DE2515115A1 - 3 beta-hydroxy-2-(substituierte 1-alkenyl)-5-oxocyclopentan-1-heptansaeuren - Google Patents
3 beta-hydroxy-2-(substituierte 1-alkenyl)-5-oxocyclopentan-1-heptansaeurenInfo
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- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
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2 K Marc
Unsere Nr. 19 8θ8
Pr/br
G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St,A.
3ß-Hydroxy-2- (substituierte l-alkeny}.)-5-oxocyclopentan-1-heptansäuren
Die Erfindung betrifft 3ß-Hydroxy-2-(substituierte 1-alkenyl)-S-oxocyclopentan-l-heptansäuren
der allgemeinen Formel
0-
COOR
(D
Rf
R" H
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, R1 einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen und
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R" einen geradkettigen Alkylrest mit 6 bis 9 C-Atomen bedeuten.
Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl,
Hexyl, Heptyl, Octyl oder Nonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung einer Organometallverbindung der Formel R"1M
mit einem Keton der Formel
COOH
herstellen, wobei einer der beiden Reste R"1 und R"" einen
Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen und der andere einen Alkylrest mit 6 bis 9 C-Atomen bedeutet, M Lithium oder Magnesiumhalogeh
und Z ein Wasserstoffatom oder eine Alkoholschutzgruppe bedeuten. Bevorzugte Halogene sind Brom, Jod oder
Chlor. Mögliche Alkoholschutzgruppen für Z sind Tetrahydropyranyl oder Tri(niederalkyl)silyl, wobei die Niederalkylgruppen
1 bis 4 C-Atome enthalten-, und Trimethylsilyl besonders bevorzugt wird. Die Reaktion wird in einem inerten
Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthylather, durchgeführt. Ferner wird die Reaktion
bei einer niedrigen Temperatur, wie in einem Trockeneiab&dj,
durchgeführt.
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Vorzugsweise wird die Schutsgruppe bei Z eingeführt, die
angegebene' Reaktion durchgeführt und dann die Schutzgruppe auf bekannte Weise entfernt. Die Verwendung der Schutzgruppen
verbessert somit das erfindungsgemäße Verfahren.
Die nach vorstehend beschriebenem Verfahren erhaltenen freien Carbonsäuren lassen sich gegebenenfalls in die entsprechenden
Niederalkylester mit Hilfe des geeigneten Diazoalkans und bekannter Methoden umwandeln. Methylester,
die durch Verwendung von Diazomethan erhalten wurden, sind besonders bevorzugte Ester.
In Fällen, in denen mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ein Gemisch von Stereoisomeren erhalten wurde, kann
dieses Produktgemisch durch bekannte Standardmethoden, zu denen Chromatographie gehört, getrennt werden. Die vorliegende
Erfindung umfaßt jedes in der Reaktion erhaltene racemische Gemisch von Isomeren und außerdem jegliche
reinen Verbindungen, die sich aus den Gemischen isolieren lassen.
Die Ausgangsstoffe für die vorliegende Erfindung werden aus einer geeigneten 2-Formyl-3-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptansäure
der folgenden Formel:
COOH
CHO
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hergestellt.
Die 3-Hydroxyfunktion in vorstehender Verbindung wird gegebenenfalls
durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt, worauf die äthylenische Bindung im Cyclopentanring reduziert
wird. Das dabei entstehende Aldehyd wird dann mit einem Triphenylacetylmethylenphosphoran der Formel
Il
«5 P=CH-C-R""
kondensiert, worin R"" vorstehende Bedeutung hat. Dies ergibt den erforderlichen gewünschten Ausgangsstoff.
Aufgrund ihrer Antifertilitätseigenschaften sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen brauchbare pharmakologische Mittel. Die vorliegenden Verbindungen sind für diesen Zweck
besonders geeignet, da sie nicht viele der anderen Wirkungen zeigen, die normalerweise bei Prostaglandinderivaten auftreten.
Die Antifertilitätseigenschaften werden durch nachstehende Versuche gezeigt.
9 bis 10 Wochen alte geschlechtsreife syrische Goldhamster wurden am späten Nachmittag mit Männchen zusammen in den
Käfig getan. Vaginalabstriche wurden täglich morgens mit Hilfe einer Pipette entnommen. Die Gegenwart von Spermien
wird als positiver Beweis für Samenübertragung gewertet. Der Tag der Samenübertragung wird als Tag 1 der Trächtigkeit
bezeichnet. Trächtige Weibchen wurden dann täglich mit der Testverbindung injiziert, beginnend am Tag 1 bis
zum Tag 5. Der Verabreichungsweg war entweder subkutan oder intragastriseh. Die tägliche Injektion wurde gewöhnlich
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in einem Volumen von 0,2 enr Maisöl durchgeführt. Alle
Tiere wurden am Morgen des 6. Tages mit Trockeneis getötet. Der gesamte Fortpflanzungstrakt wurde entfernt und der
Uterus und die Ovarien von äußerlichem Gewebe gesäubert. Die Gesamtzahl an Implantationsstellen wurde gezählt und
registriert. Nach Inaugenscheinnahme wurde die Größe der Stellen von Tag 6 als normal bezeichnet und alle Stellen,
die kleiner und/oder blaß oder resorbierend waren, wurden
als abnormal bezeichnet. Die Gesamtanzahl von Corpora lutea wurde gezählt und registriert. Wieder durch Inaugenscheinnahme
wurden die roten Corpora als normal und die blaßen, rosa oder weißen rückgebildeten Corpora als abnormal
gewertet. Eine Einzeldosis der Verbindung wurde als aktiv oder inaktiv eingestuft auf der Basis der prozentualen
Implantation die durch Dividieren der Gesamtanzahl an Implantationsstellen durch die Gesamtzahl der Corpora lutea
und Multiplizieren mit 100 erhalten wird. Wenn die Implantationsrate 50 % oder weniger ist, wird das Testergebnis
als aktiv bewertet. Eine ED_Q kann dann bestimmt
werden. Die erfindungsgeraäßen Verbindungen erwiesen sich
bei dieser Methode als aktiv.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Materialmengen werden dabei in Gewichtsteilen
angegeben, außer wenn etwas anderes vermerkt wird.
Eine Lösung von 2 Teilen 7-(2-Formyl-3-hydroxy-5-oxocyclopentl-en)heptansäure
und 1 Volumenteil Dihydropyran in 6,7 Teilen Methylenchlorid wurde mit einer Lösung aus 0,02 Teilen p-Toluolsulfonsäure
in 0,18 Teilen Tetrahydrofuran versetzt.
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Eine schnelle exotherme Reaktion fand statt. Nachdem diese Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch mit 400 Teilen
Methylenchlorid verdünnt, dann mit wäßrigem Natriumsulfat gewaschen und über wäßrigem Natriumsulfat getrocknet.
Die Einengung dieses trockenen Gemischs unter vermindertem Druck ergab 7-/2~-Formyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-oxocyclopent-l-en7heptansäure
als blaßgelbes öl.
Dem letztgenannten Rohprodukt wurden 32 Volumenteile Chrom-II-sulfatlösung
zugesetzt, hergestellt aus Chrom-III-sulfat,
wie in Organic Synthesis, Bd. 49, Seite 98 beschrieben.
Das dabei entstehende Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang unter Stickstoff gerührt, wonach 3 Teile Ammoniumsulfat
und 25 Teile Saccharose zugesetzt wurden und das Gemisch schließlich durch Zugabe von IM wäßriger Zitronensäure
angesäuert wurde. Dieses Gemisch wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt abgetrennt, nacheinander
mit gesättigtem Ammoniurachlorid und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 7-/2ß-Pormyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-oxocyclopentan7-laC-heptansäure
entstand.
Eine Lösung, die 2,2 Teile 7-/2"ß-Formyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-oxocyclopentan7-l0C-heptansäure
und 5 Teile Triphenyl-n-heptanoylmethylenphosphoran
in 101 Teilen Benzol enthielt, wurde 4 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt,
dann gekühlt, bei Raumtemperatur etwa 4 Stunden stehengelassen, nacheinander mit wäßriger Zitronensäure
und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an einer Siliciumsäule chromatographiert.
Die Eluierung der Säule mit 152igem Äthylacetat
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in Benzol ergab 7-\/3cXr(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3-oxol-nonenyl)-5-oxocyelopentan7-lo£-heptansäure
und danach (7-/5ß-Tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3-oxo-l-noneny1)«5-oxocyclopentan7-lc£-heptansäure.
Als man die letzte Stufe des vorstehenden Verfahrens unter Verwendung von Triphenyl-n-octanoylmethylenphosphoran und
Triphenylnonanoylmethylenphosphoran anstelle von Triphenyln-heptanoylmethylenphosphoran
wiederholte, waren die erzielten Produkte 7-/3ß-(Tetrahydropyran-2--yloxy)-2ß-(3-oxol-decenyDS-oxocyclopentarjT-lx-heptansäure
bzw. 7-/3ß-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3-oxo-l-undecylenyl)-5*"OxocyclopentanT-lct-heptansäure.
Eine Lösung von 8,3 Teilen 7-(2-Formyl-3-hydroxy-5-oxocyclopent-l-en)heptansäure
in 150 Volumenteilen 50£iger wäßriger Essigsäurelösung wurde mit 15 Teilen Zinkpulver
bei 0 bis 5°C etwa 2 Stunden lang gerührt. Am Schluß dieser Zeit wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat mit etwa
200 Voluraenteilen gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung verdünnt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert.und die
dabei entstehende organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der dabei entstehende Rückstand
wurde mit Triphenyl-n-heptanoylmethylenphosphoran, erhalten
aus 30 Teilen Triphenyl-n-heptanoylmethylphosphoniumchlorid,
vermischt und in 530 Teilen Benzol gelöst. Das dabei entstehende Gemisch ließ man 5 Tage lang bei 250C stehen und
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engte es dann unter vermindertem Druck ein„ Der dabei
entstehende Rückstand wurde mit Kther- extrahiert und der
Ktherextrairt mit kalter Salzsäure und dann mit kaltem
¥assar gewasü!;&2is bevor sp über Natriasseilfat getrocknet
wurde. Das Löaungsmit.fc-sl wurde unter vermindertem Druck
verdampft und der dabsi entstehende Rückstand an Kieselsäure
chi'oi.:atographiert, wobei die Lösungsmittel hergestellt
wurden, indem :uan 330 Teile Hexan, 880 Teile Benzol, 400 Teile Methanol und 200 Teile Wasser miteinander schüttelte.
Die dabei entstehende untere Schicht wurde als stationäre Phase und die obere Schicht als Eluierungsmittel verwendet.
Die Eluierung der Säule ergab zuerst 7-/3ß-Hydroxy-2ß-(3-oxo-l-nonenyl)-5-oxocyclopentan7-l<x-heptansäure
und anschließend 7-/J!X~Hydroxy-2ß- (S-oxo-l-noneny 1) -5-oxocyclopentan7-lc£-h"eptansäure.
Eine Lösung, die 2,2 Teile 7-A3ß-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3-oxo-l-nonenyl)-5-oxocyclopentan7-lc6-heptansäure,
gelöst in 89 Teilen Tetrahydrofuran^enthielt, wurde mit
5 Volumenteilen einer 3M ätherischen Methylmagnesiumbromidlösung versetzt. Die Zugabe wurde in eher Stickstoffatmosphäre
bei etwa -78°C durchgeführt,und nach Beendigung
der Zugabe wurde bei dieser Temperatur etwa weitere 0,5 Stunden gerührt. Am Schluß dieser Reaktionsperiode wurde
das Reaktionsgemisch in kalte wäßrige Zitronensäure gegossen und dieses saure Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ktherextrakt
wurde mit verdünntem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen,
über wäßrigem Natriumsulfat getrocknet, sur Trockne eingeengt und der Rückständen einer Kieselsäuresäule
chromatographiert.
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Benzol/Methanol wurde als obere Phase und wäßriges Methanol als untere Phase verwendet. Das erhaltene Produkt war
7-/3ß-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-lnonenyl)-5-oxocyclopentan7-lcc-heptansäure.
Dieses Material wurde in 70 Vol.-Teilen einer 20:10:30-Lösung aus Essigsäure
: Wasser : Tetrahydrofuran gelöst, wonach man diese Lösung etwa 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen ließ.
Am Schluß dieser Zeit wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an einer Kieselsäuresäule
adsorbiert, dann mit Äthylacetat und Benzolgemisch eluiert. Auf diese Weise erhielt man 7-\/3ß-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-l-nonenyl)-5-oxocyclopentan7-jK3>
heptansäure; Schmelzpunkt etwa 85 bis 87°C; NMR-Maxima in Deuteromethanol bei δι,33, δ4,33 und 65,77.
Eine Lösung aus 15 Teilen 7-/.3ß-Hydroxy-2ß-(3-oxo-l-nonenyl)-5-oxocycIopentan7-lo6-heptansäure
und 22 Volumenteile Bis(trimethylsilyDacetamid in 27 Teilen Tetrahydrofuran ließ man
bei 250C 2k Stunden lang stehen, wobei man eine Lösung aus
7-/3ß-Trimethylsilyloxy-2ß-(3-oxo-l-nonenyl)-5-oxocyclopentan7-lX-heptansäure
erhielt. Das Gemisch wurde dann mit 1 335 Teilen Tetrahydrofuran verdünnt, auf -780C abgekühlt
und mit 500 Volumenteilen 3M ätherischem Methylmagnesiumbromid
20 Minuten lang bei -700C behandelt. Das kalte
Reaktionsgemisch wurde dann in kalte wäßrige 3?ige Zitronensäurelösung
gegossen und das dabei entstehende Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit lOJSiger Ammoniumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Endprodukt wurde mit Hilfe von Verteilungs-
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Chromatographie an Kieselsäure gereinigt. Das Lösungsmittelsystem wurde hergestellt, indem man 13 Teile Benzol, 4 Teile
Methanol und 2 Teile Wasser schüttelte. Die Untere Schicht wurde als stationäre Phase und die obere Schicht als bewegliche
Phase verwendet. Das nach der Chromatographie erhaltene kristalline Produkt wurde mit Heptan, das eine kleine Menge
Äthylacetat enthielt, gesättigt und dann filtriert, wobei man 7-73ß-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-l-nonenyl)-5-oxocyclopentanZ-lot-heptansäure
erhielt; Schmelzpunkt etwa 85 bis 87°C.
Wenn man nach dem Verfahren des Beispiels 1 7-/3ß-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3-oxo-l-decenyl)-5-oxocyclopentan7-lC6-heptansäure
mit Methylmagnesiumbromid umsetzte, erhielt man als Endprodukt 7~/3ß<-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-l-decenyl)-S-oxoeyclopentanZ-lCfe-heptansäure.
Auf ähnliche Weise erhielt man nach vorstehendem Verfahren
durch Umsetzung von 7»/Jß-Cfe-trahydrogyran-2-yloxy)-2ß-(3-oxorl-undecylenyl)-5«oKocyclopentan7-lct-heptansäure
mit Methyliaagnesiumbroniid als Endprodukt 7-j£3ß-HydrQxy-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-l»»undecylenyl}
~5
heptansäure.
heptansäure.
Ein Gemisch aus 7 Teilen Kaliumhydroxid, gelöst in 13 Teilen Wasser und 100 Volamenteilen fither^wurde mit 6 Teilen N-Nitrosomethy!harnstoff
versetzt. Das dabei entstehende Gemisch
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wurde gerührt bis das meiste des Feststoffs gelöst war
und die gelbe ätherische Lösung in eine Lösung aus 1 Teil 7-/3ß-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-l-nonenyl)-5-oxocyclopentan7-la£-heptansäure
und 35 Teilen Äther dekantiert. Nach mehrrainütigem Stehen wurde das Gemisch durch tropfenweise
die
Zugabe von Eisessig behandelt, um/überschüssigen Reaktionsteilnehmer zu zerstören . Die farblose ätherische Lösung
wurde nacheinander mit kaltem Wasser, kaltem verdünntem Natriumbicarbonat und kaltem Wasser gewaschen, dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verminderte« Druck zur Trockne eingeengt. Das rückständige Rohprodukt wurde
an einer Kieselsäurechromatographiersäule adsorbiert, dann
mit Äthylacetat in Benzol eluiert und ergab Methyl-7-/3ßhydroxy-2ß-(3-hydroxy-3-methy1-1-noneny1)-5-oxocycIopentan7-ΙΟέ-heptanoat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen weiße Feststoffe, die bei 5°C lichtstabil sind, jedoch gegenüber
Säure (pH 1), Base (pH 9) oder Hitze unstabil sind. Die Verbindungen der Formel (I) sind in üblichen organischen
Lösungsmitteln, wie Chloroform, Äthylacetat, Methanol und Aceton löslich und in Wasser unlöslich.
Nachstehend werden typische oral verabreichbare pharmazeutische Formulierungen, die die erfindungsgemäße Verbindung
enthalten, beschrieben. Weitere pharmazeutische Formen, die sich zur oralen Verabreichung dieser Verbindungen eignen,
sind Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen.
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Tabletten
Eine Verbindung der Formel (I)
(z.B. 7-/3ß-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-T-methyl-1-nonenyl)-5~
oxocyclopentany-icoheptansäure) 10 mg
(z.B. 7-/3ß-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-T-methyl-1-nonenyl)-5~
oxocyclopentany-icoheptansäure) 10 mg
Lactose . l60 mg
Maisstärke l60 mg
Polvinylpyrrolidon 16 mg
Magnesiumstearat " 3 mg
Der Wirkstoff wurde in Äthanol gelöst und auf Lactose verteilt. Das Gemisch wurde luftgetrocknet und durch ein Sieb
mit einer lichten Maschenweite von 420 u gegeben. Die Maisstärke und das Polyvinylpyrrolidon wurden dem Gemisch
zugesetzt, sorgfältig vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 420 u gegeben. Das Gemisch wurde
dann mit Äthanol granuliert, auf Platten gesprüht und bei 49°C 16 Stunden lang getrocknet. Dieses trockene Granulat
wurde dann gesiebt. Die Granulate wurden sorgfältig mit Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch zu Tabletten
verpreßt.
Eine Verbindung der Formel (I)
(z.B. 7-/.3ß-Hydroxy-2ß- (3-hydroxy-3->methyl-l-nonenyl)-5-oxocyclopentan7-l;X-heptansäure) 4 mg
(z.B. 7-/.3ß-Hydroxy-2ß- (3-hydroxy-3->methyl-l-nonenyl)-5-oxocyclopentan7-l;X-heptansäure) 4 mg
Maisstärke 120 mg
Lactose 120 mg
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Der Wirkstoff wurde in Äthanol gelöst und auf Lactose verteilt. Das Gemisch wurde luftgetrocknet und durch ein Sieb
mit einer lichten Maschenweite von 42Ou gegeben. Die Maisstärke
wurde dem Gemisch zugesetzt, sorgfältig vermischt, gesiebt und nochmals vermischt. Das Gemisch wurde in Hartgelatinekapseln
Nr. 2 per Hand oder Maschine unter Verwendung von 244 mg Füllstoff je Kapsel gefüllt.
Andere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe zur Verwendung der -vorstehend beschriebenen Formulierungen sind beispielsweise
Zucker, wie Lactose, Saccharose, Mannit und Sorbit; Stärken wie Korn-, Tapioca- und Kartoffelstärke; Cellulosederivate
wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose oder
Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat; von stearin~ säure abgeleitete Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwollsamen-Öl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl; oberflächenaktive Mittel (nichtionisch, kationisch, anionisch); Äthylenglykolpolymere; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolyseierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische verträgliche, in pharmazeutischen Formulierungen üblicherweise verwendete Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel.
Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat; von stearin~ säure abgeleitete Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwollsamen-Öl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl; oberflächenaktive Mittel (nichtionisch, kationisch, anionisch); Äthylenglykolpolymere; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolyseierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische verträgliche, in pharmazeutischen Formulierungen üblicherweise verwendete Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel.
In den Formulierungen der vorstehend beschriebenen Art liegen die neuen Verbindungen der Formel (I) in einer Menge vor,
von der man glaubt, daß sie die gewünschte Wirkung erzeugt. Obgleich 10 mg je Dosierungseinheit oft zweckmäßig sind,
kann wesentlich mehr oder weniger Wirkstoff in jede Dosierungseinheit gegebenenfalls eingearbeitet werden. Die tägliche
kann wesentlich mehr oder weniger Wirkstoff in jede Dosierungseinheit gegebenenfalls eingearbeitet werden. Die tägliche
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Dosis dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Paktoren ab, wie der jeweils verwendeten Verbindung, den Zweck, für
den die Verbindung verabreicht werden soll und von der individuellen Empfindlichkeit des Patienten. Typische
Dosen zur Verwendung als Antifertilitätsmittel schwanken zwischen 5 und 20 mg täglich bis zu 5 Tagen bei oraler
Verabreichung.
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Claims (1)
- Patentansprüche:3ß-Hydroxy-2-(substituierte l-alkenyD-5-oxocyclopentan-1-heptansäuren der allgemeinen FormelCOORworin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, Rf einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen und R" einen geradkettigen Alkylrest mit 6 bis 9 C-Atomen bedeuten.2. Verbindungenach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom und R1 einen Methylrest bedeuten.3. 7-/Jß-Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-3-methyl-l-nonenyl)-5-oxocyclopentan7-l -heptansäure.1}. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Organometallverbindung der Formel R"1M mit einem Keton der allgemeinen FormelCOOH509842/1019worin einer der beiden Reste R"1 und R"" einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen und der andere einen geradkettigen Alkylrest mit 6 bis 9 C-Atomen bedeutet3 M Lithium oder Magnesiumhalogen und Z ein Wasserstoffatom oder eine Alkoholschutzgruppe bedeuten, umsetzt, die Schutzgruppe^, falls vorhanden,entfernt und gegebenenfalls die Carbonsäure anschließend verestert.5. Verfahren nach Anspruch 1I zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-£5&- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3-oxo-l-nonenyl)-5~oxocyclopentan7-l -heptansäure mit Methylmagnesiumbromid umsetzt und die Tetrahydropyranylgruppe entfernt.6. Verfahren nach Anspruch 1I zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 7**/3"ß-Trimethylsilyloxy-2ß-(3-oxo-l-nonenyl)-5-oxocyclopentan7-1 -heptansäure mit Methylmagnesiumbromid umsetzt und die ^ritnethylsilylgruppe entfernt.7. Pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Mittel, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3.Für: G.· D. Searle & Co.Skofcie* !&., V.St.A.Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt509842/1019
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