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DE1929997C2 - Acylureidopenicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Acylureidopenicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten

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Publication number
DE1929997C2
DE1929997C2 DE1929997A DE1929997A DE1929997C2 DE 1929997 C2 DE1929997 C2 DE 1929997C2 DE 1929997 A DE1929997 A DE 1929997A DE 1929997 A DE1929997 A DE 1929997A DE 1929997 C2 DE1929997 C2 DE 1929997C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
ethyl acetate
water
washed
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1929997A
Other languages
English (en)
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DE1929997A1 (de
Inventor
Charles Truman Camillus N.Y. Holdrege
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Priority claimed from CA055987A external-priority patent/CA919240A/en
Publication of DE1929997A1 publication Critical patent/DE1929997A1/de
Priority claimed from CA188,034A external-priority patent/CA966853A/en
Application granted granted Critical
Publication of DE1929997C2 publication Critical patent/DE1929997C2/de
Expired legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70Nitro radicals
    • C07D307/71Nitro radicals attached in position 5
    • C07D307/72Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2
    • C07D307/73Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2 by amino or imino, or substituted amino or imino radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Description

NH
O = C
C-Z
Μ
υ-
Η—Ν — Il
0
-c—
—Ν
CH-
-CO2H
wonn
AR eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel II
(Π)
R1 ein Η-Atom, eine Amino- oder Hydroxygruppe oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, oder eine Thienylgruppe darstellt; und
Z für eine Thienyl-, 2-Furyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Monohalogenalkyl- oder C2-Ce-Alkenylgruppe steht, wobei AR nicht Phenyl oder Thienyl bedeuten soll, wenn Z für eine Phenyl-, 2-Furyl-, Methyl- oder Isobutylgruppe steht;
sowie übliche leicht hydrolysierbare Ester, die nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze und die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III:
Il
AR— CH-C — NH-CH-NH2 O = C-
-CH
-N —
CH3 C-CH3 CH-CO2H (HD
worin AR die in Anspruch 1 genannter Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
Z—C —NCO
O
GV)
worin Z die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt, in Gegenwart einer Base in einem wa^erfreien inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -20° C bis 50° C mindestens 30 Minuten in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Antibakterielle Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft Acylureidopenicilline, die als antibakterielle Mittel und therapeutische Mittel bei Mensch und Tieren bei der Behandlung von Infektionskrankheiten wertvcü sind, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien und insbesondere durch die Gattung Pseudomonas verursacht werden, sowie die Herstellung dieser Verbindungen.
Antibakterielle Mittel, wie Ampicillin (US-Patentschrift 29 85 648) haben sich bei der Therapie von Infektionen durch gram-positive und gram-negative Bakterien als hochwirksam erwiesen, diese Verbindungen sind jedoch nicht in der Lage, Pseudomonas-Infektionen wirksam zu bekämpfen. Carbenicillin (US-Patentschriften 31 42 673 und 32 82 926) ist nur in hohen Konzentrationen gegen Pseudomonas wirksam und ist bei derartigen Infektionen beim Menschen nur brauchbar, wenn es durch Injektion verabreicht wird.
(X-Aminobenzylpenicilline und «-Aminothenylpenicilline sind beispielsweise aus den US-Patentschriften 29 85 648, 31 40 282, 33 73 156, 33 08 023 und 33 42 677 und aus den britischen Patentschriften 9 03 785,9 18 169,
9 78 178, 9 91586 und 10 33 257 bereits bekannt, während derartige Verbindungen, die Substituenten an der Λ-Aminogruppe tragen, aus den britischen Patent-Schriften 8 91777, 8 94 457, 10 53 818, 10 51675,
10 48 907, 10 64 393, 10 66 107 und 10 80 247 sowie aus der südafrikanischen Patentschrift 67/2092 bereits bekannt sind. N-substituierte 7-Ureidopenicillansäuren sind beispielsweise in den US-Patentschriften 31 18 877, 31 20 512 und 3180 863, der belgischen Patentschrift 6 03 703 und der deutschen Patentschrift 11 20 072 beschrieben, während die 6-Ureidopenicillansäure selbst in den deutschen Patentschriften 11 41 640 und
11 20 072 sowie in der französischen Patentschrift 13 24 918 beschrieben ist. Einige substituierte a-Ureidomethylpenicilline sind in der US-Patentschrift 33 52 851 und in der britischen Patentschrift 10 40 166 beschrieben, jedoch hat keine dieser Verbindungen einen
Substituenten in der 3-Stellung der Ureidogruppe. In der britischen Patentschrift 10 61 335 sind 6-(D-oc-Hydrazinocarbonylamino-a-phenylacetamidoj-penicillansäure und e-fD-a-Benzyloxycarbonylhydrazocarbonylamino-«-phenylacetamido)-penicillansäure und allgemein andere Acylgruppen anstelle der Benzyloxycarbonylgruppe beschrieben.
Aufgabe der Erfindung war es. Verbindungen, die bei der Behandlung von Infektionen brauchbar sind, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien und insbesondere durch Pseudomonas aeruginosa verursacht werden, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die diese erwünschte Aktivität bei ausgeprägt niedrigen Konzentrationen zeigen, zur Verfugung zu stellen.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb Acylureidoverbindungen der allgemeinen Formel I
O S CH3
Il / \ /
AR —CH-C—NH-CH—CH C — CH3
NH
O = C
H—N—C—Z
O
O = C-
-N-
-CH-CO2H
AR eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel II
(Π)
in der
R1 ein Η-Atom, eine Amino- oder Hydroxygruppe oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, oder eine Thienylgruppe darstellt; und
Z für eine Thienyl-, 2-Furyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Monohalogenalkyl- oder C2—C6-Alkenylgruppe steht, wobei AR nicht Phenyl oder Thienyl bedeuten soll, wenn Z für eine Phenyl-, 2-Furyl-, Methyl- oder Isobutylgruppe steht;
übliche leicht hydrolysierbare Ester, die nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze und die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen die Salze der Carboxylgruppe, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze und die Ammoniumsalze mit Aminen wie Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-jS-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin, wie N-Äthylpiperidin, und anderen Aminen, die zur Bildung von Salzen des Benzylpenicillins verwendet worden sind.
Die obigen Definitionen »Alkyl-, Monohalogenalkyl- oder Alkenylgruppen umfassen geradkettige und verzweigte Kohlenstoffreste.
Vorzugsweise bedeutet Ri ein Wasserstoffatom und Z Thienyl, 2-Furyl und Phenyl, ausgenommen die gemäß Anspruch 1 nicht beanspruchten Verbindungen.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
O S CH3
Il / \ /
AR — CH- C—NH- CH- CH C-CH3
30
35
40
NH2 O = C N CH
CO2H
(DJ)
worin AR die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein nichttoxisches Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Z—C—NCO
OV)
worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart einer Base in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -200C bis 500C mindestens 30 Minuten in an sich bekannter Weise umsetzt.
Geeignete wasserfreie inerte Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt und schließen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Chloroform, Tetrahydrofuran, n-Pentan und Methylenchlorid ein. Das bevorzugteste Lösungsmittel ist Methylenchlorid.
Unabhängig vom Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer wird immer eine teilweise Umsetzung erfolgen, zur Erzielung maximaler Ausbeuten ist es jedoch bevorzugt, einen molaren Überschuß des Acylisocyanats zu verwenden. Beste Ergebnisse erhält man bei der Umsetzung des Acylisocyanats und der Penicillansäure in einem Molverhältnis von etwa 1:1 bis 1,5 :1. Es wurde gefunden, daß die Zugabe der Base in einer Menge von etwa 1 bis 2 Mol pro Mol der Penicillansäure die besten Ausbeuten ergibt.
Bevorzugte Basen, die in dem obigen Verfahren verwendet werden können, sind organische Basen, wie ein Pyridin, N-Methylpiperidin oder Triniedrigalkylamin.
Die bevorzugtesten Basen sind Pyridin und Triäthylamin.
Wie bei den meisten chemischen Reaktionen kann das erfindungsgemäße Verfahren auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen als den hier beschriebenen, durchgeführt werden. Temperaturen, die beträchtlich höher sind als die beschriebenen Temperaturen, führen jedoch aufgrund vermehrter Nebenreaktionen zu einer verminderten ProduktausDeute, während Temperaturen, die wesentlich unter den angegebenen liegen, zu niedrigen Ausbeuten führen oder aufgrund verminderter Reaktionsgeschwindigkeiten übermäßig lange Reaktionszeiten erfordern. Für maximale Ausbeuten ist eine Temperatur im Bereich von -200C bis 500C bevorzugt, wobei eine Temperatur von 00C bis 200C am meisten bevorzugt isL Die Ausbeute hängt auch von der Reaktionszeit ab, und es werden beste Ergebnisse erhalten, wenn die Umsetzung unter Rühren mindestens 30 Minuten durchgeführt wird.
Das «-Kohlenstoffatom der Penicillinseitenkette (an das die Acylureidogruppe gebunden ist) ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb in zwei optisch aktiven isomeren Formen (den D- und L-Diastereoisomeren) sowie in der DL-Form vorliegen, die eine Mischung der beiden optisch aktiven Formen darstellt.
Alle derartigen isomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen fallen unter den Rahmen der Erfindung, wobei jedoch die D(-)-Form bevorzugt ist. In den Rahmen der Erfindung fallen auch leicht hydrolysierbare Ester, die durch chemische oder enzymatische Hydrolyse in die freie Säure-Form umgewandelt werden.
Die in den Beispielen verwendeten pulverisierter. Molekularsiebe (Linde® 4A) werden zugegeben, um das
ίο System so wasserfrei wie möglich zu machen. Es soll dafür gesorgt werden, daß sie vor der Zugabe des Acylisocyanats aus dem System entfernt werden. Obwohl die Produkte der verschiedenen Beispiele auch ohne Verwendung der Molekularsiebe gebildet werden, scheinen bei ihrer Verwendung bessere Ausbeuten erhalten zu werden.
Die bei der Erfindung als Ausgangsmaterialien verwendeten ct-Aminopenicillansäuren werden nach verschiedenen bereits bekannten Verfahren hergestellt, wobei das bevorzugteste Verfahren in der US-Patentschrift 31 40 282 beschrieben ist, bei dem zur Herstellung eines «-Aminoarylmethylpenicillins ein Säurechlorid-hydrochlorid mit 6-Aminopenicillansäure kondensiert wird.
O S CH3
\_CH — C-Cl + NH2-CH-CH C-CH3
NHr HCl
O = C-
-N-
-CH-CO2H
O S CH3
<f V-CH- C — NH- CH- CH C-CH3 «-
NH2 O = C N CH-CO2H
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Acylisocyanate werden durch verschiedene bereits bekannte Verfahren hergestellt, wobei die bevorzugteste Arbeitsweise in »The Journal of Antibiotics« (Tokio) Reihe A, 18, 145-157 (1965) (Naito et al.) und in der US-Patentschrift 31 80 863 sowie den dort genannten Literaturstellen und in »J. Org. Chem.« 27, 3742—3 (1962) und »]. Org. Chem.« 30, 4306-7 (1965) (Speziale und Smith) beschrieben ist und die Behandlung des entsprechenden Amids mit Oxalylchlorid umfaßt, wobei beispielsweise aus Benzamid Benzoylisocyanat erhalten wird. Ein Alternativverfahren umfaßt die Behandlung eines Säurechlorids mit Silbercyanat gemäß Ber. 36, 3213-3221 (1903) (Billeter), J. Am. Chem. Soc. 62, 1595—6 (1940) (Hill und Degnan) und der oben zitierten Literaturstelle »The journal of Antibiotics«. Ein weiteres Verfahren umfaßt die Behandlung eines Säurechlorids mit Cyanursäure gemäß J. Org. Chem. 28, 586(1963) (Styermark),
Die nachstehenden MHK-Werte gegenüber Pseudomonas aeruginosa A 9843 wurden durch Inkubation über Nacht bei 37°C in Nährbrühe durch Reihen-Zweifach-Rohrverdünnung erhalten.
Verbindungen MHK (mcg/tnl)
der Beispiele
1 8
2 4
3 8
4 16
5 4
6 4
7 16
11 4
17 8
Vergleichs 63
verbindung
Carbenicillin
Die kleinsten inhibierenden Konzentrationen (MHK) in g/ml gegenüber fünf Stämmen von Pseudomonas es aeruginosa für Natriumampicillin, Dinatriumcarbenicillin und für die in Beispiel 5 beschriebene Verbindung, bestimmt auf 24 Stunden lang bei 37°C inkubierten Nähragarschalen, sind nachfolgend angegeben:
Stamm-Nr.
Kleinste inhibierende Konzentration
Ampicillin
Carbenicillin
Verbindung von Beispiel Nr. 5
A-9843
A-9923
A-9930
A-15150
A-15194
500
500
16
>500
500
32
63
16
63
250
2
2
2
2
16
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline wird in den nachfolgenden Beispielen veranschaulicht. Im Titel jedes Beispiels ist der Rest
Wasser gewaschen, getrocknet (mit wasserfreiem Natriumsulfat), filtriert, auf ein Volumen von etwa 250 ml konzentriert und mit 16,2 ml (0,049 Mol) Natrium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol behandelt, wobei sich ein Niederschlag von Natrium-6-[D-a-(3-chloracetylureido)-phenylacetamido]-penicillanat ergibt. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Essigsäureäthylester und Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die Ausbeute
ίο beträgt 17,5 g. Das Infrarot- und das kernmagnetische Resonanzspektrum stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt.
— NH-CH-CH
O = C Ν —
CH3
^C-CH3
-CH — C — O —
0
durch »-APA-« darstellt.
Alle Temperaturen sind in 0C gemessen. »Skellysolve®B« ist eine Petrolätherfraktion mit einem Kp = 60 bis 68°C, die im wesentlichen aus n-Hexan besteht.
Beispiel 1
O
CH- C — APA — Na
NH
O = C-NH-C-CH2Cl
Il ο
Natrium-6-[D-«-(3-chloracetylureido)-phenylacetamido]-penicillanat
11,5 ml (0,0744 Mo!) Triäthylamin werden zu einer Suspension von 20 g (0,0496 Mol) Ampicillintrihydrat in 175 ml Methylenchlorid gegeben. Nach lOminütigem Rühren (viel von dem Ampicillin ist aufgelöst) werden 30 g pulverförmiges Molekularsieb (Linde® 4A) zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt Die Molekularsiebe werden durch Filtrieren entfernt wobei 30 ml Methylenchlorid verwendet werden, um den Filterkuchen zu waschen.
Zu der so erhaltenen Lösung von Ampicillintriäthylammoniumsalz in Methylenchlorid werden 6,0 g (0,050 Mol) Chloracetylisocyanat [Speziale, Smith, J. Org. Chem. 27, 3742 (1962)] gegeben, und die Lösung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur in einer Vorrichtung gerührt, die vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt ist Die Reaktionsmischung wird dreimal mit Wasser extrahiert Die vereinigten wässerigen Extrakte werden einmal mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die wässerige Phase wird mit 42%iger Phosphorsäure angesäuert und dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte, die das Penicillin als freie Säure enthalten, werden dreimal mit
Analyse Ci9H20CIN4O6SNa:
Berechnet: C 46,48 H 4,12 N 11,42%
gefunden: C 46,31 H 4,69 N 10,52%
Die mittlere heilende Dosis (CD5o) in mg/kg gegenüber einem letalen Pseudomonas aeruginosa-Stamm (Stamm A 9843) wird durch intramuskuläre Injektion dieses Produkts an Mäuse mit der angegebenen Dosierung zum Zeitpunkt des Immunitätstests und dann 3,6, 24,27 und 30 Stunden später bestimmt, wobei eine bei jedem dieser 6 Male verabreichte Dosis von 36 mg/kg als 36 χ 6 wiedergegeben wird. Die toten Tiere werden 72 Stunden nach dem Immunitätstest gezählt. Für dieses Produkt wird eine CD50 von 640 χ 6 mg/kg gefunden, während die CD50 für Natriumampicillin beim gleichen Versuch 1400 χ 6 mg/kg beträgt.
O = C-CH-C-CH3
D-a-Acetamido-phenylessigsäure
Eine Suspension von 50 g (0,351 Mol) D-(-)-2-Phenylglycin in 700 ml Wasser wird auf 0 bis 5° C gekühlt, und es werden 13,2 g (0,331 Mol) Natriumhydroxyd unter Rühren zugegeben, um eine Lösung zu bilden. 67,5 g (0,662 Mol) Essigsäureanhydrid werden dann rasch auf einmal zu der heftig gerührten Lösung gegeben, die mitteis eines Saiz/Eis-Kühibades anfänglich auf 0 bis 5°C gekühlt wird. Unmittelbar danach wird eine Lösung von 39,7 g (0,993 Mol) Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser aus einem Tropftrichter in einem schnellen Strom zugegeben. Die Temperatur steigt auf ein Maximum von etwa 25°C. Die Lösung wird für weitere 15 Minuten in dem Kühlbad gerührt und dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert Das niedergeschlagene Produkt wird durch Filtrieren gesammelt auf dem Filter mit Wasser gewaschen und aus 95%igem Äthanol/Wass^. ; : 1 umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 46,0 g (72%), Fp = 186 bis 188° C, [λ] Γ = - 217^° (c= 1 %, Äthanol).
D-a-Acetamido-4-nitrophenyIessigsäure
20 g (0,104 Mol) D-a-Acetamidophenylessigsäure werden langsam zu 50 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben, wobei wie erforderlich gekühlt wird, um die
Temperatur bei 20 bis 25°C zu halten. Die Mischung wird etwa 20 Minuten gerührt, bis die Hauptmenge des Feststoifes gelöst ist. 9,7 ml (0,20 Mol) Salpetersäure (90%ig, d=\,5) werden tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zu der gerührten Mischung gegeben, daß das Salz/Eis- Kühlbad die Temperatur im Bereich von 0 bis —5"C hält. Die Reaktionsmischung wird bei — 5 bis — 10cC für weitere 30 Minuten gerührt und dann auf etwa 300 g Eisstückchen gegossen. Das weiße kristalline Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dreimal aus 35%igem Äthanol/ Wasser 1 :1 umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 11,5 g (46,4%), F= 180 bis 182cC(Zers.).
Eine weitere Umkristallisation aus Essigsäureäthylester verändert den Schmelzpunkt nicht.
[λ] Γ = - 206,4° (c= 5%, Äthanol).
D-a-Acetamido^-aminophenylessigsäure
Eine Lösung von 15 g (0,063 MoI) D-a-Acetamido-4-nitrophenylessigsäure in 250 ml 95%igem Äthanol wird in Gegenwart von 0,6 g Kohlenstoff mit 5% Palladium in einer Parr-Hydriervorrichtung bei einem Anfangsdruck von 3,52 kg/cmJ 64 Minuten lang hydriert. Das Produkt kristallisiert aus der Hydrierungsmischung aus. Es werden etwa 200 ml Wasser zugegeben, die Mischung wird zur Auflösung des Produkts erwärmt, und der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt. Abkühlen des Filtrats ergibt 9,9 g Produkt mit einem F= 192 bis 195°C (Zers.). Das Produkt wird viermal aus 95°/oigem Äthanol/Wasser 1 :1 umkristallisiert und fällt in einer Menge von 4,8 g an.
F = 207 bis 209° C (Zers.),
[«] I'' = - 182,2° (c=0,5%, 1 η HCl).
D-«-Acetamido-4-jodphenylessigsäure
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,024 Mol) D-«-Acetamido-4-aminophenylessigsäure in 70 ml Trifluoressigsäure mit —5 bis 0° werden langsam 1,8 g Natriumnitrit gegeben. Die Lösung wird 25 Minuten gerührt. 4,8 g (0,024 Mol) festes Kaliumiodid werden bei 0 bis 5° zugegeben. Die Temperatur der dunkelbraunen Mischung wird auf 30° erhöht, worauf eine heftige Gasentwicklung stattfindet. Die Mischung wird 45 Minuten bei 30° gehalten und dann >/2 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Trifluoressigsäurephase wird von dem dunkel gefärbten unlöslichen Material abdekantiert Die Trifluoressigsäure wird bei vermindertem Druck abdestillierL Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen. Nach Kühlen mit Eis wird ein Niederschlag an braunem Feststoff erhalten. Zweimaliges Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol/Wasser 1 :1 ergibt D-a-Acetamido-4-jodphenylessigsäure mit einem F=217° (Zers.) mit Dunkelwerden bei 202°, Mo1" = -173,2° (c= 0,5,95°/oiges Äthanol).
Das dunkel gefärbte unlösliche Material wird mit Wasser aufgeschlämmt und mit 1 molarem Natriurr'hiosulfat behandelt, um die Jodfarbe zu entfernen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus 95%igem Äthanol/Wasser 1 :1 mit einer Kohlebehandlung umkristallisiert, wobei sich zusätzliches Produkt mit einem [<x] |4°= -170,6° (c=0,5, 95°/oiges Äthanol) ergibt
D-«-Amino-4-jodphenylessigsäure
Eine Suspension von 3,7 g (0,011 Mol) D-a-Acetamido-4-jodphenylessigsäure in 15 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure plus ausreichend Dioxan, um beim Siedepunkt eine Lösung zu ergeben, wird 1,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser extrahiert, wobei das unlösliche Material (Feststoff A) durch Filtrieren entfernt wird. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockne gestrippt, und der feste Rückstand wird mit Wasser extrahiert, wobei das unlösliche Material (Feststoff B) wiederum entfernt wird. Das Filtrat wird wiederum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser
Ό extrahiert, und das unlösliche Material (Feststoff C) wird wiederum entfernt. Das Filtrat wird zur Trockne gestrippt, wobei sich als Rückstand der Feststoff B ergibt. Die Infrarotspektren (KBr) zeigen, daß die Feststoffe A und B ein Aminosäurezwitterion sind und daß der Feststoff C in der Hauptsache aus Aminosäurehydrochlorid besteht.
Feststoff A wird in 2,5 η Chlorwasserstoffsäure plus Dioxan 1,75 Stunden hydrolysiert. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, eine kleine Menge an unlöslichem Material wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei der Feststoff E zurückbleibt. Ein Infrarotspektrum (KBr) zeigt, daß der Feststoff E eine Mischung aus Aminosäurehydrochlorid und Zwitterion ist.
Die Feststoffe D und E werden in Wasser vereinigt, und das System wird auf pH 4,5 eingestellt, wobei sich 1,55 g D-(X-Amino-4-jodphenylessigsäure mit einem F-204 bis 205° (Zers.) und einem [«] l'° =99,4° (c=0.5, 1 η HCl) ergeben.
D-«-Amino-4-jodphenylessigsäure
200 g (1,036 Mol) D-«-Acetamido-phenylessigsäure (Beil. 14, 591) werden langsam zu einer Lösung von 161,6 g (0,52 Mol) Silbersulfat in 1,2 Ltr. konzentrierter Schwefelsäure gegeben, wobei wie erforderlich gekühlt wird, um die Temperatur unter 30° zu halten. 684 g (2,7 Mol) fein pulverisiertes Jod werden anteilsweise im Verlauf von 1,5 Stunden zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur weitere 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wird durch ein Sinterglasfilter filtriert, und das Filtrat wird in ca. 3 Ltr. zerstoßenes Eis gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet Das Material wird aus 650 ml 2-Propanol (die heiße Lösung wird filtriert, um etwas unlösliches Material zu entfernen) umkristallisiert, wobei sich der Feststoff A in einer Ausbeute von 46,6 g mit einem F= 175 bis 183° (Zers.) ergibt Das Filtrat wird konzentriert und in der Kälte über Nacht aufbewahrt, wobei sich der Feststoff B in einer Ausbeute von 132 g mit einem F=IbO bis i6S= ergibt. Die Feststoffe A und B sind rohe D-a-Acetamido-4-jodphenylessigsäure.
Der Feststoff B wird mit 500 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure vereinigt und 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Das unlösliche Material (Feststoff C) wird durch Filtrieren entfernt und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 300 g, F = 180 bis 183°.
Der Feststoff C wird in 200 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure plus ausreichend Diamin, um das Material zu lösen, hydrolysiert Nach 2,25 Stunden am Rückfluß wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit 250 ml Wasser extrahiert Das unlösliche Material (Feststoff D) wird durch Filtrieren entfernt Das Filtrat wird auf pH 4,5 gestellt, und nach Kühlen in einem Eisbad wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit siedendem 95%igem Äthanol verrieben, wobei sich 10,8 g
1-2
D-oc-Amino-4-jodphenylessigsäure ergeben.
Der Feststoff A wird in 2 η Chiorwasserstoffsäure plus Dioxan 2 Stunden hydrolysiert, und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser extrahiert. Das unlösliche Material (Feststoff F) wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird auf pH 4,5 eingestellt, wobei sich kristalline D-oc-Amino-4-jodphenylessigsäure in einer Ausbeute von 14,4 g mit einem [<x] 2f =- -86,2° (c=0,5, 1 η HCI) ergibt.
Die Feststoffe D und F werden vereinigt und in 350 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit 20%igem Natriumhydroxyd auf pH 4,5 eingestellt. Der Feststoff wird abfiltriert, mil Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und mit 300 mi siedendem S5%igern Äthanol verrieben, wobei sich 42,5 g D-oc-Amino-4-jodphenylessigsäure mit einem [<v] \f = - 99,8° (c=0,5, 1 η HCI) ergeben.
für die drei Fraktionen stehen im Einklang mit der 6-(D-«-Amino-4-jodphenylacetamido)-penicillansäure.
D-Λ- Amino^-jodphenylacetylchlorid-hydrochlorid
Eine Suspension von 42,3 g (0,15 Mol) fein gemahlener D-«-Amino-4-jodpheny!essigsäure in 1,5 Ltr. Methylenchlorid wird bei 0 bis 5°C mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt, und es werden 40,6 g (0,i95 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei 5° gerührt. 800 ml Skellysolve B werden zu der Reaktionsmischung gegeben, und das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt. Das Produkt wird mit Skellysolve® B gewaschen und im Vakuum getrocknet, die Ausbeute beträgt 40,9 g (82%).
6-(D-(X- Ami no-4-jodpheny l-acetamido)-penicillansäure
Eine Suspension von 26,5 g (0,123 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 300 ml Wasser mit 5° wird in Lösung gebracht, indem der pH mit 10u/uigem Natriumhydroxyd auf 7,0 bis 7,2 eingestellt wird. 1360 ml Aceton, die auf 0 bis 5" abgekühlt worden sind, werden zugegeben und die Lösung wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 bis 3,3 eingestellt. 40,9 g (0,123 Mol) D-a-Amino-4-jodphenylacetylchlorid-hydrochlorid werden allmählich bei 0 bis 5: zugegeben, während 10°/oiges Natriumhydroxyd wie erforderlich zugesetzt wird, um die Mischung bei pH 2,0 bis 2,8 zu halten. Wenn die Zugabe beendet ist, wird die Mischung auf pH 2,9 gestellt und 5 Minuten lang gerührt. Nach Zugabc von 3,6 Ltr. Methylisobutylketon wird die wässerige Phase abgetrennt, und die Methylisobutylketonphase wird mit 360 ml Wasser extrahiert Die wässerigen Phasen werden vereinigt und mit 10%igem Natriumhydroxyd auf pH 4,5 gestellt, wodurch das Produkt zum Kristallisieren gebracht wird. Das Produkt wird durch Filtrieren (das Filtrat wird aufbewahrt) gesammelt und mit Wasser und Aceton gewaschen (Fraktion A). Die Ausbeute beträgt 14,4 g, F= 191 bis 195° (Zers.). Die vereinigten wässerigen Waschflüssigkeiten und Acetonwaschflüssigkeiten von Fraktion A werden zur Entfernung des Acetons konzentriert, wobei sich Fraktion B in einer Menge von 4,0 g mit einem F= 191 bis 195° (Zers.) ergibt. Das wässerige Filtrat von Fraktion A wird konzentriert, wobei sich Fraktion C in einer Menge von 11,7 g mit einem F= 191 bis 195° (Zers.) ergibt. Das Infrarot- und das kernmagnetische Resonanzspektrum Kalium-6-[D-(X-(3-acetylureido)-4-jodphenylacetamido]-penicillanat
A. Herstellung von Acetylisocyanat
40 g Acetylchlorid werden tropfenweise bei 5 bis 10° zu einer gerührten Suspension von 125 g trockenem Silbercyanat in 260 ml n-Pentan gegeben. Nach 20minütigem Rühren wird der Feststoff durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird bei 5 bis 10° langsam zu 40 g frischem Silbercyanat gegeben. Nach 20 Minuten werden die Feststoffe durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird langsam bei 5 bis 10° zu weiteren 40 g Silbercyanat gegeben. Nach 45 Minuten werden bei 5 bis 10° weitere 20 g Silbercyanat zugesetzt. Die Mischung wird bei 5 bis 10" weitere 45 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird durch ein Filter dekantiert, wobei sich 250 ml einer ungefähr 6%igen Lösung (durch Infrarotuntersuchung) von Acetylisocyanat in n-Pentan ergeben.
Jl B. Umsetzung mit
6-(D-«-Amino-4-jodphenylacetamido)-penicil!ansäure
6 g 6-(D-ix-Amino-4-jodphenylacetamido)-penicillansäure, 3 ml Triäthylamin, 14 g pulverförmige Molekular-
JO siebe (Linde 4A) und 160 ml Methylenchlorid werden vereinigt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer Vorrichtung gerührt, die vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt ist. Die Molekularsiebe werden durch Filtrieren entfernt, wobei weitere 50 ml Methy-
j5 lenchlorid verwendet werden, um den Filterkuchen zu waschen. Acetylisocyanat (30 ml einer 6%igen Lösung in n-Pentan) wird zu dem Filtrat gegeben, und die Lösung wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird fünfmal mit
4i, Wasser extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden zweimal mit Essigsäureäthyiester gewaschen. Die wässerige Phase wird mit 42%iger Phosphorsäure angesäuert und dreimal mit Essigsäureäthyiester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, etwas konzentriert und mit 4,6 ml (0,0126 Mol) Kalium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol behandelt, wobei sich ein Öl ergibt, das kristallisiert. Das Volumen wird weiter vermindert, indem die Hauptmenge des Wassers entfernt wird. Das kristalline Kalium-6-[D (X (3 acetyiureidoM-jodphenylacetamiHoj-nenicillanat wird abfiltriert und mit Essigsäureäthyiester und sparsam mit Aceton und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd und dann 1 Stunde lang im Vakuum bei 65° getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,5 g, F=205 bis 209° (Zers.) mit vorangehendem Dunkelwerden.
Das Infrarot- und das kernmagnetische Resonanzspektrum stehen im Einklang mit dem gewünschten Produkt
Analyse C19H20JN4O6SK · H2O:
Berechnet: C 37,02 H 3,60 N 9,09% gefunden: C 36,93 H 3,90 N 9,10%
Die mittlere heilende Dosis (CD50) in mg/kg gegenüber einen letalen Pseudomonas aeruginosa-Stamm (Stamm A 9843) wird durch" intramuskuläre Injektion dieses Produkts bei Mäusen mit der
angegebenen Dosierung zum Zeitpunkt des Imniuni- wird. Die toten Tiere werden 72 Stunden nach dem
tätstest und dann 3, 6, 24, 27 und 30 Stunden später bestimmt, wobei eine bei jedem dieser 6 Male verabreichte Dosis von 36 mg/kg als 36 χ 6 bezeichnet wird. Die toten Tiere werden 72 Stunden nach dem Immunitätstest gezählt. Die für dieses Produkt gefundene CD™ ist 210 χ 6 :,ig/Kg. während die CDsn für Natriumampicillin beim gleichen Versuch 845 χ 6 mg/kg betragt.
Beispiel 3
CH-C —APA —K
NH
O = C-NH-C-CH1CH,
Il ο
Kalium-6-[D-Ä-(3-propionylureido)-phenylacetamido]-pcnicilla na ι
Eine Mischung von 22.7 g (0.056 Mol) Ampicillintrihydrat, 11,8 ml (0,084 Mol) Triethylamin, 30 g pulverförmigem Molekularsieb (Linde® 4A) und 190 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Molekularsiebe werden durch Filtrieren entfernt, wobei weitere 50 ml Methylenchlorid verwendet werden, um den Filterkuchen zu waschen. 8,33 g (0,084 Mol) Propionylisocyanat [Naito. et al.. ). Antibiotics (Tokio)' Reihe A. 18. 145—157 (1965)] werden zugegeben, wobei gekühlt wird, um die Temperatur bei 20 bis 24° zu halten. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und fünfmal mit Wasser (insgesamt ca. 500 ml) extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden dreimal mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit 42%iger Phosphorsäure angesäuert und dreimal mit Essigsäureäthylester (insgesamt ca. 600 ml) extrahiert. Die vereinigten Essigsä'.ireäthylesterextrakte, die das Penicillin als freie Säure enthalten, werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 20,2 ml (0.056 Mol) Kalium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol behandelt, wodurch das kristalline Kaiiumsalz des Penicillins niedergeschlagen wird. Das Volumen wird etwas konzentriert, das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Essigsäureäthylester und sparsam mit A.ceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die Ausbeute beträgt 15.0 g. F= 195 bis 200~ (Zers.). Das Infrarot- und das kernmagnetische Resonanzspektrum stehen im Einklang mit Kalium-6-[D-A-(3-propionylureido)-phenylacetamido]-penicillanat.
Analyse C20H23N4O6SK. 2 H2O:
Berechnet: C 45,96 H 5,21 N 10,72%
gefunden: C 45,66 H 5,51 N 10,31%
Die mittlere heilende Dosis (CD5o) in mg/kg gegenüber einem letalen Pseudomonas aeruginosa-Stamm (Stamm A9843) wird durch intramuskuläre Injektion dieses Produkts bei Mäusen mit der angegebenen Dosierung zum Zeitpunkt des Immunitätstests und dann 3, 6, 24, 27 und 30 Stunden später bestimmt, wobei eine bei jedem dieser 6 Male verabreichte Dosis von 36 mg/kg als 36 χ 6 bezeichnet
Immunitätstest gezählt. Die für dieses Produkt gefundene CD50 ist 590 χ 6 mg/kg, während die CD50 für Natriumampicillin in dem gleichen Versuch 1400x6 mg/kg beträgt.
Beispiel 4
O
CH-C—APA — K
NH
= C-NH-C-CH,
Kalium-6-[D-a-(3-phenylacetylureido)-phenylacetamidoj-penicillanat
Eine Mischung von 22,7 g (0.056 Mol) Ampicillintrihydrat, 11,8 ml (0,084 Mol) Triethylamin. 30 g pulverförmigem Molekularsieb und 300 ml Methylenchlorid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Molekularsiebe werden durch Filtrieren entfernt. 9.99 g (0.062 Mol) Phenylacetylisocyanat [Spcziale. Smith. ]. Org. Chem. 27, 3742 (1962)] werden zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser extrahiert. Während der zweiten Extraktion wird eine Emulsion gebildet. Das Methylenchlorid wird deshalb bei vermindertem Druck abgestrippt.der wässerige Extrakt wird mit dem wässerigen Rückstand vereinigt, und das Ganze wird dreimal mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die wässerige Phase wird mit Essigsäureälhylester überschichtet, mit 42°/oigcr Phosphorsäure angesäuert und zweimal mit Essigsäureäthyleser extrahiert. Die vereinigten Essig.säureäthylesterextrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (mit Natriumsulfat), filtriert und mit 20,4 ml (0,056 Mol) Kaüum-2-äthylhexancai in 1-Butanol behandelt. Das kristalline Produkt wird abfiitriert. mit Essigsäureäthylester und sparsam mit Aceton gewaschen, im Vakuum über Phosphorpentoxyd und außerdem 2 bis 3 Stunden in einem Vakuumofen bei 65C getrocknet, wobei eine Ausbeute von 17.8 g mit einem F= 185 bis 187C (Zers.) erhalten wird. Das Infrarot- und das kernmagnetische Resonanzspekirum stehen im Einklang mit dem Produkt
Analyse C25H2=SOcN4SK · 2 H2O:
Dosis (CD50) in mg/kg Pseudomonas aeruginosa-
Berechnet: C 51,35 H 5,00 N 9,58%
gefunden: C 51,43 H 5,16 N 9.62%
Die mittlere heilende
gegenüber einem letalen
Stamm (Stamm A9843) wird durch intramuskuläre Injektion dieses Produkts bei Mäusen mit der angegebenen Dosierung zum Zeitpunkt des Immunitätstests und dann 3, 6, 24, 27 und 30 Stunden später bestimmt, wobei eine bei jedem dieser 6 Male verabreichte Dosis von 36 mg/kg als 36 χ 6 bezeichnet wird. Die toten Tiere werden 72 Stunden nach dem Immunitätstest gezählt. Die für dieses Produkt gefundene CD50 beträgt 640x6 mg/kg, während die CD50 für Natriumampicillin in dem gleichen Versuch 1400 χ 6 mg/kg beträgt.
15
Beispiel 5
O
!I
CH-C —APA —K
NH
O = C-NH-C-J^5Ji ίο
Kalium-6-)D-A-f3-(2-thenoyl)-ureido]-phenylacetamido}-penicilianat
Zu der Methylenchloridlösung von Ampicillintriäthylammoniumsalz. hergestellt aus 22,7 g (0,056 Mol) Ampicillintrihydrat, 11,8 ml (0,084 Mol) Triäthylamin, 30 g pulverförmigen Molekularsieben und 300 ml Methylenchlorid, werden 9.5 g (0,062 Mol) 2-Thenoylisocyanat [Naito et al., J. Antibiotics (Tokyo), Ser. A. 18 (4), 145-157 (1965)] gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Methylenchlorid wird bei vermindertem Druck teilweise abdestilliert, und es werden 300 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird mit 42%iger Phosphorsäure angesäuert und mehrere Mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden viermal mit einer Lösung von 4,7 g Natriumbicarbonat in 500 ml Wasser extrahiert. Die Bicarbonatextrakte werden zweim?! mit Essigsäureäthylester (wird verworfen) gewaschen, dann mit Essigsäureäthylester überschichtet und mit 42%iger Phosphorsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wird zwei weitere Mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und es werden 56,0 ml 1,12 η Kalium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol zugegeben, wobei sich ein Niederschlag ergibt, pas Produkt wird abfiltriert, mit Essigsäureäthylester gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Material wird in etwa 50 ml 95%igem Äthanol suspendiert, und Wasser wird tropfenweise zugegeben, bis eine Lösung erhalten wird. Die filtrierte Lösung wird mit Essigsäureäthylester verdünnt und etwas konzentriert, um etwas Wasser als Azeotrop zu entfernen. Nach weiterem Verdünnen mit Essigsäureäthylester wird kristallines K;ilium-6-{D-i\-[3-(2-thenoyl)-ureido]-phenylacetamidoj-penicillanat erhalten. Das Produkt wird abfiltriert, mit Essigsäureäthylester und sparsam mit Aceton gewaschen, im Vakuum und dann 3 Stunden lang in einem Vakuumofen bei 60° getrocknet, wobei sich eine Ausbeute von 14,8 g mit einem F= 197 bis 198° (Zers.) ergibt.
Das Infrarot- und das kernmagnetische Resonanzspektrum stehen in Einklang.
Analyse C22H21N4ObS2K · 2 H2O:
Berechnet: C 45,82 H 4,37 N 9,71%
gefunden: C 45,20 H 3,99 N 9,45%
Die mittlere heilende Dosis (CD^0) in mg/kg gegenüber einem letalen Pseudomonas aeruginosa-Stamm (Stamm A9843) wird durch intramuskuläre Injektion dieses Produkts bei Mäusen mit der angegebenen Dosierung zum Zeitpunkt des Immunitätstests und dann 3, 6, 24, 27 und 30 Stunden später bestimmt, wobei eine bei jedem dieser sechs Male verabreichte Dosis von 36 mg/kg als 36 χ 6 bezeichnet
wird. Die toten i iere werden 72 Stunden nach dem Immunitätstest gezählt Die für dieses Produkt gefundene CD50 ist 330 χ 6 mg/kg, während im gleichen Versuch die CD50 für Natriumampicillin größer als 800 χ 6 mg/kg ist.
Beispiel 6
O
:h—c—αρά—κ
NH
O = C-NH-C-I[Tj)
1(1 Ka!ium-6-(D-<x-[3-(2-ihenoyl)-ureido]-
3-thienylacetamido}-penicillanat
Eine Mischung von 20,0 g (0,049 Mol) 6-(D-a-Amino-3-thienylacetamido)-penicillansäuretrihydrat, 10,5 ml (0,075 Mol) Triethylamin, 30 g pulverförmigen Molekularsieben (Linde® 4A) und 250 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Molekularsiebe werden durch Filtrieren entfernt. 8,3 g (0.054 Mol) 2-Thenoylisocyanat [Naito et al., ]. Antibiotics (Tokyo) Ser. A., 18(4), 145-157 (1965)] werden zugegeben, und die Lösung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. 300 ml Wasser werden zugegeben und die Mischung wird bei vermindertem Druck konzentriert, bis das Methylenchlorid entfernt ist. Der wäßrige Rückstand wird mit Esiigsäureäthylester überschichtet und mit 42°/oiger Phosphorsäure angesäuert. Es werden drei weitere Extraktionen mit Essigsäureäthylester durchgeführt. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden mit Wasser (wird verworfen) gewaschen und mit einer Lösung einer
4» äquivalenten Menge von Natriumbicarbonat in 300 ml Wasser extrahiert. Der Bicarbonatextrakt wird zweimal mit Essigsäureäthylester gewaschen.
Die wäßrige Phase wird mit Essigsäureäthylester überschichtet, mit 42%iger Phosphorsäure angesäuert
•»ϊ und dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte, die das Penicillin als freie Säure enthalten, werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 43,6 ml 1,12 η Kalium 2-äthylhexanoat in 1-Butanol behandelt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck teilweise abdestilliert, und das restliche Lösungsmittel wird von dem gummiartigen Rückstand abdekantiert. Verreiben des Rückstandes mit wasserfreiem Äther ergibt einen Feststoff, der durch
iä Filtrieren gesammelt wird. Der Feststoff wird in 95%igem Äthanol suspendiert, und Wasser wird tropfenweise zugegeben, bis eine Lösung erhalten wird. Essigsäureäthylester wird bis zum Trübungspunkt zugesetzt. Man läßt kristallisieren, wobei gelegentlich
WJ mehr Essigsäureälhylester zugegeben wird. Das kristalline Kalium-6-(D-ix-[3-(2-thenovi) üreido]-3-thienylacetamido)-penicillanat wird durch Filtrieren gesammelt, mit Essigsäureäthylestcr und sparsam mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 60°C zwei Stunden lang
f" getrocknet. Die Ausbeute beträgt 10.2 g, F = 201 bis 202° (Zers.). Das Infrarot- und das kernmagnetische Resonanzspektruni stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt.
AHaIySeC20Hi9N4O6S3K ■ 2 H3O:
Berechnet: C 41,22 H 3,98
gefunden: C 41,76 H 335
N 9,62%
N 9,71%
Die mittlere heilende Dosis (CD50) in mg/kg gegenüber einem letalen Pseudomonas aeruginosa-Stamm (Stamm A°543) wird durch intramuskuläre Injektion dieses Produkts bei Mäusen mit der angegebenen Dosierung zum Zeitpunkt des Immunitätstests und dann 3, 6, 24, 27 und 30 Stunden später bestimmt, wobei eine bei jedem dieser sechs Male verabreichte Dosis von 36 mg/kg als 36 χ 6 bezeichnet wird. Die toten Tiere werden 72 Stunden nach dem Immunitätstest gezählt Die für dieses Produkt gefundene CD50 ist 320 χ 6 mg/kg, während die CD50 für Natriumampicillin bei dem gleichen Versuch größer als 800 χ 6 mg/kg ist.
Beispiel 7
CH- C — APA— Na
NH
O = C- NH- C—<f
ureido)-phenylacetamido]-penicillanat
Beispiel 8
Ersetzt man bei der Arbeitsweise von Beispiel 7 das
r> Nicotinamid durch eine gleiche Gewichtsmenge an 2-Pyridincarbonsäureamid bzw. an 4-Pyridincarbonsäureamid, so wird Natrium-6-[D-a-(2-nicotiiioylureido)-phenylacetamidoj-penicillanat bzw. Natrium-6-[D-a-(4-nicotinoylureidoj-phenylacetamidoj-penicillanat gebildet
Beispiel 9
O
Il
CH-C —APA —K
NH
N£trium-6-[D-a-(3-nicotinoylureido)-phenylacetamidoj-penicillanat
Zu einer Suspension von 12,2 g (0,1 Mol) Nicotinamid in 70ml Äthylendichlorid werden 17,5g (11,7ml) Oxalylchlorid gegeben, und die Mischung wird 18 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird abdekantiert, und der feste harzartige Rückstand wird viermal mit Methylenchlorid gewaschen, wobei eine Ausbeute von 14 g erhalten wird.
Eine Mischung von 10,1 g (0,025 Mol) Ampicillintrihydrat, 19,3 ml (0,138 Mol) Triethylamin, 20 g pulverförmigem Molekularsieb und 400 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Molekularsiebe werden durch Filtrieren entfernt. Zu dem Filtrat werden 14 g des Produkts gegeben, das bei der Umsetzung von Nicotinamid mit Oxalylchlorid erhalten wird. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Es werden 250 ml Wasser zugegeben, und das Methylenchlorid wird bei vermindertem Druck entfernt. Der wäßrige Rückstand wird mit Natriumbicarbonat auf pH 8 eingestellt und zweimal mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäureäthylester überschichtet und mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird zwei weitere Male mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 8,4 g einer 50%igen Lösung von Natrium-2-äthyl-hexanoat in 1-Butanol behandelt. Nach Konzentrieren auf ein kleines Volumen wird der restliche Essigsäureäthylestcr abdekantiert, und der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther verrieben. Das Produkt wird in feuchtem Äthanol gelöst und mit Essigsäureäthylester wieder ausgefällt, die Ausbeute beträgt 4,4 g, F= 190 bis 193° (Zers.). Das Infrarot- und das kernmagnetische Resonanzspektrum stehen im Einklang mit Nairium-6-[D-«-(3-nicotinoyl-
D-a-Acetamido-3-jodphenylessigsäure
Zu einer Lösung von 50,0 g (0,24 Mol) D-A-Acetamtdo-3-aminophenylessigsäure in 550 ml Trifluoressigsäure mit —5° werden im Verlauf von 10 Minuten allmählich 17,0 g 97%iges Natriumnitrit gegeben. Die Lösung wird für weitere 25 Minuten bei -5° gerührt. Die Diazoniumsalzlosung wird in einem fortlaufenden Strom zu einer heftig gerührten Suspension von 79,0 g Kaliumjodid und 2,5 g Jod in 300 ml Trifluoressigsäure gegeben, die anfänglich 23° aufweist. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf 25 bis 27°, und es wird eine ständige Gasentwicklung festgestellt. Die Mischung wird 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Die Reaktionsmischung wird filtriert, wobei ein dunkler, gummiartiger Feststoff zurückbleibt. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen konzentriert, es wird Wasser zugegeben und wewer konzentriert. Das Konzentrat, das einen Feststoff enthält, wird mit verdünntem Natriumthiosulfat behandelt, und der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt. Umkristallisieren aus Wasser/95%igem Äthanol 4 :1 ergibt 19,5 g D-&-Acetamido-3-jodphenylessigsäure mit einem F= 181 bis 181,5°, [x] ! D 4° = - 158,0° (c=0,5, 95%iges Äthanol).
D-«-Amino-3-jodphenylessigsäure
10,0 g D-α-Acetamido-3-jodphenylessigsäure in 45 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure plus ausreichend Dioxan, um beim Siedepunkt eine Lösung zu ergeben, werden 2,25 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit Wasser extrahiert. Das unlösliche Material (Feststoff A) wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand in Wasser wird mit Natriiimhydroxyd auf pH 4,5 gestellt, wobei sich 1,0 g D-oc-Amino-3-jodphenylessigsäure mit einem F= 192 bis 195°. Wf= -81° (c=0.5, 1 η HCI). ergibt.
Das Filtrat scheidet beim Lagern in der Kulte eine zweite Fraktion an Aminosäure ab, Ausbeute 0,6 g, F = 203 bis 204,5°, [λ]2,4" = - 101,4° (c=0,5, 1 η HC I).
Der Feststoff A (der hauptsächlich aus Amid besteht) wird mit 45 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure plus Dioxan 2 Stunden am Rückfluß hydrolysiert. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Rückstand wird
mit Wasser vereinigt und wiederum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand in Wasser wird auf pH 4,5 gestellt, wobei sich 1,9 g D-ix-Amino-3-jodphenylessigsäure mit einem F= 196 bis 199°, [a]J*° = -95° (c=0,5, 1 η HCl).
Das Infrarot- und das kernmagnetische Resonanzspektrum der drei Fraktionen stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt
D-a-Amino-S-jodphenylacetylchlorid-hydrochlorid
Eine Suspension von 2,5 g (0,009 Mol) D-a-Amino-3-jodphenylessigsäure in 100 ml Methylenchlorid mit 0 bis 5° wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt, und es werden 2,5 g (0,012 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben. Nach 24stündigem Rühren bei 0 bis 5° werden weitere 1,2 g Phosphorpentachlorid zugegeben, und es wird für insgesamt 38 Stunden weitergerührt. Lrie Reaktionsiaischung wird mit Skellysolve B verdünnt, das Produkt wird abfiltriert, mit Skellysolve B gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei eine Ausbeute von 1,2 g erhalten wird.
6-(D-a-Amino-3-jodphenylacetamido)-penicillansäure
Eine Suspension von 0,9 g 6-Aminopenicillansäure in 18 ml Wasser mit 5° wird mit 10%igem Natriumhydroxyd auf pH 7,0 bis 7,2 eingestellt, wobei sich eine Lösung ergibt. 72 ml Aceton, die auf 5° gekühlt sind, werden zugegeben, und die Lösung wird mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 bis 3,3 eingestellt. 1,2 g D-a-Amino-S-jodphenylacetylchloridhydrochlorid werden langsam zugegeben, während 10%iges Natriumhydroxyd wie erforderlich zugesetzt wird, um die Mischung bei pH 2,0 bis 2,5 zu halten. Wenn die Zugabe des Säurechlorids vollständig ist, wird die Mischung auf pH 2,9 eingestellt, und es wird 5 Minuten bei 0 bis 5° weitergerührt. Weitere 18 ml Wasser und Methylisobutylketon werden zugegeben. Die wäßrige Phase wird abgetrennt. Die Methylisobutylketonphase wird mit 35 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Lösungen werden mit 10%igem Natriumhydroxyd auf pH 4,5 gestellt, wodurch das Produkt zum Kristallisieren gebracht wird. Konzentrieren des Filtrats nach Entfernung der ersten Fraktion ergibt eine zweite Fraktion an Produkt, die Ausbeute an beiden Fraktionen beträgt 975 mg, F= 188 bis 194° (Zers.).
Kalium-6-jD-a-[3-(2-furoyl)-ureido]-3-jodphenylacetamido)-penicillanat
Eine Mischung von 29,6 g (0,056 Mol) 6-(D-«-Amino-3-jodphenylacetamido)-penicillansäure, 11,8 ml (0,084 Mol) Triäthylamin, 30 g pulverförmigem Molekularsieb (Linde® 4A) und 300 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Molekularsiebe werden durch Filtrieren entfernt. 8,5 g (0,062 Mol) 2-Furoylisocyanat [Naito et al. ). Antibiotica (Tokio), Reihe A, 18(4), 145-157 (1965)] werden zugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Zugabe von 300 ml Wasser zu der Reaktionsmischung ergibt eine Emulsion. Das Methylenchlorid wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der wässerige Rückstand wird mit Äthylacetat überschichtet und mit 42%iger Phosphorsäure angesäuert. Die wässerige Phase wird 2 weitere Male mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte, die das Penicillin als freie Säure enthalten, werden dreimal mit Wasser gewaschen und dann mit einer Lösung von 4,7 g Natriumbicarbonat in 300 ml Wasser extrahiert Die Bicarbonatextrakte werden dreimal mit Essigsäureäthylester (wird verworfen) extrahiert, mit 42%iger Phosphorsäure angesäuert und dann dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet filtriert und mit 21,5 ml (0,056 Mol) Kalium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol behandelt Das Produkt Kalium-6-(D-a-[3-(2-furoyl)-ureido]-3-jodphenylacetamido)-penicil- lanat wird nach dem Auskristallisieren durch Filtrieren gesammelt mit Essigsäureäthylester und sparsam mit Aceton gewaschen und getrocknet Das Produkt wird in 150 bis 200 ml 95%igem Äthanol suspendiert, und es wird tropfenweise Wasser zugegeben, bis eine Lösung erhalten wird. Eine kleine Menge an unlöslichem Material wird durch Filtrieren entfernt Verdünnen mit Essigsäureäthylester bis zum Trübungspunkt ergibt kristallines Kalium-6-(D-a-[3-(2-furoyl)-ureido]-3-jodphenylacetamido)-penicillanat.
Das filtrierte Produkt wird mit Essigsäureäthylester und sparsam mit Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet und dann 3 Stunden in einem Vakuumofen bei 60° getrocknet.
Beispiel 10
Allgemeine Arbeitsvorschrift
Eine Mischung von 12,1 g (0,029 Mol) 6-(D-a-Amino-2-thienyl-acetamido)-penicillansäuretrihydrat bzw.
so 11,7 g (0,029 Mol) Ampicillintrihydrat, 6,2 ml (0,043 Mol) Triäthylamin, 30 g pulverförmigem Molekularsieb (Linde® 4A) und 360 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Molekularsiebe werden durch Filtrieren entfernt. Es werden 82 ml einer ungefähr 3°/oigen Lösung eines Acylisocyanats in n-Pentan zugegeben, und die Lösung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird viermal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden dreimal mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit 42%iger Phosphorsäure angesäuert und dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte, die das Penicillin als freie Säure enthalten, werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 10,5 ml (0,029 Mol) Kalium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol behandelt. Das Volumen wird etwas konzentriert, wodurch die Kristallisation des Produkts hervorgerufen wird. Das Produkt wird abfiltriert, mit Essigsäureäthylester und sparsam mit Aceton gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet.
Es werden Acylisocyanate der Formel
R —C-NCO
verwendet, worin R n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, t-Butyl oder n-Pentyl bedeutet, wobei die entsprechenden Verbindungen der Formeln
O
CH-C —APA —K
NH
= C-NH-C-R
Il ο
21 O
Il
CH-C —APA —K
NH
= C—NH-C —R
O
gebildet werden.
Die Acylisocyanate werden gemäß et al. (loc. cit.) oder aus den Amiden der Formel R-CONH2 gemäß Speziale und Smith (loc cit.) hergestellt.
Beispiel 11
HO
CH- C — APA — K
NH
O = C-NH-C
O-
Kalium-6-(D-«-[3-2-furoyl)-ureido]-4-hydroxyphenylacetamido)-penicillanat
Dieses Produkt wird hergestellt, indem bei der Arbeitsweise von Beispiel 10 anstelle des 6-(D-a-Amino^-thienylacetamidoj-penicillansäuretrihydrats eine äquimolare Gewichtsmenge an 6-[D-(-)-a-Amino-cr-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillansäure eingesetzt wird, die aus D-a-(4-Hydroxyphenyl)-glycin nach bereits bekannten Verfahren hergestellt wird.
OH
Kalium-6-(D-«-[3-(2-furoyl)-iTeido]-3-hydiOxyphenylacetamido)-penicillanat
Dieses Produkt wird analog Beispiel 10 hergestellt, indem eine äquimolare Gewichismenge an 6-YD-( - )-a-Amino-Ä-P-hydiOxyphenylJ-acetamidoj-penicillansäure eingeset?t wird, die aus D-A-(3-Hydroxyphenyl)-glycin nach bereits bekannten Arbeitsweisen, beispielsweise gemäß der britischen Patentschrift 9 91 586 hergestellt wird.
D-Ä-(3-Hydroxyphenyl)-glycin wird gemäß bereits bekannten Verfahren hergestellt.
NH
22
Beispiel 13
Ii
CH-C —APA —K
Kalium-6-(D-(X-[3-(2-furoyl)-ureido]-3-aminophenylacetamido)-penicilIanat
Dieses Produkt wird analog Beispiel 10 hergestellt, indem eine äquimolare Gewichtsmenge an 6-[D-<x-Amino-3-aminophenylacetamido]-peniciliansäure eingesetzt wird, die ihrerseits gemäß der Arbeitsweise der britischen Patentschrift 10 33 257 oder aus 2-(3-Aminophenyl)-glycin gemäß dem Acylierungsverfahren der US-Patentschrift 31 40 282 hergestellt wird.
Beispiel 14
(Allgemeine Arbeitsvorschrift)
Eine Mischung von 56 mmol eines der nachstehenden D-a-Aminobenzylpenicilline 11,8 ml (0,084 Mol) Triäthylamin, 30 g pulverförmigen Molekularsieben (Linde® 4A) und 190 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Molekularsiebe werden durch Filtrieren entfernt. 9,1 g (0,062 Mol) Benzoyliso-
j5 cyanat [Speziale, Smith, ]. Org. Chem. 27, 3742 (1962)] werden auf einmal zugegeben, und die Lösung wird bei Raumtemperatur 1 Stundein einer Vorrichtung gerührt, die vor atmosphärischer Feuchtigkeit geschützt ist. Der Versuch der Extraktion der Reaktionsmischung mit
•tu Wasser verursacht die Bildung einer dicken gelatinösen Emulsion aus der Mischung. Die Masse wird mit 42%iger Phosphorsäure angesäuert, und das Methylenchlorid wird bei vermindertem Druck abgestrippt. Essigsäureäthylester wird zu der wässerigen Mischung
•n gegeben, um das feste Material aufzulösen. Die wässerige Phase wird zwei weitere Male mit Essigsäureäthylester extrahiert, wobei etwas unlösliches Material durch Filtrieren entfernt wird. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte, die das Penicillin als freie Säure
ϊί) enthalten, werden zweimal mit Wasser gewaschen und dann viermal mit wässerigem Natriumbicarbonat extrahiert, das 30% Überschuß an Natriumbicarbonat über die theoretische Menge enthält. Die vereinigten wässerigen Natriumbicarbonatextrakte werden mit Essigsäureäthylester gewaschen, dann mit Essigsäureäthylester überschichtet und mit 42%iger Phosphorsäure angesäuert. Das Produkt wird dreimal mit insgesamt ca. 400 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte, die das Penicillin als
hü freie Säure enthalten, werden dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 18,5 ml (0,056 Mol) Natrium-2-äthylhexanoat in '-Butanol behandelt. Das durch Kratzen und Verreiben des sich ergebenden Öles mit frischem Lösungsmittel erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Essigsäureäthylester, Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet.
Als D-cv-Aminobenzylpenicilline werden
23
D-a-Amino-p-chlorbenzylpenicillin, D-a-Amino-m-iodbenzylpenicillin und D-a-Amino-o-chlorbenzylpenicillin
verwendet, wobei man die folgenden Penicilline
Natrium-D-a-(3-benzoylureido)-
p-chlorbenzylpenicillin, Natrium-D-a-(3-benzoy!ureido)-
o-jodbenzylpenicillin und N atrium-D-a-(3-benzoylureido)-o-chlorbenzylpenicillin
erhält.
Beispiel O
Il
CH-C —APA —K NH
O = C-NH-C-II Jl
Kalium-6-(D-ir-[3-(2-furoyl)-ureido]-S-chlorphenylacetamidoJ-penicillanat
Dieses Produkt wird analog Beispiel 10 hergestellt, indem eine äquimolare Gewichtsmenge an 6-[D-(-)-<j·- Amino-S-chlorphenylacetamidol-penicillansäure eingesetzt wird, die ihrerseits durch bereits bekannte Arbeitsweisen hergestellt wird.
Beispiel O
Il
CH-C —APA —K
NH O = C-NH-C
Il ο
o-
Kalium-6-(D-a-[3-(2-furoyl)-ureido]-3-fluorphenylacetamido)-penicillanat
Dieses Produkt wird analog Beispiel 10 hergestellt,
indem eine äquimolare Gewichtsmenge an 6-[D-(-)-<r-Amino-S-fluorphenylacetamidoJ-penicillansäure eingesetzt wird, die ihrerseits nach bereits bekannten Verfah ren hergestellt wird.
= C-NH-C-CH =
Kalium-6-[D-a-(3-acryloylureido)-phenylacetamido]-penicillanat
Zu einer mit Eis gekühlten Methylenchloridlösunf von Ampicillintriäthylammoniumsalz, hergestellt au 20,2 g Ampiciliintrihydrat, 10,5 ml Triäthylamin, 45 j pulverförmigen Molekularsieben und 600 ml Methy lenchlorid werden 100 ml (etwa 6 g Acryloylisocynat einer etwa 6 bis 8%igen Lösung von Acryloylisocynat ir n-Pentan (hergestellt unter Verwendung von n-Pentar als Lösungsmittel gemäß dem Verfahren von Lieser Kemmner, Ber. 84, 4 (1951) gegeben. Nach 15 Minuter wird das Eisbad entfernt, und es wird für 1 Stunde weite gerührt. 300 ml Wasser werden zu der Reaktionsmi schung gegeben, und das Methylenchlorid wird be
3-5 vermindertem Druck abdestilliert. Das wässerig« Konzentrat wird mit Essigsäureäthylester überschichte und mit 42%iger Phosphorsäure angesäuert. Di« wässerige Phase wird zwei weitere Male mit Essigsäure äthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthyl esterextrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 19 m (0,05 Mol) K.alium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol behan delt, wobei sich ein kristalliner Feststoff ergibt. Da; Produkt, Kalium-6-[D-a-(3-acryloylureido)-phenylacet amido]-penicillanat, wird durch Filtrieren gesammel und auf dem Filter mit Essigsäureäthylester unc sparsam mit Aceton gewaschen. Die Ausbeute betrag 19,2 g, F = 230 bis 231° (Zers.). Das Infrarot- und da; kernmagnetische Resonanzspektrum stehen in Einklang mit Kalium-e-jO-a-p-acryloylureiiioJ-phenylacetami

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Acylureidopenicilline der allgemeinen Formel I
    Ü S CH3
    AR—CH- -«.—NH-CH-CH C-CH3
    I III
    (D
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