DE2500110A1 - 3-aryloxy-3-phenylpropylamine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
3-aryloxy-3-phenylpropylamine und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
3-Aryloxy-3-phenylpropy!amine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue S-Aryloxy-ß-phenylpropylamine und deren Säureadditionssalze, die sich als psychotrope Mittel/ insbesondere als Antidepressiva, verwenden lassen.
Tertiäre 2-Phenoxy-2-phenyläthylamine sind in OS-PS 3 106 564 beschrieben. Die Verbindungen werden als Heilmittel mit einer
Wirkung auf das Zentralnervensystem sowie einer analeptischen Wirkung ohne merklichen Effekt auf die Atmung bezeichnet.
Die Verbindungen sollen ferner hochwirksame Antihistaminica und Anticholinergica sein. Mehrere tertiäre 3-Phenoxy-3-phenylproylamine und quaternäre Ammoniumverbindungen sind
in J. Pharmaceutical Society, Japan, 93, 508-519, 1144-1153, 1154-1161 (1973) beschrieben. Diese Verbindungen sollen mydriatisch wirken.
Sekundäre und tertiäre S-Aryloxy-S-phenylpropylamine sind
bisher nicht bekannt.
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Die Erfindung ist nun auf neue 3-Aryloxy-3-pheny!propylamine
der Formel I
■,
-CH-CH-CH-N^
gerichtet, worin die Substituenten R^ und R2 unabhängig
voneinander für Viasserstoff oder Methyl stehen, R3 und
R4 Halogen, Tr i fluorine thy 1, C2-C.-Alkyl, C1-C3-AIkOXy-
oder C3-C4~Alkenyl bedeuten und η sowie m für die Zahlen
O, 1 oder 2 stehen, wobei jedoch sowohl η als auch m nicht für O stehen, falls beide Substituenten R-. Methyl bedeuten
und beide Substituenten R3 für Wasserstoff stehen, und deren
Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren,
Falls die Substituenten R3 und R4 Halogen, C2-C4--Alkyl,
C-C3-AIkOXy oder C3-C4-Alkenyl bedeuten, dann sind typische
Einzelbeispiele hierfür Fluor, Chlor, Brom, Jod, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl,
t-Butyl, Methoxy, Xthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Allyl,
Methallyl oder Crotyl. Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende:
3- (p-Isopropoxyphenoxy) -3-phenylpropylamin-methansulf onat
N,N-Dimethyl-3-(3*,4'-dimethoxyphenoxy)-3-phenylpropylaminp-hydroxybenzoat
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3-(ρ-t-Biity lphenoxy)-3-phenylpropylamin-glutarat
3-(2',4'-Dichlorphenoxy)-S-phenyl^-methylpropylamin-citrat
N,N-Dimethyl-3- (ia-anisyloxy) -3-phenyl-i-methylpropylaminmaleat
N,N-Dimethyl-3- (2',4·-dif luorphenoxy) -3-phenylpropylaniin-2,4-dinitrobenzoat
3-(o-Xthylphenoxy)-3-phenylpropylamin-dihydrogenphosphat
N-Methyl-3-(2'-chlor-4'-isopropylphenoxy)-3-phenyl-2-methylpropylamin-maleat
N,N-Dimethyl-3-(2·-äthyl-4·-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-succinat
N, N-Dimethyl-3- (o-isopropoxy phenoxy) -3-phenylpropylaminphenyl-acetat
N^N-Diraethyl-S-(o-bromphenoxy)-3-phenylpropylamin-ßphenyl-propionat
N-Methyl-3-(p-jodphenoxy)-3-phenylpropylamin-propiolat
N-Methyl-3-(3-n-propylphenoxy)-S-phenylpropylamin-decanoat.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die pharmazeutisch unbedenklichen
Salze der Aminbasen der obigen Formel mit nichttoxischen Säuren. Zu diesen Säureadditionssalzen gehören
beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetriger
Säure oder Phosphorsäure, sowie die Salze nichttoxischer organischer Säuren unter Einschluß von aliphatischen Mono-
und Dicarboxylaten, phenylsubstituierten Alkanoaten, Hydroxyalkanoaten und Alkandioaten, aromatischer Säuren sowie
aliphatischer und aromatischer Sulfonsäuren. Derartige pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind beispielsweise
Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat,
Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid,
Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Iso-
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butyrat, Caprat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat,
Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat,
Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat/
Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat,
Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat,
Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat
oder Mandelat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Form ihrer freien
Basen hochsiedende öle und in Form ihrer Säureadditionssalze weiße kristalline Feststoffe. Die Verbindungen lassen sich
nach einer Reihe von Verfahren herstellen. Ein besonders günstiges Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
obigen Formel, bei denen beide Reste R1 für Methyl stehen,
besteht in der Reduktion eines durch Mannichreaktion hergestellten ß-Dimethylaminopropiophenons, wodurch man N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamin
erhält. Ersatz der Hydroxylgruppe durch ein Halogen, wie Chlor, führt zum entsprechenden
N^-Dimethyl-S-phenyl-S-chlorpropylamin. Durch
Umsetzen dieser Chlorverbindung mit einem geeignet substituierten Phenol, wie o-Methoxyphenol (Guajacol) erhält man eine
erfindungsgemäße Verbindung, bei der beide Substituenten
R1 für Methyl stehen. Durch Behandeln der Ν,Ν-Dimethylverbindung
mit Cyanogenbromid wird eine N-Methylgruppe durch
eine Cyanogruppe ersetzt. Die Hydrolyse der erhaltenen Verbindung mit einer Base führt zu einer erfindungsgemäßen
Verbindung, bei der nur ein Substituent R1 am Stickstoff
Methyl bedeutet. So erhält man beispielsweise durch Behandeln von N,N-Dimethyl-3-(o-anisyloxy)-3-phenylpropylamin
mit Cyanogenbromid und anschließende alkalische Hydrolyse der N-Cyanoverbindung direkt N-Methyl-3-(o-anisyloxy)-3-phenylpropylamin
/N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin/.
l
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tr
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen
Verbindungen läuft wie folgt ab:
3-Chlorpropylbenzol wird mit einem positiven Halogenierungsmittel,
wie N-Bromsuccinimid, zum entsprechenden 3-Chlor-1-brompropylbenzol
umgesetzt. Durch selektiven Ersatz des Bromatoms mit dem Natriumsalz eines Phenols, wie dem Natriumsalz von o-Methoxyphenol (Guajacol), erhält man 3-Chlor-1-(1-methoxyphenoxy)-propylbenzol,
das auch als 3-Chlor-1-(o-anisyloxy)propylbenzol bezeichnet wird. Die Umsetzung
des so hergestellten 3-Chlorderivats mit Methylamin oder
Dimethylamin führt zum gewünschten N-Methyl- oder N,N-Dimethyl-3-(o-anisyloxy)-3-phenylpropylamin.
Verbindungen, bei denen in obiger Formel beide an das Stickstoffatom
gebundene Reste R1 für Wasserstoff stehen, lassen
sich aus einem Zwischenprodukt herstellen, das beim oben angeführten Verfahren entsteht, beispielsweise aus 3-Chlor-1-(o-anisyloxy)-propylbenzol,
welches man durch Umsetzen von 3-Chlor-1-brombenzol und Natriumgujacol erhält. Diese Chlorverbindung
wird mit Natriumazid zum entsprechenden 3-Azid-1-(o-anisyloxy)-propylbenzol
umgesetzt. Durch Reduktion der Azidgruppe mit einem metallorganischen Reduktionsmittel,
wie Natriumborhydrid, erhält man das gewünschte primäre Amin. Wahlweise kann man die Chlorverbindung auch direkt
mit einem großen Ammoniaküberschuß in einem Hochdruckreaktor zum primären Amin umsetzen.
Verbindungen, bei denen die Gruppe R2 am alpha-Kohlenstoffatom
zum Stickstoffatom für Methyl steht, können durch Umsetzen von Phenyl-2'-propenylketon mit Dirnethylamin
hergestellt werden /J. Am. Chem. Soc, 75, 4460 (1953J^/.
Das dabei erhaltene 3-Dimethylaminobutyrophenon wird dann zum N,N-Dimethyl-3-hydroxy-1-methyl-3-phenylpropylamin
reduziert. Durch Ersatz der Hydroxylgruppe mit Chlor und
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anschließende Umsetzung der Chlorverbindung mit dem Natriumsalz
eines geeignet substituierten Phenols erhält man die erfindungsgemäßen Ν,Ν-Dimethylderivate, die an der Propylaminkette
des Moleküls eine alpha-Methylgruppe aufweisen. Das entsprechende N-Methylderivat läßt sich durch die oben
erwähnte Reaktionsfolge unter Verwendung von Cyanogenbromid herstellen. Das N-Methylderivat kann selbst wiederum
durch Oxydation in neutralem Permanganat zum entsprechenden primären Amin, bei dem beide Reste R1 am Stickstoff für Wasserstoff
stehen, umgewandelt werden. Die Herstellung von Verbindungen, bei denen der am ß-Kohlenstoffatom befindliche Rest
R2 für Methyl steht, erfolgt durch Mannichreaktion unter
Verwendung von Propiophenon, Formaldehyd und Dirnethylamin.
Das dabei erhaltene Keton, nämlich ein alpha-Methyl-ß-dimethylaminopropiophenon,
wird zur Herstellung einer Hydroxyverbindung dem gleichen Reduktionsverfahren unterworfen wie oben. Durch
Ersatz der Hydroxylgruppe mit Chlor und anschließende Umsetzung der Chlorverbindung mit dem Natriumsalz eines Phenols erhält
man ein erfindungsgemäßes Dirnethylamin. Die Umwandlung des
Dime thylamins in die entsprechenden MonomethyIamine oder
primären Amine wird wie oben beschrieben durchgeführt.
Diejenigen Verbindungen, bei denen der entweder an das alpha-
oder an das ß-Kohlenstoffatom gebundene Rest R2 für Methyl
steht, haben zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich
das den Methylsubstituenten R2 tragende Kohlenstoffatom
und das gamma-Kohlenstoffatom, an dem sich die Phenoxy- oder Phenylgruppen befinden. Solche Verbindungen existieren
in vier diastereomeren Formen, die als zwei racemische Paare vorkommen, von denen man das weniger lösliche Paar als
alpha-dl-Form, und das stärker lösliche Paar als ß-dl-Form
bezeichnet. Jedes Racemat kann nach bekannten Verfahren in die einzelnen d- und 1-Isomeren aufgetrennt werden, was insbesondere
durch Bildung von Salzen mit optisch aktiven Säuren und Auftrennen dieser Salze durch Kristallisation erfolgt.
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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
N-Methyl-3-(p-trifluormethy!phenoxy)-3-phenylpropylamin und
N,N-Dlmethyl-3-(p-trifluormethy!phenoxy)-3-phenylpropylamln
Etwa 600 g ß-Dimethylarainopropiophenon-hydrochlorid werden
durch Umsetzen mit 1,5 η wässrigem Natriumhydroxid zur entsprechenden freien Base umgewandelt. Die hierdurch freigesetzte
Base wird in Äther aufgenommen, worauf man die Ätherschicht
abtrennt und trocknet, und den Äther dann im Vakuum entfernt. Das das ß-Dimethylaminopropiophenon enthaltende zurückbleibende öl löst man in 2 Liter Tetrahydrofuran, und die
erhaltene Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 4 Mol Diboran in 4 Liter Tetrahydrofuran gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann gibt man ein weiteres Mol Diboran in einem Liter Tetrahydrofuran zu und rührt das Reaktionsgemisch erneut bei Raumtemperatur über Nacht. Zum Zersetzen von überschüssigem Diboran werden dann 2 Liter wässrige Salzsäure
zugesetzt. Das Tetrahydrofuran wird hierauf abgedampft. Die erhaltene saure Lösung extrahiert man zweimal mit je einem
Liter Benzol, und die Benzolextrakte werden verworfen. Die saure Lösung wird dann mit überschüssigem 5 η wässrigem
Natriumhydroxid basisch gestellt. Die basische Lösung extrahiert man dreimal mit je 2 Liter Benzol. Die Benzolextrakte werden abgetrennt und vereinigt, und die vereinigten
Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum erhält man 442 g NiN-Dimethyl-S-phenyl-S-hydroxypropylamin.
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Eine Lösung aus 442 g N,N-Dimet±iyl-3-phenyl--3-hydroxypropylamin
in 5 Liter Chloroform wird mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Dieser Chloroformlösung setzt man
dann mit solcher Geschwindigkeit Thionylchlorid zu, daß das Ganze unter Rückfluß bleibt. Die erhaltene Lösung wird weitere
5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Durch Abdampfen des Chloroforms und anderer flüchtiger Bestandteile im Vakuum
erhält man !!,N-Dimethyl-S-phenyl-S-chlorpropylamin-hydrochlorid.
Dieses wird durch Filtrieren gesammelt/ worauf man den Filterkuchen zweimal mit je 1500 ml Aceton wäscht.
Die gewaschenen Kristalle wiegen etwa 500 g und schmelzen bei 181 bis 183 0C unter Zersetzung. Durch Standardkristallisationsverfahren
erhält man aus dem Waschaceton weitere 30 g
Verbindung. Die Struktur obiger Verbindung wird durch NMR-Spektrum und Titration bestätigt.
In einen mit einem Magnetrührer, einem Kühler und einem
Trockenrohr versehenen 1 Liter Rundhalskolben wird eine Lösung aus 50 g p-Trifluormethylphenol, 12g festem Natriumhydroxid
und 400 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird bis zum Auflösen des Natriumhydroxids gerührt. Sodann werden 29,8 g N/N-Dimethyl-S-phenyl-S-chlorpropylamin-hydrochlorid
zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 5 Tage zum Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Hierauf
verdampft man das Methanol und nimmt den erhaltenen Rückstand in einem Gemisch aus Äther und 5 η wässrigem Natriumhydroxid
auf. Die Ätherschicht wird abgetrennt und zweimal mit 5 η Natriumhydroxid sowie dreimal mit Wasser gewaschen.
Die Ätherschicht wird getrocknet, und den Äther dampft man im Vakuum ab, wodurch man als Rückstand N,N-Dimethy1-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin
erhält.
Zur Umwandlung der freien Base in das entsprechende Oxalat werden 32 g des Amins in Äthylacetat gelöst, und hierzu gibt
man eine Lösung von 9 g Oxalsäure in Äthylacetat. Das auf
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diese Weise erhaltene N,N-Dixnethyl-3-p-trifluormethylphenoxy-3-phenylpropylamin-oxalat
schmilzt bei 117 bis 119 0C tinter
Zersetzung nach Umkristallisieren aus Äthylacetat.
Analyse:
berechnet: C 58,11; H 3,36; N 3,39; F 13,79.; gefunden: C 58,19; H 3,49; N 3,59; F 13,85.
Eine Lösung aus 8,1 g Cyanogenbromid in 500 ml Benzol und 50 ml Toluol wird in einen mit Thermometer, Zugabetrichter,
Trockenröhrchen und Stickstoffeinleitrohr versehenen Dreihalsrundkolben gegeben. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff kühlt man die Lösung auf etwa 5 0C. Sodann wird tropfenweise
eine Lösung von 12,146 g N,N-Dimethyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin
in 40 ml Benzol zugesetzt. Man läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches langsam auf
Raumtemperatur ansteigen, und rührt bei dieser Temperatur unter Stickstoffatmosphäre über Nacht weiter. Im Anschluß
daran werden 1OO ml Benzol zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zweimal mit Wasser, einmal mit 2 η wässriger
Schwefelsäure und schließlich mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet, und durch Abdampfen
der Lösungsmittel im Vakuum erhält man etwa 9,5 g eines Öls aus N-Methyl-N-cyano-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin.
In einem mit Magnetrührer und Kühler versehenen 1 Liter
Dreihalsrundkolben wird eine Lösung aus 100 g Kaliumhydroxid, 85 ml Wasser, 400 ml Äthylenglycol und 9,50 g N-Methyl-N-cyano-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-propylamin
hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden auf Rückflußteraperatur
(130 0C) gehalten und dann gekühlt. Es werden 500 ml Wasser
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 5OO ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und die
vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen. Das Waschwasser wird verworfen. Die Ätherlösung wird hierauf mit 2 η wässriger
Salzsäure zusammengebracht. Die saure wässrige Schicht wird
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abgetrennt. Mit 2 η wässriger Salzsäure stellt man einen zweiten wässrigen sauren Extrakt her und anschließend
drei wässrige Extrakte sowie einen Extrakt mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid. Alle wässrigen Schichten werden
vereinigt und mit 5 η wässrigem Natriumhydroxid basisch gestellt. Das bei obiger Umsetzung entstandene N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin
ist in der basischen Lösung unlöslich und wird abgetrennt. Das Ami η wird in Äther extrahiert. Es werden zwei weitere Extraktionen
mit Äther durchgeführt. Die Ätherextrakte werden vereinigt,
und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen
des Äthers im Vakuum erhält man etwa 6,3 g N-Methyl-3-(ptrifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin.
Die dabei erhaltene freie Aminbase wird nach dem oben beschriebenen Verfahren in das entsprechende Oxalat umgewandelt. Das auf diese Weise
erhaltene N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat
schmilzt bei 179 bis 182 0C unter Zersetzung nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch
aus Äthylacetat und Methanol.
Analyse:
berechnet: C 57,14; H 5,05; N 3,51; F 14,27; gefunden: C 57,43; H 5,30; N 3,79; F 14,24.
Die freie Aminbase wird ferner in das Maleatsalz überführt.
Nach den oben beschriebenen Verfahren werden folgende Ν,Ν-Dimethyl- oder N-Methyl-S-substituierten-phenoxy-S-pheny!propylamine
hergestellt:
Ν,Ν-Dimethyl-3- (o-chlorphenoxy) -3-phenylpropylaiain-maleat,
das nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan bei 88 bis 90 0C schmilzt.
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Analyse:
berechnet: C 62,14; H 5,96; N 3,45; Cl 8,73;
gefunden: C 61,94; H 5,67; N .3,68; Cl 8,92.
N,N-Dintethyl-3- (o-trif luormethylphenoxy) -3-phenylpropylamin-p-toluolsulfonat, das nach Umkristallisieren aus
Äthylacetat bei 134 - 136 0C schmilzt.
Analyse:
berechnet: C 60,59; H 5,70; N 2,83; F 11,50; S 6,47; gefunden: C 60,36; H 5,52; N 3,12; F 11,80; S 6,66.
N-Methy1-3-pheny1-3-(m-chlorphenoxy)propylamin-oxalat;
Smp. 177 - 179 0C.
Analyse:
berechnet: C 59,10; H 5,51; N 3,83; Cl 9,69; gefunden: C 58,89; H 5,45; N 4,07; Cl 9,24.
N,N-Dimethy1-3-pheny1-3-(m-methoxyphenoxy)propylamin-oxalat;
Smp. 125 - 128 0C.
Analyse:
berechnet: C 63,99; H 6,91; N 3,73,-gefunden: C 63,93; H 6,90; N 3,59.
N,N-Dimethy1-3-pheny1-3-(o-ally!phenoxy)propylarain-oxalat;
Smp. 159 - 161 0C.
Analyse:
berechnet: C 68,55; H 7,06; N 3,63; gefunden: C 68,67; H 7,15; N 3,83.
N ,N-Dimethyl-S-phenyl-Xp-chlorphenoxy) propylamin-oxalat;
Smp. 139 - 141 0C.
Analyse:
berechnet: C 60,08; H 5,84; N 3,69; Cl 9,33; gefunden: C 60,34; H 5,95; N 3,88; Cl 9,61.
509829/0947
N,N-Dimethyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat;
Srap. 98 - 103 0C.
Analyse:
berechnet: C 65,82; H 6,78; N 3,49; gefunden: C 65,83; H 6,52; N 3,63.
N,N-Dimethyl-3-(p-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat;
Smp. 101 - 104 0C.
Analyse:
berechnet: C 65,82; H 6,78; N 3,49; gefunden: C 65,96; H 6,50; N 3,68.
N-Methyl-3-(p-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat;
Smp. 112,5 - 119 0C.
Analyse:
berechnet: C 63,99; H 5,91; N 3,73; gefunden: C 63,77; H 6,19; N 3,90.
N-Methyl-3-(p-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat;
Srap. 128,5 - 135 0C.
Analyse:
berechnet: C 65,10; H 6,50; N 3,62; gefunden: C 64,94; H 6,54; N 3,67.
N,N-Dimethyl-3-(o-bromphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat;
Smp. 144 - 146 0C.
Analyse:
berechnet: C 53,79; H 5,23; N 3,30; Br 18,86; gefunden: C 53,84; H 5,52; N 3,38; Br 18,86.
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N-Methyl-3-pheny1-3-(o-allylphenoxy)propylamin-oxalat;
Smp. 144 - 147 0C (Zers.).
Analyse:
berechnet; C 67,91; H 6,78; N 3,77; gefunden: C 67,90; H 6,85; N 3,96.
N,N-Dimethyl-S-phenyl-S-(m-trifluormethylphenoxy)propylaminoxalat;
Smp. 163 - 165 0C.
Analyse:
berechnet: C 58,11; H 5,36; N 3,39; F 13,79; gefunden: C 57,89; H 5,26; N 3,41; F 13,69.
N,N-Dimethy1-3-pheny1-3-(o-t-butylphenoxy)propylamin-oxalat;
Smp. 146 - 149 0C.
Analyse:
berechnet: C 68,86; H 7,78; N 3,49; gefunden: C 68,56; H 8,04; N 3,69.
N-Methyl-3-pheny1-3-(p-fluorphenoxy)propylamin-oxalat;
Smp. 159 - 161 0C.
Analyse:
berechnet: C 61,88; H 5,77; N 4,01; F 5,44; gefunden: C 61,66; H 5,90; N 3,72; F 5,70.
N-Methyl-3-pheny1-3-(o-methoxyphenoxy)propylamin-hydrochlorid;
Smp. 105 - 108 0C. (urakristallisiert aus Äthylacetat);
Analyse:
berechnet: C 66,33; H 7,20; N 4,55; Cl 11,52; gefunden: C 66,16; H 7,36; N 4,41; Cl 11,48.
509829/0947
N-Methyl-3-phenyl-3-(o-fluorphenoxy)propylamin-oxalat;
Smp. 148 - 150 0C.
Analyse:
berechnet: C 61,88; H 5,77; N 4,01; F 5,44;
gefunden: C 61,83; H 5,97; N 4,14; F 5,65.
N-Methyl-S-phenyl-S-(m-methoxyphenoxy)propylamin-oxalat;
Smp. 140 - 143 0C.
Analyse:
berechnet: C 63,15; H 6,42; N 3,88; gefunden: C 62,91; H 6,40; N 4,17.
N,N-Dimethyl-3-(o-äthylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat;
Smp. 152 - 154 0C.
Analyse:
berechnet: C 67,54; H 7,29; N 3,75; gefunden: C 67,33; H 7,05; N 3,98.
N#N-Dimethyl-3-(o-isopropoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat;
Smp. 139 - 142 0C.
Analyse:
berechnet: C 68,20; H 7,54; N 3,61; gefunden: C 68,50; H 7,82; N 3,85.
N-Methyl-3-phenyl-(p-chlorphenoxy)propylamin-oxalat;
Smp. 163 - 165 0C.
Analyse:
berechnet: C 59,10; H 5,51; N 3,83; Cl 9,69; gefunden: C 59,33; H 5,58; N 4,07; Cl 9,45.
N,N-Dimethyl-3- (p-f luorphenoxy) -3-phenylpropylamin-maleat ;
Smp. 103 - 108°C.
Analyse:
berechnet: C 64,77; H 6,21; N 3,60; gefunden: C 64,79; H 6,50; N 3,82.
509829/0947
N, N-D!methyl-3-(m-chlorphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat;
Smp. 150 - 152 0C (umkristallisiert aus Isopropanol).
Analyse:
berechnet: C 60,08; H 5,87; N 3,69; Cl 9,33; gefunden: C 59,90; H 6,08; N 3,42; Cl 9,60.
N,N-Dimethyl-3-(o-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid; Smp. 166 - 168 0C (aus Aceton-Cyclohexan).
Analyse:
berechnet: C 65,91; H 6,83; N 4,52; Cl 11,99; P 6,13;
gefunden: C 65,78; H 6,82; N 4,78; Cl 11,70; P 5,99.
N-Methy1-3-phenoxy-3-pheny1-2-methylpropylamin-oxalat;
Smp. 158 - 160 0C (aus Isopropanol).
Analyse:
berechnet: C 66,07; H 6,71; N 4,06; gefunden: C 66,12; H 6,72; N 4,26.
N-Methy1-3-phenoxy-3-pheny1-1-methylpropylamin-oxalat;
Smp. 80 - 100 0C, unter Zersetzung (aus Xthylacetat).
Analyse:
berechnet: C 66,07; H 6,71; N 4,06;
gefunden: C 65,85; H 6,45; N 4,20.
alpha-dl-N,N-Dimethy1-3-phenoxy-3-pheny1-1-methylpropylaminoxalat; Smp. 113 - 116 0C.
Analyse:
berechnet: C 66,84; H 7,01; N 3,90; gefunden: C 67,03; H 7,20; N 4,13.
509829/0947
N^-Dimethyl-S-phenoxy-S-phenyl^-methylpropylamin-oxalat;
Smp. 130 - 134 0C.
Analyse:
berechnet: C 66,89; H 7,01; N 3,90; gefunden: C 66,59; H 7,08; N 3,96.
N-Methyl-3-(m-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat;
Smp. 177 - 179 0C.
Analyse:
berechnet: C 61,87; H 5,77; N 4,01; F 5,44; gefunden: C 62,07; H 6,02; N 4,23; F 5,23.
N,N-Dimethyl-3- (o-äthoxyphenoxy) -3-phenylpropylamin-oxalat:
Srap. 101 - 104 0C.
Analyse:
berechnet: C 64,77; H 6,99; N 3,60; gefunden: C 65,05; H 7,00; N 3,88.
ß-dl-N,N-Dimethyl-3-phenoxy-3-phenyl-1-methylpropylaminoxalat;
Smp. 131 - 133 0C.
Analyse:
berechnet: C 66,89; H 7,01; N 3,90; gefunden: C 66,64; H 7,00; N 3,77.
Beispiel 2 N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid
In einen mit Rührer und Kühler versehenen 12-Liter Dreihalsrundkolben
wird ein Reaktionsgemisch aus 1000 g 3-Chlorpropylbenzol,
1500 g N-Bromsuccinimid, 5 g Benzoylperoxid und 6 Liter Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird gerührt und bis zum Beginn einer exothermen
509829/0947
Reaktion erhitzt. Sodann entfernt man die Heizung und steuert das Rückfließen des Reaktionsgemisches durch äußere Kühlung.
Nach beendeter Umsetzung, was sich durch das Verschwinden des N-Bromsuccinimids zeigt, wird das Reaktionsgemisch gekühlt
und das dabei erhaltene kristalline Succinimid abfiltriert. Der Succinimidfilterkuchen wird mit Tetrachlorkohlenstoff
gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlaugen werden im Vakuum eingeengt. Der bei obiger Umsetzung erhaltene Rückstand
aus 3-Chlor-i-brompropylbenzol ist aufgrund einer
NMR-Untersuchung das gewünschte Material, das man ohne weitere Reinigung verwendet. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.
Als nächstes stellt man eine Lösung von Natriumguajacol (o-Methoxyphenol) her, indem man 156 g Natriumhydroxid und
485,6 g Guajacol in 2,5 1 Äthanol löst. Dann wird das Äthanol im Vakuum abgedampft, Benzol zugesetzt und das Benzol ebenfalls
im Vakuum abgedampft. Dieser Prozeß wird zum völligen Trocknen des Natriumguajacols mehrmals wiederholt. Das auf diese Weise
erhaltene Natriumguajacol löst man in etwa 3 1 Dimethylsulfoxid.
Die erhaltene Lösung wird auf etwa 20 0C gekühlt. Sodann werden tropfenweise über eine Zeitspanne von 0,75 Stunden
3-Chlor-i-brompropylbenzol zugesetzt, wobei man die
Reaktionstemperatür auf etwa 25 C hält. Das Reaktionsgemisch
wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Die erhaltene wässrige Schicht wird viermal mit
je 2 Liter Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Hexans
im Vakuum erhält man als Rückstand 3-Chlor*-1-(o-methoxyphenoxy)-propylbenzol.
Die Verbindung wird im Vakuum destilliert. Das auf diese Weise gereinigte 3-Chlor-1-(o-methoxyphenoxy)propylbenzol
siedet im Bereich von 135 bis 145 0C (0,03 Torr). Die Struktur obiger Verbindung wird durch NMR-Spektrum bestätigt.
509829/0947
Ein Reaktionsgemisch aus 200 ml Methylamin, 225 ml Methanol und 75 g 3-Chlor-i-(o-methoxyphenoxy)propylbenzol wird
12 Stunden in einem Autoklaven auf 140 0C erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der halbfeste Rückstand wird mit konzentriertem
wässrigem Natriumhydroxid vermischt. Das erhaltene Gemisch wird mehrmals mit Äther extrahiert. Das auf diese
Weise erhaltene N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin
ist in der alkalischen Lösung unlöslich und wird hieraus mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und
die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abziehen des Äthers im Vakuum erhält
man das Amiη als dunkelgefärbten Rückstand. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und die erhaltene Lösung versetzt man
langsam mit einem Äquivalent Oxalsäure. Das auf diese Weise als unlöslicher Niederschlag entstandene N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat
wird abfiltriert, und der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Das dabei erhaltene N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat
schmilzt bei 150 - 152 0C. Das NMR-Spektrum
stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
N-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy) -3-phenylpropylamin-oxalat wird
unter Erhitzen in einer minimalen Menge Wasser gelöst, und die Lösung versetzt man mit konzentriertem wässrigem Natriumhydroxid.
Nach Kühlen extrahiert man die alkalische Lösung mehrmals mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte
werden mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf man den Äther im Vakuum abzieht. Die auf diese Weise erhaltene freie
Base N-Methyl-3-{o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin wird
in Äther gelöst, und die Ätherlösung sättigt man mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff. Das hierbei entstandene
N-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy) -3-phenylpropylamin-hydrochlorid
wird aus Äthylacetat umkristallisiert, das eine geringe Menge Methanol enthält. Das so hergestellte und gereinigte
N-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy) -S-phenylpropylamin-hydrochlorid
schmilzt bei 129 - 131 0C.
609829/0947
Beispiel 3 3-(o-Methoxyphenoxy)-3-phenylpropvlamin
Eine Lösung von 2,6 g Natriumazid in 10 ml Wasser wird in
einen 100 ml Dreihalsrundkolben gegeben, der mit Rührer,
Kühler und Thermometer versehen ist. Die so erhaltene Natriumazidlösung versetzt man mit einer zweiten Lösung, die 2,76 g
3-Chlor-1-(o-methoxyphenoxy)propylbenzol (hergestellt gemäß Beispiel 2) in 30 ml Dimethylformamid enthält, und das so
erhaltene Gemisch wird über Nacht auf 95 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit Wasser verdünnt, und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt,
die vereinigten Extrakte werden fünfmal mit Wasser und dann mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und schließlich getrocknet. Durch Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält
man 3-Azido-1-(o-methoxyphenoxy)propylbenzol als farblose Flüssigkeit. 41 g dieser Verbindung werden in 350 ml Isopropanol gelöst. 45 g dieser Verbindung werden in 350 ml Isopropanol
gelöst. Die erhaltene Lösung wird in einen 1 Liter Rundhalskolben gegeben, der mit Magnetrührer, Kühler und Trockenröhrchen versehen ist. Diese Azidlösung versetzt man mit
15,2 g 96-prozentigem Natriumborhydrid in fester Form. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht zum Rückfluß erhitzt und
dann gekühlt. Hierauf wird der Alkohol im Vakuum abgezogen. Es werden etwa 1,5 Liter Wasser zugesetzt, und das erhaltene
wässrige Gemisch wird sorgfältig mit 2 η wässriger Salzsäure angesäuert. Das bei obiger Umsetzung entstandene 3-(o-Methoxyphenoxy)-3-phenylpropylarain ist in der wässrigen sauren
Schicht als Hydrochlorid löslich. Die wässrige saure Schicht wird dreimal mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte
werden zur Rückgewinnung von nichtumgesetztem Ausgangsmaterial aufgehoben. Die saure Schicht wird dann mit 5 η wässrigem
509829/0947
Natriumhydroxid basisch gestellt. Das primäre Amin, das in
Base unlöslich ist, wird abgetrennt und in Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, und die wässrige alkalische
Schicht extrahiert man dann zweimal mit Xther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Schichten werden mit gesättigter
wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man etwa 17g 3-(o-Methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin,
das nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise zum Oxalat umgewandelt wird. Das auf diese Weise
hergestellte 3-(o-Methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat
schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgeraisch aus Äthylacetat und Cyclohexan bei 118 bis 121 0C. Zur Umwandlung
des Oxalats in das Hydrochlorid stellt man zuerst in Ätherlösung die freie Base her und sättigt diese Ätherlösung
dann mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Das dabei erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 87 - 88 0C.
Analyse:
berechnet: C 65,91; H 6,86; N 4,77; Cl 12,07; gefunden: C 65,13; H 7,12; N 4,61; Cl 12,21.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise wird 3-(p-TrifPuormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat
hergestellt, das bei 162 - 164 0C schmilzt. Zur Umwandlung des Oxalats in das
Hydrochlorid stellt man zuerst die freie Base her, extrahiert die freie Base dann in Äther und sättigt die erhaltene Ätherlösung
der freien Base schließlich mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Das dabei erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei
130 - 133 0C.
Analyse:
berechnet: C 57,93; H 5,17; N 4,22; Cl 10,69; F 17,18; gefunden: C 57,66; H 5,08; N 4,09; Cl 11,15; F 16,66.
509829/09A7
Beispiel 4 S-Phenoxy-S-phenylpropylamin
8 g S-Phenoxy-S-phenylpropylchlorid werden nach dem in Beispiel
2 beschriebenen Verfahren in einem Hochdruckreaktor 20 Stunden mit 150 ml flüssigem Ammoniak auf 100 0C erhitzt.
Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches werden abgedampft, und der bei obiger Umsetzung entstandene Rückstand
aus S-Phenoxy-S-phenylpropylamin wird in Äthanol gelöst/
worauf man die flüchtigen Bestandteile erneut abdampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch
aus Äther und 5 η wässrigem Natriumhydroxid gelöst. Die Ätherschicht wird abgetrennt, und die alkalische wässrige
Schicht extrahiert man dreimal mit Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit
Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird hierauf zweimal mit 2 η wässriger Salzsäure extrahiert, wobei das primäre
Amiη in die saure Schicht geht. Die savxen Extrakte werden vereinigt und durch Zugabe von überschüssigem 5 η wässrigem
Natriumhydroxid basisch gestellt. Das primäre Amin, das in der basischen Lösung unlöslich ist, wird abgetrennt
und in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird abgetrennt, und die basische Lösung extrahiert man zweimal
mit Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Ätherextrakte mit gesättigtem Natriumchlorid
gewaschen und dann getrocknet. Durch Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man 3-Phenoxy-3-phenylpröpylamin als öl.
Zur Herstellung des Oxalats des primären Amins geht man wie in Beispiel 1 beschrieben vor, und diese Verbindung
schmilzt bei 170 - 173 0C.
Analyse:
berechnet: C 64,34; H 6,04; N 4,41; gefunden: C 64,49; H 5,80; N 4,67.
509829/0947
Beispiel 5 Herstellung von Salzen
Salze der erfindungsgemäßen freien Basen, die keine Hydrochloride,
Maleate oder Oxalate sind, deren Herstellung in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben ist, werden hergestellt,
indem man die freie Base in Äther löst und die erhaltene Lösung mit einem Äquivalent einer geeigneten nichttoxischen
Säure, ebenfalls in Ätherlösung, versetzt. Die auf diese
Weise erhaltenen Salze, wie beispielsweise die Acetate oder Benzoate, sind in Äther unlöslich und können durch Abfiltrieren
isoliert werden. Wahlweise kann man die Aminbase auch in Äthanol lösen und diese Lösung mit einem Äquivalent
der Säure in Form einer äthanolischen Lösung versetzen. Da die erhaltenen Salze in diesem Fall in dem Reaktionsgemisch
löslich sind, werden sie durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Nach obigem Verfahren herstellbare
Salze sind beispielsweise Sulfat, Hydrobromid, Phosphat, Hydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Acetat, Methansulfonat,
Succinat, Tartrat, Citrat, Benzoat und p-Toluolsulfonat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen blockieren die Aufnahme verschiedener physiologisch wirksamer Monoamine, was auf
ihre psychotropische Wirkung hinweist. Diese Blockierung zeigt sich sowohl in vitro durch eine Monaminaufnahme durch
Synaptosome aus Rattenhirn, wozu man radioaktivmarkierte Verbindungen verwendet, und äußert sich ferner in vivo
anhand einer Reihe von Verfahren. Zu physiologisch wirksamen Honoaminen, deren Aufnahme durch die erfindungsgemäßen
Verbindungen blockiert wird, gehören beispielsweise Serotonin, Norepinephrin und Dopamin (3,4-Dihydroxyphenyläthylamin) .
509829/0947
- 23 7 ■
Es blockieren zwar alle erfindungsgeniäfien Verbindungen die Aufnahme von Monoaminen, bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind jedoch einmalig selektiv, indem sie die Aufnahme eines speziellen Monoamins weit stärker blockieren
als die eines zweiten Monoamins. In den folgenden Tabellen I und II sind die Ergebnisse einiger in vitro Bestimmungen
der Blockierung der Honoaminaufnähme durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengefaßt. In diesen Tabellen 1st
in Spalte 1 jeweils der Substituent R am 3-Phenylpropylamin
angegeben und in den Spalten 2 bis 4 sind diejenigen Konzentrationen in mg pro ml angeführt/ die die Aufnahme eines
besonderen Amins um 50 % für die Amine Norepinephrin,
Serotonin und Dopamin blockieren. Am Kopf einer jeden Spalte ist die Konzentration des für den jeweiligen Versuch verwendeten
Monoamins angeführt.
509829/0947
R-O-CH-CH2-CH2-N(CH3)
C6H5
| 0,48 ,uM | 0,1 yUM | 0,2 yUM | |
| m-Fluorpheny1 | 0,15 | 0,01 | 0,6 |
| p-Chlorphenyl | 0,3 | 0,03 | 1,3 |
| m-Methoxyphenyl | 0,2 | 0,08 | 0,5 |
| m-Trifluormethylpheny1 | 8 | 0,18 | >100 |
| o-Bromphenyl | — | 0,1 | 5 |
| m-Chlorphenyl | 0,02 | 0,15 | 2 |
| p-Trifluormethylpheny1 | 70 | 0,16 | >100 |
| o-Chlorphenyl | 0,45 | 0,2 | 0,2 |
| o-Xthylpheny1 | >100 | 3,5 | >100 |
| o-Isopropylpheny1 | 1,5 | >100 | >100 |
| o-t-Butylpheny1 | 1,5 | 40 | >100 |
| 0-AlIylpheny1 | 1 | 0,8 | 50 |
| o-Trifluormethylpheny1 | 70 | 0,16 | >100 |
| o-Anisyl | 0,3 | 2,6 | 20 |
| p-Anisyl | 7 | 1 | 3,6 |
| o-Xthoxypheny1 | 3 | 6 | •>100 |
| o-Fluorphenyl | 0,05 | 0,3 | 0,35 |
| p-Fluorphenyl | >100 | 1 | 0,45 |
| 2,4-Difluorphenyl | 0,2 | 0,3 | 10 |
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C6H5
| R | Norepinephrin | Serotonin | Dopaiuin |
| 0,43 ,UM | 0,1 ,UM | 0,2 .UM | |
| p-Trifluormethylpheny1 | 20 | 0,06 | >100 |
| m-Chlorpheny1 | 0,07 | 0,15 | 50 |
| m-Chlorphenylpheny1 | 0,12 | 0,25 | 1 |
| o-A1Iylpheny1 | 0,5 | 1 | >100 |
| o-Trifluormethylpheny1 | 6,0 | 2,5 | >100 |
| o-Anisyl | 0,06 | 0,3 | 0,6 |
| m-Anisyl | 0,15 | 4,5 | 0,45 |
| p-Anisyl | 0,16 | 0,01 | ■ —- |
| o-Fluorphenyl | 0c1 | 3,5 | 10 |
| m-Fluorphenyl | 0,05 | 0,8 | 4 |
| p-Fluorphenyl | 2 | 1 | 0,25 |
| p-Chlorphenyl | 0,8 | 0,2 | >100 |
| 2,4-Difluorphenyl | >100 | 4,5 | >1OO |
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Eine Darstellung der in vivo Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Blockierung der Serotoninaufnahme wird
anhand des folgenden Versuchs indirekt vorgenommen, der auf einem früheren Experiment von Meek et al. Biochem. Pharmacol.,
20, 707 (1971) beruht, wonach gefunden wurde, daß Inhibitoren für die Serotoninaufnahme die Erschöpfung von Gehirnserotonin
verhindern, die durch Injektion von 4-Chlormethamphetamin verursacht wird. Für diesen Versuch injiziert man Ratten
eine solche Menge 4-Chloramphetamin, von der man weiß, daß
sie etwa 50 % des Hirnserotoningehalts erschöpft. Im Anschluß an diese Injektion wird das Schutzheilraittel jeweils
in einer Dosis von 15 mg/kg Rattengewicht intraperitoneal injiziert, und nach 4 Stunden ermittelt man den Hirnserotoningehalt.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt. Hierin wird in Spalte 1 der
Name des jeweils verwendeten Heilmittels angegeben, und in Spalte 2 sind die Hirnserotoninwerte in mg/g Hirngewebe angeführt.
Zum Vergleich werden Chlorimipramin und N-Desraethylimipramin
eingesetzt, da von Meek et al. gezeigt wurde, daß diese Heilmittel die Erschöpfung von Hirnserotonin durch
4-Chlormethamphetamin verhindern.
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Heilmittelname nichts
N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat
Chlorimipraiain Desmethylimipramin
Salzlösung (Vergleich)
0,33 + 0,02
0,69 + 0,02 0,45 + 0,03 0,44 + 0,03 0,70 + 0,02
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Aus obiger Tabelle III ist zu entnehmen, daß das N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat
die durch Injektion von 4-Chloramphetamin hervorgerufene Erschöpfung
von Serotonin verhindert, und daß sich die Serotoninhirnspiegel von denjenigen der Vergleichsratten nicht
unterscheiden lassen, denen keine Heilmittel verabreicht werden. Mit den entsprechenden tertiären und primären Aminderivaten,
nämlich N,N-Dimethy1-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat
und 3-(p-Trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat, erhält man ähnliche Ergebnisse.
Das sekundäre Amin verhindert ebenfalls die durch Verabreichung von alpha-Äthyl-4-methyl-m-tyramin hervorgerufene
SerotoninerSchöpfung im Hirn, jedoch nicht die durch Norepinephrin
bewirkte Erschöpfung.
Die gegenwärtig am Markt befindlichen tricyclischen Antidepressiva
inhibieren die Aufnahme von Monoaminen durch Hirnneuronen, wobei die meisten die Aufnahme von Norepinephrin
stärker inhibieren. Eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen verhalten sich ähnlich, indem sie die Norepinephrinaufnahme
stärker blockieren als die Serotoninaufnähme.
Ausnahmen davon sind die oben erwähnten p-Trifluormethylderivate, wobei die Dimethylamino-, Monomethy1amino- und unsubstituierten
Aminderivate die Serotoninaufnahme weit stärker inhibieren als die Norepinephrinaufnahme. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
verhalten sich somit deutlich als starke Antidepressiva, doch verfügen N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenyloxy)-3-phenylpropylamin
und dessen tertiäre sowie primäre Aminanaloge über eine andere antidepressive Wirkung als die bisher bekannten
Heilmittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich der
Hypothese von Wyatt et al. Science, 177, 1124 (1972) zufolge, die bei 6 von 7 chronischen undifferenzierten schizophrenen Patienten
durch orale Verabreichung von 1,5-Hydroxytryptophan,
nämmlich einem Serotoninvorläufer, eine schwache bis mittelmäßige
Verbesserung erhielten, zur Behandlung von Schizophrenie verwenden.
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Neben ihrer Eignung als psychotrope Mittel lassen sich die obigen Verbindungen auch zur Behandlung von Schlafstörungen,
Störungen der Sexualfunktion, Appetitstörungen, Störungen
der Muskelfunktion sowie Störungen der Pituitärfunktion verwenden. Alle diese physiologischen Störungen sind dem Einfluß Serotin allergisch neuraler Systeme des Hirns unterworfen.
Als psychotrope Mittel, insbesondere als Antidepressiva,
antagonisieren die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Injektion von Apomorphin induzierte Hypothermie, und sie
antagonisieren ferner die zentralen Effekte von Tremorin
und Oxotremorin, unter Einschluß von Hypothermie. Darüberhinaus kehren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Reserpinhypothermie um, sind jedoch weniger wirksam zur Verhinderung einer Reserpinhypothermie. Die oben angeführten
erfindungsgemäßen MonomethyIamine antagonisieren oder
reversieren eine Hypothermie dabei im allgemeinen wirksamer als ihre Dimethylaminoanalogen.
Der Versuch zur Ermittlung des Apomorphin-Hypotherraie-Antagonismus wird wie folgt durchgeführt: Mäuse werden mit einer
Dosis Apomorphin gespritzt, von der man weiß, daß sie die Körpertemperatur um etwa 4 °C senkt. Die jeweilige Testverbindung wird 0,5 Stunden vor Injektion des Apomorphins injiziert, und die Körpertemperaturen werden 0,5 Stunden nach
Injektion gemessen. Das Ausmaß des Antagonismus wird als prozentuale Reduktion (im Verhältnis zu Vergleichen) der
durch Injektion des Apomorphins hervorgerufenen Temperaturerniedrigung ausgedrückt. Der Reserpin-Hypothermie-Umkehrtest wird wie folgt vorgenommen: Gruppen von Mäusen injiziert
man Reserpin und 16,5 Stunden darauf intraperetoneal abgestufte Dosen des jeweiligen Heilmittels, wobei jeder Tiergruppe eine andere Dosis gegeben wird. Die Temperaturen
werden 1 Stunde nach Injektion des jeweiligen Heilmittels gemessen, und auch hier wird die Wirksamkeit des Heilmittels
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-3Or
wiederum als prozentuale Abnahme der durch Injektion von
Reserpin im Verhältnis zur Vergleichsgruppe induzierten Hypothermie ausgedrückt. In der folgenden Tabelle IV sind
die für sekundäre erfindungsgemäße Amine erhaltenen Werte des Apomorphinantagonismus und der Reserpinumkehrhypothermie
zusammengefaßt. In der ersten Spalte ist dabei jeweils der an das Sauerstoffatom in Stellung 3 der Propylaminkette
gebundene Substituent angeführt, die Spalten 2 bis 4 geben den prozentualen Antagonismus gegenüber
Äpomorphin-Hypothermie in Dosen von 0,3, 1 sowie 3 mg/kg
wieder, und in den Spalten 5 bis 7 ist die prozentuale Umkehr der Reserpinhypothermie bei den gleichen Dosen angegeben.
In der folgenden Tabelle V sind ähnliche Angaben hinsichtlich der erfindungsgemäßen Dimethylaminoverbindungen
enthalten.
5O9829/0947
Tabelle IV
| C6 | R |
Dosis in
rag/kg |
Phenyl | H5 | Prozent | 1 | 3 | Antagonismus | 1 | Min. |
| o-Allylphenyl |
Apontorphin
prä - 30 Min |
36 | 86 |
Reserpin
post - 60 i |
27 | 3 | ||||
| o-Trifluormethylphenyl | 0,3 | 29 | 120 | 0,3 | 11 | 36 | ||||
| p-Tr i f luonne thy lpheny 1 | 16 | 13 | 28 | 7 | 9 | 29 | ||||
| 2,4-Difluorphenyl | 11 | 25 | — | — | 8 | |||||
| o-Anisyl | — | 53 | 64 | — | 17 | 10 | ||||
| m-Anisyl | — | 101 | 121 | — | 55 | 27 | ||||
| p-Anisyl | 20 | 15 | 71 | 13 | 21 | 58 | ||||
| o-Fluorphenyl | 47 | 31 | 45 | 17 | 23 | 21 | ||||
| m-Fluorpheny1 | 15 | 57 | 87 | 8 | 8 | 20 | ||||
| p-Fluorpheny1 | 0 | 53 | 89 | 12 | 12 | .34 | ||||
| m-Chlorpheny1 | 13 | 19 | 66 | 10 | 39 | 19 | ||||
| p-Chlorphenyl | 28 | 58 | 136 | 13 | 12 | 32 | ||||
| 7 | 29 | 37 | 7 | 9 | 38 | |||||
| 11 | 23 | |||||||||
| 32 | __ |
509829/0947
Tabelle V
CH R-O-CH-CH -CH -N^ 3
2 2 ^
C6H5
Apomorphin Reserpin
R prä - 30 MIn. post - 60 Min.
Dosis in
mg/kg 0,3 1 3 10 0#3 1 3 10
mg/kg 0,3 1 3 10 0#3 1 3 10
o o-Xthylphenyl
to o-Isopropylphenyl i
00 o-Allylphenyl
^ o-Trifluormethylphenyl
^ p-Trifluormethylphenyl
GD 2,4-Difluorphenyl
co o-Anisyl
■^ rn-Anisyl
-* p-Anisyl
o-Äthoxyphenyl o-Fluorphenyl
m-Fluorpheny1
p-Fluorphenyl o-Chlorphenyl
m-Chlorphenyl p-Chlorphenyl
o-Bromphenyl
| 20 | 74 | 12 | 17 | 13 | 35 | |
| 17 | 39 | 65 | 20 | 28 | 35 | |
| 11 | 67 | 27 | ||||
| 21 | 32 | 55 | 10 | |||
| 24 | 23 | 20 | ||||
| 26 | 55 | 98 | 11 | 12 | 30 | |
| 11 | 30 | 61 | 17 | 16 | 48 | |
| -12 | -7 | -5 | -1 | 6 | 5 | |
| 25 | 67 | |||||
| 13 | 76 | 16 | 40 | |||
| >-io | 11 | 31 | -1 | 26 | 40 | |
| 24 | 41 | 14 | 10 | 25 | ||
| 26 | 63 | 116 | 10 | 24 | 49 | |
| -10 | -17 | 57 | 3 | 4 | 25 | |
| 0 | 13 | 66 | 9 | 10 | 21 | |
| 7 | 43 | 85 | 5 | 11 | 29 | |
| 19 | 40 | 47 | 18 | 30 | ||
Die Umkehr der Reserpinhypothermie und der Antagonismus
von Apomorphinhypothermie sind pharmakologische Untersuchungen,
bei denen eine Reihe auf dem Markt befindlicher Antidepressiva, insbesondere Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin
und Desmethylimipramin, wirksam sind. Eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich das N-Methyl-3-(omethoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin,
erweist sich als Apomorphin- und Reserpin-Hyphothermie-Antagonist oder -urakehrmittel,
dessen Wirksamkeit in der gleichen Größenordnung liegt, wie bei den oben erwähnten im Handel befindlichen Antidepressiva.
Diese Verbindung ergibt, wenn man ihre Wirkung 60 Minuten nach Injektion des Apomorphins bestimmt, in einer
Dosis von 10 mg pro kg eine hundertprozentige Reduktion der Hypothermie, wie dies auch für Imipramin und Amitriptylin
gilt. In ähnlicher Weise reversiert dieses Heilmittel äußerst gut die Einflüsse einer Reserpinhypothermie und hält diesbezüglich
einem Vergleich mit den gleichen vier im Handel befindlichen Antidepressiva stand, indem es, gemessen bei
60 und 120 Minuten, eine Hypothermie in ähnlichem Ausmaß reversiert.
Als phsychotrope Mittel beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner das Verhalten von Tieren, die nach einer
Reihe von Verhaltensmaßnahmen trainiert wurden. Auch hier entspricht die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
wiederum den bekannten Antidepressiva, insbesondere dem Desmethylimipramin. So erhöht beispielsweise N-Methyl-3-(omethoxyphenoxy)-3-propylamin
die Reaktionsgeschwindigkeiten von Tauben in einem fixierten Verhältnis und bei fixiertem
Intervallschema, wobei dieser Effekt mehr als 24 Stunden anhält. Einen ähnlichen Effekt erhält man mit Desmethylimipramin,
obwohl die hierbei erhaltene Persistenz möglicherweise das Ergebnis eines Trainings unter dem Hellmitteleinfluß ist.
Bei der Sidman-Unterbindung unter Verwendung von Totenkopf-
509829/0947
äffchen erhöht sich die Antwort der Affen bei einer Dosis von 5 mg/kg mit N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin.
In ähnlicher Weise wird bei Affen in einem multiplen Schema mit festem Verhältnis und festen Intervallen die Antwort
in einer Dosis von 2,5 oder 5 mg pro kg Heilmittel reduziert. Bei unter einem Einstellverhältnis trainierten Tauben
beeinflussen die erfindungsgemäßen Heilmittel das Verhalten in gleicher Weise wie das am Markt befindliche Antidepressivum
Desmethylimipramin (DMI). Bei diesem Versuch beeinflussen Heilmittel dieser Wirkungsart die Antwortgeschwindigkeit nicht
merklich, wobei die Pausierzeit jedoch niedriger ist, wie sich durch eine erhöhte Antwort durch Verstärkung ergibt. Mit
N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin erhält man
jedoch eine starke prozentuale Zunahme des AnwortVerhältnisses
gegenüber Verstärkungen in nur einem Viertel derjenigen Dosen, die man von DMI zur Bildung einer ähnlichen
Zunahme braucht. Die obigen Ergebnisse stimmen mit einer antidepressiven Wirkung überein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verfügen schließlich über
ausgeprägte Antiserotonin-, Antihistamin- und Anticholinerginwirkungen,
wenn man sie nach üblichen Laborverfahren unter Verwendung isolierter Muskeln untersucht. Auch hier besteht
wiederum ein Unterschied zwischen N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy) 3-phenylpropylamin
und Desmethylimipramin, wobei die letzgenannte Verbindung als Antihistaminicum oder Anticholinenergicum
150 mal stärker wirkt und dreimal stärker wirksam ist als Antiserotoninraittel. Bei anästhesierten Katzen führt
eine intravenöse Injektion von Amitriptylin und anderen bekannten tricyclischen Antidepressiva zu einer Verbreiterung
des QRS-Komplexes des Elektrocardiogramms, was eine Verzögerung
der Intraventricularkonduktion zeigt. 3-(o-Methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin beeinflußt das Elektrocardiogramm in
ähnlicher Weise, jedoch in weit höheren Dosen als die oben erwähnten bekannten Antidepressiva.
509829/0947
Zur Untersuchung von Menschen, die an verschiedenen Psychosen
mit einer depressiven Komponente leiden, können die erfindungsgeraäßen Verbindungen oral oder parenteral gegeben werden. In jedem Fall verwendet man vorzugsweise ein Säureadditionssalz einer entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säure. Zur oralen Verabreichung kann man das jeweilige
Salz mit üblichen pharmazeutischen Excipientien vermischen und in Teleskopgelatinekapseln abfüllen. Die Verbindungen können in ähnlicher Weise mit Stärke/ Bindemitteln
und dergleichen vermischt und zu Tabletten formuliert werden, die für eine leichtere Verabreichung von entsprechenden Teilmengen gegebenenfalls gekerbt sein können. Für eine parenterale
Verabreichung löst man ein pharmazeutisch unbedenkliches wasserlösliches Salz der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung in einer isotonen Lösung, und verabreicht diese
Lösung intramuskulär, intravenös oder subkutan. Für dauernde Verabreichungen werden natürlich oral verabreichbare pharmazeutische Formen bevorzugt. Entsprechende Dosierungsformen
sollten 1 bis 50 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Verabreichung 1 bis 4 mal täglich erfolgt, und die gesamte Tagesdosis beim
Menschen 1 bis 200 mg pro Tag beträgt.
509829/0947
Claims (10)
- P a tentansprücheworin die Substituenten R1 und Rj unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen, R3 und R4 Halogen, Trifluormethyl, Cj-C.-Alkyl, C1-C3-AIkOXy oder C-j-C.-Alkenyl bedeuten und η sowie m für die Zahlen O, 1 oder 2 stehen, wobei jedoch sowohl η als auch m nicht für O stehen, falls beide Substituenten R1 Methyl bedeuten und beide Substituenten R2 für Wasserstoff stehen, und deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für Tr if luorine thy 1, Allyl, Methoxy, Chlor oder Fluor steht, R. Wasserstoff oder Fluor bedeutet und wenigstens einer der Substituenten R1 für Methyl steht, und ihre Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren,
- 3. N-Methyl-3-(p-trifluorinethylphenoxy) -3-phenylpropylamin und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren nach Anspruch 1 oder 2.9/0947
- 4. N-Methyl-3-(p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamln-hydrochlorid nach Anspruch' 1 bis 3.
- 5. N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren nach Anspruch 1 oder 2.
- 6. N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylaminhydrochlorid nach Anspruch 1,2 oder 5.
- 7. N-Methyl-3-(2,4-difluorphenoxy)-3-phenylpropylamin nach Anspruch 1 oder 2.
- 8. N-Methyl-3- (ia-f luor phenoxy) - 3-pheny lpropylaminoxalat nach Anspruch 1 oder 2.
- 9. 3-(p-Trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren nach Anspruch 1.
- 10. Verfahren zur Herstellung von 3-Aryloxy-3-phenylpropylaminen der Formel I<R3>m509829/0947worin R1, R-, R3 und R4 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-halogenpropylamin mit einem Phenol umsetzt und das dabei erhaltene Dimethylamin zur Herstellung des entsprechenden Monomethylamin gewünschtenfalls entmethyliert, oder daß man ein 3-Chlor-i-(substituiertes phenoxy)propy!benzol mit einem Amin der FormelR1R1oder mit Natriumazid unter anschließender Reduktion mit Natriumborhydrid umsetzt,und die dabei erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in Säureadditionssalze überführt.509829/0947
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