DE3226921C2 - Neue 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan Verbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonanverbindungen
der allgemeinen Formel I
worin
R¹ und R² für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R³ für eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe oder für eine -CO-R⁴ Gruppe steht, in der R⁴ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, oder eine Xanthen-9-yl- oder Naphtylgruppe
bedeutet, sowie die Stereoisomeren und physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
R¹ und R² für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R³ für eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe oder für eine -CO-R⁴ Gruppe steht, in der R⁴ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, oder eine Xanthen-9-yl- oder Naphtylgruppe
bedeutet, sowie die Stereoisomeren und physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugt sind
3,7-Dimethyl-9-phenoxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan und seine Säureadditionssalze,
3,7-Dimethyl-9-(4′-chlor-phenoxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]- nonan und seine Säureadditionssalze,
3-Methyl-7-ethyl-9α-(4′-chlor-phenoxy)-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan und seine Säureadditionssalze,
3,7-Dimethyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan und seine Säureadditionssalze,
3-Methyl-7-ethyl-9α-(4′-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan und seine Säureadditionssalze,
3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9′-carbonyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan- und seine Säureadditionssalze,
3,7-Dimethyl-9-(2′-naphthoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan und seine Säureadditionssalze,
3,7-Dimethyl-9-phenoxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan und seine Säureadditionssalze,
3,7-Dimethyl-9-(4′-chlor-phenoxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]- nonan und seine Säureadditionssalze,
3-Methyl-7-ethyl-9α-(4′-chlor-phenoxy)-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan und seine Säureadditionssalze,
3,7-Dimethyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan und seine Säureadditionssalze,
3-Methyl-7-ethyl-9α-(4′-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan und seine Säureadditionssalze,
3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9′-carbonyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan- und seine Säureadditionssalze,
3,7-Dimethyl-9-(2′-naphthoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan und seine Säureadditionssalze,
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
der oben genannten Verbindung, wobei man in an sich
bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben,
- a) gegebenenfalls nach Umsetzen der 9-Hydroxylgruppe zu einem
Alkalialkoholat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
R3′-Xworin R3′ für eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte
Phenylgruppe und X für ein Halogenatom steht,
umsetzt bzw. - b) mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV
R⁴-COOH (IV)worin R⁴ eben genannte Bedeutung hat
oder deren acylierend wirkendem Derivat gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindemitteln oder in Gegenwart von Umesterungskatalysatoren umsetzt und das gemäß a) oder b) erhaltene Produkt oder dessen Stereoisomeres isoliert und gewünschtenfalls daraus ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz bildet.
Nach einer bevorzugten Verfahrensvariante verwendet man
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen X für Fluor
steht.
Nach einer weiteren bevorzugten Verfahrensvariante verwendet
man als acylierend wirkendes Derivat der Carbonsäuren der
allgemeinen Formel IV die Säurehalogenide.
Ferner verwendet man nach einer bevorzugten Verfahrensvariante
als acylierend wirkendes Derivat der Carbonsäuren der allgemeinen
Formel IV deren mit C1-5-Alkanolen gebildete Ester.
Ferner wird nach einer bevorzugten Verfahrensvariante 3-Methyl-
7-ethyl-9α-(4′-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
und sein Dihydrochlorid dadurch hergestellt, daß
man 3-Methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9α-ol mit
4-Chlor-benzoylchlorid umsetzt und aus der erhaltenen Base
gewünschtenfalls das Dihydrochlorid bildet.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittelpräparate, die
Verbindungen der oben genannten Art enthalten.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der
allgemeinen Formel II an der 9-Hydroxylgruppe verethert und
verestert. Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen
Formel II, in denen R¹ und R² gleichzeitig für eine Ethylgruppe
bzw. gleichzeitig für eine n-Butylgruppe stehen, sind neue
Verbindungen. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II
werden durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 9-Ketone
hergestellt.
Was die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II betrifft, so
ist auch das Verfahren zur Herstellung des 3-Methyl-7-ethyl-
3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ols neu, desgleichen die Trennung
der 9α-Hydroxy- und 9β-Hydroxyisomeren.
Gemäß der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
die 9-Hydroxy-Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel
II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III verethert.
Es ist zweckmäßig, vorher aus der 9-Hydroxygruppe ein Alkalialkoholat
zu bilden, um zu vermeiden, daß die Verbindung der
allgemeinen Formel III die N-Gruppen in 3- bzw. 7-Stellung
quaterniert.
Zur Bildung der Alkoholate verwendet man Alkalimetalle, deren
Hydride oder Amide, z. B. Kalium, Natrium, deren Hydride oder
Amide. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Natriumhydrid.
Als Lösungsmittel werden nicht-protische polare Lösungsmittel,
wie z. B. Dimethylformamid verwendet. Die Alkoholatbildung
verläuft glatt, durch schwaches Erwärmen wird die Reaktion
vollständig gemacht.
Die erhaltenen Alkoholate werden zweckmäßig ohne zwischenzeitliche
Isolierung, in situ mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel III umgesetzt. Letztere werden im allgemeinen in einem
geringen Überschuß eingesetzt. Gemäß einer besonders bevorzugten
Variante des Verfahrens a) werden Verbindungen der allgemeinen
Formel III eingesetzt, in denen X für Fluor steht.
Bei anstelle von X andere Halogenatome enthaltenden Verbindungen
verläuft die Reaktion langsamer.
Mit an Stelle von X ein Fluoratom enthaltenden Verbindungen
der allgemeinen Formel III reagieren die Alkoholate gut.
Bei Temperaturen von 60 bis 110°C sind 1 bis 6 Stunden Reaktionszeit
im allgemeinen ausreichend.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird zuerst der Alkoholatüberschuß
zersetzt. Das basisch reagierende Produkt
wird mit einer Säure in die wässerige Phase gebracht, und
die nicht basischen Substanzen, z. B. der Überschuß der Verbindung
III, werden mit einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel extrahiert. Das in der wässerigen Lösung als
Salz vorliegende Diazabicyclo-Produkt wird mit einer Base
freigesetzt und mit Lösungsmittel extrahiert. Nach dem Entfernen
des Lösungsmittels wird die Base der allgemeinen
Formel I durch Vakuumdestillation gereinigt bzw., falls
das Produkt fest ist, umkristallisiert. Die Base fällt in
den meisten Fällen sehr rein an und braucht nicht weiter
gereinigt zu werden. Aus den Basen können in an sich bekannter
Weise Säureadditionssalze, zweckmäßig die Dihydrochloride,
Dihydrobromide oder Fumarate, gebildet werden.
Im Sinne der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird die 9-Hydroxylgruppe der Verbindungen der allgemeinen
Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
oder mit deren acylierend wirkendem Derivat verestert.
Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II direkt
mit den Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV umgesetzt,
so ist es zweckmäßig, die Reaktion in Gegenwart eines wasserentziehenden
Mittels und/oder eines Carboxylgruppenaktivators
vorzunehmen. Vorzugsweise wird die Veresterung
jedoch mit den acylierend wirkenden Derivaten der Carbonsäuren
der allgemeinen Formel IV vorgenommen. Als acylierend
wirkende Derivate kommen zum Beispiel die Säurechloride,
Säureanhydride und die mit aliphatischen Alkoholen mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen gebildeten Ester der Carbonsäuren
der allgemeinen Formel IV in Frage.
Falls man als Acylierungsmittel ein Halogenid, zweckmäßig
das Chlorid der Säure der allgemeinen Formel IV einsetzt,
wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels
vorgenommen. Als Säurebindemittel kann auch
das als Reaktionsmedium verwendete Lösungsmittel dienen,
sofern es basische Eigenschaften hat. Derartige Lösungsmittel
sind z. B. die Pyridinbasen. Die Umsetzung kann jedoch
auch in einem die Ausgangsstoffe und das Produkt gut
lösenden Lösungsmittel in Gegenwart eines bekannten Säurebindemittels
vorgenommen werden, z. B. in Gegenwart von
Triäthylamin. Wenn kein Säurebindemittel verwendet werden
soll, ist das Reaktionsmedium zweckmäßig ein Ausgangsstoffe
und Endprodukt gut lösendes aprotisches organisches Lösungsmittel,
zweckmäßig ein chlorierter Kohlenwasserstoff,
vorzugsweise Chloroform. Die Reaktion wird zweckmäßig bei
Raumtemperatur oder unter schwacher Kühlung (3 bis 10°C)
vorgenommen.
Werden als Acylierungsmittel die mit aliphatischen C1-5-
Alkoholen gebildeten Ester der Säuren der allgemeinen
Formel IV verwendet, so ist es zweckmäßig, diese im Überschuß
einzusetzen und die Reaktion in Gegenwart von Alkalimetall
oder Umesterungskatalysatoren vorzunehmen.
Als Katalysator kommen Alkalimetalle, deren Alkoholate,
Hydride oder Amide in Frage. Zweckmäßig ist die Verwendung
von metallischem Natrium. Auf ein Mol der diazabicyclischen
Verbindung rechnet man etwa 0,01 bis 0,1 Mol Katalysator.
Die an sich bekannte Umesterungsreaktion wird im Vakuum
bei etwa 80 bis 100°C vorgenommen und dauert 1 bis 24
Stunden.
Das gemäß der Variante b) erhaltene Reaktionsgemisch wird
zweckmäßig folgendermaßen aufgearbeitet: der Überschuß
des Lösungsmittels wird im Vakuum abgetrieben und der
Rückstand wird (falls in Gegenwart eines Katalysators gearbeitet
wurde, nach Zersetzen der Katalysatorreste) in
wässeriger Säure gelöst, aus dieser Lösung werden die
nicht basischen Stoffe extrahiert, dann wird die wässerig-
saure Lösung alkalisch gemacht, das Produkt der allgemeinen
Formel I wird extrahiert und isoliert. Die Basen der
allgemeinen Formel I fallen in sehr reiner Form an, es ist
daher nicht erforderlich, sie vor der Salzbildung zu reinigen.
Gewünschtenfalls werden aus den Basen in an sich
bekannter Weise Säureadditionssalze, zweckmäßig Dihydrochloride,
Dihydrobromide oder Fumarate gebildet.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher
erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Die Beispiele 1 bis 4 betreffen die Verfahrensvariante a),
die Beispiele 5 bis 14 die Verfahrensvariante b).
Zu der Lösung von 5,0 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]
nonan-9-ol in 50 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid werden
unter Stickstoffatmosphäre 1,08 g Natriumhydrid gegeben.
Nachdem die spontane Wasserstoffentwicklung abgeklungen
ist, wird das Reaktionsgemisch bei 60°C 30 Minuten
lang gerührt. Dann werden auf einmal 4,8 g Fluorbenzol zugegeben,
und das Reaktionsgemisch wird auf 60 bis 100°C
erwärmt und einige Stunden bei dieser Temperatur gehalten.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch zwecks Zersetzung
des Natriumhydrid-Überschusses mit 10 ml Methanol
versetzt, dann mit 7 ml Salzsäure angesäuert und im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst,
und aus der Lösung werden die nicht basischen Verbindungen
mit 2 × 50 ml Ether extrahiert. Die wässerige Phase wird
mit Kaliumcarbonat versetzt, wobei sich eine ölige Substanz
abscheidet. Diese wird mit 3 × 50 ml Diethylether extrahiert.
Die vereinigten etherischen Extrakte werden über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft
und aus der zurückbleibenden Base in an sich bekannter
Weise mit Fumarsäure das Fumarat gebildet. Die auf die
Base bezogene Ausbeute beträgt 71,9%. Das erhaltene 3,7-
Dimethyl-9-phenoxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-fumarat
schmilzt nach Umkristallisieren aus Diisopropylether-Ethanol
bei 196 bis 197°C.
Parameter der freien Base: Kp. 121 bis 122°C/10 Pa; n = 1,5472.
Der als Ausgangssubstanz verwendete Aminoalkohol wurde aus
dem in der Literatur beschriebenen 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo
[3.3.1]nonan-9-on durch katalytische Hydrierung hergestellt.
Schmp.: 130 bis 131°C (aus Hexan umkristallisiert).
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird aus 1 Äquivalent
3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol und
1,5 Äquivalent Arylfluorid das folgende 9-Aryloxy-Derivat
hergestellt:
3,7-Dimethyl-9-(4′-chlorphenoxy)-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan-fumarat, Schmp.: 211°C (Methanol-Diisopropylether), Ausbeute: 51%.
3,7-Dimethyl-9-(4′-chlorphenoxy)-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan-fumarat, Schmp.: 211°C (Methanol-Diisopropylether), Ausbeute: 51%.
Aus der Lösung von 10 g 3-Methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyclo
[3.3.1]nonan-9α-ol in 50 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid
und 8,93 g Fluorbenzol wird auf die im Beispiel 1 beschriebene
Weise 3-Methyl-7-ethyl-9α-phenoxy-3,7-diazabicyclo
[3.3.1]nonan hergestellt und dann durch Vakuumdestillation
gereinigt. Ausbeute: 69,3%, Kp.: 132 bis 134°C/18 Pa.
n = 1,5412.
Das aus der Base hergestellte Dihydrochlorid schmilzt nach
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropylalkohol
und Methylethylketon bei 230 bis 231°C.
Das Herstellungsverfahren für die Ausgangssubstanz 3-Methyl-
7-ethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol ist aus der
Literatur noch nicht bekannt. Zunächst wird aus 1-Methyl-4-
piperidon, Paraformaldehyd und Ethylamin auf literaturbekannte
Weise (J. E. Douglass, J. B. Ratliff: J. Org. Chem.
33, 355/1968) das 3-Methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on
(KP.: 96 bis 97°C/3 Pa, n = 1,4971, Ausbeute:
92,3%) hergestellt.
18,2 g dieser Verbindung werden in 150 cm³ Ethanol gelöst
und in Gegenwart von 1 g Platin(IV)oxid als Katalysator
mit einem Wasserstoffdruck von 4 MPa etwa 4 Stunden lang
hydriert. Das Reaktionsgemisch enthält die möglichen beiden
Isomere im Verhältnis 50 : 50%. Zur Unterscheidung der Isomere
wird dasjenige, bei dem die 9-Hydroxylgruppe der N-Ethylgruppe
zugewendet ist, als α-Isomer, das andere, bei dem
die 9-Hydroxylgruppe der N-Methylgruppe zugewendet ist,
als β-Isomer bezeichnet.
Aus dem erhaltenen Isomergemisch wird in Isopropanol das
α-Isomere mit alkoholischer Salzsäure in Form des Dihydrochlorids
abgetrennt. Das Salz wird aus Isopropanol zweimal
umkristallisiert. Auf das α-Isomere bezogene Ausbeute:
7.7 g (60%), Schmp.: 250°C (Zersetzung).
Die aus dem Salz in der üblichen Weise freigesetzte Base
ist eine farblose kristalline Substanz, die bei 88 bis 89°C
schmilzt. Die die Struktur des Isomeren beweisenden
¹H-NMR-Daten sind durch P. Schreiber und K. Nádor (Acta
Chim. Acad. Sci. Hung. 102, 297/1979) bereits veröffentlicht
worden. Die Einheitlichkeit des Isomers (Dihydrochlorid
bzw. Base) wurde dünnschichtchromatographisch nachgewiesen
(Adsorbens: Kieselgel 60, Laufmittel: Ethanol und
25%iger wässeriger Ammoniak im Verhältnis 9 : 1 bis 7 : 3).
Die bei der Kristallisation des α-Isomeren zurückgebliebenen
Mutterlaugen werden vereinigt und eingedampft. Die erhaltenen
18 g Salz werden in 50 cm³ Wasser gelöst.
Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt, wobei die Base
freigesetzt wird. Die freie Base wird mit 5 × 60 ml
Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Durch
Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther (Kp.:
120°C) wird stereochemisch reines 3-Methyl-7-ethyl-3,7-
diazabicyclo[3.3.1]nonan-9β-ol in Form eines farblosen
kristallinen Stoffes erhalten, der bei 98 bis 99°C schmilzt.
Ausbeute (nach viermaligem Kristallisieren: 2,7 g (30%)).
Die Einheitlichkeit des β-Isomeren wird mittels Dünnschichtchromatographie,
die räumliche Lage der 9β-Hydroxylgruppe
durch ¹H-NMR-Spektroskopie nachgewiesen, wie dies
für das α-Isomer bereits erläutert wurde.
Unter Verwendung des gemäß Beispiel 5 hergestellten 3-Methyl-
7-ethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9α-ols werden
auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise die folgenden
9α-Aryloxy-Derivate hergestellt:
- a) 3-Methyl-7-ethyl-9α-(4′-chlor-phenoxy)-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 139-141°C (Isopropanol-Ether); Ausbeute: 51,5%.
- b) 3-Methyl-7-ethyl-9α-(3′-chlorphenoxy)-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 209 bis 210°C (Ethanol-Aceton-Ether), Ausbeute: 76,9%.
- c) 3-Methyl-7-ethyl-9α-(2′-chlorphenoxy)-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 241 bis 242°C (Ethanol-Aceton-Ether), Ausbeute: 40%.
10 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol werden
in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der Lösung wird
bei 5 bis 10°C unter Rühren tropfenweise innerhalb von
etwa 30 Minuten die mit 50 ml wasserfreiem Pyridin bereitete
Lösung von 11,24 g Benzoylchlorid zugegeben. Dann
wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden
lang gerührt und anschließend der größte Teil des Pyridins
im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser
gelöst, mit 20 ml konzentrierter wässeriger Salzsäure
angesäuert, und die nicht-basischen Stoffe werden mit
3 × 50 ml Ether extrahiert. Dann wird die wässerige Phase
mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit 3 × 50 ml
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der zurückbleibende Ester wird aus n-Hexan umkristallisiert.
Schmp.: 100 bis 102°C, Ausbeute: 42,5%.
Aus der Base wird in an sich bekannter Weise das Dihydrochlorid
hergestellt. Dieses ist eine kristalline Substanz,
die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 260°C
schmilzt.
Aus 6 g 3-Methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9α-ol
und 9,16 g Benzoylchlorid wird auf die im Beispiel 5
beschriebene Weise 3-Methyl-7-ethyl-9α-Benzoyloxy-3,7-
diazabicyclo[3.3.1]nonan hergestellt; Kp.: 175 bis 178°C/1,2 kPa;
n = 1,5275, Ausbeute: 60,7%. Das aus Isopropanol
umkristallisierte Dihydrochloridmonohydrat dieser
Verbindung schmilzt bei 236 bis 237°C.
Auf die in den obigen Beispielen beschriebene Weise wird
aus den entsprechenden Ausgangsstoffen das folgende 3-Methyl-
7-ethyl-9α-aroyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-Derivat
hergestellt:
3-Methyl-7-ethyl-9α-(4′-chlor-benzoylperoxy)-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 140 bis 142°C (Ethanol-Diethylether), Ausbeute: 48,2%.
3-Methyl-7-ethyl-9α-(4′-chlor-benzoylperoxy)-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan-dihydrochlorid, Schmp.: 140 bis 142°C (Ethanol-Diethylether), Ausbeute: 48,2%.
Auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise wird aus 3-Methyl-
7-ethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9β-ol und 4-Chlorbenzoylchlorid
3-Methyl-7-ethyl-9β-(4′-chlorbenzoyloxy)-
3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan hergestellt. Ausbeute: 70%;
die aus Petroläther des Siedepunktes 120°C umkristallisierte
Base schmilzt bei 66 bis 67°C. Das Dihydrochlorid ist
eine farblose kristalline Substanz, die nach Umkristallisieren
aus Isopropanol bei 175°C schmilzt.
Aus 9,9 g 3,7-Diethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol
und 4-Chlor-benzoylchlorid wird auf die im Beispiel 5 beschriebene
Weise in 53,8%iger Ausbeute 3,7-Diethyl-9-
(4′-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid-
monohydrat erhalten, das bei 116 bis 120°C
schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt: aus
1-Ethyl-4-piperidon, Paraformaldehyd und Ethylamin wird in
68%iger Ausbeute 3,7-Diethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]-
nonan-9-on erhalten (Kp.: 87°C/1,3 Pa; n = 1,4935). 76 g
dieses Produktes werden in 300 ml wasserfreiem Alkohol
gelöst und in Gegenwart von 0,6 g Platin(IV)oxid-Katalysator
(nach Adams) unter 7 MPa Wasserstoffdruck etwa 7 Stunden
lang hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators
und Eindampfen des Filtrates wird der Rückstand aus n-Hexan
umkristallisiert. 54 g (71%) 3,7-Diethyl-diazabicyclo
[3.3.1]nonan-9-ol werden erhalten, das bei 61,5°C schmilzt.
Aus 10,18 g 3,7-Di-n-butyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-
ol und 7,7 g 4-Chlor-benzoylchlorid wird auf die im Beispiel 8
beschriebene Weise 3,7-Di-n-butyl-9-(4′-chlor-benzoyloxy)-
3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan hergestellt und dann
zum Fumarat umgesetzt. Ausbeute: 57,5%, Schmelzpunkt: 180
bis 181°C.
Die Ausgangsverbindung wird aus 3,7-Di-n-butyl-3,7-diazabicyclo
[3.3.1]nonan-9-on (Kp.: 123°C/7 Pa; n = 1,4863)
mittels der im Beispiel 13 beschriebenen Reduktion hergestellt.
Das aus Petrolether des Siedepunktes 120°C umkristallisierte
und dann vakuumsublimierte 3,7-Di-n-butyl-3,7-
diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol ist eine bei 31 bis 32°C
schmelzende, farblose kristalline Substanz.
Aus 10 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol
und 19,57 g Xanthen-9-carbonsäurechlorid wird auf die im
Beispiel 5 beschriebene Weise in 58,3%iger Ausbeute 3,7-
Dimethyl-9-(xanthen-9′-carbonyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]
nonan hergestellt, das nach Umkristallisieren aus n-Hexan
bei 108°C schmilzt. Das Fumarat der Verbindung schmilzt
nach Umkristallisieren aus einem Ethanol-Ether-Gemisch
bei 191 bis 193°C.
Zu der mit 100 ml Chloroform bereiteten Lösung von 8,5 g
3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol werden bei
weniger als 20°C 13,3 g 2-Naphthoylchlorid gegeben. Das
Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang
stehengelassen und dann im Vakuum aufgedampft. Der Rückstand
wird in 100 ml Wasser aufgenommen, mit 10 ml Salzsäure
eingesäuert und dann mit 2 × 50 ml Ether extrahiert.
Die wässerige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch
gemacht und die freigesetzte Base mit 3 × 50 ml Chloroform
extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibende
kristalline Substanz wird aus 2-Butanol umkristallisiert
und schmilzt dann bei 76 bis 78°C. Ausbeute: 99%. Das dimethansulfonsaure
Salz des erhaltenen 3,7-Dimethyl-9-(2′-
naphthoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonans schmilzt nach
Umkristallisieren aus Ethanol bei 212°C.
Aus 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol wird
auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise die folgende
Verbindung hergestellt:
3,7-Dimethyl-9-(4′-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan, Ausbeute 92%, Schmelzpunkt nach Vakuumsublimation 87 bis 89°C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus wässerigem Aceton unter Zersetzung bei 260°C;
3,7-Dimethyl-9-(4′-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan, Ausbeute 92%, Schmelzpunkt nach Vakuumsublimation 87 bis 89°C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus wässerigem Aceton unter Zersetzung bei 260°C;
Aus 3,7-
Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-ol und in 100%igem
Überschuß eingesetztem Carbonsäureester wird die folgende
Verbindung hergestellt:
3,7-Dimethyl-9-benzyloyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, das nach Umkristallisieren aus Diisopropylether bei 119°C schmilzt. Ausbeute: 57,8%. Das aus einem Methanol-Ethanol-Gemisch umkristallisierte Fumarat schmilzt bei 205°C
3,7-Dimethyl-9-benzyloyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, das nach Umkristallisieren aus Diisopropylether bei 119°C schmilzt. Ausbeute: 57,8%. Das aus einem Methanol-Ethanol-Gemisch umkristallisierte Fumarat schmilzt bei 205°C
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (andere Bezeichnung: Bispidin)
sind neu und verfügen über wertvolle pharmazeutische
Wirkungen, insbesondere ist ihre arrhythmische Wirkung bedeutend.
Die Herstellung von einfachen, in 9-Stellung unsubstituierten
oder eine Ketogruppe tragenden Verbindungen mit Bispidinstruktur
wurde von L. J. Anet u. a. (Austral J. Sci. Res. 3A, 330/
1950) sowie von S. Chiavarelli u. a. (Gazz. Chim. Ital. 87,
109/1957) = CA 52 15519d) beschrieben. Eine Wirkung ist in
diesen Publikationen für die Verbindungen nicht angegeben.
Konformationsuntersuchungen der 3-Methyl-7-alkyl-3,7-diazabicyclo[
3.3.1]nonane bzw. der entsprechenden 9-Ketone wurden
durch NMR und Bestimmung des Dipolmomentes von J. E. Douglas
u. a. (J. Org. Chem. 33, 355/1968) auf der Basis des Massespektrums
von P. C. Ruenitz u. a. (J. Heterocyclic. Chem. 14,
423/1977), und die relative Konfiguration des Kohlenstoffatoms
in 9-Stellung wurde für die in 3- und 7-Stellung asymmetrisch
substituierten und in 9-Stellung eine Keto- oder Hydroxylgruppe
tragenden Verbindungen von P. Schreiber (Acta Chim. Acad.
Sci. Hung. 102/3/, 297/1979) geklärt. Diese Veröffentlichungen
betreffen ausschließlich Fragen der Strukturaufklärung.
Für in 9-Stellung unsubstituierte Bispidine ist in der DE-OS
27 49 584 eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem
und eine Wirkung gegen die Parkinson-Krankheit angegeben.
Für ähnliche Verbindungen ist in der DE-OS 27 26 571 eine
antiarrhythmische Wirkung beschrieben. Die DE-OS 27 44 248
beschreibt eine antiarrhythmisch wirkende Kombination aus in
9-Stellung unsubstituierten Bispidinen und calciumantagonistischen
Mitteln.
Die belgische Patentschrift 8 30 153 (= DE-OS 24 28 792) beschreibt
in 9-Stellung eine Ketogruppe tragende bzw. in 9-Stellung
unsubstituierte Bispidine, von denen die in 9-Stellung
unsubstituierten eine antiarrhythmische Wirkung aufweisen;
die therapeutische Breite dieser Verbindung ist doppelt
so groß wie die des Lidocains.
In 9-Stellung substituierte 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-
Derivate oder als Substituententeil derartige Gruppierungen
enthaltende sonstige Verbindungen sind in den folgenden Publikationen
beschrieben:
Von Smissman u. a. (J. Med. Chem. 19/1, 186/1976 = CA 84,
43995e) wurden die eine schmerzstillende Wirkung aufweisenden
Methylether und Ethylester der in 9-Stellung hydroxylsubstituierten
Verbindung beschrieben.
Aus der DE-OS 26 58 558 sind die das Zentralnervensystem
stimulierenden sowie schmerzstillenden, in 9-Stellung durch
Cycloalkylen, Methyl oder Phenyl substituierten Derivate
bekannt.
Die belgische Patentschrift Nr. 8 67 086 (=DE-OS 28 21 058)
beschreibt gegen Viren und Bakterien wirksame 6-Amino-penicillin-
Derivate, bei denen der Substituent in 6-Stellung auch N-
Formylbispidin sein kann. In den tatsächlich hergestellten
Verbindungen ist das Kohlenstoffatom 9 des Bispidin-Gerüstes
unsubstituiert.
In eigenen Versuchen wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen stark hemmend auf arrhythmische Zustände
wirken. Diese Wirkung war nicht zu erwarten, weil die bekannten,
in 9-Stellung substituierten Bispidine in dieser Richtung
wirkungslos sind.
Die Aktivität der Verbindungen wurde untersucht, indem Ratten
1 mg/kg intravenös Akonitin verabreicht und dadurch
Herzrhythmusstörungen ausgelöst wurden (Med. Exp./Basel/10,
93/1964). Dann wurde intravenös die zu prüfende Verbindung
verabreicht und diejenige Dosis bestimmt, die die
Rhythmusstörungen zu 50% beseitigte (ED₅₀ mg/kg). Die
akute Toxizität der Verbindungen wurde intravenös an
Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse sind als LD₅₀-Werte (50%ige
Mortalität verursachende Dosis) angegeben. Als Referenzsubstanz
diente Lidocain. In der Tabelle sind ferner
der Quotient ED₅₀ zu LD₅₀ als therapeutischer Index
und schließlich der auf Lidocain (dessen therapeutischer
Index als 1 betrachtet) bezogene relative therapeutische
Index angegeben.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die therapeutische
Wirkung der Verbindungen 7- bis 58mal günstiger ist als
die des Lidocains.
Eine ähnlich gute Wirkung zeigten die Verbindungen auch im
Falle von durch 1 mg/kg Quabain an Meerschweinchen ausgelöster
Arrthythmie.
Die Verbindungen wirken nicht als β-Rezeptorblocker. Ihre
lokalanästhetische Wirkung entspricht etwa der des Lidocains.
Hinsichtlich des Wirkungsmechanismus ist besonders
günstig, daß die Verbindungen gleichzeitig auch eine calciumantagonistische
Wirkung aufweisen. Die Ca-antagonistische
Wirkung (pA₂-Wert) des 3-Methyl-7-ethyl-9α-(4′-chlorbenzoyloxy)-
3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan.2HCl erreicht
die Aktivität des in der Pharmazie erfolgreich angewendeten
Verapamils (pA₂ von Verapamil: 4,58 bis 4,7; pA₂ der genannten
erfindungsgemäßen Verbindung: 4,33 bis 4,6). Ferner
wurde auch die auf die elektrophysiologischen Parameter
des Herzens ausgeübte Wirkung der Verbindungen untersucht.
Dabei wurde festgestellt, daß das reizbildende und reizleitende
System des Herzens von den Substanzen in einer
Weise beeinflußt wird, die unter dem Aspekt der Beseitigung
der Rhythmusstörungen außerordentlich günstig ist. So
wird die Reizbildung verringert, die Reizschwelle erhöht,
die Reizweiterleitung verlangsamt und die Refrakterperiode
erhöht.
Die zu erwartende therapeutische Dosis der Verbindungen in
der klinischen Anwendung liegt bei intravenöser Applikation
zwischen 0,5 und 1 mg/kg, bei oraler Verabreichung bei
10 mg/kg in Form einer Einzeldosis, oder falls erforderlich,
mehrere Dosen täglich.
Für die orale Verabreichung ist das 3-Methyl-7-ethyl-9α-
(4′-chlor-benzyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan.2HCl besonders
geeignet, bei dem das Verhältnis zwischen ED₅₀ oral
und ED₅₀ intravenös 16,7 beträgt.
Die antiarrhythmische Wirkung der Verbindungen wurde an Ratten
durch Hemmung der durch Akonitine hervorgerufenen Arrhythmia
bewiesen. Die Prüfsubstanzen und das als Referenzsubstanz
verwendete Chinidin wurden den Tieren oral verabreicht. Die
relative Wirkungsstärke (R. W.) wurde im Vergleich zum Chinidin
angegeben: R. W. = ED₅₀ Chinidin/ED₅₀ Prüfsubstanz; R. W. Chinidin = 1,00.
Die R.W.-Werte der in der Tabelle aufgezählten sechs
Verbindungen haben zwischen 1,7 und 3,3 variiert.
Die antiarrhythmische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde an Ratten durch Hemmung der durch Akonitin hervorgerufenen
Arrhythmia bewiesen. Die Prüfsubstanzen und das als
Referenzsubstanz verwendete Chinidin wurden den Tieren intravenös
appliziert. Die relative Wirkungsstärke (R. W.) wird
im Vergleich zum Chinidin angegeben: R. W. = ED₅₀ Chinidin/ED₅₀
Prüfsubstanz, R.W. Chinidin = 1,00.
Der ED₅₀-Wert von Chinidin beträgt 2,38 mg/kg.
Die R.W.-Werte der 10 Verbindungen sind in allen Fällen mindestens
2,00 oder wesentlich höher.
Als Beispiel werden die ED₅₀-Werte sowie die R.W.-Werte im
Vergleich zu Chinidin von einigen erfindungsgemäßen Verbindungen
angegeben.
Aufgrund der obigen Angaben ist es klar, daß alle erfindungsgemäßen
Verbindungen wirksamer sind als Chinidin, etwa die
Hälfte der erfindungsgemäßen Verbindungen ist 4- bis 30fach
wirksamer.
Die Verbindungen der DE-OS sind auch wirksamer als das Chinidin,
ihre Wirksamkeit ist aber nur in einem Fall 3,3fach.
Die Wirkungsangaben in beiden Fällen können verglichen werden,
da in beiden Fällen Akonitin-Arrhythmia mit der gleichen
Referenzsubstanz (Chinidin) an Ratten geprüft wurde. Der
Unterschied bestand nur in der Applikation der Prüfsubstanzen.
Nach der DE-OS wurde orale, bei den erfindungsgemäßen Messungen
intravenöse Applikation verwendet.
Basis für den Vergleich ist, daß die gleiche Referenzsubstanz
(Chinidin) verwendet wurde. Es kann daher festgestellt werden,
daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen wirksamer sind als das
N-Benzyl-N′-(3-trifluormethylbenzyl)-bispidin der DE-OS.
Claims (14)
1. 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-Verbindungen der allgemeinen
Formel I
worin
R¹ und R² für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R³ für eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe oder für eine -CO-R⁴-Gruppe steht, in der R⁴ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, oder eine Xanthen-9-yl- oder Naphtylgruppe
bedeutet, sowie die Stereoisomeren und physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
R¹ und R² für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R³ für eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe oder für eine -CO-R⁴-Gruppe steht, in der R⁴ eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, oder eine Xanthen-9-yl- oder Naphtylgruppe
bedeutet, sowie die Stereoisomeren und physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 3,7-Dimethyl-9-phenoxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan und
seine Säureadditionssalze.
3. 3,7-Dimethyl-9-(4′-chlor-phenoxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
und seine Säureadditionssalze.
4. 3-Methyl-7-ethyl-9α-(4′-chlor-phenoxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
und seine Säureadditionssalze.
5. 3,7-Dimethyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan und
seine Säureadditionssalze.
6. 3-Methyl-7-ethyl-9α-(4′-chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo
[3.3.1]nonan und seine Säuradditionssalze.
7. 3,7-Dimethyl-9-(xanthen-9′-carbonyloxy)-3,7-diazabicyclo
[3.3.1]nonan und seine Säureadditionssalze.
8. 3,7-Dimethyl-9-(2′-naphthoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
und seine Säureadditionssalze.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben,
- a) gegebenenfalls nach Umsetzen der 9-Hydroxylgruppe zu einem
Alkalialkoholat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
R3′-Xworin R3′ für eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte
Phenylgruppe und X für ein Halogenatom steht,
umsetzt bzw. - b) mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV
R⁴-COOH (IV)worin R⁴ oben genannte Bedeutung hat
oder deren acylierend wirkendem Derivat gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindemitteln oder in Gegenwart von Umesterungskatalysatoren umsetzt und das gemäß a) oder b) erhaltene Produkt oder dessen Stereoisomeres isoliert und gewünschtenfalls daraus ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz bildet.
10. Verfahren nach Anspruch 9a), dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
III verwendet, in denen X für Fluor steht.
11. Verfahren nach Anspruch 9b), dadurch gekennzeichnet,
daß man als acylierend wirkendes Derivat
der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV die Säurehalogenide
verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 9b), dadurch gekennzeichnet,
daß man als acylierend wirkendes Derivat der
Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV deren mit C1-5-Alkanolen
gebildete Ester verwendet.
13. Verfahren zur Herstellung von 3-Methyl-7-ethyl-9α-(4′-
chlor-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan und seines
Dihydrochlorides, dadurch gekennzeichnet, daß
man 3-Methyl-7-ethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9α-ol mit
4-Chlor-benzoylchlorid umsetzt und aus der erhaltenen Base
gewünschtenfalls das Dihydrochlorid bildet.
14. Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet
durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß den Ansprüchen
1 bis 8.
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