon oder Butylacetat.
Das Säurehalogenid kann durch Umsetzen der Säure der allgemeinen
Formel IV oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel, z.B. einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid,
Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden.
Des weiteren kann das N-acylierende Derivat der Säure der allgemeinen
Formel IV ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid sein. Geeignete gemischte Anhydride sind Alkoxyameisensäureanhydride
oder Anhydride mit z.B. Carbonsäuremonoestem, Trimethylessigsäure,
Thioessigsäure, Diphenylessigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäuren, wie phosphoriger oder Phosphorsäure, .Schwefelsäure oder
aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfon-
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säure. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ erzeugt werden. Z.B. kann ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung
von N-Äthoxy-carbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin hergestellt werden. Wenn ein symmetrisches Anhydrid eingesetzt werden soll,
kann die Reaktion in Gegenwart von 2,4-Lutidin als Katalysator
durchgeführt werden.
Weitere N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind Säureazide oder aktivierte Ester, wie Ester mit Cyanomethanol,
p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol,
Halogenphenol, einschliesslich Pentachlorphenol, Monomethoxyphenol oder 8-Hydroxychinolin, oder Amide, wie N-Acylsaccharine
oder N-Acy!phthalimide, ferner Alkyliden-iminoester, die durch
Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel IV mit einem Oxim hergestellt worden sind.
Einige aktivierte Ester, z.B. die mit 1-Hydroxybenztriazol oder
N-Hydroxysuecinimid gebildeten Ester, können in situ durch Umsetzen
der Säure mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Carbodiimide, vorzugsweise von Dicyclohexylcarbodiimid,
hergestellt werden.
Andere reaktionsfähige N-acylierende Derivate· der Säure der allgemeinen
Formel IV sind reaktionsfähige Zwischenprodukte, die
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- IC -
durch Umsetzen in situ mit einem Kondensierungsmittel hergestellt
sind, wie einem Carbodiimid, z.B. Ν,Ν-Diäthyl-, Dipropyl- oder
Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder
N-Äthyl-N'- y-dimethylaminopropylcarbodiimid oder mit einer
geeigneten Carbonylverbindung, z.B. Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol
oder N,N'-Carbonylditriazol, oder mit einem Isoxaliniumsalz,
z.B. N-Äthyl-5~phenyl-isoxazolinium-3-sulfonat oder N-tert,-Butyl-5-methylisoxazolinium-perchlorat,
oder mit einem N-Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-l,2-dihydrochinolin,
wie N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinölin.
Andere Kondensationsmittel sind Lewis-Säuren, z.B. BBr,/CgHg, oder Kondensationsmittel auf
Basis von phosphorigen Säuren, wie Diäthylphosphorylcyanid. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem organischen Reaktionsmedium durchgeführt, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid,
Acetonitril, Alkohol, Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können z.B. nach dem von Jen et al. in J.Org.Chem._38 (1973), Seite 2857 beschriebenen
Verfahren aus einem Ester eine Verbindung der Formel
SCH, CH
3 — CH3
0 CO2H
hergestellt werden, wobei diese Verbindung zuerst aus der entsprechenden 6-Isocyano-Verbindung hergestellt wird, die in
der DT-OS 2 407 000 beschrieben ist.
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Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt
werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
CH^
' CH,
(VI)
-N
oder ein Carbanion der allgemeinen Formel VI A
R-CH- CO2RX (VI A)
in der Rx die bei der Verbindung der allgemeinen Formel III
angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Säure der allgemeinen Formel IV umsetzt und danach erforderlichenfalls eine oder
mehrere der nachstehenden Stufen durchführt:
1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,
2) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder
in einen Ester.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis +500C in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Methylendichlorid, in Gegenwart eines basichen Katalysators, wie- Triäthylamin, Pyridin oder einer stickstoffhaltigen
aromatischen mono- oder bicyclischen Verbindung, wie 4-Methoxy-(dimethylamino)-pyridin,
1-Methyl-benzimidazol oder Imidazoj/l,2-a/pyridin,
durchgeführt.
6098 30/09 2 5
Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man
a) die in 3-Stellung der 6ot -Methoxy-öß-acylamino-penicillansäure
stehende/
/Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe blockiert,
b) die erhaltene Verbindung unter Bildung einer Imino-Bindung
am 6-Aminostickstoffatom reagieren lässt,
c) danach die erzeugte Verbindung zur Einführung der Gruppe QRf am Iminokohlenstoffatom reagieren lässt, in der Q ein
Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom ist und Rf einen
Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, und hierbei
einen Iminoäther, Iminothioäther oder ein Amidin bildet,
d) dann die erhaltene Verbindung mit einem N-acylierenden
Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV umsetzt,
e) das Umsetzungsprodukt mit Wasser oder Alkohol behandelt und
f) im Anschluss daran, falls erforderlich, einen oder beide der nachstehenden Stufen durchführt:
1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,
2) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder
einen Ester.
Bei dem vorgenannten Verfahren wird nach dem Schutz der in 3-Stellung stehenden Carboxylgruppe die geschützte Penicillansäure
mit einem Mittel unter Bildung einer Iminobindung am 6-Aminostickstoffatom umgesetzt. Vorzugsweise wird ein Iminohalogenid
der allgemeinen Formel VII
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OCH,
R° - C = N
Hal
■Ν
0 C02RX
gebildet, in der R° der Rest einer organischen Acylamino-Seitenkette
des Penicillins ist, Rx die Schutzgruppe bedeutet und Hai
ein Halogenatom darstellt. Ein geeignetes Mittel zur Herstellung eines Iminohalogenids ist ein Säurehalogenid in Gegenwart eines
Säure bindenden Mittels, wie eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, Triäthylamin oder N,N-Dimethylanilin. Beispiele von zweckmässigon
Säurehalogeniden sind Phosphorpentachlorid, Phosgen, Phosphorpentabromid,
PhosphoroxyChlorid, Oxalylchlorid und p-Toluolsulfonsäure-chlorid.
Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid werden bevorzugt. Die Reaktion kann unter Kühlen, vorzugsweise
bei Temperaturen von 0 bis -300C durchgeführt werden, wenn
Phosphorpentachlorid eingesetzt wird. Die Menge an tertiärem Amin beträgt vorzugsweise 3 bis 5 Mol je Mol Phosphorpentachlorid.
Bevorzugt wird auch die Verwendung von Phosphorhalogenid in einem leichten Überschuss gegenüber der Ausgangsverbindung.
Die erhaltenen Iminoverbindungen werden dann zur Einführung der QRf-Gruppierung an dem Iminokohlenstoffatom behandelt. Hierbei
wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellt,
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R0 - C = N
QRf
OCH, · CH-
r ^ S
_ CH,
(VIII)
CO2RX
in der R°, Q3 R„ und Rx die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen.
Dieses Verfahren wird vorzugsweise durch Umsetzen eines Iminohalogenids
mit einem entsprechenden Alkohol durchgeführt. Beispiele zweckmässiger Alkohole zur Umsetzung mit einem Iminohalogenid
sind aliphatische Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol,
Äthanol. Propanol, Isopropanol, Amylalkohol und Butylalkohol, ferner Aralkylalkohole,wie Benzylalkohol und 2-Phenyl-äthanol-l.
Die Umsetzung eines Alkohols mit einem Iminohalogenid wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels durchgeführt,
wie eines tertiären Amins, vorzugsweise Pyridin. Gewöhnlich
erfolgt die Durchführung der Reaktion ohne ein Isolieren des Iminohalogenids aus dem Reaktionsgemisch.
Danach wird die Verbindung der allgemeinen Formel VIII einer Umsetzung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der
allgemeinen Formel IV unterworfen. Die vorstehenden Ausführungen hinsichtlich des N-acylierenden Derivats und der zur
Durchführung der Acylierung erforderlichen Bedingungen haben
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auch im vorliegenden Falle Gültigkeit. Insbesondere wird die Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin oder N ,N-Dimethylanilin,
im Reaktionsgemisch bevorzugt. Das bei der Umsetzung erhaltene Acylierungsprodukt hat die allgemeine
Formel IX
OCiU
R-CH-CO-N.
CO2R
_s
-CH,
CO2R*
Schliesslich wird die Additionsverbindung der allgemeinen Formel IX mit Wasser oder Alkohol behandelt. Die Wasserbehandlung
kann zusammen mit einer Isolierung der gewünschten Verbindung durchgeführt werden. D.h., es wird Wasser oder eine
wässrige gesättigte Natriumchloridlösung zu der Verbindung der allgemeinen Formel IX gegeben und dann die gebildete
wässrige Schicht von der organischen Schicht abgetrennt.
Gegebenenfalls kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IXA
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R0
1 (IXA)
CH - V OCH,
° S
R-CH-CO-N
rn R
C02R
in der R, R0, RX und R die bei der allgemeinen Formel V angegebenen
Bedeutungen besitzen und V der Rest des N-acylierenden Derivats der Säure der allgemeinen Formel IV ist, z.B. ein
Halogenatom oder die Hydroxy-, Acyloxy-, Aryloxy-, Amino-, Nitrilo-oder A zido-Gruppe, durch Umsetzen des entsprechenden
N-acylierenden Derivats der allgemeinen Formel IV mit einer Schifrschen Base herstellen, die durch Umsetzen von
6 °(-Methoxy-6ß-amino-penicillansäure, bei der die Carboxylgruppe
geschützt sein kann, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R0.CHO gebildet worden ist. Die Verbindung der allgemeinen
Formel IXA kann dann zur Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure
oder Base hydrolysiert werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der -Verbindung der
allgemeinen Formel I besteht in der Hydrolyse eines N-Acylbenzyl-6
0(-methoxy-penicillins der allgemeinen Formel X
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HuCH2.00 0CH CH
I : 3 S R - CH - CO - N = ^ N
CH.
3 (X)
C02RX
χ 1
in der R, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Hydrolyse kann durch eine Säure oder Base
oder durch ein Enzym, wie mit Hilfe von Penicillin-acylase,
katalysiert werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel X kann entweder aus einer Aminohalogenid-Verbindung der vorstehenden
allgemeinen Formel VII durch Umsetzung mit einem Salz einer Säure der allgemeinen Formel IV oder durch die
Einwirkung eines Säurehalogenids einer Säure der allgemeinen Formel IV auf ein 6-N-Alkalimetall-Derivat des βίχ-Methoxybenzyl-penicillins
oder seines 6-N-Trimethylsilyl-Derivats
erfolgen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI oder
deren reaktionsfähigen Veresterungsderivaten
OCH,
R-CH- CO.NH
CO2H
CH
CH3.
(XI)
in der R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einem veresternden Derivat einer Säure der allgemeinen
1 1
Formel R OH9 in der R die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzt j hergestellt werden. Im Anschluss daran kann man erforderlichenfalls eine oder beide, der nachstehenden Stufen
durchführen:
1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,
2) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz .oder
einen Ester.
Es sind zahlreiche Veresterungsverfahren unter Anwendung der
unterschiedlichsten Kombinationen von reaktionsfähigen veresternden
Derivaten aus der Literatur bekannt. Z.B. kann die vorgenannte Veresterung durch Umsetzen einer Verbindung der
allgemeinen Formel XIA
OCH,
CH,
R-CH-CO-NH
CO.OU1
CH
CO2R'
(XIA)
b 0 9 8 3 ü / 0 9 2 5
in der R und Rx die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
R1 - V1 (XU)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt unter solchen Bedingungen erhalten werden, die eine Eliminierung der
Elemente der Verbindung U'VT mit der anschliessenden Bildung
eines Esters der allgemeinen Formel I bewirkt. Die Symbole U' und V1 in den Formeln XIA und XII können unter anderem die
nachstehenden Bedeutungen besitzen: U1 bedeutet ein Wasserstoffatom
oder ein salzbildendes Ion und V die Hydroxygruppe, einen Alkylsulfonyloxyrest, einen Arylsulfonyloxyrest oder ein
Atom der Chalogengruppe. Andererseits kann U1 einen organischen
Acylrest und V die Hydroxygruppe darstellen.
Für gewöhnlich wird es als zufriedenstellend angesehen, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel XIA, in der Uf ein
Natrium- oder Kaliumion ist,mit einer Verbindung der allgemmeinen
Formel XII, in der V ein Halogenatom, insbesondere ein Brom- oder Chloratom, ist, umgesetzt wird.
In dem Falle, in dem der Rest U' bei der Verbindung der allgemeinen Formel XIA ein organischer Acylrest ist, stellt
natürlich die Verbindung der allgemeinen Formel XIA einfach ein gemischtes Anhydrid dar. Der Acylrest kann aus einer
grossen Vielzahl von aliphatischen oder aromatischen Acylresten ausgewählt sein, doch sind im allgemeinen die Alkoxy-
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carbonyl-Reste , z.B. die CpH^OCO-Gruppe, gut brauchbar-.
Ander.e reaktionsfähige Veresterungsderivate der Verbindung der
vorgenannten allgemeinen Formel XI sind Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride. Diese Verbindungen können mit den
Hydroxyverbindungen R OH in Gegenwart eines säurebindenden Mittels reagieren, um die erfindungsgemäss gewünschten Ester
herzustellen.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man eine Verbindung
der allgemeinen Formel XIII
R - CK.CO.NH
_CH
(XIII)
}2Λ - O'' -C0 ρ·
>2
1 2
in der R9 R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen
und R ein niederer Alkylrest oder die Benzylgruppe ist, bei -25 bis -80 C mit Chlor oder Brom reagieren lässt und anschliessend
das erhaltene Halogen-sulfoniumhalogenid
A) mit Methanol und einer Base oder
B) mit Methanol in Gegenwart eines Metallions, wie Tellur(III)-,
Blei(IV)-, Wismuth(V)-, Quecksilber-, Blei-, Cadmium- oder Thalliumsalzen, zersetzt.
Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei -50 bis +25°C in einem Lösungsmittel durchgeführt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen
Formel XV
OCH, CH 3
N3 —i /
(XV)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, reduziert und gleichzeitig oder anschliessend mit einer Säure
der allgemeinen Formel IV acyliert und im Anschluss·daran, falls
erforderlich, eine oder beide der nachstehenden Stufen durchführt:
1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,
2) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder
einen Ester.
Brauchbare N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen
Formel IV sind vorstehend ausführlich beschrieben.
Zur Durchführung der Reduktion der Azidogruppe können die
verschiedensten Verfahren angewendet werden, doch bevorzugt man die katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators,
wie Platin, Palladium oder deren Oxyde.
Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel XV kann in der in der GB-PS 1 339 007 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Die als Antibiotika wirkenden Verbindungen vorliegender Erfindung können zur Verabreichung in beliebiger Weise zur Ver-
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- 26 -
Wendung in der Human- oder Veterinärmedizin, wie dies bei
anderen Antibiotika bekannt ist, zubereitet werden. Gegenstand vorliegender Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, die
einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen
Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln aufweisen.
Die Arzneimittel können zur Verabreichung auf beliebigem Wege formuliert werden, obwohl eine orale Verabreichung bevorzugt'
wird. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten, Pastillen oder flüssigen Zubereitungen,
wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Tabletten und Kapseln zu oralen Verabreichung können in Einzeldosierungsformen
vorliegen und übliche Excipientien, wie Bindemittel, z,B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant
oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glyzerin, Gleitmittel, z.B.
Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid,
Zerfallhilfsmittel, z.B. Kartoffelstärke, oder verträgliche .Netzmittel,
wie Natrium-laurylsulfat, enthalten. Die Tabeltten können
nach den in der üblichen pharmazeutischen Praxis wohlbekannten Methoden umhüllt sein. Orale flüssige Zubereitungen können in
Form von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen,Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie
können als Trockenprodukt für eine Wiederauflösung mit V/asser
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oder anderen geeigneten Vehikeln vor einer Inbenutzungnahme
dargereicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können übliche Zusätze, wie Suspensionshilfsmittel, z.B. Sorbit, Sirup,
Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyathylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte
Speisefette, Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Akaziengummi, ferner nicht wässrige Vehikel, die Speiseöle
einschliessen, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie Glyzerin, Propylenglykol, oder Äthylalkohol,
sowie Konservierungsmittel, z.B. den Methyl- oder Propylester der p-Hydroxybenzoesäure oder der Sorbinsäure, und gegebenenfalls
übliche Geschmacks- und Farbstoffe, enthalten.
Suppositorien enthalten gewöhnlich eine Suppositoriengrundmasse, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride.
Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosierungsformen
unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Die Verbindung
kann je nach dem verwendeten Vehikel und der angewendeten Konzentration entweder in dem Vehikel suspendiert oder
gelöst vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zu Injektionszwecken gelöst und unter sterilen
Bedingungen filtriert werden, bevor die Lösung in geeignete Gefässe oder Ampullen abgefüllt und versiegelt wird. Bevorzugt
können Hilfsstoffe, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel
und Puffersubstanzen in dem Vehikel gelöst sein. Zur Steigerung der Stabilität können die Arzneimittel nach dem Abfüllen in
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Gefässe eingefroren und vom Wasser unter vermindertem Druck befreit werden. Das gefriergetrocknete Pulver wird dann in
dem Glasgefäss eingeschmolzen und eirijFläschchen mit Wasser für Injektionszwecke beigegeben, um die Flüssigkeit vor Gebrauch zu
rekonstituieren. Parenterale Suspensionen können im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt werden, jedoch mit der Massnahme,
dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert anstatt darin gelöst wird und dass die Sterilisierung nicht zusammen
mit einer Filtrierung durchgeführt werden braucht. Die Verbindung kann dadurch sterilisiert xtferden, dass man sie vor einem
Suspendieren in dem sterilen Vehikel Äthylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise kann eine grenzflächenaktive Verbindung
oder ein Netzmittel in das Arzneimittel miteingearbeitet werden, um eine gleichmässige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Arzneimittel können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise
10 bis 60 Gewichtsprozent Aktivverbindung je nach der Verabreichungsform enthalten. Wenn die Arzneimittel aus Einzeldosierungen
bestehen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg
Aktivsubstanz. Die Dosierungsmenge, die bei einer Behandlung von Erwachsenen angewendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von
täglich 100 bis 3000 mg, z.B. bei täglich 1500 mg. je nach der
Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung.
Es ist ersichtlich, dass die Seitenkette der Penicilline der allgemeinen Formel I ein wirksames asymmetrisches Kohlenstoffatom
aufweisen. Die Erfindung umfasst daher sämtliche möglichen Epimeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren
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Gemische.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
a)6 0l~Methoxy-6ß-amino-penieillansäure-benzylester
Nach dem Verfahren von Jen et al. in J.Org.Chem.3^8 (1973),
Seite 1857. wird das entsprechende 6o(~Methylthio-Derivat (vgl.
DT-OS 2 407 OOC ) in die in der Überschrift genannte Verbindung
überführt.
b)6 (X-Methoxy-6ß-(2'-phenoxycarbonyl-thien-3~yl~acetamido)-
b)6 (X-Methoxy-6ß-(2'-phenoxycarbonyl-thien-3~yl~acetamido)-
penicillansäure-benzylester
Eine Lösung von 1,6 mMol 6c?C~Methoxy-6ß-amino-penicillansäurebenzylester
in 15 ml alkoholfreiem Methylenchlorid und 0,2 ml Pyridin wird bei 0 bis 5°C mit einer Lösung des aus 2 mMol Thien-3-yl-xnalonsäure-monophenylester
hergestellten Säurechlorids in 4 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 2,5 Stunden wird die Lösung
mit-Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Die Chromatographie an Silicagel aeipt den gewünschten Diester in
einer Ausbeute von 52,2 % .
NMR-Spektrum (CDCl ):</"= 1,35 (6H,s,gem.Dimethylgruppen); 3,55
NMR-Spektrum (CDCl ):</"= 1,35 (6H,s,gem.Dimethylgruppen); 3,55
OH,s,OCH,); 4,52 (IH,s,C -Proton); 5,09 (IH,s,2'-Proton); 5,27
—j j
. (2H,s,OCH_Ph); 5,69 (lH,s,Cc-Proton); 7,09 - 7,88 (13H,m,Phenyl-—<- j
und Thienylprotonen).
c)6 Of-Methoxy-6ß-(2'-phenoxycarbonyl-thien-3~yl~acetamido)-
penicillansäure
Eine Lösung von 150 mg des Diesters aus Beispiel l(b) in 10 ml wasserfreiem Äthanol, 3 ml Wasser und einem Äquivalent n-Natrium-
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bicarbonat wird 2,5 Stunden bei einem Druck von 3S5 kg/cm mit
200 g lOprozentiger Palladiumkohle behandelt. Nach dem Gefriertrocknen erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung
als Natriumsalz in 62prozentiger Ausbeute.
NMR-Spektrum (D 0):</= 1,4 und 1,6 (6H,2s,gem.Dimethylgruppen);
3,45 und 3,60 (3H,2s,OCH ); 4,35 (IH,s,C -Proton); 5,KlH,s,2'-Proton);
5,6 (lH,s,C^-Proton); 7~7,7 (8H,m,Phenyl- und Thienylprotonen).
Beispiel 2 a) 6ß-/D,L-2-(l5obutyloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido7-6of-
methoxypenicillansäure-benzylester
1,21 g 3-Thienyl-malonsäure-monoisobutylester v;erden in 20 ml
Methylendichlorid, das frei 'von Wasser und Alkohol ist und 2 Tropfen Dimethylformamid enthält, unter Rückfluss schwach
erwärmt. Danach gibt man im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 0,5 ml Thionylchlorid in 10 ml Methylendichlorid hinzu, das
frei von Wasser und Alkohol ist. Dann setzt man das Erhitzen unter Rückfluss weitere 45 Minuten fort, kühlt die Lösung und
dampft sie unter vermindertem Druck ein. Nach der Zugabe von 5 ml Toluol dampft man die Lösung wiederum unter vermindertem
Druck ein. Dann werden weitere 5 ml Toluol zugegeben und das
Eindampfen wiederholt.
Dann schüttelt man 1,57 g des p-Toluolsulfonats des 6ß-Amino-6(Y-methylthiopenicillansäure-benzylesters
mit 110 ml eisgekühltem Äthylacetat und 75 ml 2n-Natriumbicarbonatlösung. Dann trennt
man die Schichten voneinander und wäscht die organische Phase zweimal mit je 75 ml eisgekühltem Wasser, trocknet sie und
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dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 27 ml frisch destilliertem wasserfreiem Methanol gelöst und
mit 12 ml frisch destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid versetzt.
Dann wird die Lösung auf -100C gekühlt und mit 0,57 ml
Pyridin behandelt. Nach weiterem Kühlen auf -200C v/erden 0,813 g
Quecksilber(II)-chlorid zugegeben, und das Gemisch wird 15 Minuten
bei -100C gerührt. Nach der Zugabe von 110 ml wasserfreiem
Äther wird die Lösung durch ein Filter aus Dicalciunsilicat und
Dicalciumaluminat filtriert. Die Lösung wird nochmals mit 450 ml
wasserfreiem Äther verdünnt, dann sechsmal mit je 75 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene 6ß-Amino-6 CX-methoxy-penicillansäure-benzylester
wird in 4ü ml Methylenchlorid, das frei von Wasser und Alkohol ist, und 0,45 ml Pyridin gelöst und dann mit einer Lösung des
vorstehend genannten Säurechlorids in 10 ml Methylenchlorid, das frei von Wasser und Alkohol ist, versetzt. Das Gemisch wird
2 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Dann setzt man 20 ml Wasser zu und dampft das Methylendichlorid unter vermindertem Druck ab.
Der Rückstand wird mit 75 ml Äthylacetat und 55 ml Wasser geschüttelt.
Nach dem Aufteilen in zwei Schichten wird die organische Schicht nacheinander mit 40 ml lOprozentiger Citronensäure,
40 ml Wasser, 40 ml n-Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit je 40 ml Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhält 1,44 g einer gelbbraunen gummiartigen Substanz. Das Rohprodukt wird an Silicagel unter
Verwendung von Äthylacetat und steigenden Mengen Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C (105? - 15$ - 20$) chromatographiert,
Man erhält den reinen Ester als Schaum in einer Ausbeute von
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910 mg.
DünnschichtChromatographie and SiO mit einem Gemisch aus
Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800C im
Verhältnis 1:3 als Laufmittel: Rf = 0,16; -
mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im
Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: Rf = 0,91.
IR-Spektrum v> (CCl11): 3310,1780,1753,1710,1498,1325,1264,1199,
1173,1108,1018 und 696 cm"1.
NMR-Spektrum (CCl4): J- O,92/FH,d,(J=17Hz), -CH^^J/; 1,28
(6H,s,gem.Dimethylgruppen); 1,94 (IH,m,-CH2CH Me3); 3,42 (3H,s,
6<X-Methoxygruppe); 4,01 (2H,d,/J = 17Hz7, -OCH2CHcT ); 4,40 (IH,
s,CT-Proton); 4,78 (IH,s, n—rrCHcT ); 5,25 (2H,s,-OCH-Ph);
j Il W — —^
5,56 (IH,s,C -Proton); 7,29 und 7,42 (7H,m,-OCH3Ph, Thienyl-4-Proton,
-CONH-); 8,06 (2H,d,Thienyl-2 und 5-Protonen).
b)6ß-/D3L-2-(Isobutyloxycarbonyl)-thien-3~yl-acetamido7-6 (X-
methoxy-penicillansäure
0,9 g 6ß-/D,L-2-(Isobutyloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamid£7-6ct methoxy-penicillansäure-benzylester
in 48 ml destilliertem Äthanol werden mit 11,5 ml Wasser und 1,6 ml frisch zubereiteter
η-Natriumbicarbonatlösung behandelt. Dann gibt man 0,29 g lOprozentige
Palladiumkohle hinzu und hydriert das Gemisch 1 Stunde. Nach dem Filtrieren des Gemisches durch ein Filter aus Dicalciumsilic
at und Dicalciumaluminat wird der Filterrückstand mit 10 ml 50prozentigem wässrigen Äthanol gewaschen. Dann gibt
man weitere 0,29 g Katalysator hinzu und setzt die Hydrierung fort, bis kein Benzylester mehr festzustellen ist, wie sich das
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bei der Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid mit einem
Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel zeigt. Das Gemisch wird wiederum durch
ein Dicalciumsilicat und Dicalciumaluminat-Filter filtriert und dann zum Entfernen des Äthanol unter vermindertem Druck eingedampft,
anschliessend mit 20 ml Äther gewaschen und gefriergetrocknet.
Man erhält 0,5 g der Verbindung als Natriumsalz. Dünnschichtchromatographie an SiO mit einem Gemisch aus
Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als
Laufmittel: R = 0,68.
IR-Spektrum J v (KBr): 1757, 1βθ6, 1505,1335, 1102, 1012 und
775 cm"1.
NMR-Spektrum (D2O): ff - 0,91 /5H,d,(J = 17Hz), -CH:^§3_~;
1,40 (6H,m,gem.Dimethylgruppen); 1,92 (IH,m, -CH2CHMe2); 3,45
(3H,d,-0CH,); 4,07 /2H,d,(J = 17Hz), -OCH0CHcT; 4,33 (IH,d,C,-
j — —^ — j
Proton); 5,20 ( <lH,s,rasch abbauend, ρ rr-CH=r); 5,63(lH,d,C -
Proton); 7,32 und 7,58 (3H, m, Thienyl-Protonen).
Beispiel 3 a) 6ß-/D,L-2-(Indan-5-yloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido7-6 o<-
methoxy-penicillansäure-benzylester
In der gleichen Weise wie in Beispiel 2(a) wird öß-Amino-öoC-methoxy-penicillansäure-benzylester
mit dem Säurechlorid aus ^-Thienyl-malonsäure-monoindan-S-yl-ester acyliert. Man erhält
die in der Überschrift genannte Verbindung in 23prozentiger Ausbeute nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel.
Dünnschichtchromatographie an Si0„ mit einem Gemisch aus Äthyl-
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acetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8O°C im Verhältnis
1:3 als Laufmittel: Rf = 0,15;
mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: Rf = 0,82.
IR-Spektrum ^max (CCl11): 3310, 1779, 1750, 1702, 1483, 1216,
1262, 1230,1202, 1180, 1157, 1139, 1011 und 699 cm"1.
NMR-Spektrum (CCl11):*/= 1,23 (6H,s ,gem.Dimethylgruppen); 2,11
(2H,m,Indan-2-methylengruppe); 2,90 (1IH,t,/J = 8EzJ3 Indan-1-
und -3-methylengruppen); 3,42 (3H,d,6-Methoxygruppe); 4,40 (IH,
s,C,-Proton); 5,06 (IH, d, . rrCH=r); 5,18 (2H,.s,-OCH2 Ph); 5,60
<S'
(IH,s,C -Proton); 7,39 (5H,s,-OCH3Ph); 6,7 - 7,6 und 8,14 (7H,m,
(IH,s,C -Proton); 7,39 (5H,s,-OCH3Ph); 6,7 - 7,6 und 8,14 (7H,m,
aromatische Thienyl- und Indan-Protonen, -CONH-).
b) 6ß-/D,L-2-(Indan-5~yloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamido7-
methoxy-penicillansäure
Der 6ß-/_D,L-2-(Indan-5-yloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamid£7-6o(
methoxy-penicillansäure-benzylester wird wie in Beispiel 2(b) angegeben hydriert. Man erhält die vorgenannte Verbindung als
Natriumsalz.
Dünnschicht Chromatographie an Si0? mit einem Gemisch aus
Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als
Laufmittel: R-. = 0,62.
a) 6Of-Methoxy-6ß-/D,L-2-(4-methyl-phenoxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamidoT-penicillansäure-benzylester
In der gleichen Weise wie in Beispiel 2(a) wird 6ß-Amino-60fmethoxy-penicillansäure-benzylester
mit dem Säurechlorid aus
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Thien^-yl-malonsäure-mono-^-rnethylphenylester acyliert. Man
erhält die vorgenannte Verbindung in einer Ausbeute von 67,4
nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel.
Dünnschichtchromatographie an SiO? mit einerm Gemisch aus
Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800C und Äthylacetat im
Verhältnis 3:1 als Laufmittel: Rf = 0,11;
mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7: Rf = 0,88.
IR-Spektrum v> (CCl11): 1778, 1752,1701,1501,1315,1194,1162,
1019 und 701 cm"1.
NMR-Spektrum (CCl11):^= 1,24 (6H,s,gem.Dimethylgruppen); 2,34
(3H,s,Tolyl-CH,); 3,^2 (3H,d,-0CH,); 4,39 (lH,s,C,-Proton);
5,02 (ΙΗ,β,λ nrCH^); 5,21 (2H,s ,-OCH2Ph); 5,58 (IH,s,
-S·
■CL-Proton); 7,0 - 8,1 (13H,m,aromatische Phenyl- und Thienyl-
■CL-Proton); 7,0 - 8,1 (13H,m,aromatische Phenyl- und Thienyl-
Protonen,~CONH -).
b) S(X -Methoxy-6ß-/D,L-2-(4-methy!phenoxycarbonyl)-thien-3-y1-acetaiiiido7-penicillansäure
1,2 g 6<X-Methoxy-6ß-_/D,L-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-thien-3~
yl^acetamid£7-penicillansäure-benzylester werden in 60 ml frisch destilliertem Äthanol gelöst und mit 6 ml Wasser behandelt.
Dann setzt man 0,40 g lOprozentige Palldiumkohle hinzu und
hydriert das Gemisch 1 Stunde. Dann wird das Gemisch durch ein Filter aus Dicalciumsilicat und Dicalciumaluminat filtriert. Der
Rückstand wird mit 5 ml frisch destilliertem Äthanol gewaschen. Dann gibt man weitere 0,4'0 g Katalysator hinzu und setzt die
Hydrierung fort, bis kein Benzylester mehr durch Dünnschicht-
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Chromatographie an Silicagel in einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis von 50:50:7 als Laufmittel
festgestellt werden kann. Man fügt 25 ml Wasser hinzu und destilliert das Äthanol unter vermindertem Druck ab. Dann stellt
man das Gemisch durch Zugabe von Natriumbicarbpnatlösung alkalisch, wäscht es mit Äther und säuert es mit 5n-Salzsäure an. Nach einem
zweimaligen Extrahieren mit je 25 ml Äther wäscht man die Extrakte zweimal mit je 10 ml Wasser, trocknet sie und dampft
sie unter vermindertem Druck ein. Man erhält die vorgenannte freie Säure.
Dünnschichtchromatographie an SiO2 mit einem Gemisch aus
Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: Rf = 0, 65.
NMR-Spektrum (CDCl3) : (/=1,40 (6H,m,gem.Dimethy!gruppen) ; 2,'38
(3H,s,ToIyI-CH3); 3,52 (3H,S,-OCH3); 4,51 (IH,S,C3-PrOtOn);
5,17 (IH,s, ρ ft-CH—); 5,71 (IH,s ,C5-PrOtOn) ; 7,0 - 7,75
(5H,m,aromatischs Tolyl- und Thieny1-4-Protonen); 8,18 (3H,m,
Thienyl-2- und -5-Protonen, -CONH-).
Die erhaltenen Verbindung wird in wasserfreiem Äther gelöst und mit 1 Äquivalent Natrium-2-äthylhexoat (als etwa 2-molare Lösung
in 4-Methylpentan-2-on) behandelt, das mit wasserfreiem Äther verdünnt worden ist. Der Feststoff v/ird abfiltriert, mit Äther
gewaschen und getrocknet. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form des Natriumsalzes in einer Ausbeute von 16 %.
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IR-Spektrum U (KBr): 3410 (breit), 2962, 1758, 1684, 1602, 1504
max
1402, 1335, 1196, 1167, 1130,848 und 779 cm"1.
Beispiel 5
a) 6ß-/D,L-2-(3,4-Dimethylphenoxycarbonyl)-phenyl-acetamido/-6 0(-methoxy-penicillansäure-benzy!ester
Nach dem in Beispiel 2(a) angegebenen Verfahren wird unter Verwendung
von 1,42 g von Phenyl-malonsäure-mono-3,4-dimethylphenylester
die vorgenannte Verbindung erhalten. Nach Chromatographie
erhält man in einer Ausbeute von 64 % den reinen Ester.
erhält man in einer Ausbeute von 64 % den reinen Ester.
IR-Spektrum 0 (CHC1_) : 2880, 1770, 1730, 1690, 1490, 1150 cm
k) 6ß-/D,L-2-(3,4-Dimethylphenoxycarbonyl)-phenyl-acetamido7-6 o(-
methoxy-penicil!ansäure
Der Benzylester wird wie in Beispiel 2(b) angegeben hydriert. Man erhält in einer Ausbeute von 32,8 % die vorgenannte Verbindung als
Natriumsalz.
IR-Spektrum ^ (KBr) : 3410, 2970, 1755, 1675, 1600, 1495, 1240,
ΙΏ3.Χ
1150, 700 cm"1.
NMR-Spektrum (D_0) :d= 1,47 (6H, m, gern,Dimethy!gruppen); 1,82
(6H, S1-U V-CH3); 3,54 (3H, d, -OCH3); 4,31 (IH, s, C3-PrOtOn);
CH3
5,75 (IH, s, C5-PrOtOn); 6,6 - 7,7 (8H, m, aromatische Protonen).
Dünnschichtchromatographie an SiO2 mit einem Gemisch aus Chloroform,
Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel:
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R^ = 0,66.
Beispiel 6
a) 6 P(-Methoxy-6ß-/D,L-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-phenylacetamidoZ-penicillansäure-benzylester
In der gleichen Weise wie in Beispiel 2(a) acyliert man
6ß-Amino-6 iX-methoxy-penicillansäure-benzylester mit dem Säurechlorid
aus dem Phenyl-malonsäure-mono-4-methylphenylester und
erhält die vorgenannte Verbindung in einer Ausbeute von 70 % nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel.
Dünnschichtchromatographie an SiO,, mit einem Gemisch aus Petroläther
vom Siedebereich 60 bis 80°C und Äthylacetat im Verhältnis 3:1 als Laufmittel: R- = 0,18.
IR-Spektrum V? (CHCl,) : 291o, 1775, 1738, 1690, 1498, 1367,
max j
1330, 1180 und 1010 cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl3) : Cl = 1,32 (6H, s, gem.Dimethylgruppen) ;
2,37 (3H, s, ToIyI-CH3); 3,50 (3H, s, -OCH3); 4,54 (IH, s.
C3-PrOtOn); 4,99 (IH, s, PhCH^); 5,29 (2H, S, -OCH2Ph); 5,71
(IH, s, C5-PrOtOn); 6,9 - 8,15 (15H, m, aromatische Protonen,
-CONH-).
b) 6 CX-Methoxy-6ß-/D,L-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-phenylacetamido7-penicillansäure-benzy!ester
Der 6 OC-'lethoxy-6ß-/D,L-2-(4-methylphenoxycarbonyl)-phenyl-
_ in
acetamidoy-penicillansäure-benzylester wird nach dem/Beispiel 4(b)
angegebenen Verfahren hydriert. Man erhält die vorgenannte Verbindung .
NMR-Spektrum (CDCl3) : Cf = 1,38 (6H, d, gem.Dimethylgruppen);
NMR-Spektrum (CDCl3) : Cf = 1,38 (6H, d, gem.Dimethylgruppen);
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2,35 (3H, s, ToIyI-CH-); 3,49 (3H, s, -OCH_); 4,37 (IH, s, C-Proton);
5,00 (IH, s, PhCHcT); 5,68 (IH, S, C5-PrOtOn); 6,86 7,84
(911, m, aromatische Protonen); 8,16 (IH, d, -NHCO-); 9,00
(IH, s, -CO2H).
Wie in Beispiel 5(b) beschrieben wird die freie Säure in das
Natriumsalz überführt. Ausbeute 59,4 %.
Dünnschichtchromatographie an SiO0 mit einem Gemisch aus
Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: R- = 0, 69.
IR-Spektrum v> (KBr) : 3400, 2962, 1755, 1685, 1605, 1505,
max
1345, 1195 und 700 cm"1.
a) 6 (X-Methoxy-6ß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-penicillansäure-hanzylester
1,28 g Phenyl-malonsäure-monophenylester wird 90 Minuten mit 5 ml Thionylchlorid unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Die
Lösung wird gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Dann setzt man 5 ml Toluol hinzu und dampft die Lösung wiederum
unter vermindertem Druck ein. Man setzt nochmals 5 ml Toluol hinzu und wiederholt das Eindampfen. Man erhält das Säurechlorid,
das zur Acylierung von eß-Amino-eoC-methoxy-penicillansäurebenzylester
wie in Beispiel 3(a) beschrieben verwendet wird. Man erhält die gereinigte Verbindung in einer Ausbeute von
22,5 %.
Dünnschichtchromatographie an SiO_ mit einem Gemisch aus Äthylacetat
und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C im Ver-
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hältnis 1:3 als Laufmittel: Rf = 0,16;
mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: Pf = 0,91.
IR-Spektrum v>
(CFICl.) : 3250, 2920, 1775, 1740, 1690, 1594, in ei x j
1497, 1460, 1379, 1319, 1190, 1169, 1030, 699 cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl3) :£= 1,34 (6H, m, gem.Dimethylgruppen); 3,50
(3H, d,OCH-); 4,51 (IH, d, C0—Proton); 4.95 (IH, S, PhCHC); 5,28
(2H, s, -CH2Ph); 5,69 (IH, s, C5-PrOtOn); 7,52 (15H, m, 3x Ph-).
b) 6 o^-Methoxy-eß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-penicillansäure
620 mg 6 C<-Methoxy-6ß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-penicillanyäure-benzylester
in 20 ml frisch destilliertem Äthanol werden mit 4,5 ml Wasser und 0,92 ml frisch zubereiteter
n-Natriumbicarbonatlösung behandelt. Dann fügt man 620 mg lOprozentige Palladiumkohle in Stickstoffatmosphäre hinzu und
hydriert das Gemisch 1 Stunde. Dann filtriert man das Gemisch durch ein Filter aus Dicalciumsilicat und Dicalciumaluminat
und wäscht den Rückstand mit 10 ml 50prozentigem wässrigem Äthanol. Dann setzt man weiter 0,7 g Katalysator hinzu und
setzt die Hydrierung fort, bis sich kein Benzylester mehr nachweisen lässt, wie dies durch Dünnschichtchromatographie an Sili.cagel
in einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufinittel ersichtlich ist. Das Gemisch
wird durch ein Filter aus Dicalciumsilicat und Dicalciumaluminat filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft, um Äthanol zu
entfernen, und gefriergetrocknet. Man erhält die gewünschte Verbindung als Natriumsalz.
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Dünnschichtchromatographie an SiO2 mit einem Gemisch aus
Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: Rf = 5,69.
IR-Spektrum \) v (KBr) : 3420 (breit), 2967, 1710, 1680, 1597,
max
1490, 1190, 690 cm"1.
NMR-Spektrum lässt erkennen, dass kein Benzylester mehr vorhanden
ist.
a) 6(X-Methoxy-6|S-/D,L-2- (3-methylphenoxycarbonyl) -2-phenylacetamido7-penicillansäure-benzy!ester
Wie in Beispiel 7(a) beschrieben erhält man bei Verwendung von Phenyl-malonsäure-mono-3-methylphenylester nach Reinigung
die vorgenannte Verbindung in einer Ausbeute von 76,0 %. Dünnschichtchromatographie an Si0_ mit einem Gemisch aus Äthylacetat
und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C im Verhältnis 1:3 als Laufmittel: Rf = 0,11.
IR-Spektrum 0 (CCl4) : 331o, 1779, 1746, 1700, 1490 cm"1.
NMR-Spektrum (CCl4) :O - 1/20 (6H, s, gem.Dimethylgruppen);
2,35 (3H, s, ToIyI-CH3); 3,40 und 3,44 (3H, 2 χ s, -OCH3);
4,37 (IH, s, C3-PrOtOn); 4,87 (IH, S, PhCHCT); 5,20 (2H, S,
-CO3CH2Ph) ;. 5,58 (IH, s, C5-PrOtOn) ; 6,8-7,7 (14H, m, aromatische
Protonen); 8,0 - 8,2 (IH, m, -NHCO-).
b) 6 O^-Methoxy-6ß-/D,L-2-(3-methylphenoxycarbonyl)-2-phenylacetamido7-penicillansäure
der 6CX-Methoxy-6ß-/p,L-2-(3-methylphenoxycarbonyl)-2-phenylacetamidoy-penicillansäure-benzylester
wird wie in Beispiel 4(b)
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angegeben hydriert. Han erhält die freie Säure.
NMR-Spektrum /CCl. + (CD ) SO/ : O- 1,0 - 1,7 (6H, m, gem. Dimethy!gruppen);
2,43 (3H, s, ToIyI-CH3); 3,29 und 3,57 (3H,
2 χ s, -OCH3); 4,2 - 4,4 (IH, m, C3-PrOtOn); 5,22 (IH, s, PhCH<) ;
5,4 - 5,6 (IH, m, C5-PrOtOn); 6,9 tonen);
9,B - 10,1 (IH, m, -CONH-).
5,4 - 5,6 (IH, m, C5-PrOtOn); 6,9 - 7,8 (9H, m, aromatische Pro-
Die Säure wird in das Natriumsaiz wie in Beispiel 5(b) beschrieben
überführt. Ausbeute 73,5 %.
Dünnschichtchromatographie an SiO2 mit einem Gemisch aus Chloroform,
Aceton und Essigsäure im Verhältnis 7:7:1 als Laufmittel: Rf = 0,66.
IR-Spektrum V^ (heisses Nujol) : 3310, 1760, 1685, 1608 cm" .
IR-Spektrum V^ (heisses Nujol) : 3310, 1760, 1685, 1608 cm" .
ItI 3. X
Beispiel 9
a)6 fl—/D,L-2-(5-Indanyloxycarbonyl)-2-phenyl-acetamido7-6(\-
a)6 fl—/D,L-2-(5-Indanyloxycarbonyl)-2-phenyl-acetamido7-6(\-
methoxy-penicillansäure-benzy!ester
Wie in Beispiel 7(a) beschrieben wird unter Verwendung von Phenylmalonsäure-mono-5-indanylester
die vorgenannte Verbindung in einer Ausbeute von 31,4 % (nach Reinigung) hergestellt.
Dünnschichtchromatographie an SiO_ mit einem Gemisch aus Äthylacetat
und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C im Verhältnis 1:3 als Laufmittel: Rf = 0,145.
NMR-Spektrum (CDCl-) : (J = 1,2 - 1,7 (6H, m, gem.Dimethylgruppen) ;
1,9 - 2,6 (2H, m, Indanyl-2-CH2-Gruppe ); 2,93 /?H, t, (J = 7Hz),
Indanyl-1- und -3-CII -Gruppen7; 3,50 und 3,53 (3H, 2 χ s,-OCH_) ;
4,50 (III, m, C3-PrOtOn); 4,95 (IH, S, PhCH^); 5,68 (IH, S, C5-Proton);
6,8 - 7,8 (13H, m, aromatische Protonen); 7,9 - 8,1 (IH, m, -CONH-).
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b) 6ß-/D,L-2- (5-Indanyloxycarbonyl) ^-phenyl-acetamidoZ-e (X,-
methoxy-penicillansäure
Die nach Beispiel 9(a) erhaltene Verbindung wird nach der in
Beispiel 4(b) beschriebenen Methode hydriert.
NMR-Spektrum (CDCl-) : O = 1,48 (6H, s, gem.Dimethylgruppen);
1,8 - 2,4 (2H, in, Indanyl-2-CH2-Gruppe ); 2,95 βκ, t, (J = 7Hz),
Indanyl-1- und -3-CH2-Gruppen/; 3,52 (3H, s, -OCH3); 4,50 (IH, m,
C3-PrOtOn); 4,98 (IH, s, PhCH=); 5,65 (IH, S, C5-PrOtOn); 6,8 -
7,8 (8H, m, aromatische Protonen).
Nach der Beschreibung in Beispiel 5(b) wird das Natriumsalz in
einer Ausbeute von 21 % hergestellt, wie durch Dünnschichtchromatographie an SiO_ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und
Essigsäure im Verhältnis 7:7:1 als Laufmittel festgestellt v/erden konnte.
a) 6ß-(D,L-2-Isobutoxycarbonyl-2-phenyl-acetamido)-6 o(-methoxy-penicillansäure-benzy!ester
Bei Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 2(a) mit Phenylmalonsäure-monoisobutylester
erhält man nach dem Reinigen den vorgenannten Ester in einer Ausbeute von 35,9 %.
Dünnschichtchromatographie an SiO3 mit einem Gemisch aus Xthylacetat
und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°c im Verhältnis 1:3 als Laufmittel: Rf = 0,22.
IR-Spektrum \) (CHCl-) : 3300, 1780, 1740, 1720 cm"1,
max J
NMR-Spektrum (CDCl-) : cf = 0,90 /6H, d, (J = ·7Ηζ) , -CH(CH,),. 7;
609830/0925
1,32 (6H, s, gem.Dimethylgrüppen); 2,0 (IH, m, -CH-CH(CH,)-);
3,45 (3H, 2 χ s, -OCH3); 4,09 /m, d, (J = 7Hz), -CO2CH2CHrT?;
4,55 (IH, s, C3-PrOtOn); 4,82 (IH, s, PhCHrT); 5,30 (2H, S,
-CO_CH_Ph); 5,73 (IH, s, C -Proton); 7,5 (1OH, m, 2 χ Ph-);
8,27 - 8,42 (IH, 2 χ s, -CONII-).
b) 6ß- (DyL^-Isobutoxycarbonyl^-phenyl-acetamido) -6 o(- methoxy-penicillansäure
Der Benzylester wird wie in Beispiel 4(b) angegeben hydriert.
Man erhält die vorgenannte Verbindung .
NMR-Spektrum (CDCl3) :0= 0,6 - 2,3 (13H, m, -CH(CH3J2 und gem.
Dime thy lgruppen) ; 3,52 (3H, s, -OCH3); 4,07 /211, d, (J = 7Hz),
-C0oCHoCH-7; 4,46 (IH, m, C,-Proton); 4,80 (IH, s, PhCHer);
5,62 (IH, s, C5-PrOtOn); 7,51 (5H, s, Ph-); 8,2 - 8,7 (IH, m,
-CONH-).
Wie in Beispiel 5(b) beschrieben ist, wird die Säure in das
Natriumsalz überführt. Ausbeute: 54,1 %.
Dünnschichtchromatographie an SiO- mit einem Gemisch aus Chloroform,
Aceton und Essigsäure im Verhältnis 7:7:1 als Laufmittei: Rf = 0,60.
IR-Spektrum 0 (heisses Nujol) : 3300, 1760, 1690, 1605 cm" .
m 9.x
a) 6 <V-Methylthio-6ß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-2-phenyl-acetamido)-penicillansäure-benzylester
1,57 g (3,0 mMol) des Toluol-4-sulfonats des 6ß-Amino-60(-methylthio-penicillansäure-benzylasters
v/erden mit 100 ml Mthylacetat
609830/0925
-H7-
und 75 ml einer O,5n-Bicarbonatlösung bei O bis 5°C geschüttelt,
bis sich alles gelöst hat. Dann trennt man die Äthylacetatschicht ab, extrahiert die wässrige Schicht zweimal mit je 25 ml Äthylacetat,
vereinigt die Extrakte, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man erhält 6ß-Amino-6 O(-methylthio-penicillansäure-benzylester.
Dieser Ester wird in 60 ml Dichlormethan, das 0, 67 ml Pyridin enthält, gelöst, im
Eisbad gekühlt und mit 1,28 g (5,0 mMo]) 2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetylchlorid
(das aus Phenyl-malonsäure-monophenylester hergestellt worden ist) in 20 ml Dichlormethan behandelt, wie dies in
Beispiel 7(a) beschrieben ist. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt und dann eingedampft. Man erhält ein öl, das in Äthylacetat gelöst
wird. Die Lösung wird nacheinander mit Wasser, lOprozentiger Citronensäurelösung, Wasser, n-Natriumbicarbonatlösung und
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft.
Man erhält ein öl. Nach Chromatographie an Silicagel erhält man 1,32 g (= 74,5 % der Theorie) der vorgenannten Verbindung
als blassgelben Schaum.
DünnschichtChromatographie an SiO? mit einem Gemisch aus Äthylacetat
und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800C im Verhältnis
1:3 als Laufmittel: Rf = 0,16.
IB-Spektrum 0v (heisses Nujol) : 3300, 1780, 171IO und I69O cm"1.
IB-Spektrum 0v (heisses Nujol) : 3300, 1780, 171IO und I69O cm"1.
Πια. Χ
NMR-Spektrum (CDCl-): O- 7,90 (IH, s, -NHCO-); 7,0 - 7,8
(15H, m, 3 x Ph-); 5,67 und 5,63 (IH, 2 χ s, C5-PrOtOn); 5,23 (2H,
s, -CO2CH2Ph); 4,95 (IH, s, PhCHcT); ^s 50 und 4,47 (IH, 2 χ s,
C,-Proton); 2,25 und 2,22 (3H, 2 χ s, -SCH3); 1,35 und 1,30
(6h, 2 χ s, gem.Dimethy!gruppen).
609830/0925
-HB-
b 5 6 Q(-Methoxy-6ß- (D,L-2-phenoxycarbc:iyl-2-phenyl-acetamido )-penieillansäure-benzylester
O, 523 g (0,91 mMol) 6 o(-Methylthio-6ß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-2-phenyl-acetamido)-penieillansäure-benzylester
und 0,29 g Quecksilber(II)-acetat in 4 ml Methanol xverden unter Stickstoff
90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Methanol
unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Äther geschüttelt,
durch ein Filter aus Dicalciumsilicat und Dicalciumaluminat filtriert und das Filtrat zu einem strohfarbenen Schaum
eingedampft. Die Chromatographie an Silicagel liefert 0,270 g (=52,7 % der Theorie) an der vorgenannten Verbindung.
Dünnschichtchromatographie an SiOp mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C im
Verhältnis 1:3 als Laufmittel: Rf = 0,14.
NMR-Spektrum (CDCl ) : (f- 8,12 und 8,02 (IH, 2 χ s, -NHCO-); 7,9 ·
7,0 (12H, m, 3 x Ph-); 5,70 (IH, s, C -Proton); 5,25 (2H, s,
-CO2CH2Ph); 5,00 (IH, s, PhCHO; H9Hg (IH, s, C -Proton); 3,50
und 3,^7 (3H, 2 χ s, -OCH,); 1,33 (6H9 s, gem.Dimethylgruppen).
c) 6 o<-Methoxy-6ß-(D,L-phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-
penicillansäure
Beim Verseifen des Benzylesters gemäss Beispiel 7(b) erhält man
die vorgenannte Verbindung.
a) 6 <X-Methoxy-6ß-(DJL-2-phenoxycarbonyl-2-thien-2'-yl-acetamido)·
penieillansäure-benzylester
Thien-2-yl-malonsäure-monophenylester wird in 75 nil Dichlormethan
gelöst, dem man 3 Tropfen Dimethylformamid zugesetzt hat. Diese
609830/0925
Lösung wird mit 0,6 ml Oxalylchlorid versetzt und 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das Säurechlorid, das wie in
Beispiel 5(a) angegeben zur Acylierung von 6ß-Amino-6*--methoxypenicillansäure-benzylester
verwendet wird. Man erhält den vorgenannten gereinigten Ester in einer Ausbeute von 44 %.
DünnschichtChromatographie an SiO- mit einem Gemisch aus Äthylacetat
und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C im Verhältnis 1:2 als Laufmittel: Rf = 0,26.
NMR-Spektrum (CDCl ) : ü = 1,29 (6H, s, gem.Dimethylgruppen);
3,49 (3H, d, -OCH3); 4,50 (IH, s, C -Proton); 3,25 (2H, s, Ph-CH3-0-);
5,34 (IH, s,>CHCONH-); 5,70 (IH, s,C -Proton); 7,50 (13H,
m, aromatische Phenyl- und Thienyl-Protonen); 8,11 (IH, d, -CONH-),
IR-Spektrum 0 (heisses Nujol) : 3300, 1775, I65O, I700, 1200,
IüclX
770 cm"1.
b) 6 O(-Methoxy-6fi»-(D,L-2-phenoxycarbonyl"2-thien-2'-yl-acetamido)-penicillansäure
Der 6c(-Methoxy-6ß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-2-thien-2'-yl-acetamido)-penicillansäure-benzylester
wird wie in Beispiel 4(b) angegeben hydriert. Man erhält die freie Säure in einer Ausbeut von 67 %.
NMR-Spektrum (CDCl3) : Cl= 1,40 (6H, d, gem.Dimethylgruppen); 3,42
(3H, s, -OCH,); 4,40 (IH, s, C,-Proton); 5,1? (IH, s,^CHCONH-);
5,57 (IH, s, C5-PrOtOn); 7,24 (9H, m, aromatische Thienyl- und
Phenyl-Protonen, -CO3H); 7,67 (IH, d, -CONH-).
Die Säure wird wie in Beispiel 7(b) beschrieben in das Natriumsalz
überführt. Ausbeute: 77,9 %.
609830/0925
Dünnschichtchromatographie an SiO_ mit einem Gemisch aus Chloroform,
Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel:
Rf = 0,60*.
a) 6o(-Methoxy-6ß-/Ü,L-2-(phthalid-3-yloxycarbonyl)-thien-3'-ylacetamid£7-penicillansäure-benzylester
1,59 g Thien-3-yl-malonsäure-monophthalid-3-ylester werden bei Raumtemperatur in 35 ml wasserfreies Methylendichlorid eingerührt
und mit 2,1 ml Oxalylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid versetzt.
Nach 90 Minuten wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man verwendet die Verbindung zur Acylierung des·
öß-Amino-öcx-methoxy-penicillansäure-benzylesters wie in Beispiel
2(a) angegeben. Nach der Chromatographie erhält man die Verbindung in einer Ausbeute von 22 %.
IR-Spektrum \) β (CH0Cl0) : 1782, 1750, 1708, 1218, 1133 cm"1.
IR-Spektrum \) β (CH0Cl0) : 1782, 1750, 1708, 1218, 1133 cm"1.
ΓΠ3.Χ £— eL
NMR-Spektrum (CDCl3) : O = 1,37 (6II, gem.Dimethylgruppen); 3,^
(3H,. m, -OCH,); 4,28 (IH, s, C -Proton); 5,00 (IH, s,
5,30 (2H, s, -OCH2Ph); 5,67 (IH, s, C5-PrOtOn); 7,0 - 8,2 (14h.
T | S |
t
0 |
- | Λ | H | H | H * | |
1 | y | "Ti | r. | |||||
H | 0 | Il | H | |||||
H | ||||||||
-OCH2Ph). | ||||||||
DünnschichtChromatographie an SiO2 mit einem Gemisch aus Äthylacetat
und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8O0C im Verhältnis
1:2 als Laufmittel: Rf = 0,12.
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b) Die Hydrierung wie in Beispiel 4(b) liefert die 6C^-Methoxy-6ß-/Ö,L-2-(phthalid-3'-yl-oxycarbonyl)-2-thien-3'-yl-acetamidoypenicillansäure.
a) 6ß-/D,L-2-(2-sek.-Buty!phenoxycarbonyl)-thien-3'-yl-acetamidoT-6 ^-methoxy-penicillansäure-benzylester
Die Herstellung der Verbindung erfolgt wie in Beispiel 2(a) angegeben.
Man erhält nach der Chromatographie die Verbindung in einer Ausbeute von 29,4 %.
NMR-Spektrum (CDCl ) : </ = 1,1 (14H, m, gem.Dimethylgruppen,
-CHCH2CH ); 2,65 (IH, m, -CHCG2-); 4,55' (IH, s, C -Proton); 5,15
CH= CH
(IH, s,^CHCONH-); 5,29 (2H, s, -CH0Ph); 5,73 (IH, s, C^-Proton);
6,9 - 8,2 (13H, m, aromatische und Thienyl-Protonen, -CONH-).
b) 6ß-/D,L-2-(2-sek.-Buty!phenoxycarbonyl)-thien-3T-yl-acetamidoT-6 o^-methoxy-penicillansäure
Der 6ß-_/D,L-2-(2-sek.-Butylphenoxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamid£7-60^-methoxy-penicillansäure-benzylester
wird wie in Beispiel 4(b) angegeben hydriert. Man erhält die vorgenannte Verbindung in einer
Ausbeut von 46 %. Diese Säure wird unter Verwendung von Natrium-2-äthylhexoat
in das Natriumsalz überführt. Ausbeute: 19 % der Theorie.
DünnschichtChromatographie an SiO„ mit einem Gemisch aus Chloroform,
Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: Rf = 0,65.
IR-Spektrum J„ (KBr) : 3410, I965, 1755, I600, 1175 und 758 cm"1.
IR-Spektrum J„ (KBr) : 3410, I965, 1755, I600, 1175 und 758 cm"1.
609830/0925
Beispiel 15
6ß-/D,L-2-(2-Äthy!phenoxycarbonyl)-thien-3'-yl-acetamido7-6o(-methoxy-penicillansäure-benzy!ester
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2(a) angegeben. Man erhält
die vorgenannte Verbindung nach der Chromatographie in einer Ausbeute von 23,5 %.
Dünnschichtchromatographie an SiOp mit einem Gemisch aus Äthylacetat
und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C im Verhältnis
1:2 als Laufmittel: Rf = 0,29·
IR-Spektrum ι? (CHCl,) : 2950, 1778, 1741, 1490, 1320, 1165 cm"1.
IR-Spektrum ι? (CHCl,) : 2950, 1778, 1741, 1490, 1320, 1165 cm"1.
Iu el X j
NMR-Spektrum (CDCl ) : </= 1,25 (9H, m, ,gem. Dime thy lgruppen,
-CHpCH,); 2,5 (2H, q, -CH5CH-); 3,51 (3H, s, -OCH,); 4,52 (IH, s,
C,-Proton); 5,18 (IH3 s,^CHCONH-); 5,28 (2H, s, -CH0Ph); 5,75 (IH,
s, C_-Proton); 7,4 (12H, m, Thienyl- und aromatische Protonen);
8,07 (IH, d, -CONH).
Die Hydrierung wie in Beispiel Mb) angegeben liefert 6ß-/D,L-2-(2-Äthylphenoxycarbonyl)-thien-3f-yl-acetamid£7-6
o(-methoxypenicillansäure.
a) 6Q^-Methoxy-/D3L-2(4-isopropy!phenoxycarbonyl)-thien-3'-yl~
acetamidoT-penicillansäure-benzylester
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2(a). Man erhält nach der Chromatographie die Verbindung in einer Ausbeute von 47,2 %.
Dünnschichtchromatographie an SiOp mit einem Gemisch aus Äthylacetat
und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C im Verhältnis 1:2 als Laufmittel: Rf = 0,41.
609830/09 2 5
IR-Spektrum 0 (CHCl,) : 2950, 1780, 17*10, 1700, 1500, ll40 cm"1,
ΙΠα,Χ j
NMR-Spektrum (CDCl,) : Cf = 1,22 (12H, m, gem.Dimethylgruppen,
-CH(CH3)2); 2,95 (IH, m, -CH(CH3J2); 3,5 (3H, s, -OCH3); 4,51 (IH,
s, C -Proton); 5,11 (IH, s, ITCHCONHt); 5,30 (2H, s, CH2Ph); 5,70
(IH, s, C(--Proton); 7,5 (12H, m, Thienyl- und aromatische Protonen,
-CONH-).
b) 6C<-Methoxy-6ß-/D,L-2-(4-isopropy!phenoxycarbonyl)-thien-3'-ylacetamido7-penicillansäure
6O<-Methoxy-6ß-/iD,L-2-(4-isopropylphenoxycarbonyl)-thien-3t-ylacetamid£7-penicillansäure-benzylester
wird wie in Beispiel 4(b) angegeben hydriert. Man erhält die vorgenannte Verbindung,
die unter Verwendung von Natrium-2-äthyl-hexoat in 4-Methylpentan-2-on
in das Natriumsalz überführt wird. Ausbeute: 37, 2 % der Theorie.
Dünnschichtchromatographie an SiO2 mit einem Gemisch aus Chloroform,
Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: Rf = 0,66.
IR-Spektrum 0v (KBr) : 3**00, 296Ο, 1765, 1600, 1200, 847 cm"1.
IR-Spektrum 0v (KBr) : 3**00, 296Ο, 1765, 1600, 1200, 847 cm"1.
Iu ei X
NMR-Spektrum (CDCl3) : </ = 1,4 (12H, m, gem.Dimethylgruppen,
-CH(CH3.)2); 3,0 (IH, m, -CHiCH^); 3,54 (3H, s, -OCH3); 4,5 (IH,
s, C3-PrOtOn); 5,15 (IH, s, ^CHCONH-); 5,71 (IH, s, C -Proton);
7,4 (7H, m, Thienyl- und aromatische Protonen); 8,00 (IH, s,
-CONH-).
609830/0925
- 5 j, _
1. Antibakterielle Wirkung
Die antibakteriell Wirksamkeit einer Anzahl von Verbindungen
nach vorliegender Erfindung ist in den nachstehenden Tabellen 1, 2 und 3 in Form von Mindesthemmkonzentrationen angegeben.
Die Tabelle 1 bezieht sich auf O(-Ester des 6-Methoxy-carbenicillins
der allgemeinen Formel I, in der R der Phenylrest und R ein
Wasserstoffatom ist.
Die Tabelle 2 bezieht sich auf o(-Ester des o-Methoxy-ticarcillins
der allgemeinen Formel I, in der R die 3~Thienylgruppe und R ein
Wasserstoffatom ist.
Die Tabelle 3 bezieht sich auf Phenylester der 6 <X ~Methoxy-6ß-(2-carboxy-2-thien-2'-yl-acetamido)-penicillansäure
der allgemeinen Formel I3 in der R die 2-Thienylgruppe, R ein Wasserstoffatom
und R die Phenylgruppe ist.
609830/0925
Tabelle 1 CX/-Ester des 6-Methoxy-carbenicillins
OCH-
E. coli JT1
E. coli JT4 Ε/ coli JT SaIm typhi
Shig sorxnei Ps. aeruginosa 10662
Ps. acruginosa 10662(10" )
Serratia iiiarcesccns US32
R1=
11
Mindesthernmkonaentration in
>100
>100
5,0 | 2f5 | ?|0 | 10 |
12,5 | . 25 | .25 | 25 |
5,0 | 5,0 | 10 | 25 |
12,5 | 5,0 | 10 | 10 |
2,5 | 2,5 | 2,5 | • 10 |
500 | 500 | >100 | >100 |
250 | 250 | >1OO | >100 |
25 | 12,5 | 25 | 25 |
10
CHCH5-
50
250
125
50
50
>500 250
CJ) O CD CDO
Tabelle 1 (Fortsetzung)
CD O CD CO OO O
O CD ro cn
Klebsiella aerogenes A | 1,0 | 0,5 | 0,5 | 5,0 | 2,5 | 25 |
Enterobacter cloacae N1 | 5,0 | 5,0 | 2,5 | 2,5 | 10 | 50 |
P. mirabilis C977 | 5,0 | 2f5 | 5,0 | 10 | 50 | |
P. mirabilis 839 | 5,0 | 5,0 | 2f5 | 2,5 | 10 | 5C |
P. morganii | 5,0 | 2,5 | 2,5 | 2;5 | 10 | 50 |
P. rottgeri | 2,5 | 2/5 | 1,25 | >100 | 10 | 50 |
B. subtilis | >100 | >500 | >500 | >100 | >100 | 250 |
Staph. aureus Oxford # | >100 | 500 | 500 | >100 | >100 | 50 ■ |
Staph. aureus Russell | >100 | 500 | >500 | >100 | >100 | 50 |
Staph. aureus 1517 | >100 | >500 | >500 | >ioo | >100 | >500 |
Strep, faecslis | 25 | y 500 | >500 · | 50 | >100 | >500 |
ß-haembl'ytisches.'.Strep. ' CNlO | — | 125 | ^500 | >100 | 0,5 | |
σ-ν ι
serienmässige Verdünnung in 5prozentigem Blutagar
KJ CD O O OO -P-ro
CD O CO 00
co rc cn
Tabelle OC-Ester des öOC-Methoxy-ticarcillins
Beispiel - - | 1 | 2 | R1 = | 4 | R1- | • 3 | 25 | 5,0 | 5,0 | 14 | 16 | CH3 | ml | 0,5 |
ι . . OCH3 |
CH, CHQiJ |
CH3O- | R1 = | 50 | 5,0 | 5,0 | R1 = | • * R1= |
V=/" I | |||||
Γ*ΤΤ ΓΤϊΜΤΤ." S ύ— | O- | CO | 25 | 5,0 | 5rO | P | CH3 | 2.5 | ||||||
. S UxI-UVJiMiI Γ I
Π »ι I V y ΠΓι D ' j- M I |
50 | 2,5 | 5,0 | 2,5 | ||||||||||
b ^ υ CO2H | 5,0 | 2f5 | CH2CH3 | Or5 | ||||||||||
Mindesthemmkonzentratior | >500 | >100 | 250 | L in μζ/ | 500 | |||||||||
2j5 | 500 . | >100 | 125 | 2I5 | 250 | |||||||||
12,5 | >500 | 10 | 12,5 | 5,0 | 5,0 | |||||||||
. E. coli JT1 | 6,2 | 2,5 | ||||||||||||
E. coli JT4 | 6,2 | |||||||||||||
E. coli JT425 | 125 | 0,5 | ||||||||||||
Salm typhi | 125 | 250 | ||||||||||||
Shig sonnei | 125 | 250 | ||||||||||||
Ps. aeruginosa 10662 | 25 | 12,5 | ||||||||||||
Ps. aeruginosa· 10662(10 ) | ||||||||||||||
Serratia marcescens USJ52 |
CD CD CD OO
Tabelle 2 (Portsetzung)
CD CD tD OO CO
O ■\ O CO IO
cn
Klebsiella aerogenes A | 1,23 | 50 | 1,0 | 2f5 | 0,5 | 0,25 |
Enterobacter cloacae N1 | 6.2 | 50 | 5,0 | 5fO | 2,5 | 1,25 |
P. mirabilis C977 | 1,25 | 50 | 2f5 | 5,0 | 2i5 | 1,25 |
P. mirabilis 889 | 25 | 25 | 2I5 | 5,0 | 2|5 | 1,25 |
P. morganii | 2,5 | 25 | 2,5 | 5,0 | 2;5 | 0,5 |
P. rettgeri | 2|5 | 5,0 | 2f5 | ■ 2,5 | 0,5 | 0,5 |
3. subtilis | 125 | 125 | ;>100 | >500 | 250 | >500 |
Staph. aureus Oxford | 125 | 25 | >100 | 500 | 250 | 250 |
Staph. aureus Russell | >250 | 50 | >100 | 500 | 500 | ' 500 |
Staph. aureus 1517 | >250 | 250 | >100 | • >500 | >500 | >500 |
Strep. Faecalis | >250 | >500 | >100 | >500 | >500 | >500 |
ß-haemolitisches Strep. GNlO | 25 | 1,25 | 50 | 125 | 12,5 | 50 |
O3
serienmässige Verdünnung in 5prozentigem Blutapar
CD CD CD OO
K)
/h,
- 59 Tabelle 3
• Beispiel - | '°2H | E. coli JT1 - · | 12 |
OCH, | E. coli JT4 | ||
Γ> PTT ΓΤΪΜΤΤ ; ' ^ | E. coli JT425 | R1= \J- | |
ί 1 | Salm typhi | R= Ii il | |
CO2R q^ N | Shig sonnei | Mindestheninkonsen- | |
Ps. aeruginosa 10662 | trationen in μρ/ml | ||
Ps. aeruginosa 106S2 (10 ) | ■5,0 | ||
Serratia marcescens US32 | 12,5 | ||
Klebsiella aerogenes A | 5,0 | ||
Enterobacter cloacae N1 | 12,5 | ||
P. mirabilis C977 | 2,5 | ||
P. mirabilis 839 | . . 250 | ||
P. mors=»-·" | 250 | ||
P. rettgeri | 12.5 | ||
B. subtilis | 0,5 | ||
Staph. aureus Oxford | 5,0 | ||
Staph. aureus Russell | 2,5 | ||
Staph. aureus 1517 | 2,5 | ||
Strep, faecalis | 2.5 | ||
ß-haemolytisches Strep. CNlO | 2f5 | ||
250 | |||
50 . | |||
500 | |||
>500 | |||
>500 | |||
25 |
serienmässige Verdünnung in 5prozentigen· Blutagar
6 09830/0925
- βο -
2. Orale Absorption
Es werden bei Mäusen die Blutspiegei von o-Methoxy-ticarcillin
und 6-Methoxy-carbenicillin nach einer oralen Verabreichung der Ester gemessen. Bei Tieren, die bestimmte Verbindungen erhalten
hatten wurde auch der Urin gesammelt und biochromatograühisch festgestellt, ob nicht hydrolysierte Ester ausgeschieden werden.
Das Ausmass der Hydrolyse der Ester während des mikrobiologischen Versuchs wird im Mäuseblut und in Kochsalzlösung gemessen.
Es werden die folgenden Methoden angewendet: Species:
Verabreichungsweg: Dosierung:
Versuch:
Chromatographie:
18 bis 22 g schwere männliche Albinomäuse CSl
oral
oral
Jeder Ester wird in einer Dosis verabreicht, die 100 mg/kg, bezogen auf die freie Stammpenicillansäure
enthält.
Proben werden untersucht in Form der Stammpenicilline unter Verwendung von Neisseria catarrhalis als Versuchsorganismus, Der Urin wird von Mäusen gesammelt, die die Verbindungen der Beispiele 2, 3» ^j 6 und erhalten haben. Die Proben werden im Biochromatogramm aufgezeichnet. Es wird ein Butanol:Äthanol:Wasser-System im Verhältnis 4:1:5 angewendet, und die Streifen werden auf Agarplatten, die mit Neisseria catarrhalis beimpft sind, sichtbar gemacht.
Proben werden untersucht in Form der Stammpenicilline unter Verwendung von Neisseria catarrhalis als Versuchsorganismus, Der Urin wird von Mäusen gesammelt, die die Verbindungen der Beispiele 2, 3» ^j 6 und erhalten haben. Die Proben werden im Biochromatogramm aufgezeichnet. Es wird ein Butanol:Äthanol:Wasser-System im Verhältnis 4:1:5 angewendet, und die Streifen werden auf Agarplatten, die mit Neisseria catarrhalis beimpft sind, sichtbar gemacht.
609830/0925
Die Ergebnisse der Blutspiegel bei Hausen sind in den
Tabellen h und 5 angegeben.
Keine Blutspiegel v/erden festgestellt nach einer Dosierung
von 6-Methoxy-carbenicillin bei 100 mg/kg unter den gleichen Bedingungen.
609830/0925
Tabelle i\
Blutspiegel von 6-Methoxy-fcicarcillin bei Mäusen nach oralen Dosen
einer Reihe von o<-Carboxyestern in einer Nielse von 100 mg/kg
Ester· | Typ | Maus *· Nr. |
..Konzentration" (^s/ml·) von 6-Methoxy-ticar cillin in Minuten -nach der Verabreichung |
20 | 30 | 60 | 120 | 240 |
Bei spiel |
isobutyl | 1 2 3 4 5 |
' 10 | 8,0' 8,6 6,1 4,1 " 5,6 |
10,5 11,5 H1O 11,3 9,4 |
4,9 9,0 8,6 7,8 7,9 |
3,6 V 2,8 3,1 2,5 |
0,54 0.94 0,58 0,59 1,6 |
:2 | 4-methyl- phenyl |
Mittel | 4,6. 4,6 3,1 3,0 6,4 |
6,6 | 10,7 | 7,6 | 3,3 | 0,85 |
* | 5-indanyl | 1 2 " 3 4 5 |
V | 1,7 1,6 1,95 1,95 3,5 |
3.2 3,7 3,0 1,7 2,0 |
1,72 2,2 2,1 1,85 1,4 |
0,48 0,21 0,50 0,52 |
0,31 <0f10 0,27 0f51 |
3 | Mittel | V 1I2 0,99 1,25 1,1 |
2,14 | 2,7 | 1,85 | 0,43 | 0,29 | |
1 2 3 4 5 |
1I2 | 8,1 9,0 8,0 6,8 3,5 |
8,5 8,0 4,4 8,5 |
2,8 3,8 2,55 7,0 3,7 |
0,62 1,45 V 0,5 C |
0,44 1,0 0,73 0,36 |
||
Mittel | V 3,8 2,7 4,8 |
7,1 | 6,9 | 4,0 | 1,0 | 0,64 | ||
3,8 |
609830/0925
Blutspiegel von β-Methoxy-ticarcillin bei Mäusen nach oralen Dosen
einer Reihe von Of-Carboxyestern in einer Menge von lOO mg/kg
CT) O CD OO CO O
O CO ro
Ester "^ | Typ | Maus Nr. |
Konzentration (μ^./τηΐ) von 6-Methoxy^ticar- cillin in Minuten nach der- Verabreichung |
20 | •30 | 60 | 120 | "240 |
Beispiel ' | phenyl | 1 2 3 4 5 |
10 | 5f4 7,0 6 1 15,9 *" |
10,5 6 4 74 3 4 5,3 |
3,9 4 3 5 6 2 1 3f5 |
3,0 2 9 2 0 14 •1,7 |
0,85 0.53 V 0,80 0,73 |
"11 | 3,4-di- methyl phenyl |
Mittel | 3,4 5,0 3,9 3,8 2,9 |
6,1 | 7,7 | 3,9 | 2,2 | 0,87 |
5 | 4-methyl phenyl • |
1 2 3 4 5 |
3,8 | 7,4 9 2 1115 i3;o |
19,0 17 5 14 5 20,0 |
15,0 11,0 8 5 |
7,8 7,7 7,5 5,3 |
1,8 4,9 3,7 3,1 |
6 | Mittel | 9,2 13,0 12 0 7,8 8,0 |
10,3 | 17,8 | 9,7 | 7,1 | 3,* | |
1 2 4 5 |
10,0 | 10,0 • 10,5 10 2 6 5 10,5 |
9,4 11,5 9 6 12 O 9|6 |
11,5 15,0 74 9i5 8,9 |
3,8 3,1 4 9 3,2 3,1 |
1,8 1,1 2,0 2,6 0,62 |
||
Mittel: | 6,5 ' 6 5 3,8 2 1 2\k |
9,5 | 10,4 | 10,5 | 3,6 | 1 £ | ||
4,3 |
CD O O OD 4>K)
to α 3
ι-Η H Q)
in <f coscM | ON | H G β S O) |
KNO OGN |
CM
CM |
5-indanyl | <r ο O ν m | CM | isobutyl |
KNCMv-Ov- | *~ | CO | CMv-KNv- J | VO | .CT\ | ν CM KN<f v- | VO | -10 |
KNcno <f | S | SCOOS | o co cm s cn |
CO
O V |
||||
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||||
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ON | ||||
ο cn ο in in | VO | OCM in CM | CO s~ |
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CM ν CM KN KN | CM V |
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||||
oooo in cm -τ ο ι V-CM vCM |
KN | CMCO OSO cncn<r ν kn ν- ν- ν |
||||||
<t" CO KW V- in co cn com |
cn | owvoin^ | "Φ ld |
CMSCO ens | ||||
<f VO Sv-VO | CM | cm ν- in cm in | ||||||
ν <f CM KN CM | Mittel- | ν- CM KN<flTN | ν- CM KN <f ΙΑ | |||||
ν CM KNCf in |
609830/0925
Claims (19)
- Patentansprüchein der R die 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R für ein Wasserstoff atom, für ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion oder für einen in vivo hydrolysierbaren Esterrest steht und R einen pharmakologisch verträglichen, in vivo hydrolysierbaren Esterrest oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl- oder einen heterocyclischen Rest, die sämtlich substituiert sein können, bedeutet.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R die 3-Thienylgruppe ist.
- 3. 6oi-Methoxy-6ß-(2~phenoxycarbonyl-thien-2'-yl-acetamido)-penicillansäure.
- 4. 6o<-Methoxy-6ß-(2f-phenoxycarbonyl-thien-3-yl-acetamido)-penicillansäure.
- 5. 6ß-7_2-Isobutyloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamid£7-6o<i-methoxy-609830/0925penicillansäure.
- 6. 6ß-/2-(Indan-5-yloxycarbonyl)-thien-3-yl-acetamid£7-60<methoxy-penicillansäure.
- 7. 6 O("-Methoxy-6ß-/2-(4-methylphenoxycarbonyl)-thien-3-ylacetamid27-penicillansäure.
- 8. 6oC-Methoxy-6ß-_/2"-(phthalid-3-yloxycarbonyl)-thien-3fyl-acetamid£/-penicillansäure.
- 9. 6ß-/2-(2-sek.-Buty!phenoxycarbonyl)-thien-3'-yl-acetaraid£7 6 C^-methoxy-penicillansäure.
- 10. 6Ά-£2- (2-Äthy!phenoxycarbonyl )-thien-3' -yl-acetaIIlid£7-methoxy-penicillansäure.
- 11. 6o^-Methoxy-6ß-^2"-(4-isopropylphenoxycarbonyl)-thien-3'~yl" acetamid£7-penicillansäure.
- 12. 6ß-_/2"-(3,4-Dimethylphenoxycarbonyl)-phenyl-acetamid£7-6W-methoxy-penicillansäure.
- 13. 6 Of-Methoxy-6ß-/2-C4-methylphenoxycarbonyl)-phenylacetamid£/-penlcillansäure.
- 14. 6oC-Methoxy-6ß-(2-phenoxycarbonyl-phenyl-acetamido)-penicillansäure.609830/0925
- 15. β οί- -Methoxy-6ß-_/2- (3-methylphenoxycarbonyl)-2-phenylacetamid£7-penicillansäure.
- 16. 6ß-/2-(5-Indanyloxycarbonyl)-2-phenyl^acetamid£7~6 rf.-methoxy-penicillansäure.
- 17. 6ß-(2-Isobutoxycarbonyl-2-pheny1-acetamido)-6 ^-methoxypenicillansäure.
- 18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIOQH, ς CH,H2N•NCH(III)CO2R7in der Rx ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder deren N-Silyl- oder N-phosphory liertes Derivat mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV' 1 CO2Rin der R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und die Silyl- oder Phosphoryl-Grupne· durch609830/0925Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltet oder b) ein Isocyanat der allgemeinen Formeln VI oder VI ACH,-NCH(VI)co2irR-CH-(VI A)in der R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,mit einer Säure der allgemeinen Formel IV um setzt oderc) die in 3-Stellung der 6 (X-Methoxy-öß-acylamino-penicillansäure stehende Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe blockiert, die erhaltene Verbindung unter Bildung einer Imino-Bindung am 6-Aminostickstoffatom reagieren lässt, danach die erzeugte Verbindung zur Einführung der Gruppe QRf am Iminokohlenstoffatom reagieren lässt, in der Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist und R„ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet und hierbei einen Iminoäther, Iminothioäther oder ein Amidin bildet, dann die erhaltene Verbindung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV umsetzt und das Umsetzungsprodukt mit Wasser oder Alkohol behandelt oderd) ein N-Acylbenzyl-ocX-methoxy-penicillin der allgemeinen609830/0925
Formel X CH Pll ,CHp · co
II
co— CO - N R - OCH,CH,y NCH,S.CO2If(X)1 χin der R, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungenhaben, hydrolysiert oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIOCH, .3R-CH- CO.NHCO2HJ NCH— CH,(XI)in der R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder deren reaktionsfähiges Veresterungsderivat mit einem1 1 Veresterungsderivat der allgemeinen Formel R OH,in der Rdie vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIIIR - CH.CO.NHI 1CO2RSR-CH,. 0Jp- NCH,CO2R'(XIII)609830/09251 2
in der R, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungenbesitzen und R einen niederen Alkylrest oder die Benzylgruppebedeutet, bei -25 bis -80 C mit Chlor oder Brom reagieren lässt und anschliessend das erhaltene Halogen-sulfoniumhalogenidA) mit Methanol und einer Base oderB) mit Methanol in Gegenwart eines Metallions zersetzt, oderg) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVOCH* CH,—CH(XV)0 . C02RXin der Rx die vorstehend angegebene Bedeutung hat, reduziert und gleichzeitig oder anschliessend mit einer Säure der allgemeinen Formel IV acyliert undim Anschluss daran, falls erforderlich, eine oder beide der nachstehenden Stufen durchführt:1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,2) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester. - 19. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln.60S 830/0925
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US4481210A (en) * | 1981-04-15 | 1984-11-06 | Beecham Group P.L.C. | Method of treatment |
JO1395B1 (en) * | 1981-07-10 | 1986-11-30 | بيتشام جروب بي ال سي | Method for preparing active and antibacterial sleeper derivatives |
IL67672A0 (en) * | 1982-01-22 | 1983-05-15 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CN102268017B (zh) * | 2011-06-28 | 2012-11-28 | 苏州二叶制药有限公司 | 广谱长效青霉素类抗生素替卡西林钠的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2129637A1 (de) * | 1970-06-16 | 1972-01-05 | Merck & Co Inc | Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung |
DE2258221A1 (de) * | 1971-11-29 | 1973-06-14 | Merck & Co Inc | Verfahren zum herstellen neuartiger antibiotischer verbindungen |
DE2600866A1 (de) * | 1975-01-17 | 1976-07-22 | Beecham Group Ltd | Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1425571A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-18 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins and cephaosporins |
-
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- 1982-12-30 MY MY243/82A patent/MY8200243A/xx unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2129637A1 (de) * | 1970-06-16 | 1972-01-05 | Merck & Co Inc | Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung |
GB1339007A (en) * | 1970-06-16 | 1973-11-28 | Merck & Co Inc | Antibiotics and processes for their production |
DE2258221A1 (de) * | 1971-11-29 | 1973-06-14 | Merck & Co Inc | Verfahren zum herstellen neuartiger antibiotischer verbindungen |
DE2600866A1 (de) * | 1975-01-17 | 1976-07-22 | Beecham Group Ltd | Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Adv. Drug Res. Vol.7 (1973) S. 73, 86-89 * |
Program and Abstracts of the 14th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco 1974, Abstr. No.368 * |
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