DE2734791C2

DE2734791C2 -

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Publication number: DE2734791C2
Application number: DE2734791A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr. Skuballa; Bernd Dr. Raduechel; Norbert Dr. Schwarz; Helmut Prof. Vorbrueggen; Bernd Dr. Mueller; Gerda Dr. Mannesmann; Olaf Dr. Loge; Ekkehard Dr. Schillinger; Jorge Dr. 1000 Berlin De Casals-Stenzel
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1977-07-29
Filing date: 1977-07-29
Publication date: 1990-09-06
Also published as: FR2398741B1; IL55236A0; GR72256B; DE2734791A1; GB2001650A; GB2001650B; DD138904A5; DK336878A; SU921465A3; NL7806861A; CH636354A5; IT7826113A0; JPS5427556A; IE47304B1; IT1097554B; ATA551578A; YU41595B; DK149954C; IE781538L; AT371454B

Description

Die Erfindung betrifft 18-ungesättigte Prostacyclinderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.

Aus einer kürzlich erschienenen Publikation in Nature [London] 263, 663 (1976) geht hervor, daß Prostaglandin-I₂ die ADP-induzierte Blutplättchenaggregation inhibiert. Außerdem wirkt PG-I₂ blutdrucksenkend aufgrund seiner dilatierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur von Arterien.

PG-I₂ besitzt jedoch nicht die für ein Arzneimittel notwendige Stabilität. So beträgt seine Halbwertszeit bei physiologischen pH-Werten und bei Raumtemperatur nur wenige Minuten.

Durch Sättigung der 5,6-Doppelbindung in PG-I₂ gelang es Corey et al. [JACS 99, 2006 (1977)] zwar, stabilere PG-I₂-Derivate herzustellen, ihr biologisches Wirkungsspektrum wurde jedoch abgeschwächt.

Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung von Mehrfachbindungen und gegebenenfalls Alkylgruppen in der unteren Kette des 5,6-Dihydro- PG-I₂ eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken blutdrucksenkend, diuretisch und regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Außerdem sind diese Verbindungen zur Inhibierung der Thrombozytenaggregation geeignet.

Die Erfindung betrifft Prostanderivate der allgemeinen Formel I

worin
R² Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten kann,
W eine Hydroxymethylengruppe oder eine

wobei die OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann, bedeutet,
R⁴ eine Hydroxygruppe oder Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 C-Atomen darstellt
R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder R⁹ und R¹⁰ gemeinsam eine direkte Bindung oder, falls R² Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.

Als Alkylgruppen R² sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl.

Als Alkylgruppen R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ kommen Alkylreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in Betracht, also der Methyl- oder Äthyl- Rest.

Die Hydroxyruppe R⁴ kann durch Veresterung funktionell abgewandelt sein, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W α- oder β- ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.

Als Alkanoylreste seien Acetyl, Propionyl und Butyryl genannt.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Prostanderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 18-ungesättigtes 15-Ketoprostacyclinderivat der allgemeinen Formel II

worin R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ die angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen
a) reduziert oder
b) mit CH₃-Mg-Br oder mit CH₃-Li umsetzt oder
c) ein Prostaglandinderivat der allgemeinen Formel IV

worin R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und W die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Quecksilber II-salz einer organischen Carbonsäure und einem Reduktionsmittel umsetzt und die nach a), b) oder c) erhaltenen Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge in die Epimeren trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine Carboxygruppe verestert oder eine Carboxygruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.

Die Reduktion der Carbonylgruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Verfahren a) wird mit üblichen Reduktionsmitteln, wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Lithium-tri-tert.- butoxy-aluminiumhydrid, Zinkborhydrid, Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines Alkohols, oder Kalium-tri-sek.-butyl-borhydrid, vorzugsweise mit Natriumborhydrid oder Zinkborhydrid bei Temperaturen zwischen -70 und +50°C, vorzugsweise bei -40 bis +20°C, durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Reaktion kommen je nach dem verwendeten Reduktionsmittel in Frage: Methanol, Äthanol, Isopropanol, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan. Bei der Reduktion mit Natriumborhydrid wird vorzugsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet. Die Reduktion mit Zinkborhydrid wird vorzugsweise in Dimethoxyäthan und/oder Diäthyläther durchgeführt.

Die Umsetzung der Carbonylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Methylmagnesiumbromid oder Methyllithium erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, vorzugsweise Diäthyläther.

Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -100 und +60°C, vorzugsweise bei -60 bis +30°C durchgeführt.

Das entstehende Epimerengemisch kann in üblicher Weise durch Säulen- oder Schichtchromatographie getrennt werden.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise sei genannt die Reaktion von IV mit einem Quecksilber II-salz und nachfolgende Reduktion der intermediären Quecksilberverbindung.

Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Quecksilbersalzen einer organischen Carbonsäure, wie beispielsweise Quecksilberacetat, Quecksilbertrifluoracetat, Quecksilberpropionat umsetzt. Gegebenenfalls setzt man Alkali- oder Erdalkalicarbonat wie zum Beispiel Calciumcarbonat zu. Die Reaktion wird beispielsweise bei Temperaturen zwischen +50 und -70°C vorzugsweise zwischen +30 und -20°C in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Glyme, Diglyme, Dioxan, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, durchgeführt. Für die Reduktion der intermediären Quecksilberverbindung können die üblichen Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Amalgam, verwendet werden.

Die Verseifung der Prostaglandinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren oder durch reduktive Spaltung.

Die Einführung der Estergruppe -OR², bei welcher R² eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].

Die Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I mit R² in der Bedeutung von Wasserstoff können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid, umsetzt.

Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach bekannten Methoden.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol, vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkali- carbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 bis 70°C, vorzugsweise bei 25°C.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Acylreste intermediär geschützt sind.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise den THP-geschützten Ester der Formel V [T. Schaaf und E. J. Corey, J. Org. Chem. 37, 2921 (1972)]

mit Quecksilberacetat oder Quecksilbertrifluoracetat, gegebenenfalls in Gegenwart von Calciumcarbonat in Tetrahydrofuran umsetzt und anschließend die intermediäre Quecksilberverbindung mit Natriumborhydrid reduziert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

Anschließend kann man gegebenenfalls die Ätherschutzgruppe durch Umsetzung mit einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, abspalten und gegebenenfalls die so freigelegte Hydroxygruppe mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid umsetzen. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit R⁴ in der angegebenen Bedeutung kann man gegebenenfalls durch Säulenchromatographie oder präparative Schichtchromatographie in die Epimeren trennen.

Nach hydrogenolytischer Spaltung des Benzyläthers in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle, und anschließender Oxydation der primären Hydroxygruppe wie z. B. mit Collins-Reagenz gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R⁴ die angegebene Bedeutung besitzt.

Durch Olefinierungsreaktion des Aldehyds der allgemeinen Formel VII mit einem Phosphoran der allgemeinen Formel VIII

oder einem Phosphonat der allgemeinen Formel IX, worin R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ die angegebenen Bedeutungen aufweisen, gelangt man zum Keton der allgemeinen Formel II.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich nach DE-OS 27 29 960 und DE-OS 26 35 985 darstellen.

Die neuen Prostanderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine. Im Vergleich zu PG-E und PG-A zeichnen sich die neuen Prostaglandine durch größere Stabilität aus. Die gute Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen wie z. B. am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei Applikation natürlicher Prostaglandine.

Die neuen Prostaglandin-Analoga besitzen die für die Prostaglandine typischen pharmakologischen Eigenschaften, wie beispielsweise Senkung des Blutdrucks, Inhibierung der Thrombozytenaggregation, Hemmung der Magensäuresekretion, Regulation bei Herzrhythmusstörungen, Förderung der Diurese.

Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von 20 und 100 µg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende Wirkung als PGE₂ und PGA₂, ohne wie PGE₂ in diesen Dosierungen Durchfälle oder wie PGA₂ kardiale Arrhythmien auszulösen.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.

Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.

Beispiel 1 (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-1-octen- 6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

Zu einer Lösung von 800 mg (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-3- oxo-1-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo [3.3.0]octan in 24 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran fügt man bei -40°C portionsweise 420 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei -40°C. Anschließend versetzt man vorsichtig mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Äther/Pentan (6+4) erhält man 250 mg der entsprechenden β-konfigurierten Verbindung und 266 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3650, 3450, 2960, 1732, 975/cm.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

1a) (1S,5R,6R,7R,3RS)-6-Benzyloxymethyl-3-(4-methoxycarbonyl- 1-butyl)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

Zu einer Lösung von 4,5 g (9S,11R)-(5Z)-9-Hydroxy-14-oxa- 15-phenyl-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor- 5-prostensäure-methylester [T. Schaaf und E. J. Corey, J. Org. Chem. 37, 2921 (1972)] in 140 ml Tetrahydrofuran fügt man 3,8 g Quecksilber(II)acetat und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man versetzt mit 60 ml 1 n Natronlauge, rührt 1 Minute, fügt eine Lösung von 1,5 g Natriumborhydrid in 60 ml 1 n Natronlauge zu, rührt 5 Minuten, verdünnt die Mischung mit Äther, schüttelt die organische Phase mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Pentan/Äther (8+2) 3,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2960, 1730/cm.

1b) (1S,5R,6R,7R,3S)-6-Benzyloxymethyl-7-hydroxy-3-(4-methoxycarbonyl- 1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan und (1S,5R,6R,7R,3R)-6-Benzyloxymethyl-7-hydroxy-3-(4-methoxycarbonyl- 1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

3,2 g der nach Beispiel 1a hergestellten Verbindung rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 80 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel.

*) Konfigurationszuordnung ist nicht gesichert. Die Festlegung der Konfiguration erfolgte in Analogie zur Synthese von 5,6-Dihydro-PGI₂ [E. J. Corey et al., JACS 99, 2006 (1977)]. Hier wird für das Produkt mit der 4-Methoxycarbonylbutylkette im polaren Hauptprodukt die

α

-Konfiguration und für das unpolare Nebenprodukt die

β

-Konfiguration vorgeschlagen.

Mit Äther/Pentan (7+3) erhält man zumindest 410 mg der 3S-konfigurierten*) Verbindung (β-ständige 4-Methoxycarbonylbutylkette) sowie als polare Fraktionen 1,65 g der 3R-konfigurierten*) Verbindung (α-ständige 4-Methoxycarbonylbutylkette) als farblose Öle.
IR (3S-konfiguriert): 3620, 3460, 2960, 2935, 1730/cm.
IR (3R-konfiguriert): Spektrum fast identisch mit dem der 3S-konfigurierten Verbindung.

1c) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-Benzyloxymethyl-3-(4-methoxycarbonyl- 1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

Eine Lösung aus 1,5 g der nach Beispiel 1b hergestellten 3R-konfigurierten Verbindung (polares Hauptprodukt), 1 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Pyridin läßt man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft anschließend im Vakuum ein. Dabei erhält man 1,7 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 2935, 1732/cm.

1d) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-(4-methoxycarbonyl- 1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

4,8 g der nach Beispiel 1c hergestellten Verbindung in 200 ml Essigester und 50 ml Äthanol schüttelt man mit 0,9 g Palladium (10%ig auf Kohle) 3 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre, filtriert und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 3,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3620, 3450, 2960, 1732/cm.

1e) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-formyl-3-(4-methoxycarbonyl- 1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

Zu einer Lösung von 30 g frisch hergestelltem Collins-Reagenz in 250 ml abs. Methylenchlorid fügt man bei 0°C eine Lösung aus 4 g der nach Beispiel 1d hergestellten Verbindung in 120 ml abs. Methylenchlorid, rührt 30 Minuten, versetzt mit 700 ml Äther und schüttelt nacheinander viermal mit je 40 ml 4%iger Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 40 ml 10%iger Schwefelsäure und viermal mit je 40 ml Wasser. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man im Vakuum ein. Man erhält 3,2 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
IR: 2960, 2870, 2720, 1732/cm.

1f) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-3-oxo-1-octen-6-inyl]- 3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

Zu einer Suspension von 96 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 10 ml Dimethoxyäthan (DME) tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 530 mg 2-Oxo-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester (DE-OS 27 29 960) in 2 ml DME und rührt 2 Stunden bei 23°C unter Argon. Anschließend versetzt man bei -20°C mit einer Lösung von 620 mg des nach Beispiel 1e hergestellten Aldehyds in 6 ml DME, rührt 1,5 Stunden bei -10°C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 654 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2960, 1730,1690, 1632, 1245, 975/cm.

Beispiel 2 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3- hydroxy-1-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

200 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung rührt man 16 Stunden bei 25°C mit einer Lösung von 300 mg Natriumhydroxyd in 10 ml Methanol und 1,6 ml Wasser. Anschließend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 5 ml Sole, säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 an, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, schüttelt den Extrakt einmal mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration über wenig Kieselgel erhält man mit Chloroform/10% Isopropanol 140 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1710, 978/cm.

Beispiel 3 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-1-octen-6-inyl]- 3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

Zu einer Lösung von 390 mg (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-3-oxo- 1-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]oct-an in 12 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran fügt man bei -40°C portionsweise 210 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei -40°C. Anschließend versetzt man mit 0,5 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Äther : Pentan (6+4) erhält man 110 mg der β-konfigurierten Verbindung und 150 mg der Titelverbindung als Öl.
IR (CHCl₃): 3640, 3460, 2960, 1732, 976/cm.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

3a) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-benzyloxymethyl-3-(4-methoxycarbonyl- 1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

Eine Lösung aus 300 mg der nach Beispiel 1b hergestellten 3S-konfigurierten Verbindung (unpolares Nebenprodukt), 0,3 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin läßt man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft anschließend im Vakuum ein. Dabei erhält man 0,32 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 2940, 1732, 1245/cm.

3b) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-(4-methoxycarbonyl- 1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

0,8 g der nach Beispiel 3a hergestellten Verbindung in 30 ml Essigester und 8 ml Äthanol schüttelt man mit 150 mg Palladium (10%ig auf Kohle) 3 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre, filtriert und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 610 mg der Titelverbindung farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1732, 1245/cm.

3c) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-formyl-3-(4-methoxycarbonyl-1- butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

Zu einer Lösung von 14 g frisch hergestelltem Collins-Reagenz in 120 ml abs. Methylenchlorid fügt man bei Eisbadtemperatur eine Lösung aus 1,9 g der nach Beispiel 3b hergestellten Verbindung in 50 ml abs. Methylenchlorid, rührt 30 Minuten, versetzt mit 350 ml Äther und schüttelt nacheinander viermal mit je 20 ml 4%iger Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 30 ml Wasser. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man im Vakuum ein. Dabei erhält man 1,5 g der Titelverbindung als gelbliches Öl.
IR: 2960, 2870, 2720, 1730/cm.

3d) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-3-oxo-1-octen-6-inyl]-3- (4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

Zu einer Lösung von 190 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 18 ml DME tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,06 g 2-Oxo-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester (DE-OS 27 29 960) in 4 ml DME und rührt 2 Stunden bei 22°C unter Ar. Anschließend versetzt man bei -20°C mit einer Lösung von 1,25 g des nach Beispiel 3c hergestellten Aldehyds in 10 ml DME, rührt 2 Stunden bei -10°C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 1,35 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 1732, 1690, 1632, 1245, 975/cm.

Beispiel 4 (1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3- hydroxy-1-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

150 mg der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung rührt man 16 Stunden bei 25°C mit einer Lösung von 200 mg Natriumhydroxyd in 7 ml Methanol und 1,2 ml Wasser. Anschließend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 5 ml Sole, säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 an, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, schüttelt den Extrakt einmal mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration über wenig Kieselgel erhält man mit Chloroform/10% Isopropanol 95 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3640, 3440, 2960, 1710, 978/cm.

Beispiel 5 (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(1E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-1,6- octa-dienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

Zu einer Lösung von 900 mg (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(1E)-7- methyl-3-oxo-1,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan in 28 ml Methanol und 11 ml THF fügt man bei -40°C portionsweise 460 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei -40°C. Anschließend versetzt man vorsichtig mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach chromatographischer Trennung an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 270 mg der entsprechenden β-konfigurierten Verbindung und 293 mg der Titelverbindung als klares Öl.
IR: 3640, 3450, 2960, 1732, 977/cm.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

5a) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(1E)-7-methyl-3-oxo-1,6-octadienyl]- 3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

3,1 g des nach Beispiel 1e hergestellten Aldehyds und 4,2 g (6-Methyl-2-oxo-5-heptenyliden)-triphenylphosphoran (DE-OS 26 35 985) werden in 80 ml abs. Benzol gelöst und 7 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Äther/Pentan (1+1) erhält man 2,9 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 1732, 1690, 1630, 1245, 976/cm.

Beispiel 6 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(1E)-(3S)-3- hydroxy-7-methyl-1,6-octa-dienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

220 mg der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung rührt man 16 Stunden bei 25°C mit einer Lösung von 300 mg Natriumhydroxid in 10 ml Methanol und 1,6 ml Wasser. Anschließend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 5 ml Sole, säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 an, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, schüttelt den Extrakt einmal mit Sile, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel erhält man mit Chloroform/10% Isopropanol 150 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3620, 3450, 2960, 1712, 978/cm.

Beispiel 7 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(1E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-1,6- octa-dienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

Zu einer Lösung von 470 mg von (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(1E)-7- methyl-3-oxo-1,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan in 14 ml Methanol und 4 ml THF fügt man bei -40°C portionsweise 230 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei -40°C. Anschließend versetzt man mit 0,6 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach chromatographischer Trennung an Kieselgel erhält man mit Äther/ Pentan (1+1) 120 mg der entsprechenden β-konfigurierten Verbindung und 160 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3640, 3460, 2960, 1730, 978/cm.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

7a) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(1E)-7-methyl-3-oxo-1,6-octadienyl]- 3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 5a erhält man aus 1,58 g des nach Beispiel 3c hergestellten Aldehyds und 2,1 g (6-Methyl-2-oxo- 5-heptenyliden)-triphenylphosphoran 1,4 g der Titelverbindung als Öl.

Beispiel 8 (1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(1E)-(3S)-3- hydroxy-7-methyl-1,6-octa-dienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus 140 mg der nach Beispiel 7 hergestellten Verbindung 83 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3620, 3450, 2960, 1712, 978/cm.

Beispiel 9 (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-1- octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-

Zu einer Lösung von 3 g des nach Beispiel 1f hergestellten Ketons in 120 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man bei -60°C 10 ml einer ätherischen Methylmagnesiumbromidlösung (hergestellt aus 0,05 Mol Magnesium), rührt 30 Minuten, gießt anschließend in 100 ml gesättigte Ammonchloridlösung ein, rührt 10 Minuten bei 20°C, extrahiert viermal mit je 150 ml Äther, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (8+2) 2,6 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1732, 975/cm.

Beispiel 10 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carbonyl-1-butyl)-7-hydroxy-[(E)-(3RS)- 3-hydroxy-3-methyl-1-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 410 mg der nach Beispiel 9 hergestellten Verbindung 305 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1710, 978/cm.

Beispiel 11 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-1- octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-

In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 0,9 g des nach Beispiel 3d hergestellten Ketons 0,68 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3440, 2960, 2940, 1732, 976/cm.

Beispiel 12 (1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3RS)-3- hydroxy-3-methyl-1-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 380 mg der nach Beispiel 11 hergestellten Verbindung 288 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1710, 976/cm.

Beispiel 13 (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(1E)-(3RS)-3,7-dimethyl-3-hydroxy- 1,6-octa-dienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]oc-tan

In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 0,8 g des nach Beispiel 5a hergestellten Ketons 0,6 g der Titelverbindung als Öl.

Beispiel 14 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(1E)-(3RS)- 3,7-dimethyl-3-hydroxy-1,6-octa-dienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 320 mg der nach Beispiel 13 hergestellten Verbindung 245 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3440, 2965, 1710, 978/cm.

Beispiel 15 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(1E)-(3RS)-3,7-dimethyl-3-hydroxy- 1,6-octa-dienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]oc-tan

In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 0,6 g des nach Beispiel 7a hergestellten Ketons 0,46 g der Titelverbindung als Öl.

Beispiel 16 (1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(1E)-(3RS)- 3,7-dimethyl-3-hydroxy-1,6-octa-dienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,4 g der nach Beispiel 15 hergestellten Verbindung 0,3 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 3620, 3450, 2965, 1710, 978/cm.

Beispiel 17 (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-1- octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-

Zu einer Lösung von 440 mg des nach Beispiel 17a hergestellten Ketons in 14 ml Methanol und 5 ml THF fügt man bei -40°C portionsweise 220 mg Natriumborhydrid und rührt 45 Minuten bei -40°C. Anschließend versetzt man vorsichtig mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (6+4) 140 mg der entsprechenden β-konfigurierten Verbindung und 155 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl₃): 3600, 3450, 2960, 1732, 976/cm.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

17a) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(4RS)-4-methyl-3-oxo-1- octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-

Zu einer Suspension von 192 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 20 ml DME tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,05 g 3-Methyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester (DE-OS 27 29 960) in 4 ml DME und rührt 2 Stunden bei 23°C unter Argon. Anschließend versetzt man bei -20°C mit einer Lösung von 1,24 g des nach Beispiel 1e hergestellten Aldehyds in 12 ml DME, rührt 1,5 Stunden bei -10°C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 1,31 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976/cm.

Beispiel 18 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)- 3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 140 mg der nach Beispiel 17 hergestellten Verbindung 85 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1712, 978/cm.

Beispiel 19 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl- 1-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]oct-an

Zu einer Lösung von 800 mg des nach Beispiel 19a hergestellten Ketons in 24 ml Methanol und 10 ml THF fügt man bei -40°C portionsweise 420 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei -40°C. Anschließend versetzt man vorsichtig mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 230 mg des entsprechenden β-konfigurierten Alkohols und 260 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3650, 3450, 2960, 1730, 978/cm.

19a) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(4RS)-4-methyl-3-oxo-1- octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-

In Analogie zu Beispiel 17a erhält man aus 0,55 g 3-Methyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester und 0,6 g des nach Beispiel 3e hergestellten Aldehyds 0,68 g der Titelverbindung als Öl.

Beispiel 20 (1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)- 3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 180 g der nach Beispiel 19 hergestellten Verbindung 110 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3430, 2960, 1712, 976/cm.

Beispiel 21 (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(1E)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3- hydroxy-1,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan

Zu einer Lösung von 440 mg des nach Beispiel 21a hergestellten Ketons in 14 ml Methanol und 5 ml THF fügt man bei -40°C portionsweise 230 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei -40°C. Anschließend versetzt man vorsichtig mit 0,6 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach chromatographischer Trennung an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 140 mg der entsprechenden β-konfigurierten Verbindung und 145 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1732, 978/cm.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

21a) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(1E)-(4RS)-4,7-dimethyl-3-oxo- 1,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]oct-an

Zu einer Suspension von 100 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 8 ml Dimethoxyäthan tropft man bei 23°C eine Lösung von 550 mg 2-Oxo-3,6-dimethyl-hept-5-en-phosphonsäuredimethylester in 3 ml DME und rührt 2 Stunden bei 23°C unter Argon. Anschließend versetzt man bei -20°C mit einer Lösung von 620 mg des nach Beispiel 1e hergestellten Aldehyds in 6 ml DME, rührt 1,5 Stunden bei -10°C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (4+6) 590 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976/cm.

Das für Beispiel 21a benötigte Phosphonat wird wie folgt hergestellt:

21b) 2-Oxo-3,6-dimethyl-hept-5-en-phosphonsäuredimethylester

Zu einer Suspension von 4,5 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 160 ml abs. THF tropft man bei 24°C eine Lösung von 17 g 2-Oxo-butylphosphonsäuredimethylester in 60 ml THF, rührt 1,5 Stunden und tropft anschließend bei 24°C 83 ml einer 1,24 molaren Butyllithiumlösung in Hexan zu und rührt 20 Minuten. In diese Mischung tropft man anschließend bei 0°C eine Lösung von 15,5 g 4-Brom-2-methyl- 2-buten in 40 ml abs. THF, rührt 1 Stunde, neutralisiert mit 3 n Salzsäure und engt im Vakuum ein. Man versetzt mit 50 ml Sole, extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt zweimal mit je 50 ml Sole, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Kugelrohrdestillation des Rückstandes bei 66,5 Pa (0,5 Torr) und 150°C erhält man 13,5 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.
IR: 3000, 2960, 2915, 2863, 1720, 1260, 1040/cm.

Beispiel 22 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(1E)-(3S,4RS)- 4,7-dimethyl-3-hydroxy-1,6-octadienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 210 mg der nach Beispiel 21 hergestellten Verbindung 160 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3640, 3450, 2960, 1710, 978/cm.

Beispiel 23 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(1E)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-hydroxy- 1,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]oct-an

Zu einer Lösung von 780 mg des nach Beispiel 23a hergestellten Ketons in 24 ml Methanol und 8 ml THF fügt man bei -40°C portionsweise 420 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunden bei -40°C. Anschließend versetzt man mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 260 mg des entsprechenden β-konfigurierten Alkohols und 255 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 2960, 1732, 1245, 976/cm.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

23a) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(1E)-(4RS)-4,7-dimethyl-3-oxo- 1,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]oct-an

In Analogie zu Beispiel 21a erhält man aus 1,1 g 2-Oxo-3,6- dimethyl-hept-5-en-phosphonsäuredimethylester und 1,25 g des nach Beispiel 3e hergestellten Aldehyds 1,28 g der Titelverbindung als Öl.

Beispiel 24 (1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(1E)-(3S,4RS)- 4,7-dimethyl-3-hydroxy-1,6-octadienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 290 mg der nach Beispiel 23 hergestellten Verbindung 190 mg der Titelverbindung als Öl.

Beispiel 25 (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1- octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-

Zu einer Lösung von 410 mg des nach Beispiel 25a hergestellten Ketons in 14 ml Methanol und 5 ml THF fügt man bei -40°C 220 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei -40°C. Man versetzt mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (6+4) 123 mg des entsprechenden β-konfigurierten Alkohols und 140 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3640, 3450, 2965, 1732, 978/cm.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

25a) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-4,4-dimethyl-3-oxo-1-octen- 6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

Zu einer Suspension von 192 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 20 ml abs. DME tropft man bei 23°C eine Lösung von 1,1 g 3,3-Dimethyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester (DE-OS 27 29 960) in 4 ml DME und rührt 2 Stunden bei 23°C unter Argon. Anschließend versetzt man bei -20°C mit einer Lösung von 1,24 g des nach Beispiel 1e hergestellten Aldehyds in 12 ml DME, rührt 1,5 Stunden bei -10°C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 1,28 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

Beispiel 26 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3R)-4,4- dimethyl-3-hydroxy-1-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 180 mg der nach Beispiel 25 hergestellten Verbindung 120 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1710, 976/cm.

Beispiel 27 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-1- octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-

Zu einer Lösung von 380 mg des nach Beispiel 27a hergestellten Ketons in 13 ml Methanol und 4 ml THF, fügt man bei -40°C 210 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei -40°C. Man versetzt mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral und dampft im Vakuum ein. Nach chromatographischer Trennung des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (6+4) 143 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2965, 1730, 976/cm.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

27a) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-4,4-dimethyl-3-oxo-1-octen- 6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 25a erhält man aus 0,6 g 3,3-Dimethyl- 2-oxo-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester und 0,55 g des nach Beispiel 3e hergestellten Aldehyds 0,59 g der Titelverbindung als Öl.

Beispiel 28 (1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3R)-4,4- dimethyl-3-hydroxy-1-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 160 mg der nach Beispiel 27 hergestellten Verbindung 105 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3610, 3450, 2965, 1710, 978/cm.

Beispiel 29 (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy-4,4,7-trimethyl- 1,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]oct-an

Zu einer Lösung von 400 mg des nach Beispiel 29a hergestellten Ketons in 14 ml Methanol und 4 ml THF fügt man bei -40°C 230 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei -40°C. Man versetzt mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt mit Methylenchlorid, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach chromatographischer Trennung an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (6+4) 154 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

29a) (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(1E)-(3-oxo-4,4,7-trimethyl- 1,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]oct-an

1,6 g des nach Beispiel 1e hergestellten Aldehyds und 2,3 g (3,3,6-Trimethyl-2-oxo-5-heptenyliden)-triphenylphosphoran (DE-OS 26 35 985.3) in 40 ml abs. Benzol rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend wird die Reaktionslösung eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Äther/Pentan (1+1) erhält man 0,8 g der Titelverbindung als Öl.

Beispiel 30 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(1E)-(3R)-3- hydroxy-4,4,7-trimethyl-1,6-octadienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 130 mg der nach Beispiel 29 hergestellten Verbindung 82 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3400, 2965, 1710, 978/cm.

Beispiel 31 (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(1E)-(3R)-3-hydroxy-4,4,7-trimethyl- 1,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]oct-an

Zu einer Lösung von 395 mg des nach Beispiel 31a hergestellten Ketons in 14 ml Methanol und 4 ml THF fügt man bei -40°C 230 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde bei -40°C. Man versetzt mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt mit Methylenchlorid, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach chromatographischer Trennung an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (6+4) 133 mg der Titelverbindung als Öl.

Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:

31a) (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(1E)-3-oxo-4,4,7-trimethyl-1,6- octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 29a erhält man aus 1,4 g des nach Beispiel 3e hergestellten Aldehyds 0,62 g der Titelverbindung als Öl.

Beispiel 32 (1S,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(1E)-(3R)-3- hydroxy-4,4,7-trimethyl-1,6-octadienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan

In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 140 mg der nach Beispiel 31 hergestellten Verbindung 90 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3640, 3400, 2965, 1710, 978/cm.

Beispiel 33 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Methoxycarbonyl-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3R)-- 3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-1,6-octadien-1-yl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octa-n

Eine Lösung von 100 mg der nach Beispiel 30 hergestellten Carbonsäure in 10 ml Methylenchlorid versetzt man tropfenweise bei 0°C mit einer ätherischen Diazomethanlösung bis die gelbe Färbung bestehen bleibt. Nach 5 Minuten wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/2% Isopropanol über Kieselgel filtriert. Man erhält 95 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3420, 2955, 1735, 978/cm.

In analoger Weise lassen sich alle anderen in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Carbonsäuren in die Methylester überführen.

Beispiel 34 (1S,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-1-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3- hydroxy-1-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-tris-(hydroxymethyl-)- aminomethansalz

Zu einer Lösung von 100 mg der nach Beispiel 2 hergestellten Carbonsäure in 15 ml Acetonitril fügt man bei 80°C unter Rühren 0,05 ml einer Lösung von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (Herstellung: Man löst 82,25 g der Base in 150 ml Wasser) und läßt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man filtriert, wäscht den Rückstand mit 5 ml Acetonitril, trocknet im Vakuum und erhält 80 mg der Titelverbindung als weißes Pulver.

In analoger Weise lassen sich alle anderen in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Carbonsäuren in ihre Tris-(hydroxymethyl)- aminomethansalze überführen.

Beispiel 35 (1S,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-1,6- octadien-1-yl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octa-n (polares Produkt) und (1S,5R,6R,7R,3S)-7-Hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-1,6- octadien-1-yl]-3-(4-methoxycarbonyl-1-butyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octa-n (unpolares Produkt)

Eine Lösung von 480 mg (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-9,11,15-Trihydroxy- 19-methyl-5,13,18-prostatriensäuremethylester (hergestellt nach DE-OS 26 35 985) und 530 mg Quecksilber(II)acetat in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 200 mg pulverisiertem Calciumcarbonat 48 Stunden bei 25°C gerührt, man versetzt dann nacheinander bei 0°C mit 8 ml 1 n Natronlauge und einer Lösung von 200 mg Natriumborhydrid in 8 ml 1 n Natronlauge, rührt 10 Minuten und gießt auf 100 ml Citratpuffer (pH 4) und extrahiert 3mal mit je 50 ml Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand zeigt im Dünnschichtchromatogramm im System Äther/Dioxan (9+1) zwei gegenüber dem Startmaterial unpolarere Flecken. Zur Reinigung chromatographiert man an Kieselgel unter Verwendung eines Hexan/Essigester-Gradienten. Man erhält 100 mg des unpolaren Isomeren und 210 mg des polaren Isomeren, beide als Öl.
IR (polares Isomere): 3600, 3450, 2955, 1735, 978/cm.

Claims

1. 18-ungesättigte Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I worin
R² Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten kann,
W eine Hydroxymethylengruppe oder eine wobei die OH-Gruppe α- oder β-ständig sein kann,
bedeutet,
R⁴ eine Hydroxygruppe oder Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 4 C-Atomen darstellt,
R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder
R⁹ und R¹⁰ gemeinsam eine direkte Bindung oder,
falls R² Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Prostanderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 18-ungesättigtes 15-Ketoprostacyclinderivat der allgemeinen Formel II worin R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ die angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen
a) reduziert oder
b) mit CH₃-Mg-Br oder mit CH₃-Li umsetzt/oder
c) ein Prostaglandinderivat der allgemeinen Formel IV worin R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und W die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Quecksilber II-salz einer organischen Carbonsäure und einem Reduktionsmittel umsetzt und die nach a), b) oder c) erhaltenen Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge in die Epimeren trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/ oder freie Hydroxygruppen verestert, eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine Carboxygruppe verestert oder eine Carboxygruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.