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DE2431930A1 - Neue cyclopropanverbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue cyclopropanverbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2431930A1
DE2431930A1 DE2431930A DE2431930A DE2431930A1 DE 2431930 A1 DE2431930 A1 DE 2431930A1 DE 2431930 A DE2431930 A DE 2431930A DE 2431930 A DE2431930 A DE 2431930A DE 2431930 A1 DE2431930 A1 DE 2431930A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
trans
carbon atoms
methano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2431930A
Other languages
English (en)
Inventor
Pietro Bollinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH995973A external-priority patent/CH599147A5/de
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2431930A1 publication Critical patent/DE2431930A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
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    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

tafwatfe
Dipl.-Ing. P. WirfK Dr, V. S^irhAKc Dipl.-In0. G. Den-enberg Dr f. WchWd, D1-. D. Guc« wfcfrt/MGf. Eschenheimer St.*
SANDOZ AG
4002 Basel Case 100-4042
Neue Cyclopropanverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft optisch aktive Cyclopropanderivate der Formel I (siehe Forinelblatt), oder racsmische Verbindungen dieser Formel, worin D einen der vier Carbocyclen der Formeln II a, II b, II c oder II d darstellt und R1 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Cycloaikylrest mit 3 bis Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest init 7 bis Kohlenstoffatomen, R_ und R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sowie Verfahren zu deren Herstellung,
Die Erfindung umfasst auch pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der F< deutung Viasserstoff besitzt.
Salze der Verbindungen der Formel I, wenn R1 die Be-
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- 2 - Case 100-4042
In den nachstehend aufgeführten Formeln II a bis II h zeigen gestrichelte Verbindungslinien an, dass die Substituenten in α-Konfiguration mit dem Cyclopentanring verknüpft sind, d. h. unter der Ebene des Cyclopentans liegen. Verstärkt ausgezogene Verbindungslinien zeigen an, dass die Substituenten in ß-Konfiguration mit dem Cyclopentanring verknüpft sind, d. h. über der Ebene des Cyclopentanringes liegen. Die geringelte Verbindungslinie bei C-15 der Formel I zeigt an, dass die Hydroxylgruppe als α- oder ß-Konfiguration vorliegt.
Mit Bezug auf die Formel I sind Beispiele für Älkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen Methyl, Aethyl, Propylf Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, einschliesslich der isomeren Formen derselben. Beispiele für Cycloalky!gruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (wozu auch alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen gehören) sind Cyclopropyl, 2-Methylcyciopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diäthylcyclopropy.l, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopenty1, 2-Pentylcyclopenty1, 3-tert.-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert.-ButyIcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethy!cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyi. Beispiele für Arälkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl, Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Pheny!butyl, 3-Phenylbutyl, 2-(l-Naphthyläthyl) und l-(2~Naphthy!methyl).
Die neuen Cyclopropanderivate der Formel I werden hergestellt, indem man aus Verbindungen der Formel III, worin
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- 3 - Case 100-4042
R- , R2 und R- obige Bedeutung haben, R. für eine Trialkylsilyl oder Tetrahydropyrany!gruppe steht, A einen der Carbocyclen II a, II b, II e oder II f darstellt, die Schutzgruppen abspaltet. Die Trialkylsiiylgruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
Die Hydrolyse der Tetrahydropyranyl- und / oder Trialkylsily!gruppen erfolgt in bekannter Weise, vorzugsweise mit Essigsäure / Tetrahydrofuran / Wasser mit Methanol / Salzsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen - 10 ° und 150 0C.
Verbindungen der Formel I, worin D den Carbocyclus II b bedeutet und R1, R? und R- obige Bedeutung haben, können auch direkt durch Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel I, worin D den Carbocyclus II d darstellt und R.. , R„ und R_ obige Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Dehydratation wird mit verdünnten wässrigen Säurelösungen, vorzugsweise mit Essigsäure durchgeführt.
Das Ausgangsmaterial, Verbindungen der Formel III a, worin R-, R„, R_ und R. obige Bedeutung haben und A1 einen der Carbocyclen II a, II b oder II f darstellt,, ist neu und kann hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R , R , R und R obige Bedeutung haben und B einen der Carbocyclen He, Hg oder II h oxydiert. Ein geeignetes Reagenz für die Oxydation ist das Collins-Reagenz (Pyridin-Chrorntrioxyd) , Jones-Reagenz (CrO /H / Aceton) sowie Sulfid-Reagenz, wobei in letzterem Fall bei Verwendung einer Carbonsäure als Ausgangsmaterial diese vorzugsweise geschützt wird
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- 4 - Case 100-4042
(Z-S^ , Ζ = Cl oder
CH3
Cl"
Für die Herstellung von Verbindungen der Formel III a, worin B den Carbocyclus II b darstellt, kann die Oxydation auch mit Dichlordicyanbenzochinon oder aktiviertem Mangandioxyd durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel IV werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel V, worin R , R und R obige Bedeutung haben und E einen der drei Carbocyclen V a, V b oder V c darstellt, wobei in der Formel V c der Rest R. obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung hat, R5 für eine Naphthyl- oder eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist oder für eine niedere Alkylgruppe steht und X Chlor, Jod oder Brom bedeuten, umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Wittig-Reaktion, vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd bei Temperaturen zwischen 20 und 80 °.
Das Ausgangsmaterial, Verbindungen der Formel VI, worin R1, Rr und X obige Bedeutung haben, ist neu und kann hergestellt werden, indem man beispielsweise ein 4-Halogen-1-buten der Formel VII, worin X für Chlor, Jod oder Brom steht, mit einem Diazoessigsäurealkylester der Formel VIII, worin R ' für einen Alkylrest 9 steht, umsetzt, das entstandene Isomerengemisch von Cyclopropancarbonsäurealkylester der Forme] IX, worin
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- 5 - Case 100-4042
R1 ' und X obige Bedeutung haben, auftrennt, hierauf gegebenenfalls die Estergruppe hydrolysiert und anschliessend gegebenenfalls eine Racematspaltung durchführt, hierauf gegebenenfalls verestert und anschliessend mit einer Phosphorverbindung der Formel X, worin Rj. obige Bedeutung hat, umsetzt.
Die neuen Cyclopropanderivate der Formel I, in denen R1 die Bedeutung Wasserstoff besitzt, können in pharmazeutisch akzeptable Salze umgev/andelt werden, indem man sie mit entsprechenden Mengen geeigneter anorganischen und organischen Basen neutralisiert.
Pharmakologisch akzeptable Salze der Endprodukte der Formel I sind solche mit pharmakologisch akzeptablen Metallkationen, Ammonium- und Aminkationen oder guaternären Ammoniumkationen.
Optisch aktive Verbindungen erhält man aus optisch aktiven Zwischenprodukten gemäss den vorstehend beschriebenen Verfahrensstufen. Werden racercische Zwischenprodukte verwendet, so erhält man racernische Endprodukte, diese oder deren Vorstufen können dann in bekannter Weise in ihre optisch aktiven Isomeren getrennt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren führt zu verschiedenen Säuren (wenn R. Wasserstoff bedeutet) oder Estern (wenn R. einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet). Ist eine Säure hergestellt worden, so kann diese in einen Ester umgewandelt werden. Fallen die Endprodukte
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in Form von Estern an, so können sie in die freien Säuren überführt werden.
Die neuen Cyclopropanderivate der Formel I sind äusserst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke. Einige dieser Reaktionen sind beispielsweise folgende:
eine Uterus-stimulierende Wirkung, eine Inhibierung der Magensekretion, eine bronchodilatierende Wirkung, eine Erniedrigung des arteriellen Blutdruckes, eine nasale Dekongestation, eine Inhibierung der Blutpiättchenaggregation sowie eine Hauttransplantations-fördernde Wirkung.
Die verschiedenen PGF -artigen Verbindungen der Formel I waren in Dosen von 1 bis 100 jag am Uterus in situ wirksam. Sie eignen sich zur Einleitung der Geburt, zur
Elimination eines verhaltenen Abortes, zur Schwangerschaftsunterbrechung und zur Mensesinduktion. Zu diesem Zwecke verwendet man 0,1 - 20 mg/kg je nach Applikation pro Tag. Die verschiedenen PGF ^-artigen Verbindungen der Formel I eignen sich ferner zur Verminderung und Unterdrückung einer zu starken Magensekretion. Die Kagensekreticns-hemmende Wirkung konnte an der Pentagastrin- und Histamin-induzierten Magensekretion bei der Ratte in Dosen von 1 - 100 [ig/kg gezeigt v/erden. Am Rattenrnagenstreifen waren die neuen Verbindungen der Formel I in Dosen von 1 - 100 /ig wirksam. Die zu verabreichenden Mengen liegen in Dosen von etwa 0,1 - 20 ,ug pro kg Körpergewicht pro Tag.
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Die verschiedenen Verbindungen der Formel I eignen sich als Abschwellmittel für die Nase bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zwecke verwendet man die Verbindungen in Mengen von etwa IO ug bis etwa 20 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Mittels.
Die verschiedenen PGE-, PGF - und PGA-Vex-bindunaen der
tx
Formel I eignen sich weiter zur Behandlung von Asthma. Vorzugsweise werden Mengen von etwa 0,1 bis 20 /ug pro kg Körpergewicht 1 bis 4 mal pro Tag angewandt.
Die verschiedenen PGE- und PGF - Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Hemmung der Elutplättchenaggregation, Die zu verabreichenden Mengen liegen in Dosen von etv/a 0,1 und etwa 20 /ag pro kg Körpergewicht pro Tag.
Die verschiedenen PGA- und PGE-Verbindungen der Formel I eignen sich zur Senkung des Blutdruckes. Zu diesem Zwecke verabreicht man die Verbindungen als Einzeldosis oder in mehreren Teildosen von insgesamt 0,1 bis 20 /ig pro kg Körpergewicht pro Tag.
Währenddem die bisher bekannten Prostaglandine bei vielen Anwendungsarten nur eine kurze Dauer der biologischen Wirkung zeigen, zeichnen sich die erfindungsgeir.ässen neuen Verbindungen neben einer spezifischen Wirkung bei der Erzeugung Prostaglandin-ähnlichen Reaktionen durch eine erheblich längere Wirkungsdauer aus. Infolge der längeren Wirkungsdauer reichen bei den neuen Verbindungen weniger und kleinere Dosen aus, um eine bestimmte Wirkung zu erzielen. Für die genannten Zwecke werden die neuen Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verab-
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reicht/ beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien oder subkutan, intramuskulär oder intravenös.
Als Keilmittel können die neuen Verbindungen in geeigneter Arzneifcrra mit pharrnakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Case 100-4042
COOR,
II a
XI b
HO
HO'' O
Htf II c II d
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HO
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-10 _ Case 100-4042
HO
R. Cf 4
O. II e
II f
II g
HQ
II h
COOR, III
Case 100-4042
COOR, III a
COOR, IV
I I
V a
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HO
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- 12 Case 100-4042
V b
HO
V c
(R ),P®-CHO-CH 5 3 2 2
,COOR,
VI
X-CK-CH-CK=CH VII
N0CH-CGOR ■ VIII
~ 13 " Case 100-4042
/CH2
X-CH2-CH2-CH CH-COOR1' - Ix
(R 5>3P X
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14 - Case 100-4042
Beispiel 1: 2,3-trans-Methano-prostaglandin F
40 mg ZjS-Methano-trans-llflS-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F löst man in 2 ml eines Gemisches von Essigsäure, Tetrahydrofuran, Wasser (3 : 1 : 1) und erwärmt die Lösung während 2 Stunden auf 60 °.
Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand auf 3 g Kieselgel mit Chloroform 17 % Methanol getrennt, wobei die reine Titelverbindung erhalten wird.
Smp. 108 - 112 °.
NMR (CDCl3) 90 MKz u. a. Signale bei:
4 H (m) 5,45 Viny!protonen
3 H 3,8 -4,2 ppm CH-OH
3 H (-£) 0,9 ppm Methyl
Auf analoge Weise wird das 2,3-cis-Methano-prostaglandin F2 hergestellt sowie die folgenden Ester:
2,3-cis-Methano-prostaglandin F -methylester 2,3-trans-Methano-prostagiandin F -methylester 2,3-trans-Methano-prostaglandin F2 -äthy!ester 2,3-cis-Methano-prostaglandin F- -äthy!ester 2,3-trans-Methano-prostaglandin F -benzy!ester 2,3-cis-Methano-prostaglandin F5 -benzy!ester
Das als Äusgangsmaterial verwendete 2,3-trans-Methano-11,15-bis-tetrahyd:
folgt hergestellt:
11,15~bis-tetrahydropyrany!-prostaglandin F2 wird wie
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case 100-4042
a) Z-Bronjoäthvl-CYclogropancarbonsäureätholester
Einer auf 100 ° erhitzten Suspension von 2,48 g Kupferpuder in 22 g 4-Brom-l-buten wird langsam unter starkem Rühren 40 ml Diazoessigsäureäthylester zugetropft. Nach 2 Stunden bei 100 ° v/ird filtriert und die isomeren Cyclopropylcarbonsäureester durch Chromatographie an 900 σ Kieselgel mit Benzol als Eluationsmittel getrennt.
Tran s-cvc lopr on an-1- Q-
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei: 1710, 1420, 120O7 1180 cm""1
KHR (CDCl ) 60 MHz u. a. Signale bei: 2 H 4,17 ppm (0-CH0-CH-)
2 H 3,45 ppm (-CH9-CH-Br)
3 H 1,25 ppm (CH-CH.-)
M+ - 220
IR (Methylenchlorid) u.a. Banden bei 1715, 1395, 1180 cm"1
KMR (CDCl3) 60 MHz u.a. Signale bei:
2H 4,16 ppm (0-CHn-CH-)
2H 3,42 ppm (-CH0-CH0-Br)
2Ii 2,15 ppm (-CH0-CH0-CH)
311 1,28 ppm ( CIl--CH-)
M+ =220
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Einer auf O ° gekühlten Mischung von 6,4 ml 33 % Bromwasserstoffsäure und I77 ml konz. Schwefelsäure vjird unter starkern Rühren 1 g von Trans-cyclcpropan-1-(2-bromathy1) -^-carbonsäureäthylester zugegeben. Nach 1 Stunde bei Zimmertemperatur wird die Lösung viährend 15 Minuten auf 100 ° erhitzt. Die abgekühlte Lösimg wird auf 60 ml kalte, gesättigte Jvnur.oniumsulfatlösung gegossen, 3 mal mit Methylenchlorid. extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Kasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 40 g Siiicagel mit Chloroform 1 % Methanoi (50 ml-Fraktionen) getrennt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei: 3450 - 2700, 1700, 1460, 1215 cm"1
KMR (CDCl3) 60 MHz u. a. Signale bei; IH 10,5 ppm (-COOH)
2 H 3,42 ppm (
2 H 1,83 ppm (CH-CH0-CH0-) M+ = 193
Behandlung wie oben beschrieben liefert die entsprechende Cis-cyclopropan-l-(2-bromäthyl)-2-carbonsäure.
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— 17 - Case 100-4042
IR (Methylenchlorid) u.a. Banden bei: 3450 - 2470, 1695, 1220 cm"1
NMR (CDCl3, 60 MHz) u.a. Signale bei:
9,5 ppm (IH) -COOH 3,47 ppm (2H) CH3-2,18 ppm (2H)
Trans-cy_clop_rop_an-l- (2-bromäthvl) -2-carbonsäuremethy_lester
200 mg der Trans-Säure werden in 10 ml Methanol gelöst und mit einer ätherischen Diazomethanlösung bei Raumtemperatur 20 ° behandelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand (220 mg) an Silikagel mit Benzol chroma tographiert, wobei der entsprechende Methylester erhalten wird.
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei: 1720, 1210, 1120 cm"1
NMR (CDCl3) 100 MHz u. a. Signale bei:
3 H 3,68 ppm COOCH.,
2 H 3,45 (t) CH_-Br
2 H 1,9 (m) CH3-CH2-Br
Dieselbe Verbindung wird durch Behandlung der trans Säure mit 3-Methyl-l-p-tolyltriazin erhalten.
Auf analoge Weise werden folgende Ester hergestellt:
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- 18 - Case 100-4042
cis-Cyclopropan-l-(2-bromäthyl)-2-carbonsäuremethylester trans-Cyclopropan-l-(2-bromäthyl)-2-carbonsäure äthylester cis-Cyclopropan-l-(2-bromäthyl)-2-carbonsäureäthylester trans-Cyclopropan-l-(2-bromäthyl)-2-carbonsäure benzylester cis-Cyclopropan-l-(2-bromäthyl)-2-carbonsäurebenzy!ester
5 g (-)-Trans-cyclopropan-l-(2-bromäthyl)-2-carbonsäure in 100 ml absolutem Benzol v/erden mit 10 g Triphenylphosphin versetzt und während 42 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Entfernung des Lcsungsiaittels unter vermindertem Druck V7urde der Rückstand auf 600 g Silicagel mit Chloroform-Methanol-Sssigsäuregemischen getrennt (300 ml Fraktionen), wobei die Titelverbindung erhalten wird.
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei: 3400 - 3000, 1725, 1440, 1115 cm"1
NMR (CDCl3) 60 MHz u. a. Signale bei: 15H 7,75 ppm (aromatische H) 2H 3,8 ppm (CH2 -P-)
Auf analoge Weise werden die Phosphoniumsalze der folgenden Verbindungen hergestellt:
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-Aethyl-cis-cyclopropancarbonsäure -Aethyl-trans-cyclopropancarbonsäure-äthy!ester -Aethyl-cis-cyclopropancarbonsäure-äthylester -Aethyl-trans-cyclopropancarbonsäure-methylester -Aethyl-cis-cyclopropancarbonsäure-methylester -Aethyl-trans-cyclopropancarbonsäure-benzylester -Aethyl-cis-cyclopropancarbonsäure-benzylester
70 mg Natriumhydrid v/erden in 0,7 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Stickstoff während 40 Minuten bei 75 ° gehalten. Nach dem Abkühlen versetzt man die braune Lösung mit Triphenylphosphoniumsalz der (-) Aethyl-trans-cyclopropancarbonsäure in 1 ml absolutem Dimethylsulfoxid.
Man rührt hierauf während 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur und versetzt anschliessend 1,2 ml dieser Lösung mit 145 mg 2ß-(3'ct-Tetrahydropyranyloxy-l1-transoctenyl)-Sa-hydroxy-Sa-tetrahydropyranyloxycyclopentan-acetaldehydlactol. Man lässt 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen, erwärmt 3 Stunden auf 75 °, anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 20 g Eis gegossen, vorsichtig auf pH 3 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Chromatographie an 20 g Kieselgel mit Chloroform 2 % Methanol erhält man die Titelverbindung in reiner Form.
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 3500, 1710 cm
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- 20 - Case 100-4042
NMR (CBCl ) 90 MHz u. a. Signale bei:
4 H (m) 5/4 ppm
2 H 4,7 ppm
3 H {χ) 0,9 ppm
Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
2,3-cis-Methano-ll,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F
2,3-trans-Methano-ll,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F -methylester 2,3-cis-Methano-ll,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F -methylester 2,3-trans-Methano-ll,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F„ -äthylester 2, 3-eis-Methane-Il, 15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F_ -äthylester 2,3-trans-Methano-ll,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F_ -benzylester 2,3-cis-Methano-ll,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F -benzylester wobei die Ester auch direkt aus den entsprechenden Säuren erhalten werden können.
Bei spiel 2: 16 ,16-Dimethyl -2, 3 --trans (+) -ir.e thanq^, prostaglandin F
mg 16,16-Dimethyl-2,3--(+)-raethano-ll,15-bis-tetra" hydropyrany!-prostaglandin Fp werden in 7 ml eines Gemisches von Essigsäure, Tetrahydrofuran, Wasser (3 : 1 : 1) gelöst und während 5 Stunden bei 40 ° gehalten. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand an g Silikagel mit Chloroform 7 % Methanol chromarogra-
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- 21 - Case 100-4042
phiert, wobei die reine Titelverbindung erhalten wird. [ccj*° = + 88 ° (c = 1,01 CHCl3).
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 3600 - 3400, 1695 cnT1
NMR (CDCl^) 100 MHz u. a. Signale bei:
4 H ^ 5,5 ppm Vinyl-H
6 H ~ 4 ppm 3 χ CH-OH
6 H 1,28 ppm 2 χ
Analog werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
16,16-Dimethy1-2,3-trans(+)-methano-prostaglandin F methylester
16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methano-prostaglandin F äthylester
16 , l6~Diinethyl-2,3-trans (+) -methano-prostaglandin F-benzylester und
2,3-trans(+)-Methano-prostaglandin F 2,3™trans(+)-Methano-prostaglandin F -methylester 2,3-trans(+)-Methano-prostaglandin F -äthylester 2,3-trans(+)-Methano-prostaglandin F -benzy!ester
Das als Ausgangsmaterial verwendete 16,16-Dimethyl-2,3 trans (+) -inethano-ll^S-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin F wird wie folgt hergestellt:
4* OC
66 g Trans-cyclopropan-l-(2-bromäthyl)-carbonsäure werden in 200 ml Methylenchlorid mit 29 g (-)-Ephedrin in 200 ml Methylenchlorid versetzt und 2 1/2 Stunden
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- 22 - Case 100-4042
bei 20 ° stehengelassen. Bei der Zugabe von n-Hexan bilden sich Kristalle. Man filtriert und kristalliert aus Methylenchlorid / Hexan und Methylenchlorid / Essigester um.
Smp. 125 - 126 °; {a]^° = + 22 ° (c = 1,26 CHCl3). Durch Ausschütteln mit Methylenchlorid / verdünnter Salzsäure wird die (+)-Säure freigesetzt:
Ccc3D° = + 75'3 ° (C = 1'94 CHC1 3)·
Die Säure wird wie bei Beispiel 1 beschrieben in die folgenden Ester verwandelt:
(+)-trans-Cyclopropan-i-(2-broreäthyl)-carbonsäuremethylester
(+)-trans-Cyclopropan-l-(2-bromäthyl)-carbonsäureäthylester
(+)-trans-Cyclopropan-l-(2-bromathy1}-carbonsäurebenzylester
l-_(2-bromäthYl)_-carbonsäure
6,3 g (+)-Trans-cyclopropan-l-(2-broraäthyl)-carbonsäure in 150 ml abs". Benzol werden mit 10,3 g Triphenyl-.phosphin versetzt und 65 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert.
Smp. 121 - 125 °j [«J^ = + 17,5 ° (c = 1,18 CHCl3). IR und NMR entsprechen denjenigen der racemischen Verbindung .
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- 23 - Case 100-4042
Analog werden die Phosphoniumsalze der folgenden Ver bindungen hergestellt:
Aethyl-trans(+)-cyclopropancarbonsäure-methylester Aethyl-trans(+)-cyclopropancarbonsäure-äthylester Aethyl-trans(+)-cyclopropancarbonsäure-benzylester
hydropyranvl-prostagiandin F.
600 mg Natriumhydrid werden in 6 ml abs. Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Stickstoff während 55 Minuten bei 75 ° gehalten. Nach dem Abkühlen v/erden 2,1 ml dieser Lösung zu einer vorbereiteten Lösung von 1,95 g Triphenylphosphoniumsalz der (+)-Transcyclopropan-1-(2-brcmäthyl)-carbonsäure in 5 ml abs, Dimethylsulfoxyd langsam dazugetropft und unter Stickstoff während 45 Minuten gerührt.
Eine vorbereitete Lösung von 1 g 2ß~(4',4'-Dimethyl-'S'-a-tetrahydropyranyloxy-l'-transoctenyl)-Sa-hydroxy-3a-tetrahydrcpyranyloxy~cyclopentanacetaldehydlactol in 1 ml abs. Dimethylsulfoxyd wird bei 20 ° mit 4,5 ml der oben beschriebenen Ylidlösung versetzt und 50 Minuten bei 60 c gehalten. Nach der Zugabe von weiteren 4,5 ml der Ylidlösung wird nochmals 1 Stunde bei 60 ° gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis geworfen, die wässerige Phase auf pH = 3 - 5 gestellt und 3 χ mit Methylenchlorid extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt wird an 140 g Silikagel mit Chloroform und 1 bis 5 % Methanol chromatographiert, wobei die reine Titeiverbinäung erhalten wird. [aK = + 35'5 ° <C = i'07 CHC1q) ·
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- 24 - Case 100-4042
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 3500, 1695 cm
NMR (CDCl-) 90 MHz u. a. Signale bei: 4 H -^ 5,5 ppm Vinyl-H
2 H 4,6 ppm THP-H
Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:
16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methano-11,15-bistetrahydropyranyl-prostaglandin F -methylester 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methano-11,15-bistetrahydropyranyl-prostaglandin F„ -äthylester 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methano-11,15-bistetrahydropyranyl-prostaglandin F -benzylester
Wird die Wittigreaktion mit 2ß-(3'a-Tetrahydropyranyloxy-1' -trans-octenyl) -Scc-hydroxy-Scc-tetrahydropyranyloxy-cyclopentan-acetaldehydlactol durchgeführt, so werden auf analoge Weise folgende Verbindungen hergestellt:
2,3-trans(+)-Methano-11,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F_
2,3-trans(+)-Methano-11,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F_ -methylester
2f3-trans(+) -Methano-11,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F„ -äthylester
2,3-trans(+)-Methano-11,15~bis-tetrahydropyranylprostaglandin F„ -benzylester
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- 25 - Case 100-4042
Beispiel 3: 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methano- prostaglandin E^
100 rag 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methano-llflS-bistetrahydropyranyl-prostaglandin F~ werden in 1 ml abs. Toluol gelöst und unter Stickstoff mit 26/7 mg tert.-Butyl-dimethyichlorsilan versetzt. Die Reaktionslösung wird auf 0 ° abgekühlt und mit 18 mg Triethylamin versetzt, weitere 2 1/2 Stunden bei 20 ° gerührt, auf - 30 ° gekühlt und langsam zu einer Lösung von 108 rr.g N-Chlorsuccinimid in 4 ml abs. Toluol und 60 mg Dimethylsulfid während 35 Minuten zugetropft. Nach weiteren 2 3/4 Stunden bei - 20 ° werden 220 mg Triäthylamin in 1 ml Pentan dazugetropft und noch weiteren 10 Minuten wird mit Aether / Wasser aufgearbeitet. Der Rückstand (100 mg) wird auf 8 g Silikagel mit Chloroform 2 % Methanol chromatographiert'. Man erhält somit das 16,16-Dimethy1-2,3-trans(+)-methano-ll/lS-bistetrahydropyranyl-prostaglandin E - tert.-Butyldimethylsilylester.'
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 1735, 1695 cm" .
50 mg des oben beschriebenen Esters v/erden in 0,7 ml Aceton gelöst, bei 0 ° werden 0,2 ml Wasser dazugetropft und 0,25 ml einer Lösung von 246 mg Natriumacetat in 3 ml Aceton, 1 ml Wasser und 180 mg Essigsäure. Während 45 Minuten bei 0 ° und 1 1/2 Stunden bei 25 ° v/ird gerührt und anschliessend mit Aether aufgearbeitet.
Der Rückstand wird in 2 ml Essigsäure-Viasser-Tetrahydrofuran (3:1: 1) gelöst und 2 1/2 Stunden bei 38 ° gehalten. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird
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- 26 - Case 100-4042
der Rückstand an 2,5 g Silikagel mit Chloroform 3 % Methanol chromatographiert. Man erhält die reine Titelverbindung.
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 1735, 1695 cm
NMR (CDCl3) 90 MHz u. a. Signale bei:
4 H 5,3-5,8 ppm (Vinyl-Protonen)
5 H 3,7-4,2 ppm 2 χ -CH-OK + -COOH Analog und das 2, 3-Trans (+)-niethano-prostaglandin E hergestellt.
Ausgehend von den unter Beispiel 2 beschriebenen Estern werden auf analoge Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:
16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methano-prostaglandin E methylester
16,16-Dimethy1-2,3-trans(+)-methano-prostaglandin E-äthylester
16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methano-prostaglandin E-benzylester
2,3-trans(+)-Methano-prostaglandin E -methylester 2,3-trans(+)-Methano-prostaglandin E -äthylester 2,3-trans(+)-Methano-prostagiandin E -benzylester
Beispiel 4: 16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methanopros tag 1 andin _F
109 rag 16 ,16-Dir;;ethyl~2 , 3-trans (-) -methano-11,15-bistetrahydropyranyl-prostaglandin F v;erden in 3,5 ml eines Gemisches von Essigsäure, Tetrahydrofuran, Wasser (3:1:1} gelöst und während 6 Stunden bei 40 ° ge-
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- 27 - Case 100-4042
halten. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand an 5 g Silikagel ir.it Chloroform 7 % Methanol chromatoaraphiert, wobei die reine Titelverbindung erhalten wird.
CXJ — + lJ/O (C — XfU/. L-IiUX-;
IR (Methylenchloria) u. a. Banden bei 3600, 3400, 1695 ein
NMR (CDCl.,) 90 MHz u. a. Signale bei:
4 H 5,3-5,7 ppm Vinyl-H 7 H 3,9-4,3 ppm 3 χ ^CH-OH + COOH
1,28 ppm
Analog werden die folgenden Verbindungen herstellt:
16#16-Dimethyl-2f3-trans(-)-methano-prostaglandin F methylester
16,16-Dimethyi-2,3-trans(-)-methano-prostaglandin F -
2oc äthylester
16,16-Dimethyl-2,3-trans (-)-irtethano-prpstaglandin F benzylester
2,3-trans(-)-Methano-prostaglandin F^
2,3-trans(-)-Methano-prostaglandin F- -methylester
2, 3--trans (-) -Methano-prostaglandin F -äthylester
2,3~trans(-)-Methano-prostaglandin F -benzylester
Das als Ausgangsmaterial verwendete 16,16-Dimethy1-2,3-trans(-)-methano-ll,15-bis-tGtrahydropyrany!-prostaglandin F2o. v;ird v;ie folgt dargestellt:
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- 28 - Case 100-4042
Analog Beispiel 2 a) wird mit (+)-Ephedrin die Titelverbindung erhalten.
[a3D = " '75/O ° (C = 1/56 CEC13) ' Die spektroskopischen Daten der Titelverbindung sind
identisch mit denjenigen der (+)-Säure.
Die Säure wird wie in Beispiel 1 beschrieben in die nachstehenden Ester umgewandelt:
(-)-Trans-cyclopropan-l-(2-bromäthyl)-carbonsäuremethylester
(-)-Trans-cyclopropan-l-(2-bromäthyl)-carbonsäureäthylester
(-)-Trans-cyclopropan-l-(2~bromäthyl)-carbonsäurebenzylester
1-(2-brcmäthYl)-carbonsäure
61 g (-)-Trans-cyclopropan-l-(2-bromäthyl)-carbonsäure in 200 ml abs. Benzol werden mit 10 g Triphenylphosphin versetzt und 6 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert.
Smp. 120 - 122 °; [α]^υ = - 17,3 (c = 1,19 CHCl3)
IR und NKR entsprechen denjenigen der enantiomeren Verbindung .
Analog werden die Phosphoniumsalze der folgenden Verbindungen hergestellt:
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- 29 -. Case 100-4042
Aethyl-trans(-)-cyclopropancarbonsäure-methylester Aethyl-trans(-)-cyclopropancarbonsäure-äthylester Aethyl-trans(-)-cyclopropancarbonsäure-benzylester
c) 16 ,16-Dimethyl-2 , S-
300 mg Natriurnhydrid werden in 3 ml abs. Dimethylsulfoxyd suspendiert und unter Stickstoff während 45 Minuten bei 7 5 ° gehalten. Mach dem Abkühlen werden 0,9 ml dieser Lösung zu einer vorbereiteten Lösung von 1 g Triphenylphosphoniumsalz der (-)-Transcyclopropsn-1-(2-bromäthyi1)-carbonsäure in 2,5 ml abs. DimethyIsulfoxyd langsam däzugetropft und unter Stickstoff 45 Minuten nachgerührt.
Zu einer Lösung von 500 mg 2ß-(4',4'-Dimethy1-3Ό-tetrahydropyranyloxy-1'-trans-octeny1)~5a-hydroxy-Sci-tetrahydropyranyloxy-cyclopentan-acetaldehydlactol in 0,6 ml abs. Tetrahydrofuran v/erden langsam 1,9 ml der oben beschriebenen Ylidlösung getropft. Nach 40 Minuten bei 60 ° werden wiederum 1,9 ml Ylidlösung däzugetropft und weiter 1 Stunde bei 60 ° gehalten, Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 100 g Eis geworfen, die wässerige Phase auf pH = 3-4 gestellt und 3 χ mit Methylenchlorid extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an 40 g Silikagel gereinigt, wobei mit Chloroform und 2 % Methanol die reine Titelverbindung erhalten wird.
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 3500, 1695 cm""1.
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30 - Case 100-4042
Analog werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methano-11,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin F2c(-methylester
16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methano-11,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin F -äthylester 16,16-Dimethy1-2,3-trans(-)-methano-11,15-bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin F -benzylester
Wird die Wittigreaktion mit 2ß-(3'ct-Tetrahydropyranyloxy-1'-trans-octenyl)-5a-hydroxy-3a-tetrahydropyrany1-oxy-cyclopentan-acetaldehydlactol durchgeführt, so werden auf analoge Weise folgende Verbindungen hergestellt:
2,3-trans(-)-Methano-11,15-bis-tetrahydropyranylprostaglandin F
2,3-trans(-)-Methano-11,15-bis-tetrahydropyranyI-prostaglandin F -methylester
2,3-trans(~)-Methano-11,15-bis-tetrahydropyranyI-prostaglandin F -äthylester
2,3-trans(-)-Methano-11,15-bis-tetrahydropyranyl^ prostaglandin F2a.-benzy!ester
Beispiel 5: 16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methano-prostaglandin E
mg 3.6,16-Dirr£thyl-2,3-trans (-) -methar.o-11,15-bis-tetrahydropyranylproBtaglandin F_ werden in 1,5 ml abs. Toluol gelöst. Un'ter Stickstoff wird eine Lesung von 47,2 mg tert.-Butyldimethyl-chlorsiian in Toluol dazugetropft. Die Reaktionslösung wird auf 0 ° abgekühlt, mit 32 mg Triäthylamin versetzt und 2 1/2 Stunden bei 20 ° gerührt,
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- 31 - Case 100-4042
auf - 30 ° gekühlt und langsam zu einer Lösung von 191 mg N-Chlorsuccinimid in 6 ml abs. Toluol und 106,3 mg Diniethylsulfid zugetropft. Nach 2 Stunden bei - 30 ° / - 20 ° werden 300 mg Triethylamin in 1 ml Pentan dazugegeben, 10 Minuten v/eitergerührt und mit Aether / Wasser aufgearbeitet. Der Rückstand (192 mg) und an 12 g Silikagel mit Chloroform 1 % Methanol chromatographiert.
Der erhaltene Silylester (IR in Methylenchlorid u. a. Banden bei 1735, 1675 cm"1) wird in 2,7 ml Aceton gelöst. Zur auf 0 ° abgekühlten Lösung werden 0,9 ml Wasser und 1,2 ml einer Lösung von 246 mg Natriumacetat in 3 ml Aceton, 1 ml Wasser und 180 mg Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0 °, 1 1/2 Stunden bei 25 - 30 ° gerührt, anschliessend mit Aether aufgearbeitet. Der Rückstand (IR in Methylenchlorid u. a. Banden bei 3500, 1735, 1695 cm" ) wird in 3 ml Essigsäure,- Kasser, Tetrahydrofuran (3:1:1) gelöst und 6 Stunden bei 40 ° gerührt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand an 4,5 g Silikagel mit Chloroform 2 % Methanol chromatographiert. Man erhält die reine Titelverbindung.
IR (Methylenchlcrid) u. a. Banden bei 3600, 3400, 1735, 1695 ein"1
NMR (CDCl3) 90 MHz u. a. Signale bei ca.:
2,6 - 2,85 ppm (1 H) H-
. ÖH
5,2-5,6 ppm (4 H) £
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- 32 - ' Case 100-4042
Analog und das 2,3-Trans(-)-methano-prostaglandin E hergestellt.
Ausgehend von den unter Beispiel 4 beschriebenen Estern werden auf analoge Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:
16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methano-prostaglandin E^-
methy!ester
16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methano-prostaglandin E-äthylester
16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methano-prostaglandin E-benzylester
2,3-trans(-)-Methano-prostaglandin E2~methylester
2,3-trans(-)-Methano-prostaglandin E -äthylester 2,3-trans(-)-Methano-prostaglandin E -benzylester
Beispiel 6: 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methanoprostaglandin A
50 mg 16,16-Dimethy1-2,3-trans(+)-methano-prostaglandin E vom Beispiel 3 werden in 2 ml Essigsäure-Wasser (9 : 1) gelöst und bei 60 ° während 5 1/2 Stunden gehalten. Nach Zugabe von Toluol wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 0,5 g Silikagel
mit Chloroform 0,5 % Methanol chromatographiert. Die reine Titelverbindung hat folgende Charakteristika:
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 3600, 1700, 1690, 1140 cm"
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- 33 - Case 100-4042
NMR (CDCl3) 90 MHz u. a. Signale bei
H
1 H 7,5 ppm "
H
1 H 6,15 ppm
H
4 H 5,3 - 5,8 ppm =/
Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
16,16~Dimethyl-2,3-trans(+)-methano-prostaglandin A 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methano-prostaglandin A-methylester
16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methano-prostaglandin A-äthylester
16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methano-prostaglandin A-benzylester
2,3-trans(+)-methano-prostaglandin A„ und 2,3-trans(+)-methano-prostaglandin A -methylester 2,3-trans(+)-methano-prostaglandin A -äthylester 2,3-trans(+)-methano-prostaglandin A„-benzylester
Beispiel 7; 16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methanoprostaglandin A
120 mg 16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methano-prostaglandin E vom Beispiel 5 werden in 5 ml Essigsäure-Wasser
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- 34 - Case 100-4042
(9 : 1) gelöst und 15 Stunden bei 55-6O°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 5 g Silikagel chromatographiert.
Mit Chloroform-Methanol-Gemisch wird die reine Titelverbindung isoliert:
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei: 3600, 1700, 1690, 1590, 1065, 1030 cm"1
NMR (CDCl ) 90 MHz u. a. Signale bei:
H
1 H 7,5 ppm
5 H 5,2 - 6,3 ppm
. 0,7 - 0,95 ppm CH3-
Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methano-prostaglandin A 16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methano-prostaglandin, A„-methylester
16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methano-prostaglandin A-äthylester
16,16-Dimethyl-2,3-trans(-)-methano-prostaglandin A„-benzylester
2,3-trans(-)-Methano-prostaglandin A„ und 2,3-trans(-)-Methano-prostaglandin A -methylester 2,3-trans(-)-Methano-prostaglandin A„-äthylester 2,3-trans(-)-Methano-prostaglandin A -benzy!ester
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Claims (5)

- 35 - case 100-4042 Patentansprüche:
1. Optisch aktive Cyclopropanderivate der Formel I
(siehe Formelblatt), oder racemische Verbindungen dieser Formel, worin D einen der vier Carbocyclen der Formeln II a, lib, Hc oder II d darstellt und R, für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit
I bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, R- und R3 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und pharmakologisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel If wenn R- die Bedeutung Wasserstoff besitzt.
2. Optisch aktive Cyclopropanderivate der Formel III oder racemische Verbindungen dieser Formel, worin R1, R„ und R_ obige Bedeutung haben, R4 für eine Tr ialkylsilyl- oder Tetrahydropyranylgruppe steht und A einen der Carbocyclen Il a, Hb, He oder II f dar-
. stellt.
3. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyclopropanderivaten der Formel I (siehe Formelblatt), oder racemische Verbindungen dieser Formel, worin D einen der vier Carbocyclen der Formeln Ha, Hb,
II c oder II d darstellt und R1 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen-Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, R_ und R_ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis
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- 36 - Case 1OO-4O42
Kohlenstoffatomen steht, und pharmakologisch akzeptablen Salzen von Verbindungen der Formel I, wenn R^ die Bedeutung Wasserstoff hat, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel III, worin R,, R„ und R- obige Bedeutung haben, R. für eine Trialkylsilyl- oder Tetrahydropyranylgruppe steht, A einen der Carbocyclen II a, II b, II e oder II f darstellt, die Schutzgruppen abspaltet und
a) gegebenenfalls im Falle der Herstelltmg von Verbindungen der Formel I, worin D den Carbocyclus II b bedeutet, Verbindungen der Formel I, worin D den Carbocyclus II d bedeutet, der Wasserabspaltung unterwirft,
b) gegebenenfalls im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R. für Wasserstoff steht, Verbindungen der Formel I, worin R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cyclcalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, in die freien Säuren umwandelt,
c) gegebenenfalls im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, für einen Alkylrest mit 1 bis δ Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, verestert und
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- 37 - Case 100-4042
d) gegebenenfalls im Falle der Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Verbindungen der Formel I, Verbindungen der Formel I, worin R, die Bedeutung Wasserstoff besitzt, mit anorganischen oder organischen Basen behandelt.
4. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyclopropanderivaten der Formel III a oder racemische Verbindungen dieser Formel, worin R1 , R^ und R_ obige Bedeutung haben und Af einen der Carbocyclen II a, II b oder II f darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV, worin R,, R-, R- und R. obige Bedeutung haben und B einen der Carbocyclen He, Hg oder II h darstellt, oxydiert.
5. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I enthalten.
3700/BA/ER
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