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DE2508826A1 - Neue 1,3-benzodioxan-prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue 1,3-benzodioxan-prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2508826A1
DE2508826A1 DE19752508826 DE2508826A DE2508826A1 DE 2508826 A1 DE2508826 A1 DE 2508826A1 DE 19752508826 DE19752508826 DE 19752508826 DE 2508826 A DE2508826 A DE 2508826A DE 2508826 A1 DE2508826 A1 DE 2508826A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzodioxan
pentanor
acid
oxo
trihydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752508826
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Dr Elger
Olaf Dr Med Loge
Norbert Dr Schwarz
Helmut Dr Vorbrueggen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
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Priority to DK39976*#A priority patent/DK39976A/da
Priority to AU10998/76A priority patent/AU503922B2/en
Priority to CH214976A priority patent/CH625236A5/de
Priority to GB7003/76A priority patent/GB1546442A/en
Priority to NL7601847A priority patent/NL7601847A/xx
Priority to JP51019811A priority patent/JPS51125393A/ja
Priority to LU74432A priority patent/LU74432A1/xx
Priority to AT143276A priority patent/AT351188B/de
Priority to SE7602500A priority patent/SE424552B/xx
Priority to CA246,701A priority patent/CA1087178A/en
Priority to BE164720A priority patent/BE839027A/xx
Priority to IE394/76A priority patent/IE43453B1/en
Priority to FR7605547A priority patent/FR2302089A1/fr
Publication of DE2508826A1 publication Critical patent/DE2508826A1/de
Priority to DK286977A priority patent/DK286977A/da
Priority to US06/002,268 priority patent/US4217360A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Allgemein ist bekannt, dass die vielfältigen Wirkungen der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch in vitro nur von kurzer Dauer sind, da sie rasch in pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukte umgewandelt werden. So wird durch Oxydation der allylischen Hydroxyfunktion am Kohlenstoffatom 15 durch 15-Hydroxy-prostaglandin-Dehydrogenasen ein weitgehend inaktiver Metabolit gebildet.
Es war daher wünschenswert, Prostaglandinanaloga mit einem den natürlichen Prostaglandinen vergleichbaren Wirkungsspektrum zu entwickeln und Strukturveränderungen vorzunehmen, durch die die Dauer und Selektivität der Wirksamkeit gesteigert wird.
Es wurde nun gefunden, dass 1,3-Benzodioxan-prostaglandine überraschenderweise eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit als die natürlichen Prostaglandine aufweisen.
Die Erfindung betrifft 1,3-Benzodioxan-prostansäurederivate der allgemeinen Formel I sowie ihre Antipoden und Racemate
worin
R tief1 eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 - 10 C-Atomen, eine Methylsulfamidgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine O-CH tief2-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 - 2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring bedeutet,
A eine CH tief2-CH tief2- oder eine trans -CH=CH-Gruppe bedeutet,
B eine -CH tief2-CH tief 2- oder eine cis- oder trans-CH=CH-Gruppe bedeutet,
Z eine Hydroxymethylen- oder eine Carbonylgruppe darstellt,
X Y für oder steht, wenn Z eine Hydroxymethylengruppe bedeutet oder für oder -CH=CH- steht, wenn Z eine Carbonylgruppe bedeutet,
R tief2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1- 5 C-Atomen bedeutet,
R tief3 und R tief4 gleich oder verschieden sind und für H, F, Cl, Br, J, CF tief3, CH tief3 oder Alkoxygruppen mit 1 - 2 C-Atomen stehen und falls R tief1 eine Hydroxylgruppe darstellt, die Salze mit physiologisch verträglichen Basen
Als substituierte bzw. unsubstituierte Aryloxygruppe R tief1 kommen beispielsweise in Betracht: Phenoxy, 1-Naphthoxy und 2-Naphthoxy, die jeweils substituiert sein können durch 1 - 3 Halogenatome, 1 Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, 1 Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder Hydroxygruppe.

<NichtLesbar>
Als Alkylgruppen R tief2 kommen solche mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Pentylgruppen in Betracht.
Zur Salzbildung kommen alle anorganischen und organischen Basen in Frage wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen 1,3-Benzodioxanprostansäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lactol der allgemeinen Formel II worin R tief2, R tief3, R tief4 und A die oben angegebene Bedeutung haben und R tief5 und R tief6 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel III
Ph tief3 P=CH-(CH tief2) tief3-COR tief1,
worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R tief1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wonach man gewünschtenfalls nach Oxydation der 9-Hydroxygruppe gegebenenfalls anwesende Hydroxy-Schutzgruppen wieder abspaltet und anschließend je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R tief1, R tief2, R tief3, R tief4, R tief5, R tief6, A, B, X Y und Z im Endprodukt, gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge, eine freie 1-Carboxy-Gruppe verestert oder eine veresterte 1-Carboxygruppe verseift und/oder eine 9-Ketogruppe reduziert und/oder eine 5,6-Doppelbindung hydriert und/oder eine 13,14- und 5,6-Doppelbindung hydriert und/oder eine 9-Keto-Verbindung unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppe dehydratisiert und/oder eine 9-Hydroxygruppe nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppe oxydiert und/oder eine 11-Hydroxygruppe nach intermediärem Schutz der 9- und 15-Hydroxygruppe oxydiert und gegebenenfalls eine 1-Carboxyverbindung mit einer Base in ein physiologisch verträgliches Salz überführt und gegebenenfalls die Racemate trennt.
Die Umsetzung der Lactole II mit dem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel III, das man aus dementsprechenden Phosphoniumbromid mit Methansulfinylmethylnatrium oder Kalium-tert.-butylat in üblicher Weise in Dimethylsulfoxid herstellt, wird bei Temperaturen von 0°C - 100°C, vorzugsweise bei 20°C - 80°C, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder
Dimethylformamid, vorgenommen. Das Wittig-Reagenz kann auch während der Reaktion aus 4-R tief1-CO-triphenylbutylphosphoniumbromid mit Kalium-tert.-butylat freigesetzt werden.
Die Oxydation der 9-Hydroxygruppe zum Keton, die vor Abspaltung der Hydroxy-Schutzgruppen erfolgen kann, wird mit den üblichen Oxydationsmitteln vorgenommen, beispielsweise mit Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555). Man arbeitet mit einem Überschuß des Oxydationsmittels in einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen zwischen 0°C und -50°C, vorzugsweise bei -20°C. Die Reaktion ist allgemein nach 5 bis 30 Minuten beendet.
Die Oxydation der 9-Hydroxygruppe erfolgt vorzugsweise nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppe, zum Beispiel durch Silylierung (Chem. Comm. (1972), 1120). Als weitere Oxydationsmittel sind Silbercarbonat auf "Celite" oder Gemische aus Chromtrioxyd und Pyridin geeignet (Tetrahedron Letters 1968, 3363).
Die Oxydation der 11-Hydroxygruppe wird mit den üblichen Oxydationsmitteln durchgeführt, beispielsweise mit Jones Reagenz oder Collins Reagenz nach intermediärem Schutz der 9- und 15-Hydroxygruppe. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen -40°C und +20°C, vorzugsweise bei -20°C.
Als Hydroxy-Schutzgruppen werden die dem Fachmann bekannten Reste eingeführt, vorzugsweise cyclische klein Alpha, klein Beta-ungesättigte Äther, wie zum Beispiel Dihydropyran, Dihydrofuran und klein Alpha-Äthoxyäthylen und Acylreste, wie zum Beispiel aromatische und aliphatische organische Säuregruppen, vorzugsweise jedoch der Benzoyl- und Acetylrest.
Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen wie THP, THF zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I wird nach bekannten Methoden in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure usw., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt. Bei Verbindungen von Prostaglandin E-Typ wird die Hydrolyse unterhalb 45°C durchgeführt, um die Bildung von Prostaglandin A-Verbindungen als Nebenprodukte zu vermeiden.
Die Abspaltung der Acylgruppen erfolgt mit Alkalicarbonaten, beispielsweise Kaliumcarbonat in Methanol bei 0 bis 50°C, vorzugsweise bei 25°C.
Die Reduktion der 9-Oxo-Gruppe zu einem Gemisch der epimeren 9-klein Alpha- und 9-klein Beta-Alkohole wird in üblicher Weise durchgeführt, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit Natriumborhydrid oder Zinkborhydrid. Verwendet man Zinkborhydrid, so kommen als Lösungsmittel zum Beispiel Dimethoxyäthan, Diäthyläther, Dioxan, Benzol, Isopropyläther in Frage. Bei Verwendung von Natriumborhydrid kommen als Lösungsmittel zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Propanol in Frage. Das entstehende Epimerengemisch wird zum Beispiel in üblicher Weise durch Säulen- oder Schichtchromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation getrennt.
Die Dehydratisierung der 9-Oxoverbindung, bei welcher die 11-Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom aus der 10-Stellung abgespalten werden zu einem Postaglandin-A-Derivat, kann unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind, durchgeführt werden. Im allgemeinen erfolgt die Dehydratisierung in einer Lösung einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C. Nach etwa 2 bis 17 Stunden ist die Reaktion beendet.
Die Hydrierung der 13,14- und/oder 5,6-Doppelbindung wird in an sich bekannter Weise in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10 % Palladium auf Kohle geeignet. Wird bei Raumtemperatur hydriert, so können sowohl die 5,6- als auch die 13,14-Doppelbindung abgesättigt werden. Bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei -80°C bis -10°C, kann die cis-5,6-Doppelbindung vor der trans-13,14-Doppelbindung hydriert werden. Eine selektive Reduktion der cis-5,6-Doppelbindung bei gleichzeitigem Vorhandensein einer trans-13,14-Doppelbindung wird auch mit dem Katalysator Nickelborid oder Tris(triphenylphosphin)-rhodium(I)-chlorid bewirkt.
Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I, bei welcher R tief1 eine Alkoxygruppe mit 1 - 10 C-Atomen darstellt, werden die 1-Carboxyverbindungen mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, dass man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt.
Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].
Zur Einführung der Estergruppe O-CH tief2-U-V- für R tief1 wird die 1-Carboxyverbindung der allgemeinen Formel I mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel
Hal-CH tief2-U-V,
worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 - 2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring darstellt, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umgesetzt.
Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel werden beispielsweise Silberoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Trioctylamin und Pyridin, verwendet. Die Umsetzung mit der Halogenverbindung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von -80°C bis +100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I, bei welcher R tief1 eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe darstellt, werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C, durchgeführt.
Die Verseifung der Prostaglandinester erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise mit Kaliumhydroxid in Methanol.
Die Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I mit R tief1 in der Bedeutung einer Hydroxygruppe können mit äquivalenten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die PG-Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Lactole der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man 2-Hydroxymethylphenole (Saligenine) mit Dihalogencarbonsäuren zu 1,3-Benzodioxan-2-Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV worin R tief2, R tief3 und R tief4 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Die so erhaltene 1,3-Benzodioxan-2-carbonsäure liegt wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in Position 2 als Racemate vor, das durch Salzbildung mit optisch aktiven Basen in die optischen Antipoden aufgetrennt werden kann. Die anschließende Veresterung kann mit dem Racemate bzw. mit dem Enantiomeren durchgeführt werden. Der so erhaltene 1,3-Benzodioxan-2-carbonsäureester wird mit Triphenylphosphinmethylen oder einem Methylphosphonsäuredialkylester umgesetzt und daraus wird anschließend in an sich bekannter
Weise durch eine Wittig- bzw. Wittig-Horner-Reaktion mit einem Aldehyd (vorzugsweise in Form des entsprechenden Antipoden) ein Keton der allgemeinen Formel V dargestellt worin R tief2, R tief3, R tief4 und R tief5 die oben angegebene Bedeutung haben. Das gegebenenfalls entstandene C tief16-Diastereomerengemisch kann nach den üblichen Methoden aufgetrennt werden.
In Gegenwart von Edelmetallsalz-Katalysatoren kann das Keton der allgemeinen Formel V in einem inerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls in 13,14-Stellung (PG-Numerierung) hydriert werden.
Die anschließend durchgeführte Reduktion zu den klein Alpha- und klein Beta-C tief15-Alkoholen erfolgt mit Natriumborhydrid oder Zinkborhydrid. Das Epimerengemisch kann nach den üblicherweise bekannten Methoden getrennt werden. Nach Einführung von Hydroxyschutzgruppen, wie zum Beispiel Dihydropyran, in der Position 15 und gegebenenfalls in der Position 11 (PG-Numerierung) wird das Lacton mit Diisobutylaluminiumhydrid bzw. Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid zum gewünschten Lactol der allgemeinen Formel II reduziert.
Die Reduktion zum Lactol der allgemeinen Formel II kann auch ohne Schutzgruppen nach einer vereinfachten Corey-Synthese gemäß der deutschen Offenlegungsschrift P 23 28 131 mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid erfolgen.
Zur Einführung der Hydroxyschutzgruppen wird das 11,15-Diol (PG-Numerierung) mit zum Beispiel Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird im Überschuß angewandt, vorzugsweise in der 4- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0°C - 30°C nach 15 - 30 Minuten beendet.
Eine Möglichkeit zur Darstellung der in 11-Stellung acetylierten Ausgangsverbindungen ist dadurch gegeben, dass das in 15-Stellung (PG-Numerierung) verätherte Lactol mit Acetanhydrid in Pyridin umgesetzt wird. Nach Freisetzung der Lactolhydroxyl-Gruppe erhält man ein Lactol der allgemeinen Formel II.
Die neuen Prostansäurederivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich stärkere und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
Die neuen Prostaglandin-Analoga vom E-, D- und F-Typ wirken sehr stark luteolytisch, d.h. zur Auslösung einer Luteolyse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen.
Auch zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandin-Analoga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, dass die erfindungsgemäßen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.
Die neuen Prostansäurederivate sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualcyclus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Rindern, Schweinen usw.
Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemäßen Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der PG E-Reihe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion und wirken regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neuen Verbindungen der PG A- und PG E-Reihe senken ferner den Blutdruck und wirken diuretisch.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der F-Reihe wirken weniger bronchokonstriktorisch als natürliches Prostaglandin F tief2 tief klein Alpha, was für ihre therapeutische Anwendung von großem Vorteil ist.
Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden.
Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise Aerosol- oder Spraylösungen hergestellt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitung einer Geburt dienen. Für diesen Zweck können sterile, wässrige Lösungen, die 0,01 - 10 µg/ml der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse Infusionslösung angewendet werden. Zur Herstellung wässriger isotonischer Lösungen sind die Säuren und Salze der allgemeinen Formel I besonders geeignet. Zur Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie Äthanol und Propylenglykol, hinzugefügt werden.
Beispiel 1
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH. R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
a) 1,3-Benzodioxan-2-carbonsäure-methylester
Zu einer Suspension von 9,6 g 50 % Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wurde unter Eis-Wasser-Kühlung eine Lösung von 12,4 g Saligenin in 100 ml Dimethylformamid getropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 9 ml Dichloressigsäure wurden unter Eiskühlung in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Unter Eiskühlung wurde dazu eine Suspension von 5,3 g 50 % Natriumhydrid in 150 ml Dimethylformamid gegeben. Das Natriumhydrid kann auch ohne Lösungsmittel zugegeben werden. Diese Natrium-dichloracetat-Lösung wurde bei Raumtemperatur in die zuerst bereitete Saligenin-Dinatriumlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde unter Zusatz von Kaliumjodid insgesamt 5 Stunden bei 60°C gerührt. Während der letzten 3 Stunden wurde dabei das Dimethylformamid an der Ölpumpe abdestilliert. Der halbfeste, braune Rückstand wurde mit konzentriert wässriger Citronensäurelösung bis pH tief3 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Diazomethanlösung bei ca. 10°C versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das überschüssige Diazomethan und das Lösungsmittel mit der Wasserstrahlpumpe entfernt. Der Rückstand wurde in gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, mit Methylenchlorid ausgezogen, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/5 - 10 % Essigester gereinigt. Es wurden 6 g 1,3-Benzodioxan-2-caronbsäure-methylester, Schmelzpunkt 28 - 29°C, erhalten.
b) [2-Oxo-2-(1,3-benzodioxan-2-yl)-äthyliden]-triphenyl-phosphoran
Zu einer Suspension von 39 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 250 ml absolutem Äther tropfte man bei Raumtemperatur unter Argon 40 ml einer 2,52 m Butyl-lithium-Lösung in Hexan und rührte 15 Stunden, ebenfalls unter Argon und bei Raumtemperatur. Zur gelben Ylenlösung tropfte man eine Lösung von 9,78 g 1,3-Benzodioxan-2-carbonsäure-methylester in 100 ml absolutem Äther, rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtrierte den weißen Niederschlag ab, löste ihn in Wasser und extrahierte mit Äther.
Die organische Phase wurde mit dem Filtrat vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20 - 100 % Essigester gereinigt und anschließend aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 12 g, Schmelzpunkt 95 - 98°C.
c) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-Oxo-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on
7 g (1S,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan-3-on [E.J. Corey et al. J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)] und 11,2 g [2-oxo-2-(1,3-benzodioxan-2-yl)-äthyliden]-triphenylphosphoran wurden 16 Stunden in 300 ml Benzol unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20 - 60 % Essigester als Laufmittel gereinigt. Es wurden 5 g Öl erhalten.
d) (1S,5R,6R,7R,3'R)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan-3-on
Eine Lösung von 2 g des nach c) erhaltenen Ketons in 140 ml absolutem Dimethoxyäthan wurde mit 140 ml ätherischer Zinkborhydridlösung (Herstellung: Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, Bd. 4, S. 241, Verlag Chemie) versetzt und unter Argon 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Äther wurde die Reaktionslösung vorsichtig mit Wasser versetzt, mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die Reaktionsprodukte wurden durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/30 - 60 % Essigester als Fließmittel aufgetrennt. Als erstes Produkt wurde der klein Alpha-Alkohol eluiert. Ausbeute: 0,8 g
e) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-[(E)-3-Hydroxy-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-5-hydroxy-perhydrocyclopenta[b]-furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R tief2, R tief3, R tief4, R tief5, R tief6 = Wasserstoffatom; die OH-Gruppe an C-3' ist klein Alpha-ständig.
Zu einer auf -60°C gekühlten Lösung von 550 mg des nach d) dargestellten Lacton-Alkohols in 20 ml absolutem Toluol gab man unter Argon 5,5 ml einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührte 30 Minuten bei -60°C und beendete die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 2 ml Isopropanol. Nach Zusatz von 20 ml Wasser rührte man 15 Minuten bei 0°C, extrahierte mit Essigester und/oder Methylenchlorid, schüttelte mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte im Vakuum zur Trockne ein. Man erhielt 520 mg Rohprodukt des obigen Lactols, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurde. f) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
Zu einer Lösung von 3,46 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid (DMSO) wurden 14,98 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in absolutem DMSO (Herstellung: man löste 2 g 50 % Natriumhydridsuspension in 40 ml absolutem DMSO bei 70°C) gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese rotbraun gefärbte Lösung wurde unter Wasserkühlung zu einer Lösung von 520 mg des nach e) erhaltenen Lactols in 5 ml absolutem DMSO getropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 50°C unter Argon gerührt, danach die Hauptmenge DMSO an der Ölpumpe (Badtemperatur 40 - 50°C) abdestilliert, zum Rückstand 50 ml Eiswasser gegeben und dreimal mit Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10 %iger Zitronensäurelösung auf Ph tief4 angesäuert, viermal mit einem Äther/Hexan-Gemisch (1:1) und dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/1 - 10 % Äthanol als Fließmittel gereinigt. Ausbeute: 310 mg
g) Die nach f) erhaltene Prostaglandinsäure wurde in Methylenchlorid gelöst und mit ätherischer Diazomethanlösung verestert. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid/4 % Isopropanol als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt den als Beispiel 1 angeführten Prostaglandin-carbonsäure-methylester. Ausbeute: 288 mg [klein Alpha] hoch23 tiefD = +0,8° (c=0,25; CHCl tief3) IR: 3400 (breit), 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm hoch-1
Beispiel 2
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=Wasserstoffatom, die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Bei der unter Beispiel 1 d) beschriebenen Umsetzung von (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on wurde der klein Beta-Alkohol als 2. Produkt von der Säule eluiert:
a) (1S,5R,6R,7R,3'S)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan-3-on Ausbeute: 0,5 g
b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'S)-4-[(E)-3-hydroxy-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-5-hydroxy-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R tief2, R tief3, R tief4, R tief5, R tief6=H; die OH-Gruppe an C-3' ist klein Beta-ständig.
410 mg des nach a) erhaltenen klein Beta-Alkohols wurden analog der Vorschrift in Beispiel 1 e) mit Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt. Es wurden 400 mg Rohprodukt erhalten.
c) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OH; R tief2, R tief3, Rtief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Die in b) erhaltenen 400 mg Lactol wurden ohne weitere Reinigung analog der Vorschrift in Beispiel 1 f) mit 2,66 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und 11,52 ml der dort beschriebenen Methansulfinylmethylnatrium-Lösung umgesetzt. Ausbeute: 220 mg.
d) Die nach c) erhaltene Prostaglandinsäure wurde in Methylenchlorid gelöst und mit ätherischer Diazomethanlösung verestert. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid/4 % Isopropanol als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt den als Beispiel 2 angeführten Prostaglandincarbonsäuremethylester. Ausbeute: 198 mg [klein Alpha]hoch23 tiefD = -0,8° (c=0,25; CHCl tief3) IR: 3400 (breit), 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm hoch-1
Beispiel 3
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig. a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-Oxo-3-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on
Die Substanz wurde in Form farbloser Kristalle durch Benzol/Äther-Kristallisation des unter Beispiel 1 c) beschriebenen Öls erhalten. Schmelzpunkt: 129 - 130°C; [klein Alpha] hoch23 tiefD = -147,4° (CHCl tief3)
b) (1S,5R,6R,7R,3'R)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2R}*)-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan-3-on
Aus 1,5 g des nach Beispiel 3 a) erhaltenen Ketons wurde gemäß Beispiel 1 d) durch Zinkborhydrid-Reduktion der klein Alpha-Alkohol als erstes Produkt der Säulenchromatographie erhalten. Ausbeute: 0,61 g [klein Alpha] hoch23 tiefD = -101,3° (CHCl tief3)
c) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-[(E)-3-Hydroxy-3-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-5-hydroxy-perhydro-cyclo-penta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R tief2, R tief3, R tief4, R tief5, R tief6 = Wasserstoffatom, die OH-Gruppe an C-3' ist klein Alpha-ständig.
600 mg des nach b) erhaltenen klein Alpha-Alkohols wurden analog der Vorschrift in Beispiel 1 e) mit Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt. Es wurden 450 mg Rohprodukt erhalten.
d) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OH; R tief2, R tief3, R tief4 = Wasserstoffatom, die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
Die in c) erhaltenen 450 mg Lactol wurden ohne weitere Reinigung analog der Vorschrift in Beispiel 1 f) mit 3,8 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und 16,5 ml der dort beschriebenen Methansulfinylmethylnatrium-Lösung umgesetzt. Ausbeute: 315 mg
e) Die nach d) erhaltene Prostaglandinsäure wurde in Methylenchlorid gelöst und mit ätherischer Diazomethanlösung verestert. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid/ 1 - 6 % Isopropanol als Fließmittel chromatographiert. Man erhielt den als Beispiel 3 angeführten Prostaglandin-carbonsäuremethylester. Ausbeute: 299 mg [klein Alpha] hoch23 tiefD = -21,2° (c=0,4; CHCl tief3) IR: 3400 (breit), 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm hoch-1
Beispiel 4
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=Wasserstoffatom, die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Bei der unter 3 b) beschriebenen Zinkborhydrid-Reduktion des (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-Oxo-3-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on (Beispiel 3a) wurde der klein Beta-Alkohol als 2. Produkt von der Säule eluiert:
a) (1S,5R,6R,7R,3'S)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on Ausbeute: 0,41 g [klein Alpha] hoch23 tiefD = -128° (CHCl tief3)
b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'S)-4-[(E)-3-Hydroxy-3-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-5-hydroxy-perhydro-cyclo-penta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans, CH=CH; R tief2, R tief3, R tief4, R tief5, R tief6=Wasserstoffatom, die OH-Gruppe an C-3' ist klein Beta-ständig.
410 mg des nach a) erhaltenen klein Beta-Alkohols wurden analog der Vorschrift in Beispiel 1 e) mit Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt. Es wurden 400 mg Rohprodukt erhalten.
c) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OH; R tief2, R tief3, R tief4=Wasserstoffatom, die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Die in b) erhaltenen 400 mg Lactol wurden ohne weitere Reinigung analog der Vorschrift in Beispiel 1 f) mit 2,66 g 4-Carboxy-butyltriphenylphosphoniumbromid und 11,52 ml der dort beschriebenen Methansulfinylmethylnatrium-Lösung umgesetzt. Ausbeute: 230 mg
d) Die nach c) erhaltene Prostaglandinsäure wurde in Methylenchlorid gelöst und mit ätherischer Diazomethanlösung verestert. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Methylenchlorid/1 - 6 % Isopropanol als Fließmittel chromatographiert. Man erhielt den als Beispiel 4 angeführten Prostaglandin-carbonsäuremethylester. Ausbeute: 212 mg [klein Alpha] hoch23 tiefD = -46,4° (c=0,25; CHCl tief3) IR: 3400 (breit), 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm hoch-1
Beispiel 5
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
a) (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-3-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on
Die nach Beispiel 3 a) erhaltene Mutterlauge wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20 - 50 % Essigester als Laufmittel chromatographiert. [klein Alpha] hoch23 tiefD = -18,8° (CHCl tief3)
b) (1S,5R,6R,7R,3'R)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on
Aus 3 g des nach Beispiel 5 a) erhaltenen Ketons wurde gemäß Beispiel 1 d) durch Zinkborhydrid-Reduktion der klein Alpha-Alkohol als erstes Produkt einer mehrfach wiederholten Säulenchromatographie erhalten. Ausbeute: 1,1 g c) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-[(E)-3-Hydroxy-3-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-5-hydroxy-perhydro-cyclo-penta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R tief2, R tief3, R tief4, R tief5, R tief6=H; die OH-Gruppe an C-3' ist klein Alpha-ständig.
800 mg des nach 5 b) erhaltenen klein Alpha-Alkohols wurden analog der Vorschrift in Beispiel 1 e) mit Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt. Es wurden 750 mg Rohprodukt erhalten.
d) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
Die in c) erhaltenen 750 mg Lactol wurden ohne weitere Reinigung analog der Vorschrift in Beispiel 1 f) mit 5,1 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und 22 ml der dort beschriebenen Methansulfinylmethylnatrium-Lösung umgesetzt. Ausbeute: 480 mg
c) Die nach d) erhaltene Prostaglandinsäure wurde in Methylenchlorid gelöst und mit ätherischer Diazomethanlösung verestert. Der Eindampfrückstand wurde an Kieselgel mit Hexan/50 - 95 % Essigester als Fließmittel chromatographiert.
Man erhielt den als Beispiel 5 angeführten Prostaglandincarbonsäuremethylester. Ausbeute: 450 mg [klein Alpha] hoch23 tiefD = +51,2° (c=0,5; CHCl tief3) IR: 3400 (breit), 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm hoch-1
Beispiel 6
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Bei der unter Beispiel 5 b) beschriebenen Zinkborhydrid-Reduktion des (1S,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-3-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on (Beispiel 5 a) wurde der klein Beta-Alkohol als 2. Produkt von der Säule eluiert:
a) (1S,5R,6R,7R,3'S)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on Ausbeute: 0,7 g b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'S)-4-[(E)-3-Hydroxy-3-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-5-hydroxy-perhydro-cyclo-penta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R tief2, R tief3, R tief4, R tief5, R tief6=H; die OH-Gruppe an C-3' ist klein Beta-ständig.
600 mg des nach 6 a) erhaltenen klein Beta-Alkohols wurden analog der Vorschrift in Beispiel 1 e) mit Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt. Es wurden 470 mg Rohprodukt erhalten.
c) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Die in b) erhaltenen 470 mg Lactol wurden ohne weitere Reinigung analog der Vorschrift in Beispiel 1 f) mit 3,8 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und 16,5 ml der dort beschriebenen Methansulfinylmethylnatrium-Lösung umgesetzt. Ausbeute: 330 mg d) Die nach c) erhaltene Prostaglandinsäure wurde analog Beispiel 5 e) in den Prostaglandincarbonsäuremethylester überführt. Ausbeute: 290 mg [klein Alpha] hoch 23 tiefD = + 50° (c=0,5; CHCl tief3) IR: 3400 (breit), 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm hoch-1
Beispiel 7
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
Z=C=O; R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
a) (1S,5R,6R,7R,3'R)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on
Eine Mischung aus 1,97 g (1S,5R,6R,7R,3'R)-6-[(E)-3-Hydroxy-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan-3-on (hergestellt nach Beispiel 1d)) und 622 mg Kaliumcarbonat (wasserfrei) in 91 ml Methanol (absolut) rührte man 2 Stunden bei Raumtemperatur unter
Argon. Anschließend goß man in 90 ml 0,1 n Salzsäure und extrahierte mit Essigester. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Äther/Essigester = 7:3) erhielt man 1,20 g farbloses Öl.
b) (1S,5R,6R,7R,3'R)-6-[(E)-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-3',7-bis-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan-3-on
Zu einer Lösung von 1,85 g des nach a) erhaltenen Diols in 50 ml Methylenchlorid gab man bei Eisbadtemperatur 6,1 ml Dihydropyran (frisch destilliert) und 15 mg p-Toluolsulfonsäure, rührte 15' bei dieser Temperatur, verdünnte mit Methylenchlorid und schüttelte mit Natriumcarbonatlösung. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Äther) erhielt man 2,2 g des Bis-tetrahydropyranyl-äthers.
c) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-[(E)-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-3',5-bis-(tetrahydropyranyloxy)-perhydro-cyclopental[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R tief2, R tief3, R tief4=H; R tief5, Rtief6=THP; die OTHP-Gruppe an C-3' ist klein Alpha-ständig.
Zu einer auf -70°C gekühlten Lösung von 2,2 g des nach b) erhaltenen Lactons in 85 ml absolutem Toluol tropfte man unter Argon 22 ml einer 20 %igen DIBAH-Lösung in Toluol. Nach 30' wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol beendet und unter Zusatz von 30 ml Wasser 15' bei 0°C gerührt. Anschließend wurde mit Essigester extrahiert, mit Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 2,2 g Lactol als farbloses Öl.
d) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetra-hydropyranyloxy)-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostandiensäure
Zu einer Lösung von 9,5 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxid tropfte man 34,7 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in absolutem Dimethylsulfoxid (Lösung: 2,5 g 50 %ige Natriumhydridsuspension in 50 ml absolutem Dimethylsulfoxid 1 Stunde bei 70°C rühren) und rührte 30' bei Raumtemperatur. Diese Ylenlösung wurde anschließend bei 15°C zu einer Lösung von 2,16 g des nach c) erhaltenen Lactols in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxid innerhalb von 15' getropft und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wurde bei Ölpumpenvakuum und 45°C das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert, der Rückstand in 80 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10 %iger Zitronensäurelösung auf pH 4-5 angesäuert und viermal mit einer Mischung aus Hexan/Äther 1+1 extrahiert. Der Äther/Hexan-Extrakt wurde mit Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Eindampfrückstands an Kieselgel eluierte man mit Äther 2,48 g der Säure als farbloses Öl.
e) (5Z, 13E)-(8R,11R,12R,15R)-9-Oxo-11,15-bis-(tetrahydropyranyloxy)-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Eine Lösung von 2,35 g des nach d) erhaltenen Alkohols in 30 ml Aceton versetzte man bei -20°C mit 2,46 ml Jones-Reagenz (J.Chem.Soc. 1953, 2555) und rührte 30' bei -20°C. Anschließend tropfte man 3 ml Isopropylalkohol zu, rührte 10' bei -20°C, verdünnte mit Äther und schüttelte dreimal mit Wasser. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 2,1 g des Ketons als farbloses Öl. f) (5Z, 13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A=trans, CH=CH; B= cis CH=CH; X Y=CH tief2
Z=C=O; R tief1=OH; R tief2, R tief3, R tief4 = H;
die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
2,1 g des nach e) erhaltenen Bistetrahydropyranyläthers rührte man 5 Stunden bei 70°C in 42 ml einer Mischung, die aus 65 Teilen Eisessig, 35 Teilen Wasser und 10 Teilen Tetrahydrofuran bestand. Anschließend dampfte man bei 0,1 Torr zur Trockne und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie. Mit Chloroform/Äthanol 95+5 eluierte man 450 mg des E tief2-Derivats als farbloses Öl.
g) Zu einer Lösung von 130 mg der nach f) erhaltenen Säure in 4 ml Methylenchlorid tropfte man bei Eisbadtemperatur 7 ml einer ätherischen Diazomethanlösung, rührte 2' und dampfte dann im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Äther/Dioxan 95:5) erhielt man neben Mischfraktionen 56 mg des als Beispiel 7 angeführten Prostaglandincarbonsäuremethylesters als dünnschichtchromatographisch völlig einheitlichen Öl. IR: 3400 (breit), 1740, 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm hoch-1
Beispiel 8
(5Z, 13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
Z=C=0; R tief1 = OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
a) (1S,5R,6R,7R,3'S)-6-[(E)-3-Hydroxy-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl-1-propenyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan-3-on
2,16 g (1S,5R,6R,7R,3'S)-6-[(E)-3-Hydroxy-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on (hergestellt nach Beispiel 2 a)) und 687 mg wasserfreies Kaliumcarbonat rührte man 2,5 Stunden in 99 ml Methanol bei Raumtemperatur. Anschließend versetzte man mit 99 ml 0,1 n HCl, rührte 15' extrahierte mit Essigester, schüttelte die organische Phase mit Sole, trocknete und dampfte im Vakuum ein. Das Rohprodukt chromatographierte man an Kieselgel. Man erhielt 1,38 g des Diols als farbloses Öl. b) (1S,5R,6R,7R,3'S)-6-[(E)-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-3',7-bis-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on
Zu einer Lösung von 1,38 g des nach a) erhaltenen Diols in 30 ml Methylenchlorid gab man bei Eisbadtemperatur 4,5 ml Dihydropyran (frisch dest.) und 10 mg p-Toluolsulfonsäure, rührte 15' bei ca. 5°C, verdünnte mit Methylenchlorid, schüttelte mit Natriumbicarbonatlösung, mit Sole, trocknete mit Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Äther/Hexan 8:2) erhielt man 1,91 g des Bistetrahydropyranyläthers als farbloses Öl.
c) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'S)-4-[(E)-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-3',5-bis-(tetrahydropyranyloxy)-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A=trans CH=CH; R tief2, R tief3, R tief4 = H; R tief5, R tief6 = THP; die OTHP-Gruppe an C-3' ist klein Beta-ständig.
In Analogie zur Vorschrift in Beispiel 7 c wurden 1,91 g des nach b) erhaltenen Lactons in 75 ml absolutem Toluol mit 19 ml Diisobutylaluminiumhydrid(DIBAH)-Lösung reduziert. Nach üblicher Aufarbeitung wurden 1,93 g Lactol als farbloses Öl erhalten. d) (5Z, 13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyranyloxy)-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
In der Analogie zur Vorschrift in Beispiel 7 d) wurden 1,93 g des nach c) erhaltenen Lactols in 30 ml absolutem DMSO mit einer Ylenlösung, die aus 8,47 g 4-Carboxy-butyl-triphenylphosphoniumbromid und 31 ml Methansulfinylmethylnatrium-Lösung hergestellt wurde, umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt. Mit Äther eluierte man 2,1 g der Säure als farbloses Öl.
e) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-9-Oxo-11,15-bis-(tetrahydropyranyloxy)-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
In Analogie zur Vorschrift in Beispiel 7 e) wurden 2,05 g des nach d) erhaltenen Alkohols in 50 ml Aceton mit 2,14 ml Jones-Reagenz bei -20°C oxydiert. Nach Aufarbeitung erhielt man 1,84 g des Ketons als farbloses Öl.
f) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
Z=C=0; R tief1 = OH, R tief2, R tief3, R tief4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein beta-ständig.
Analog zur Vorschrift in Beispiel 7 f) wurden 1,84 g des nach e) erhaltenen Bistetrahydropyranyläthers mit 18 ml der Essigsäure/THF-Mischung gerührt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Äthanol = 95/5) erhielt man 528 mg des E tief2-Derivates als farbloses Öl.
g) 98 mg der nach f) erhaltenen Prostaglandinsäure wurde analog Beispiel 7 g) in den Prostaglandincarbonsäuremethylester übergeführt. Ausbeute: 76 mg IR: 3400 (breit), 1740, 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm hoch-1
Beispiel 9
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
Z=C=0; R tief1 = OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, Rtief4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 7 a) - g) aus der nach Beispiel 3 b) hergestellten Ausgangsverbindung. Ausbeute 400 mg Prostadiensäure als farbloses Öl, 60 mg Prostadiensäuremethylester (hergestellt aus 130 mg Säure) IR: 3500 - 3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm hoch-1
Beispiel 10
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y = CH tief2
Z=C=0; R tief1 = OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 8 a) - g) aus der nach Beispiel 4 a) hergestellten Ausgangsverbindung. Ausbeute: 510 mg Prostadiensäure als farbloses Öl 70 mg Prostadiensäuremethylester (aus 100 mg Säure) IR: 3500 - 3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm hoch-1
Beispiel 11
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
Z=C=0; R tief1 = OCH tief3, OH; R tief 2, R tief3, R tief4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 7 a) - g) aus der nach Beispiel 5 b) hergestellten Ausgangsverbindung. Ausbeute: 310 mg Prostadiensäure als farbloses Öl 50 mg Prostadiensäuremethylester (aus 120 mg Säure) IR: 3500 - 3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm hoch-1
Beispiel 12
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
Z=C=0; R tief1 = OCH tief3, OH; R tief 2, R tief3, R tief4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 8 a) - g) aus der nach Beispiel 6 a) hergestellten Ausgangsverbindung. Ausbeute: 410 mg Prostadiensäure 150 mg Prostadiensäuremethylester (aus 210 mg Säure) IR: 3500 - 3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 980, 750 cm hoch-1
Beispiel 13
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=CH tief2-CH tief2; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
a) (1S,5R,6R,7R,3'R)-6-[3-hydroxy-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propyl]-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
2,3 g des nach Beispiel 1 d) erhaltenen klein Alpha-Alkohols und 230 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) schüttelte man nach 2 Stunden in 40 ml Essigester unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nach Filtrieren und Eindampfen erhielt man 2,3 g des obigen Alkohols als farbloses Öl. IR: 3600, 1775, 1720, 1590, 1490, 770 cm hoch-1 Im NMR-Spektrum waren keine olefinischen Protonen erkennbar.
b) (1S,5R,6R,7R,3'R)-6-[3-Hydroxy-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propyl]-7-hydroxy-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Aus 2,20 g des nach a) erhaltenen gesättigten Alkohols erhielt man durch Umesterung gemäß Beispiel 7 a) 1,34 g des gesättigten Diols als farbloses Öl. IR: 3600 stark, 1775, 1590, 1490, 760 cm hoch-1 c) (1S,5R,6R,7R,3'R)-6-[3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propyl]-3',7-bis(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan-3-on
Aus 1,13 g des nach b) erhaltenen Diols erhielt man mit Dihydropyran analog Beispiel 7 b) 1,08 g des obigen Bis(tetrahydropyranyl)äthers als farbloses Öl. IR: 1775, 1590, 1490, 1100, 760 cm hoch-1
d) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-[3-{2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propyl]-3,5-bis(tetrahydropyranyloxy)-perhydro-cyclo-penta[b]furan-2-ol
Allgemeine Formel II: A= CH tief 2-CH tief2; R tief 2, R tief3, R tief4 = H; R tief5, R tief6 = THP; die OTHP-Gruppe an C-3' ist klein Alpha-ständig.
Gemäß Beispiel 7 c) erhielt man durch Reduktion von 1,08 g des nach c) hergestellten Bis(tetrahydropyranyl)äthers 1,06 g des obigen Lactols als farbloses Öl. IR: 3600, 1590, 1490, 1100, 760 cm hoch-1
e) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyranyloxy)-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
1,06 g des nach d) erhaltenen Lactols wurden gemäß Beispiel 7 d) in 866 mg der obengenannten Prostensäure überführt. IR: 3600 - 3400, 1710, 1590, 1490, 1100, 760 cm hoch-1 f) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9-11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
310 mg der nach e) erhaltenen Verbindung wurden in 9 ml eines Gemisches aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran = 65/35/10 3 Stunden bei 50°C gerührt. Man dampfte im Vakuum zur Trockne und erhielt nach Chromatographie an 10 g Kieselgel (Chloroform/Äthanol 4 + 1) 211 mg der obigen Verbindung als farbloses Öl. IR: 3600 - 3300, 1710, 1590, 1490, 760 cm hoch-1
g) Zu einer Lösung von 130 mg der nach f) erhaltenen Säure in 4 ml Methylenchlorid tropfte man bei Eisbadtemperatur 7 ml einer ätherischen Diazomethanlösung, rührte 15' und dampfte dann im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Methylenchlorid) 3 % Isopropanol erhielt man 90 mg des als Beispiel 13 angeführten Prostaglandincarbonsäuremethylesters. IR: 3600 - 3300, 1730, 1590, 1490, 760 cm hoch-1
Beispiel 14
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=CH tief2-CH tief2; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1 = OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
a) (1S,5R,6R,7R,3'S)-6-[3-Hydroxy-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on
Analog Beispiel 13 a) wurden 2,4 g des nach Beispiel 2 a) erhaltenen klein Beta-Alkohols zu 2,4 g des obengenannten gesättigten Alkohols hydriert. Man erhielt ein farbloses Öl. IR: 3600, 1775, 1720, 1590, 1490, 770 cm hoch-1
b) (1S,5R,6R,7R,3'S)-6-[3-Hydroxy-3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-3-on
Aus 2,3 g des nach a) erhaltenen gesättigten Alkohols erhielt man durch Umesterung mit Kaliumcarbonat gemäß Beispiel 7 a) 1,39 g des gesättigten Diols als farbloses Öl. IR: 3600 stark, 1775, 1590, 1490, 760 cm hoch-1 c) (1S,5R,6R,7R,3'S)-6-[3-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propyl]-3',7-bis(tetrahydropyranyloxy)-2-oxa-bicyclo-[3,3,0]octan-3-on
Aus 1,0 g des nach b) hergestellten Diols erhielt man mit Dihydropyran analog Beispiel 7 b) 0,93 g des obigen Bis(tetrahydropyranyl)äthers als farbloses Öl. IR: 1775, 1590, 1490, 1100, 760 cm hoch-1
d) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'S)-4-[3-{2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propyl]-3',5-bis(tetrahydropyranyloxy)-perhydro-cyclo-penta[b]furan-2-ol
Gemäß Beispiel 7 c) erhielt man durch Reduktion von 0,74 g des nach c) hergestellten Bis(tetrahydropyranyl)äthers 0,7 g des obigen Lactols als farbloses Öl. IR: 3600, 1590, 1490, 1100, 760 cm hoch-1
e) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9-Hydroxy-11,15-bis-(tetrahydropyranyloxy)-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
0,7 g des nach d) erhaltenen Lactols wurden gemäß Beispiel 7 d) in 0,51 g der obengenannten Prostensäure überführt. IR: 3600 - 3400, 1710, 1590, 1490, 1100, 760 cm hoch-1 f) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
Analog der Vorschrift in Beispiel 13 f) wurden aus 345 mg des nach e) erhaltenen Triols 219 mg der obigen Verbindung als farbloses Öl erhalten. IR: 3600 - 3300, 1710, 1590, 1490, 760 cm hoch-1
g) Analog der in Beispiel 13 g) beschriebenen Veresterung wurden aus 120 mg der nach f) erhaltenen Säure 85 mg des als Beispiel 14 angeführten Prostaglandincarbonsäure-methylesters erhalten. IR: 3600 - 3300, 1730, 1590, 1490, 755 cm hoch-1
Beispiel 15
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=CH tief2-CH tief2, B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief2 = OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig
Ausgehend von dem nach Beispiel 3 b) erhaltenen klein Alpha-Alkohol wurden analog den für Beispiel 13 a) - g) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen erhalten. IR: 3500 - 3300, 1730, 1590, 1490, 760 cm hoch-1
Beispiel 16
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure und methylester
Allgemeine Formel I: A=CH tief2-CH tief2; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Ausgehend von dem nach Beispiel 4 a) erhaltenen klein Beta-Alkohol wurden analog den für Beispiel 14 a) - g) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen erhalten. IR: 3400 (breit), 1730, 1590, 1490, 760 cm hoch-1
Beispiel 17
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=CH tief2-CH tief2; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
Ausgehend von dem nach Beispiel 5 b) erhaltenen klein Alpha-Alkohol wurden analog den für Beispiel 13 a) - g) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen erhalten. IR: 3400 (breit), 1735, 1590, 1490, 760 cm hoch-1
Beispiel 18
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester Allgemeine Formel I: A=CH tief2-CH tief2; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1 = OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4 = H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Ausgehend von dem nach Beispiel 6 a) erhaltenen klein Beta-Alkohol wurden analog den für Beispiel 14 a) - g) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen erhalten. IR: 3400 (breit), 1735, 1590, 1490, 760 cm hoch-1
Beispiel 19
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=CH tief2-CH tief2; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief 2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
a) (5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Bis(tetrahydro-pyranyloxy)-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
Man überführte 300 mg der nach Beispiel 13 e) erhaltenen Verbindung durch Oxydation analog Beispiel 7 e) in die obengenannte Verbindung und erhielt 210 mg als farbloses Öl. IR: 3600 - 3300, 1740, 1710, 1590, 1490, 760 cm hoch-1
b) (5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
Gemäß Beispiel 7 f) wurden aus 150 mg der nach a) erhaltenen Verbindung 90 mg der obengenannten Verbindung als farbloses Öl erhalten. IR: 3600 - 3400, 1740, 1710, 1590, 1490, 760 cm hoch-1 c) Analog Beispiel 7 g) wurden aus 90 mg der nach b) erhaltenen Säure 75 mg des Prostaglandincarbonsäure-methylesters erhalten. IR: 3600 - 3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 750 cm hoch-1
Beispiel 20
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=CH tief2-CH tief2; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief 2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
a) (5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Bis(tetrahydro-pyranyloxy)-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
280 mg der nach Beispiel 14 e) erhaltenen Verbindung wurden durch Oxydation analog Beispiel 7 e) in die obengenannte Verbindung überführt. Man erhielt 180 mg als farbloses Öl. IR: 3600 - 3300, 1740, 1710, 1590, 1490, 760 cm hoch-1 b) (5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
Gemäß Beispiel 7 f) wurden 145 mg der nach a) erhaltenen Verbindung zu 80 mg des obengenannten Diols umgesetzt. IR: 3600 - 3400, 1740, 1710, 1590, 1490, 755 cm hoch-1
c) Analog Beispiel 7 g) wurden aus 80 mg der nach b) erhaltenen Säure 56 mg des angeführten Prostaglandin-carbonsäuremethylesters erhalten. IR: 3600 - 3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 755 cm hoch-1
Beispiel 21
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=CH tief2-CH tief2; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief 2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
Ausgehend von dem 13 e) entsprechenden Derivat des Beispiels 15 wurden analog den für Beispiel 19 a) - c) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen erhalten. IR: 3500 - 3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 750 cm hoch-1
Beispiel 22
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=CH tief2-CH tief2; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief 2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Ausgehend von dem 14 e) entsprechenden Derivat des Beispiels 16 wurden analog den für Beispiel 19 a) - c) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen erhalten. IR: 3600 - 3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 755 cm hoch-1
Beispiel 23
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=CH tief2-CH tief2; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief 2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
Ausgehend von dem 13 e) entsprechenden Derivat des Beispiels 17 wurden analog den für Beispiel 19 a) - c) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen dargestellt. IR: 3600 - 3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 755 cm hoch-1
Beispiel 24
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=CH tief2-CH tief2; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Ausgehend von dem 14 e) entsprechenden Derivat des Beispiels 18 wurden analog den für Beispiel 19 a) - c) beschriebenen Reaktionsstufen die Titelverbindungen dargestellt. IR: 3500 - 3400, 1740, 1730, 1590, 1490, 750 cm hoch-1
Beispiel 25
(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH=CH;
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
Eine Lösung von 88 mg (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure (aus Beispiel 7 f) in 6 ml 90 %iger
Essigsäure wurde 19 Stunden bei 60°C gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Äther/3 % Dioxan) wurde die Prostatriensäure mit ätherischer Diazomethan-Lösung veräthert. Man erhielt 45 mg der Titelverbindung als schwach gelb-gefärbtes Öl. IR: 3600 - 3300, 1730, 1700, 1590, 1490, 980, 760 cm hoch-1
Beispiel 26
(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH=CH;
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Nach der in Beispiel 25 beschriebenen Vorschrift wurden die Titelverbindungen aus der in Beispiel 8 f) beschriebenen Verbindung dargestellt. IR: 3500 - 3300, 1730, 1705, 1590, 1490, 980, 760 cm hoch-1
Beispiel 27
(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH=CH;
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
Nach der in Beispiel 25 beschriebenen Vorschrift wurden die Titelverbindungen aus der in Beispiel 9 f) beschriebenen Verbindung dargestellt. IR: 3600 - 3300; 1730, 1700, 1585, 1490, 980, 760 cm hoch-1
Beispiel 28
(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH=CH;
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Nach der in Beispiel 25 beschriebenen Vorschrift wurden die Titelverbindungen aus der in Beispiel 10 f) beschriebenen Verbindung dargestellt. IR: 3600 - 3300, 1730, 1700, 1590, 1490, 980, 760 cm hoch-1
Beispiel 29
(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH=CH;
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
Nach der in Beispiel 25 beschriebenen Vorschrift wurden die Titelverbindungen aus der in Beispiel 11 f) beschriebenen Verbindung dargestellt. IR: 3500 - 3300, 1730, 1700, 1590, 1485, 980, 760 cm hoch-1
Beispiel 30
(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH=CH;
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Beta-ständig.
Nach der in Beispiel 25 beschriebenen Vorschrift wurden die Titelverbindungen aus der in Beispiel 12 f) beschriebenen Verbindung dargestellt. IR: 3600 - 3300, 1730, 1700, 1590, 1490, 980, 760 cm hoch-1
Beispiel 31
(13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=CH tief2-CH tief2; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
150 mg der nach Beispiel 1 f) bzw. 1 g) erhaltenen Verbindung wurden mit 15 mg 10 %igem Palladium auf Kohle gemischt und mit 15 ml Essigester 2 Stunden bei -20°C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Filtration dampfte man im Vakuum zur Trockne und erhielt 140 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 3600 - 3300, 1730, 1590, 1490, 980, 760 cm hoch-1 Das NMR-Spektrum zeigt nur zwei olefinische Protonen.
Beispiel 32
Analog Beispiel 31 können aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen 2 d), 3 e), 4 d), 5 e), 6 d)
(13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester
(13E)-(8R,9S,11R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester (13E)-(8R,9S,11R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester (13E)-(8R,9S,11R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester (13E)-(8R,9S,11R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester
hergestellt werden.
Beispiel 33
Wird in der zu den Verbindungen der Beispiele 7 - 12 führenden Reaktionsfolge eine Reduktion der Verbindungen 7 d), 8 d), 9 d), 10 d), 11 d), 12 d) analog dem für Beispiel 31 beschriebenen Verfahren zwischengeschaltet, so erhält man folgende Verbindungen:
(13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester
(13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester (13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester (13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester (13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester (13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure- und -methylester
Beispiel 34
(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=B=CH tief2-CH tief2; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
432 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen Esters bzw. der Säure, 45 mg Palladium auf Kohle (10 %ig) und 10 ml Essigester wurden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 2 mMol Wasserstoff geschüttelt. Nach Filtrieren und Eindampfen erhielt man 420 mg der obigen Verbindung als farbloses Öl. IR: 3600 - 3400, 1730, 1590, 1490, 760 cm hoch-1
Beispiel 35
Analog des bei Beispiel 34 beschriebenen Verfahrens erhielt man mit den Verbindungen der Beispiele 2 - 6 folgende Derivate:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure- und -methylester (8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure- und -methylester (8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure- und -methylester (8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure- und -methylester
(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure- und -methylester
Beispiel 36
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure- und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
a) (1S,5R,6R,7R,3'R)-6-[(E)-3-tetrahydropyranyloxy-3-{2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan-3-on
Zu einer Lösung von 2,4 g des nach Beispiel 1 d) erhaltenen klein Alpha-Alkohols in 50 ml Methylenchlorid gab man bei Eisbadtemperatur 3 ml Dihydropyran (frisch destilliert) und 10 mg p-Toluolsulfonsäure, rührte 15' bei dieser Temperatur, verdünnte mit Methylenchlorid und schüttelte mit Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 2,8 g Produkt. b) (1S,5R,6R,7R,3'R)-6-[(E)-3-tetrahydropyranyloxy-3-{2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan-3-on
Eine Mischung aus den nach a) erhaltenen 2,8 g und 765 mg Kaliumcarbonat (wasserfrei) in 110 ml Methanol (absolut) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Anschließend verdünnte man mit Essigester und wusch mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 1,85 g der Titelverbindung.
c) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-[(E)-3-tetrahydropyranyloxy-3-{2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-5-hydroxy-perhydrocyclopenta[b]-furan-2-ol
Zu einer auf -70°C gekühlten Lösung von 1,85 g des nach b) erhaltenen Lactons in 90 ml absolutem Toluol wurden unter Argon 22 ml einer 20 %igen DIBAH-Lösung in Toluol getropft. Nach 30' wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol beendet und unter Zusatz von 30 ml Wasser 15' bei 0°C gerührt. Anschließend wurde mit Essigester extrahiert, mit Sole gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 1,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl. d) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-[(E)-3-tetrahydropyranyloxy-3-{2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-2,5-diacetoxy-perhydro-cyclopenta[b]furan-2-ol
1,8 g des nach c) erhaltenen Lactols wurden in einem Gemisch aus 10 ml Acetanhydrid und 25 ml Pyridin 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 2,0 g der Titelverbindung erhalten.
e) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'R)-4-[(E)-3-tetrahydropyranyloxy-3-{2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-1-propenyl]-5-acetoxy-perhydro-cyclopenta[b]furan-2-ol
2,0 g des nach d) erhaltenen Diacetats wurden in einem Gemisch aus 5 Teilen Eisessig, 5 Teilen Wasser und einem Teil Tetrahydrofuran 15' auf 25°C gehalten, anschließend in eine Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingerührt und neutral gewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther/Pentan=1/1 gereinigt. Man erhielt 1,5 g der Titelverbindung.
f) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9-Hydroxy-11-acetoxy-15-tetrahydropyranyloxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Zu einer Lösung von 7,2 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxid tropfte man 26,3 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in absolutem DMSO (Lösung: 2,5 g 50 %ige Natrumhydrid-Suspension in 50 ml DMSO 1 Stunde bei 70°C rühren) und rührte 30' bei Raumtemperatur. Diese Ylenlösung wurde anschließend bei 15°C zu einer Lösung von 1,5 g des nach e) erhaltenen Lactols in 30 ml absolutem DMSO innerhalb von 15' getropft und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wurde bei Ölpumpenvakuum und 45°C das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert, der Rückstand in 70 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10 %iger Citronensäurelösung auf pH 4-5 angesäuert und viermal mit einer Mischung aus Hexan/Äther=1/1 extrahiert. Der Äther/Hexan-Extrakt wurde mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel eluierte man mit Äther 1,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
g) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,15-bis-(tetrahydropyranyloxy)-11-acetoxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Eine Methylenchlorid-Lösung von 1,1 g der nach f) erhaltenen Verbindung wurde mit 2,2 ml Dihydropyran und 6 mg p-Toluolsulfonsäure bei Eisbadtemperatur versetzt und 15' bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde mit
Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumbicarbonat-Lösung geschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde 15' bei 25°C mit einem Eisessig/Wasser/THF-Gemisch (5/5/1) behandelt, anschließend in eine Natriumbicarbonat-Lösung eingerührt und neutral gewaschen. Nach Einengen der organischen Phase erhielt man 1,2 g farbloses Öl.
h) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,15-bis-(tetrahydropyranyloxy)-11-hydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Die aus g) erhaltenen 1,2 g wurden analog der in b) beschriebenen Vorschrift mit Kaliumcarbonat und Methanol umgesetzt. Man erhielt 0,8 g der Titelverbindung.
i) (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-bis-(tetrahydropyranyloxy)-11-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Eine Lösung von 0,8 g des nach h) erhaltenen Alkohols in 10 ml Aceton wurde bei -20°C mit 0,84 ml Jones-Reagenz versetzt und 30' bei -20°C gerührt. Anschließend tropfte man 1 ml Isopropanol zu, rührte 10' bei -20°C, verdünnte mit Äther und schüttelte dreimal mit Wasser aus. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 725 mg des Ketons als farbloses Öl. j) (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-dihydroxy-11-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
650 mg des nach i) dargestellten Bistetrahydropyranyläthers rührte man 6 Stunden bei 50°C in 15 ml einer Mischung, die aus 65 Teilen Eisessig, 35 Teilen Wasser und 10 Teilen Tetrahydrofuran bestand. Anschließend dampfte man bei 0,1 Torr zur Trockne und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie. Mit Methylenchlorid/5-8 % Äthanol eluierte man 280 mg der Titelverbindung.
k) Zu einer Lösung von 140 mg der nach j) erhaltenen Säure in 10 ml Methylenchlorid tropfte man bei Eisbadtemperatur 7 ml einer ätherischen Diazomethan-Lösung, rührte 10' und dampfte dann im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Äther/Dioxan=95/5 als Fließmittel erhielt man 80 mg des als Beispiel 36 angeführten Prostaglandin-carbonsäuremethylesters vom D-Typ. IR: 3500 - 3300, 1740, 1730, 1590, 1485, 980, 760 cm hoch-1
Beispiel 37
Analog des bei Beispiel 36 beschriebenen Verfahrens erhielt man ausgehend von den Verbindungen der Beispiele 2 a), 3 b), 4 a), 5 b) und 6 a) folgende Derivate:
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Beispiel 38
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-6-brom-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief1=OCH tief3, OH; R tief2, R tief4=H; R tief3=Br (p-ständig zum phenolischen Sauerstoff); die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig. a) 5-Brom-2-Hydroxy-benzylalkohol Zu einer Suspension von 24,8 g Saligenin und 24 g Calciumcarbonat in einem Lösungsmittel-Gemisch von 200 ml Tetrachlorkohlenstoff und 220 ml Methylenchlorid wurden bei 0-5°C 11,5 ml Brom in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend filtriert und der Niederschlag mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Die CCl tief4/CH tief2 Cl tief2-Phase wurde verworfen. Der Feststoff wurde mit Essigester/Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhielt blättchenförmige, farblose Kristalle (24 g). Schmelzpunkt: 107 - 109°C (Methylenchlorid)
b) 1,3-Benzodioxan-6-brom-2-carbonsäure-methylester Zu einer Suspension von 9,6 g 50 %igem Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wurde unter Eis-Wasser-Kühlung eine Lösung von 20,3 g des nach a) erhaltenen 5-Brom-2-Hydroxybenzylalkohols in 110 ml Dimethylformamid getropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 8,62 ml Dichloressigsäure unter Eiskühlung in 100 ml Dimethylformamid eingetropft. Unter Eiskühlung wurden dann 5,04 g 50%iges Natriumhydrid portionsweise gegeben. Diese NatriumdichloracetatLösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in die zuerst bereitete Bromsaligenin-Dinatrium-Lösung eingetropft. Nach Zugabe von 1,5 g Natriumjodid wurde das Reaktionsgemisch 4,5 Stunden bei 60°C gerührt, während der letzten 2,5 Stunden wurde dabei der größte Teil des Dimethylformamids im Vakuum abdestilliert. Nach Abkühlung wurde der Rückstand mit wässriger Citronensäure-Lösung bis pH=3 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und so lange mit ätherischer Diazomethanlösung bei 0°C versetzt, bis keine Gasentwicklung mehr auftrat und eine Gelbfärbung der Reaktionslösung bestehen blieb. Das Lösungsmittel wurde zusammen mit überschüssigem Diazomethan nach einer halben Stunde Rühren bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende helle Kristallbrei wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid oder Hexan/10 % Essigester als Fließmittel gereinigt. Ausbeute: 12,6 g Schmelzpunkt: 120°C (verfilzte kleine Nadeln aus Methylenchlorid/Hexan) c) [2-Oxo-2-(1,3-benzodioxan-6-brom-2-yl)-äthyliden]-triphenylphosphoran Zu einer Suspension von 13 g Triphenylmethylphosphoniumbromid (4 Stunden bei 40°C an der Ölpumpe getrocknet) in 85 ml absolutem Äther tropfte man unter Eiskühlung und in einer Argon-Atmosphäre 15,63 ml einer 2,15 m Butyllithium-Lösung in Hexan und rührte anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Zur gelben Ylenlösung tropfte man 4,59 g des nach b) erhaltenen 1,3-Benzodioxan-6-brom-2-carbonsäuremethylesters in 75 ml absolutem Benzol, rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtrierte den weißen Niederschlag ab, löste ihn in Wasser und extrahierte mit Äther. Die organische Phase wurde mit dem Filtrat vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20-100 % Essigester gereinigt. Ausbeute: 5,6 g Schmelzpunkt: 172° - 174°C (Essigester)
Die weiteren Reaktionsschnitte wurden analog den Vorschriften in 1 c) - g) durchgeführt. In analoger Weise kann man auch alle anderen in den vorliegenden Beispielen beschriebenen Prostaglandinsäuren und -ester in die dem Beispiel 38 entsprechenden Derivate überführen.
Beispiel 39
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure-(4-phenyl)-phenacylester
Allgemeine Formel I: A=trans CH=CH; B=cis CH=CH; X Y=CH tief2
R tief2, R tief3, R tief4=H; die OH-Gruppe an C-15 ist klein Alpha-ständig.
75 mg der nach Beispiel 1 f) erhaltenen Prostadiensäure rührte man mit 21 mg Triäthylamin und 53 mg p-Phenylphenacylbromid in 4 ml Aceton 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit Wasser extrahierte man mit Äther, schüttelte den Ätherextrakt mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde über 5 g Kieselgel mit Äther/Dioxan-Gemischen filtriert. Man erhielt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan 55 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle. Schmelzpunkt: 118°C IR: 3600, 1740, 1695, 1590, 1490, 980, 750 cm hoch-1
In Analogie zu Beispiel 39 kann man auch alle anderen in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Prostaglandinsäuren in die entsprechenden Phenacylester umwandeln.
Beispiel 40
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
Zu einer Lösung von 103 mg der nach Beispiel 1 f) hergestellten Prostadiensäure in 14 ml Acetonitril gab man bei 60°C eine Lösung von 32,9 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan in 0,1 ml Wasser und ließ 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man erhielt 76 mg des obigen Salzes als farblose Kristalle.
In Analogie zu Beispiel 40 kann man auch alle anderen in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Prostaglandinsäuren in die entsprechenden Tris-(hydroxymethy)-amino-methansalze umwandeln.

Claims (61)

1. 1,3-Benzodioxan-prostansäurederivate der allgemeinen Formel I sowie ihre Antipoden und Racemate worin
R tief1 eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 - 10 C-Atomen, eine Methylsulfamidgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine O-CH tief2-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 - 2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring bedeutet
A eine CH tief2-CH tief2- oder eine trans -CH=CH-Gruppe bedeutet
B eine -CH tief2-CH tief2- oder eine cis- oder trans-CH=CH-Gruppe bedeutet,
Z eine Hydroxymethylen- oder eine Carbonylgruppe darstellt,
X...Y für -CH tief2 steht, wenn Z eine Hydroxymethylengruppe bedeutet oder für -CH tief2 oder -CH=CH- steht, wenn Z eine Carbonylgruppe bedeutet,
R tief2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen bedeutet,
R tief3 und R tief4 gleich oder verschieden sind und für H, F, Cl, Br, J, CF tief3, CH tief3 oder Alkoxygruppen mit 1 - 2 C-Atomen stehen und falls R tief1 eine Hydroxylgruppe darstellt, die Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
2) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
3) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
4) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
5) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
6) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
7) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
8) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
9) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
10) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
11) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
12) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
13) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
14) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
15) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
16) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
17) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
18) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
19) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
20) (5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
21) (5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
22) (5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
23) (5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
24) (5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
25) (5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
26) (5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure
27) (5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure
28) (5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure
29) (5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure
30) (5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure
31) (5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure
32) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
33) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
34) (13E)-(8R,9S,11R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
35) (13E)-(8R,9S,11R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
36) (13E)-(8R,9S,11R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
37) (13E)-(8R,9S,11R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
38) (13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
39) (13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
40) (13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
41) (13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
42) (13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
43) (13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
44) (8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure
45) (8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure
46) (8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure
47) (8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure
48) (8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure
49) (8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure
50) (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
51) (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
52) (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
53) (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
54) (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
55) (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
56) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-6-brom-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
57) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure-(4-phenyl)-phenacylester
58) Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
59) Methyl- und p-Phenylphenacylester von
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure
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(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure
(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostatriensäure
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(13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
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(13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
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(13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostensäure
(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostansäure
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(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2R}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxo-15-({2S}-1,3-benzodioxan-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-({2RS}-1,3-benzodioxan-6-brom-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure
60) Verfahren zur Herstellung der neuen 1,3-Benzodioxanprostansäuren der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lactol der allgemeinen Formel II worin R tief2, R tief3, R tief4 und A die oben angegebene Bedeutung haben und R tief5 und R tief6 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel III
Ph tief3 P=CH-(CH tief2) tief3-COR tief1 III.
worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R tief1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wonach man gewünschtenfalls nach Oxydation der 9-Hydroxygruppe gegebenenfalls anwesende Hydroxyschutzgruppen wieder abspaltet und anschließend je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R tief1, R tief2, R tief3, R tief4, R tief5, R tief6, A, B, X Y und Z im Endprodukt, gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge, eine freie 1-Carboxy-Gruppe verestert oder eine veresterte 1-Carboxygruppe verseift und/oder eine 9-Ketogruppe reduziert und/oder eine 5,6-Doppelbindung hydriert und/oder eine 13,14- und 5,6-Doppelbindung hydriert und/oder eine 9-Keto-Verbindung unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppe dehydratisiert und/oder eine 9-Hydroxygruppe nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppe oxydiert und/oder eine 11-Hydroxygruppe nach intermediärem Schutz der 9- und 15-Hydroxygruppe oxydiert und gegebenenfalls eine 1-Carboxyverbindung mit einer Base in ein physiologisch verträgliches Salz überführt und gegebenenfalls die Racemate trennt.
61) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
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